CN113109463B - 一种复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法 - Google Patents

一种复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法，本发明采用液相色谱技术，选用乙腈‑水‑三乙胺体系作为流动相，通过改变流动相比例，应用梯度洗脱的方式，对复方氯丙那林溴己新胶囊进行有关物质检测；本发明建立了完整的复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法，该检测方法各主成分之间及杂质与主成分之间分离较好，分离得到的杂质数量较多，且该***能有效分离降解杂质，具有较强的专属性。

Description

一种复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析检测领域，具体涉及一种复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法。
背景技术
随着国家对药物安全性的日益重视，对药物中有关物质的分离、检测和评价已成为药物质量控制的重要内容之一。复方制剂成分复杂，各组分之间理化性质差异较大，并且会相互影响甚至相互反应，在药物分析领域，复方制剂中有关物质的分离和检测一直是其质量控制的重点和难点。
复方氯丙那林溴己新胶囊，系由盐酸氯丙那林、盐酸溴己新、盐酸去氯羟嗪三种药物组成的复方制剂，是临床上最常用的平喘祛痰药，国外药典未收载此药。目前，国家标准(WS-10001-(HD-0263)-2002)采用液相色谱法对该复方制剂中三个主成分的含量进行控制，具体色谱条件为：C18柱为色谱柱，甲醇：水：三乙胺(用磷酸调pH 3.0)(55:45:0.5)为流动相，225nm为检测波长，检测温度为35℃。该方法未对药物中的有关物质进行控制。我们采用Boston Green ODS(4.6×250mm,5μm)色谱柱(一种常见的C18柱)，将该标准方法用于有关物质的检测，发现除了主成分以外，能洗脱出13个杂质(图1)。从图1中得知，主成分保留时间短，许多峰有不同程度的堆叠，不适用于有关物质的检测。
虽然目前未见复方制剂中有关物质的测定标准和研究，国内外药典和少许文献报道了单方制剂中有关物质的检测方法。如：2020版中国药典第1304页报道了盐酸氯丙那林中有关物质的检测方法。具体色谱条件为：C18柱为色谱柱，乙腈-水-三乙胺(用磷酸调pH3.0)(10：90：0.5)为流动相，225nm为检测波长。我们采用Boston Green ODS(4.6×250mm,5μm)色谱柱，将该方法用于复方氯丙那林溴己新胶囊的检测。发现有关物质检出数量非常少，60min只检出11个杂质，并且其他二个组分盐酸去氯羟嗪和盐酸溴己新未出峰。具体色谱图如图2所示。
2020版中国药典第1062页报道了盐酸去氯羟嗪中有关物质的检测方法。具体色谱条件为：C18柱为色谱柱，甲醇-水-三乙胺(用磷酸调pH 3.0)(42：58：0.5)为流动相，225nm为检测波长。我们采用Boston Green ODS(4.6×250mm,5μm)色谱柱，将该方法用于复方氯丙那林溴己新胶囊的检测，发现分离效果较好，除了三个主成分以外，检出5个杂质，但该方法无法有效检出氧化降解杂质。具体色谱图见图3所示。
国内外药典对盐酸溴己新中有关杂质的测定相对较多，有EP10.0(VolumeⅡ第2000-2001页)、BP2020(VolumeⅠ第1867-1868页)、JP XVII(第522页)、ChP2020(第1325页)等。采用的色谱柱均为C18柱，检测波长为225nm。不过流动相不同，JP XVII和ChP2020乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 7.0)(80：20)为流动相，而EP10.0和BP2020采用乙腈-甲酸铵缓冲液(用甲酸调至pH 4.4)(60：40)为流动相。我们采用Boston Green ODS(4.6×250mm,5μm)色谱柱，225nm检测波长下，检测温度为35℃，采用上述乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 7.0)流动相体系用于复方氯丙那林溴己新胶囊的检测，结果如图4所示。
采用Boston Green ODS(4.6×250mm,5μm)色谱柱，225nm检测波长下，检测温度为30℃，采用乙腈-甲酸铵缓冲液(用甲酸调至pH 4.4)(60：40)流动相体系用于复方氯丙那林溴己新胶囊的检测，结果如图5所示。发现三个主成分和有关物质均不能实现有效分离。
除了以上国内外标准方法以外，王成刚等人在中国药学杂质2013年2月第48卷第4期第304-308页报道了梯度洗脱的方法来测定盐酸溴己新片中的有关物质，洗脱方法为：
Figure BDA0002977738430000011
Figure BDA0002977738430000021
检测温度为25℃，色谱柱同样是常规的C18柱。我们采用Boston Green ODS(4.6×250mm,5μm)色谱柱，采用该方法用于复方氯丙那林溴己新胶囊的检测，发现225nm波长下基线波动较大，该方法检出7个杂质。具体色谱图见图6所示。
综合上以上可以发现，目前尚缺少对复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质进行有效分离和检测的方法，无法有效控制产品质量，从而影响该药物临床使用的安全性。
发明内容
针对现有方法的不足，本发明采用液相色谱技术，建立了复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质分离和测定的方法。选用乙腈-水-三乙胺体系作为流动相，通过改变流动相比例，应用梯度洗脱的方式，对复方氯丙那林溴己新胶囊进行有关物质检测。
本发明的技术方案如下：
一种复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法，所述方法为：
精密称取复方氯丙那林溴己新胶囊内容物，用乙腈：水体积比1：1的混合液稀释后，超声摇匀，过滤，取续滤液为供试品溶液；将供试品溶液注入高效液相色谱仪中进行检测并记录色谱图；
色谱条件如下：
进样量：10μL；
检测波长：225nm；
流速：0.8～1.2mL/min；
柱温：25～35℃；
色谱柱：固定相为Boston Green ODS(4.6×250mm,5μm)色谱柱；
流动相：体积分数0.5％三乙胺的水溶液，用磷酸调节pH＝2.8～3.2(优选pH＝3.0)为流动相A，乙腈为流动相B。
优选地，所述流速为1.0mL/min，所述检测波长为225nm，所述柱温为30℃。
优选地，梯度洗脱程序为：
时间/min 流动相A 流动相B
0 90 10
10 60 40
20 60 40
30 20 80
40 20 80
40.1 90 10
60 90 10
本发明的有益效果在于：
鉴于当前复方氯丙那林溴己新胶囊质量标准中安全性控制项目的缺失，本发明建立了完整的复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法。该检测方法各主成分之间及杂质与主成分之间分离较好，分离得到的杂质数量较多，且该***能有效分离降解杂质，具有较强的专属性。
附图说明
以下图1～6为背景技术中的附图，图7～23为实施例中的附图。
图1国家标准(WS-10001-(HD-0263)-2002)检测复方氯丙那林溴己新胶囊的HPLC图谱。
图2 2020版中国药典第1304页报道方法检测复方氯丙那林溴己新胶囊的HPLC图谱。
图3 2020版中国药典第1062页报道方法检测复方氯丙那林溴己新胶囊的HPLC图谱。
图4 JP XVII和ChP2020方法检测复方氯丙那林溴己新胶囊的HPLC图谱。
图5 EP10.0和BP2020方法检测复方氯丙那林溴己新胶囊的HPLC图谱。
图6王成刚等人的方法检测复方氯丙那林溴己新胶囊的HPLC图谱。
图7混合对照品HPLC图谱。
图8盐酸氯丙那林对照品HPLC图谱。
图9盐酸去氯羟嗪对照品HPLC图谱。
图10盐酸溴己新对照品HPLC图谱。
图11空白溶剂HPLC图谱。
图12供试品溶液HPLC图谱。
图13复方氯丙那林溴己新胶囊酸破坏HPLC图谱。
图14复方氯丙那林溴己新胶囊碱破坏HPLC图谱。
图15复方氯丙那林溴己新胶囊氧化破坏HPLC图谱。
图16复方氯丙那林溴己新胶囊高温破坏HPLC图谱。
图17复方氯丙那林溴己新胶囊光照破坏HPLC图谱。
图18-A、图18-B流动相pH为2.8，即以0.5％三乙胺(用磷酸调节pH 2.8)为流动相A，乙腈为流动相B，其中图18-A为空白溶剂HPLC谱图，图18-B为氧化破坏溶液HPLC谱图。
图19-A、图19-B流动相pH为3.2，即以0.5％三乙胺(用磷酸调节pH 3.2)为流动相A，乙腈为流动相B，其中图19-A为空白溶剂HPLC谱图，图19-B为氧化破坏溶液HPLC谱图。
图20-A、图20-B更改柱温为25℃，其中图20-A为空白溶剂HPLC谱图，图20-B为氧化破坏溶液HPLC谱图。
图21-A、图21-B更改柱温为35℃，其中图21-A为空白溶剂HPLC谱图，图21-B为氧化破坏溶液HPLC谱图。
图22-A、图22-B更改流速为0.8mL/min，其中图22-A为空白溶剂HPLC谱图，图22-B为氧化破坏溶液HPLC谱图。
图23-A、图23-B更改流速为1.2mL/min，其中图23-A为空白溶剂HPLC谱图，图23-B为氧化破坏溶液HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1分析方法学验证
1、方法专属性考察：
(1)供试品溶液制备：取复方氯丙那林溴己新胶囊内容物，精密称取适量(约相当于盐酸去氯羟嗪40mg)，置10mL量瓶中，用乙腈：水(1∶1，体积比，下同)稀释，超声使溶解，定容至刻度，摇匀，转速12000rpm，离心5min，取上层清液，即得。
(2)混合对照品溶液制备：精密称取盐酸去氯羟嗪40mg、盐酸氯丙那林8mg、盐酸溴己新16mg，置10mL量瓶中，加入乙腈：水(1：1)定容，摇匀，转速12000rpm，离心5min，取上层清液，即得。
(3)空白溶剂：乙腈：水(1∶1)
(4)精密量取供试品溶液、混合对照品溶液、空白溶剂各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
按照中国药典2020版四部通则0512所载的高效液相色谱法中的规范进行测定：
色谱条件：使用Boston Green ODS柱，规格4.6×250mm，5μm，柱温为30℃；
检测器：紫外检测器，检测波长225nm；
时间/min 流动相A 流动相B
0 90 10
10 60 40
20 60 40
30 20 80
40 20 80
40.1 90 10
60 90 10
0.5％三乙胺(用磷酸调节pH＝3.0)为流动相A，乙腈为流动相B；
流速：1.0mL/min；
进样量：10μL。
结论：该检测方法色谱条件下，各杂质与主峰均能较好的分离。空白溶剂基本无干扰。
2、专属性考察-破坏试验
(1)复方氯丙那林溴己新胶囊酸破坏溶液：取(约相当于盐酸去氯羟嗪40mg)胶囊内容物，置10mL量瓶中，加3mol/L盐酸溶液1mL，混匀，放置16小时，用3mol/L氢氧化钠溶液1mL中和后，用乙腈：水(1：1)稀释至10mL刻度，摇匀，转速12000rpm，离心5min，取上层清液，即得。
取上述酸破坏后的供试品溶液和空白溶剂各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果详见说明书附图13。由图13可见，酸破坏溶液中，9号峰左边的小峰相对盐酸去氯羟嗪的分离度为2.763，11号峰相对盐酸溴己新的分离度为2.763。酸破坏溶液中各杂质与主成分分离较好。
(2)复方氯丙那林溴己新胶囊碱破坏溶液：取(约相当于盐酸去氯羟嗪40mg)胶囊内容物，置10mL量瓶中，加3mol/L氢氧化钠溶液1mL，混匀，放置16小时，用3mol/L盐酸溶液1mL中和后，用乙腈：水(1：1)稀释至10mL刻度，摇匀，转速12000rpm，离心5min，取上层清液，即得。
取上述碱破坏后的供试品溶液和空白溶剂各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果详见说明书附图14。由图14可见，碱破坏溶液中，10号峰相对盐酸去氯羟嗪的分离度为2.573，13号峰相对盐酸溴己新的分离度为2.211。碱破坏溶液中杂质与主成分分离较好。
(3)复方氯丙那林溴己新胶囊氧化破坏溶液：取(约相当于盐酸去氯羟嗪40mg)胶囊内容物，置10mL量瓶中，加3％H2O2溶液1mL，混匀，放置8小时，用乙腈：水(1：1)稀释至刻度，摇匀，转速12000rpm，离心5min，取上层清液，即得。
取上述氧化破坏后的供试品溶液和空白溶剂各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果详见说明书附图15。由图15可见，在氧化破坏样品溶液中产生了相对于盐酸去氯羟嗪主成分相对保留时间约为1.038的较大降解杂质，该降解杂质与盐酸去氯羟嗪的分离度为2.775。还产生了相对盐酸去氯羟嗪主成分相对保留时间约为0.747的降解杂质，同时相对盐酸去氯羟嗪主成分保留时间约为1.097的杂质含量变大，该降解杂质与盐酸氯丙那林分离度为3.33。氧化破坏溶液中2号峰相对盐酸氯丙那林的分离度为4.035，8号峰相对盐酸去氯羟嗪的分离度为2.663，10号峰相对盐酸溴己新的分离度为2.739。氧化破坏溶液中各杂质与主成分分离较好。
(4)复方氯丙那林溴己新胶囊高温破坏溶液：取(约相当于盐酸去氯羟嗪40mg)胶囊内容物，置10mL量瓶中，105℃加热4小时，用乙腈：水(1：1)释至10mL刻度，摇匀转速12000rpm，离心5min，取上层清液，即得。
取上述高温破坏后的供试品溶液和空白溶剂各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果详见说明书附图16。由图16可见，高温破坏后的样品溶液里，相对盐酸去氯羟嗪对照品主成分保留时间约为0.91的杂质含量变大，还产生了相对盐酸去氯羟嗪主成分为0.39的降解杂质。高温破坏后的溶液中3号峰与盐酸氯丙那林分离度为4.093，9号峰与盐酸去氯羟嗪的分离度为2.816，12号峰与盐酸溴己新的分离度为2.556。各主成分与杂质分离良好。
(5)复方氯丙那林溴己新胶囊光破坏溶液：取(约相当于盐酸去氯羟嗪40mg)胶囊内容物，置10mL量瓶中，于4500lx光照箱内放置3天后，用乙腈：水(1：1)稀释至10mL刻度，摇匀，转速12000rpm，离心5min，取上层清液，即得。
取上述光照破坏后的供试品溶液和空白溶剂各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果详见说明书附图17。由图17可见，光破坏溶液中1号峰与盐酸氯丙那林的分离度为3.356，7号峰与盐酸去氯羟嗪的分离度为2.799，9号峰与盐酸溴己新的分离度为2.661。光破坏后的样品各主成分与杂质分离良好。
结论：上述实验表明，该色谱***能有效将降解杂质与主成分分离。
3、耐用性考察
氧化破坏后新产生的杂质较多且杂质较全，故采用氧化破坏溶液进行耐用性考察。取实施例1配置的氧化破坏溶液和空白溶剂10μL，注入液相色谱仪。按照实施例1液相色谱仪的色谱条件，适当调整液相色谱***中的参数，考察***条件变化后主成分与杂质的分离情况。根据氧化破坏溶液中峰的标记情况定位各峰。
(1)更改流速为0.8mL/min，空白溶剂和供试品溶液的谱图如图22-A、图22-B所示。
从图中得知，2号峰与盐酸氯丙那林分离度为3.310，8号峰与盐酸去氯羟嗪分离度为2.732，10号峰与盐酸溴己新分离度为3.188。
(2)更改流速为1.2mL/min，空白溶剂和供试品溶液的谱图如图23-A、图23-B所示。
从图中得知，2号峰与盐酸氯丙那林分离度为5.398，8号峰与盐酸去氯羟嗪分离度为2.732，10号峰与盐酸溴己新分离度为3.188。
(3)更改温度为25℃，空白溶剂和供试品溶液的谱图如图20-A、图20-B所示。
从图中得知，2号峰与盐酸氯丙那林分离度为4.851，8号峰与盐酸去氯羟嗪分离度为2.605，10号峰与盐酸溴己新分离度为2.640。
(4)更改温度为35℃，空白溶剂和供试品溶液的谱图如图21-A、图21-B所示。
从图中得知，2号峰与盐酸氯丙那林分离度为3.928，8号峰与盐酸去氯羟嗪分离度为2.619，10号峰与盐酸溴己新分离度为2.455。
(5)更改流动相pH为2.8，即以0.5％三乙胺(用磷酸调节pH 2.8)为流动相A，乙腈为流动相B，空白溶剂和供试品溶液的谱图如图18-A、图18-B所示。
从图中得知，2号峰与盐酸氯丙那林分离度为4.034，8号峰与盐酸去氯羟嗪分离度为2.527，10号峰与盐酸溴己新分离度为5.783。
(6)更改流动相pH为3.2，即以0.5％三乙胺(用磷酸调节pH 3.2)为流动相A，乙腈为流动相B，空白溶剂和供试品溶液的谱图如图19-A、图19-B所示。
从图中得知，2号峰与盐酸氯丙那林分离度为3.741，8号峰与盐酸去氯羟嗪分离度为2.528，10号峰与盐酸溴己新分离度为2.630。
结论：上述实验表明，该方法耐用性良好。
4、检测线及定量限的确定
取混合对照品溶液逐步稀释，进样分析，盐酸氯丙那林的最低检出为0.4μg/mL(S/N＝5.8)，定量限为1.6μg/mL(S/N＝15.5)；盐酸溴己新的最低检出为0.2μg/mL(S/N＝6.1)，定量限为0.6μg/mL(S/N＝11.3)；盐酸去氯羟嗪的最低检出为0.2μg/mL(S/N＝5.9)，定量限为0.6μg/mL(S/N＝16.4)。
考虑实际检验情况，拟定有关物质供试液浓度定为以盐酸去氯羟嗪计4mg/mL，盐酸氯丙那林检测限相当于样品量中盐酸氯丙那林浓度的0.05％；盐酸溴己新检测限相当于样品量中盐酸溴己新浓度的0.015％；盐酸去氯羟嗪检测限相当于样品量中盐酸去氯羟嗪浓度的0.005％。灵敏度符合要求。
5、线性及范围
取盐酸氯丙那林、盐酸去氯羟嗪和盐酸溴己新对照品各适量，加乙腈：水(1：1)溶解并稀释制成系列浓度的溶液，进样10μL。
有关物质线性与范围测定结果
Figure BDA0002977738430000061
实施例2稳定性考察
取供试品溶液，分别在0h、4h、8h、12h、24h进样，供试品溶液单个杂质含量和杂质总量基本一致，表明溶液12小时内稳定。

Claims (4)

1.一种复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法，其特征在于，所述方法为：
精密称取复方氯丙那林溴己新胶囊内容物，用乙腈：水体积比1：1的混合液稀释后，超声摇匀，过滤，取续滤液为供试品溶液；将供试品溶液注入高效液相色谱仪中进行检测并记录色谱图；
色谱条件如下：
进样量：10μL；
检测波长：225nm；
流速：0.8～1.2mL/min；
柱温：25～35℃；
色谱柱：固定相为Boston Green ODS色谱柱；
流动相：体积分数0.5％三乙胺的水溶液，用磷酸调节pH＝2.8～3.2为流动相A，乙腈为流动相B；
梯度洗脱程序为：
时间/min 流动相A 流动相B 0 90 10 10 60 40 20 60 40 30 20 80 40 20 80 40.1 90 10 60 90 10
。
2.如权利要求1所述复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法，其特征在于，流动相：体积分数0.5％三乙胺的水溶液，用磷酸调节pH＝3.0为流动相A，乙腈为流动相B。
3.如权利要求1所述复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法，其特征在于，流速为1.0mL/min。
4.如权利要求1所述复方氯丙那林溴己新胶囊中有关物质的检测方法，其特征在于，柱温为30℃。
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