CN108210484A - 他莫昔芬凝胶贴膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂技术领域，涉及一种他莫昔芬凝胶贴膏及其制备方法。本发明提供了一种他莫昔芬凝胶贴膏剂，其由他莫昔芬、增溶剂、交联型聚合物、交联剂、交联调节剂、卡波姆，下述重量份数的组分制成：其中，卡波姆的加入有效地改善了凝胶贴膏基质的成型问题；增溶剂桉叶油和二乙二醇单乙基醚的加入明显改善他莫昔芬在凝胶贴膏基质中的溶解度，解决了药物析出的问题；本发明制备的他莫昔芬凝胶贴膏成型稳定、外观完整，具有黏附性能良好，透皮速率高，无致敏性和刺激性，使用方便、不污染衣物、可反复揭贴，生产成本低廉等优点。

Description

他莫昔芬凝胶贴膏及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂技术领域，具体涉及一种他莫昔芬凝胶贴膏及其制备方法。

背景技术

现有技术公开了乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，每年全世界约有 130 万人被诊断为乳腺癌，有约40万人死于该疾患，并且其发病率呈逐年上升趋势。目前临床治疗乳腺癌的方案包括有手术治疗、化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗、中医治疗等。研究显示，大部分乳腺癌细胞表达***受体，其生长增殖呈明显的激素依赖性。近年内分泌治疗方案逐渐成为热点，内分泌治疗是通过降低体内***水平或抑制***的作用，达到抑制肿瘤细胞的生长。业内知悉，他莫昔芬是第一代选择性***受体调节剂，具有***激动和拮抗的双重作用，是激素依赖性乳腺癌内分泌治疗中的最有效、运用时间最长久的一线内分泌治疗药物，适用于***受体和孕激素受体阳性的绝经后乳腺癌妇女患者，为乳腺癌术后内分泌辅助治疗的首选药物之一。

目前他莫昔芬的给药途径以口服为主，主要为片剂、颗粒剂、胶囊剂，他莫昔芬在水中几乎不溶，因此，临床实践显示，上述口服剂型存在有胃肠道溶出差，导致生物利用度较低，且存在肝脏首过效应，口服血药浓度波动大，长期服用易导致静脉血栓并增加患子宫内膜癌的几率等缺陷。为降低他莫昔芬的副作用并增加临床疗效，本领域研究人员考虑将给药方式由口服改为经皮给药，期望经皮制剂可以避免口服给药可能产生的肝脏首过效应，避免血药浓度波动、降低药物毒性和不良反应，减少给药次数，使用方便；而且，对于在乳腺周围皮肤上应用经皮制剂将使药物以经皮扩散、渗透的途径直接进入病灶部位，持续长时间的针对性的给药，使乳腺组织中的他莫昔芬浓度提高，利于提高乳腺癌治疗效果。

他莫昔芬又称三苯氧胺，分子量为371，熔点为96~98℃，研究显示，其在水中几乎不溶，在乙醇中微溶，在冰醋酸中易溶，目前报道的有他莫昔芬凝胶剂、乳膏剂、霜剂、微乳等，CN101065120A公开了一种4-羟基三苯氧胺凝胶制剂，属半固体制剂；

CN1857242A公开了一种枸橼酸他莫昔芬微乳外用制剂，属液体制剂，亦可制成半固体制剂；CN101711754A进一步公开了将枸橼酸他莫昔芬微乳制备成贴膏剂的方法，该贴膏采用高温加热工艺，其配方中涉及到的松香增塑剂、聚异丁烯压敏胶等组分，容易导致皮肤刺激性、过敏性。

目前尚无他莫昔芬凝胶贴膏的相关报道。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种他莫昔芬凝胶贴膏剂及其制备方法，本发明能克服他莫昔芬目前已有剂型的缺陷，为乳腺癌的内分泌治疗提供一种更加方便有效的剂型。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术他莫昔芬已有剂型的缺陷，提供一种他莫昔芬凝胶贴膏及其制备方法。

基于凝胶贴膏（原巴布膏剂或凝胶膏剂）系指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂（中国药典2015版定义）。

本发明提供了一种他莫昔芬凝胶贴膏剂，其由他莫昔芬、增溶剂、交联型聚合物、交联剂、交联调节剂、卡波姆，下述重量份数的组分制成：其中所述组分的重量百分比为：他莫昔芬0.1～2、增溶剂3～13、交联型聚合物5～12、交联剂0. 2～0.4、交联调节剂0. 2～0.6、卡波姆0.5～5。本发明制备的他莫昔芬凝胶贴膏成型稳定、外观完整，具有黏附性能良好，透皮速率高，无致敏性和刺激性，使用方便、不污染衣物、可反复揭贴。

本发明中，选用的交联型聚合物为聚丙烯酸部分中和物，包括聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为70% 的NP-600（商品名：Viscomate^TM）、中和度为50% 的NP-700（商品名：Viscomate^TM）、中和度为35% 的NP-800（商品名：Viscomate^TM）中的一种或几种；本发明的实施例中优选NP-800；该交联型聚合物的重量百分比为5～12%。

本发明中，所述交联剂包括甘羟铝、氢氧化铝、氯化铝、硫酸铝、明矾中的一种或几种，优选甘羟铝；交联剂的重量百分比为0.2～0.4%。

本发明中，所述交联调节剂，是酒石酸、枸缘酸、乳酸、EDTA或EDTA-2Na中的一种或几种，其中，酒石酸、枸橼酸、乳酸等提供酸性质子环境，交联剂释放铝离子，铝离子与交联型聚合物即部分中和的聚丙烯酸钠结构中的羧基交联形成凝胶贴膏的基质骨架；本发明中为了延缓交联的速度，基质配方中还加入EDTA或EDTA-2Na与上述羧基竞争性地与铝离子螯合，从而控制交联基质的黏弹性及稠度，便于生产过程中的搅拌和涂布；所述交联调节剂的重量百分比为0.2～0.6%。

本发明中，卡波姆选用型号为Carbopol^®934、Carbopol^®934P、Carbopol^®940、Carbopol^®941、Carbopol^®971P、Carbopol^®974P、Carbopol^®980中的一中或几种，卡波姆的重量百分比为0.5～5%；所述卡波姆能够有效改善凝胶贴膏基质的成型。

本发明中，所述的增溶剂选自桉叶油、二乙二醇单乙基醚（商品名可以是TranscutolP）中的一种或两种；增溶剂的重量百分比为3～13%；所述增溶剂能改善他莫昔芬在凝胶贴膏基质中的溶解度，解决药物在胶面析出的问题。

本发明中，所述他莫昔芬凝胶贴膏的配方中还可加入透皮促进剂，包括氮酮、丙二醇、油酸、月桂醇、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇中的一种或几种，优选氮酮；该透皮促进剂的重量百分比为0～3%。

本发明中，所述他莫昔芬凝胶贴膏的配方中还可加入填充剂，包括高岭土、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、二氧化钛、硅胶、皂土、碳酸钙、氧化锌、白陶土中的一种或几种，填充剂的重量百分比为0～3%；所述的填充剂能改变凝胶贴膏基质的结构而呈蜂窝状，有利于增加基质的胶强度和剥离性能。

本发明中，所述他莫昔芬凝胶贴膏的配方中还可加入增粘剂，包括羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、甲基纤维素、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、明胶、***胶中的一种或几种，优选聚乙烯醇，增粘剂的重量百分比为0～3%；所述增粘剂可抑制药物结晶析出，增加凝胶贴膏基质的黏性、稠度，提高皮肤的黏附力。

本发明中，所述他莫昔芬凝胶贴膏配方中还可加入防腐剂、保湿剂和表面活性剂中的一种或几种；其中，防腐剂为苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或几种；表面活性剂为聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、OP乳化剂、平平加O中的一种或几种；保湿剂为丙二醇、甘油、1, 3丁二醇、聚乙二醇中的一种或几种。

本发明的他莫昔芬凝胶贴膏采用无纺布为背衬材料，所述背衬材料对凝胶贴膏基质起支撑作用，柔韧性强，延伸性好，能够适应***等身体敏感性部位，同时其透气性好，能够最大程度降低贴膏对皮肤的刺激性。

本发明他莫昔芬凝胶贴膏采用聚乙烯、聚丙烯等材料为保护膜，其对膏体表面起保护作用，使用时撕去即可。

本发明提供了他莫昔芬凝胶贴膏的制备方法，其包括步骤：

（1）将增溶剂、透皮促进剂及其他适当种类的附加剂混合均匀，再加入他莫昔芬溶解制得主药溶液或混悬液；

（2）将主药溶液或混悬液、填充剂、交联剂、交联型辅料、其他适当种类的附加剂加入甘油中，搅拌均匀即得A相；

（3）将增粘剂、卡波姆、交联调节剂及适当种类的附加剂溶解在纯化水中制得混合溶液作为B相；

（4）将B相加至A相中，快速搅拌至适当粘稠度，涂布，裁切，包装，即得他莫昔芬凝胶贴膏。

本发明制备的凝胶贴膏，成型稳定、外观完整，具有黏附性能良好，无致敏性和刺激性，直接贴敷而不用反复涂抹，使用方便、不污染衣物、可反复揭贴等优点，可明显提高患者用药的顺应性；该凝胶贴膏含水量高、载药量大，特别能够承载高含量的增溶剂和透皮促进剂，从而增加主药的溶解度并促进药物有效渗透皮肤直达***的病灶部位，明显降低药物在血液循环中的浓度及其波动度，减少甚至避免口服他莫昔芬导致的静脉血栓及易患子宫内膜癌等副作用。此外，该凝胶贴膏还具有生产过程不大量使用有机溶剂、防爆措施，不用高温，不污染环境、成本低廉等优点。

下面对本发明的具体实施方式做进一步详细的说明，但不应以此限制本发明的保护范围。凡基于本发明的内容所实现的技术均属于本发明的范围。显然，根据本发明的内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明的基本技术思想的前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换和变更。

具体实施方式

实施例1 他莫昔芬在不同介质中的溶解度试验

将过量的他莫昔芬分别加入如表1所示的10种介质中，搅拌并超声30min，于恒温震荡器中振荡24h，取1ml上清液置于试管中，于10000r/min高速离心10min，精确吸取上清液用流动相稀释适当倍数后进行HPLC测定；他莫昔芬在各介质中的溶解度如表1所示，其中，他莫昔芬在乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮中溶解度最高，其次是桉叶油、丙二醇、二乙二醇单乙基醚。

表1他莫昔芬在不同介质中的溶解度

介质	溶解度(μg/g)
		水	0.32±0.25
乙醇	37.94±1.88
		PEG400	16.67±0.81
油酸	13.93±0.59
		氮酮	17.07±0.57
丙二醇	19.37±0.85
		甘油	6.18±0.21
桉叶油	20.35±0.33
		二乙二醇单乙基醚	17.90±1.09
N-甲基-2-吡咯烷酮	28.00±0.86

实施例2 增溶剂对他莫昔芬在水-甘油（比例50/50）中溶解度的影响试验

在28份甘油、28份水和15份不同增溶剂（如表2所示）组成的混合溶液中，分别加入过量的他莫昔芬，搅拌并超声30min，置于恒温震荡器中振荡24h，取1ml上清液至试管中，于10000r/min高速离心10min，精密吸取上清液，用流动相稀释适当倍数后进行HPLC测定，结果显示（如表2所示），在水-甘油（50/50）的混合体系中采用二乙二醇单乙基醚作为增溶剂的效果最好。

表2不同增溶剂对他莫昔芬在水—甘油（比例50/50）中溶解度的影响

实施例3 比较实验

表3 实施例1与比较例1-4处方

处方	比较例1	比较例2	比较例3	比较例4	实施例1
						水	30.00	32.12	30.16	26.04	26.04
酒石酸	0.15	0.13	0.13	0.14	0.14
						他莫昔芬	0.50	0.51	0.08	0.10	0.10
甘油	15.70	12.86	12.74	13.02	13.02
						甘羟铝	0.15	0.13	0.13	0.14	0.14
NP-800	3.50	3.22	3.19	3.62	3.62
						卡波姆		1.03	1.02	1.16	1.16
桉叶油			1.53	1.73	1.73
						二乙二醇单乙基醚					2.89
N-甲基-2-吡咯烷酮				2.89
						氮酮			0.51	0.58	0.58
吐温			0.51	0.58	0.58
						共计	50.00	50.00	50.00	50.00	50.00
卡波姆/TAM		2	12	12	12

根据上述制备方法制备比较例1-4和实施例1的凝胶贴膏，观察贴膏成型情况和药物析出情况，结果如表4所示；其中，

比较例1制备的凝胶贴膏无法成型，呈半固体凝胶状，而且可见大量药物析出；

比较例2处方中加入卡波姆，可见凝胶贴膏基质交联成型，具备一定的皮肤黏附力，肉眼观察可见有大量药物在贴膏胶面析出；

比较例3在比较例2基础上加入增溶剂桉叶油，凝胶贴膏基质交联成型，但有少量药物析出；

比较例4在比较例3基础上加入N-甲基-2-吡咯烷酮，凝胶贴膏基质交联成型，但仍有少量药物析出；

结果显示。实施例1在比较例3基础上加入二乙二醇单乙基醚，凝胶贴膏基质交联成型，胶面完整均匀，未发现有药物析出。

表4 实施例1与比较例1-4处方成型和增溶评价

处方	比较例1	比较例2	比较例3	比较例4	实施例1
						是否成型	×	√	√	√	√
大量药物析出	√	√
						少量药物析出			√	√
无药物析出					√

实施例4 比较实验

表5 实例2-6处方

处方	实例2	实例3	实例4	实例5	实例6
						水	26.85	26.85	23.43	24.75	24.24
酒石酸	0.12	0.12	0.29	0.13	0.11
						他莫昔芬	0.08	0.08	0.08	0.08	0.08
甘油	11.74	11.74	12.3	12.58	11.28
						甘羟铝	0.12	0.12	0.18	0.13	0.11
NP-800	2.93	2.93	5.36	3.14
						NP-700					2.68
卡波姆	0.94	0.94	0.34	1.01	2.8
						桉叶油	1.41	1.41	1.35	1.51	1.45
二乙二醇单乙基醚	2.35	2.35	4.02	2.58	3.86
						氮酮	0.94			1.01	0.65
油酸		0.94
						吐温	0.47	0.47	0.51	0.50	0.52
PVA	0.98	0.98	1.07		1.07
						CMC-Na				1.07
PVPP	1.07		1.07	1.51	1.07
						微粉硅胶		1.07
EDTA					0.08
						共计	50.00	50.00	50	50.00	50
卡波姆/TAM	12	12	12	12	35

制备实例2

称取二乙二醇单乙基醚、桉叶油、吐温80和氮酮混合均匀，加入处方量的他莫昔芬，搅拌并超声30min，制成他莫昔芬混悬液，备用；将他莫昔芬混悬液、甘羟铝、PVPP加入甘油中，搅拌均匀后再加入Viscomate NP-800，搅匀，即得A相，另取酒石酸，PVA，卡波姆加入蒸馏水中溶解，搅拌12h，作为B相，将B相加入到A相中，快速搅拌至适当粘稠度，用涂布机以1.5mm厚度的规格进行涂布，裁切，用铝箔袋包装，得他莫昔芬凝胶贴膏；

实例3制备同实例2，其中主要将透皮促进剂氮酮换成油酸；

实例4制备同实例2，其中主要将填充剂PVPP换成微粉硅胶；

实例5制备同实例2，其中主要将增粘剂PVA换成CMC-Na；

实例6制备同实例2，其中主要是将NP800改变为NP700，并调整剂量。

评价性试验：

试验例 . 体外经皮渗透试验

采用改良Franz扩散池进行体外经皮渗透试验，透皮有效扩散面积为3.14 cm²，接收池体积约为8 ml，将离体猪耳皮肤固定于供给池与接受池之间，皮肤的角质层面朝上，接收池中注满50%乙醇生理盐水，并确保离体猪耳皮肤与接受液接触充分无气泡。将实施例2、3、4、7他莫昔芬凝胶贴膏贴敷于角质层面，开启磁力搅拌器（200 r·min-1）和恒温（37±0.5）°C水浴循环，开始计时，分别于6、12、24、48 h取接受液0.6 ml，并立即补充0.6 ml等温度的接受液，取出的接受液经0.45 μm微孔滤膜过滤后，HPLC测定他莫昔芬浓度，计算单位面积累积渗透量Q_n（µg/cm²），记录48h的累积渗透量为Q₄₈（μg · cm^-2）；以累积渗透量（Q_n）对时间（t）做线性回归分析，得线性回归方程，方程的斜率即为透皮速率 J［μg /( cm²· h) ］。增渗倍数（ER）为各透皮促进剂试验组的透皮速率与不含促透剂的实例4的透皮速率之比；

采用HPLC法检测渗透液中他莫昔芬的浓度，色谱条件：PLATISIL^TM ODS色谱柱（150×4.6 mm，5 μm）；流动相为甲醇：三乙胺1%（冰乙酸调pH到8.5）为89:11（V/V）；体积流量为1.0mL /min；检测波长238 nm；柱温25℃；进样量10 μl，采用外标法定量，以峰面积对他莫昔芬标准溶液质量浓度做线性回归，得回归方程为：C=0.053 A-0.0048 (r=0.9998)，他莫昔芬在0.081～2.42μg·ml-1范围内与峰面积线性关系良好。方法回收率和精密度符合要求；

透皮参数如表6所示，结果显示，与实例4不加促进剂相比，加有促进剂的实例2、3、7透过速率显著优于实例4；与油酸作为促进剂的实例3对比，含氮酮的实施例2、7的透皮速率更优；

表6 透皮促进剂对他莫昔芬凝胶贴膏透皮速率的影响

试验例 他莫昔芬凝胶贴膏初黏力试验

根据《中国药典》（2015年版）四部通则0952黏附力测定法第一法（初黏力的测定）。初黏力采用滚球斜坡停止法测定，取实例1-6样品各3片，除去保护层，置于倾斜角为15°的倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用0.025mm厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5cm膏面。取不同直径的钢球，自斜面顶端自由滚下，根据胶面能粘住的最大钢球的球号，评价其初黏性的大小，结果如表7所示，显示实施例初黏力性能良好，结果显示实例1因未加增粘剂和填充剂，能黏住的钢球号相对较小；实例2-6均显示具有良好的初粘力，其中凝胶贴膏加有PVA的初粘力较CMC-Na略好；

表7 实例1-6凝胶贴膏初黏力试验中黏附的钢球号

样品	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
							1	18	29	25	30	26	27
2	18	27	26	29	26	25
							3	19	28	26	28	25	27

试验例 他莫昔芬凝胶贴膏黏着力试验

根据《中国药典》（2015年版）四部通则0952黏附力测定法第四法（黏着力的测定）。黏着力采用BLD-200N试验机进行，取实例1-6凝胶贴膏（70cm×50cm）3片，黏性面向上，置于上样模块上，对准刻度线，将两边的盖衬分别撕开少许，用压条分别压住两边露出的黏性面，小心除去盖衬，居中自然放置在夹具底板上，使供试品平整地贴合在底板上，将压板水平压下，用两侧螺栓固定底板和压板，使矩形条上的供试品黏性面均匀绷紧，放于仪器上，固定后设定压辊前行速度为600mm·min^-1，后退速度为21mm·min^-1进行测定，黏着力测定结果如表8所示，均符合2015年版中国药典规定的凝胶贴膏黏着力应为1000～2000mN的标准，实例1未加增粘剂和填充剂，黏着力相对偏低；实例2-6均显示有良好的黏着力，其中凝胶贴膏加有PVA的黏着力较CMC-Na更好。

表8 各实施例制备的凝胶贴膏的黏着力

样品

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

黏着力（mN）

1106±61

1543±65

1586±30

1606±65

1356±32

1610±26

试验例 他莫昔芬凝胶贴膏皮肤刺激性试验

取试验用家兔6只，实验前 24h 将家兔脊柱两侧毛剪净并用脱毛膏进行脱毛处理，脱毛范围左、右各3 cm×3 cm，并检查皮肤应无受损，脱毛后将动物分为两组，即完整皮肤组和破损皮肤组，其中破损皮肤组于给药前用消毒的16号针头将脱毛区皮肤划破，划成井字形破口，深度以渗血为准，左右两侧皮肤破损程度保持一致；

采用同体左右侧自身对比法，两组家兔的左侧脱毛区均给予实例2凝胶贴膏，右侧脱毛区均给予空白基质凝胶贴膏，贴药完成后先用两层纱布覆盖药膏，再用医用胶带固定，每只动物分笼饲养，给药24h后，除去纱布和药膏，用温水擦洗干净给药区，分别于1h、24h、48h和72h后观察给药部位有无红斑或水肿现象，如表9所示，结果显示，完整皮肤组、破损皮肤组的家兔给予凝胶贴膏后，均未见脱毛区皮肤有红斑或水肿现象，对同一只家兔左右侧脱毛区皮肤进行比较，未见异常，表明他莫昔芬凝胶贴膏对皮肤无刺激性；

表9 家兔皮肤刺激性实验

组别	1h	24h	48h	72h
					完整皮肤组	未发现红斑或水肿	未发现红斑或水肿	未发现红斑或水肿	未发现红斑或水肿
破损皮肤组	未发现红斑或水肿	未发现红斑或水肿	未发现红斑或水肿	未发现红斑或水肿

试验例 他莫昔芬凝胶贴膏皮肤过敏性试验

按照国家食品药品监督管理局《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行，

取试验用豚鼠30只，雌雄各半，实验前24h背部脊柱两侧毛剪净并用脱毛膏进行脱毛处理，脱毛面积每侧各为3×3cm²，随机分为3组，每组10只，雌雄各半；

将豚鼠上药皮肤区进行温水擦拭，3组动物左侧皮肤上药，分别为实例2他莫昔芬凝胶贴膏3cm²、空白基质凝胶贴膏3cm²、1%2,4-二硝基氯代苯0.2ml，给药后用两层纱布覆盖，再用医用胶带固定，持续24h后，去掉纱布及药膏，并用温水擦洗干净，第7和14天，以同样方法重复一次，观察豚鼠脱毛区皮肤有无红斑和水肿情况；

激发接触：于末次致敏接触后14天，分别于豚鼠右侧脱毛区给予各组对应药品，给药后用两层纱布覆盖，再用医用胶带固定，持续6h后，去掉纱布及药膏，并用温水擦洗干净，即刻观察豚鼠脱毛区皮肤过敏情况，并于24h、48h和72h再次观察豚鼠脱毛区皮肤过敏情况，计算致敏率和反应平均值：

致敏率=出现红斑或水肿动物数÷总动物数）×100%，致敏率统计结果如表11所示，致敏反应强度评判标准如表10所示；

反应平均值=（红斑形成总分 + 水肿形成总分）÷合计动物数

其中，皮肤过敏分值评定标准为：轻度红斑、中度红斑、重度红斑和水肿性红斑的分值依次为1分、2分、3分、4分；轻度水肿、中度水肿和重度水肿的分值依次为1分、2分、3分；

豚鼠过敏情况统计结果分析显示：空白基质凝胶贴膏组、他莫昔芬凝胶贴膏组的豚鼠脱毛区皮肤在各个观察期内均未出现红斑或水肿，表明他莫昔芬凝胶贴膏对皮肤无过敏性。

表 10 致敏反应强度评判标准

致敏率（%）	反应强度
		0～10	弱致敏性
20～30	轻度致敏性
		40～60	中度致敏性
70～80	高度致敏性
		90～100	极度致敏性

表11 豚鼠过敏情况统计表

指标	药物	即刻	24h	48h	72h
						反应平均值	空白凝胶贴膏	0	0	0	0
	实施例2凝胶贴膏	0	0	0	0
							2，4-二硝基氯代苯	3.1	2.3	1.8	0.5
致敏率(%)	空白凝胶贴膏	0	0	0	0
							实施例2凝胶贴膏	0	0	0	0
	2，4-二硝基氯代苯	100	100	100	50

Claims (8)

1.他莫昔芬凝胶贴膏，其特征在于，由下述重量百分比的组分制成：他莫昔芬、增溶剂、交联型聚合物、交联剂、交联调节剂、卡波姆，

他莫昔芬 0.1～2

交联型聚合物 5～12

交联剂 0. 2～0.4

交联调节剂 0. 2～0.6

增溶剂 3～13

卡波姆 0.5～5

按下述方法制备：

（1）将增溶剂、透皮促进剂及其他适当种类的附加剂混合均匀，再加入他莫昔芬溶解制得主药溶液或混悬液；

（2）将主药溶液或混悬液、填充剂、交联剂、交联型辅料、其他适当种类的附加剂加入甘油中，搅拌均匀得A相；

（3）将增粘剂、卡波姆、交联调节剂及适当种类的附加剂溶解于纯化水中制得混合溶液作为B相；

（4）将B相加至A相中，快速搅拌至适当粘稠度，涂布，裁切，包装，即得他莫昔芬凝胶贴膏。

2.按权利要求1所述的他莫昔芬凝胶贴膏，其特征在于，所述的交联型聚合物是聚丙烯酸部分中和物，选自聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为70% 的NP-600、中和度为50%的NP-700、中和度为35% 的NP-800中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的他莫昔芬凝胶贴膏，其特征在于，所述的交联剂选自甘羟铝、氢氧化铝、氯化铝、硫酸铝、明矾中的一种或几种；

所述交联调节剂选自酒石酸、枸缘酸、乳酸、EDTA或EDTA-2Na中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的他莫昔芬凝胶贴膏，其特征在于，所述增溶剂为桉叶油、二乙二醇单乙基醚中的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的他莫昔芬凝胶贴膏，其特征在于，所述组分还含有透皮促进剂，所述透皮促进剂选自氮酮、丙二醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇中的一种或几种；透皮促进剂的重量百分比为0～3%。

6.根据权利要求1所述的他莫昔芬凝胶贴膏，其特征在于，所述组分还含有填充剂，所述填充剂选自高岭土、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化钛、硅胶、皂土、碳酸钙、氧化锌、白陶土中的一种或几种；填充剂的重量百分比为0～3%。

7.根据权利要求1所述的他莫昔芬凝胶贴膏，其特征在于，所述组分还含有增粘剂，所述增粘剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、***胶中的一种或几种；增粘剂的重量百分比为0～3%。

8.根据权利要求1所述的他莫昔芬凝胶贴膏，其特征在于，所述组分还含有防腐剂、保湿剂和表面活性剂；其中，防腐剂选自苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或几种；表面活性剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、OP乳化剂、平平加O中的一种或几种；保湿剂选自丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、聚乙二醇中的一种或几种。