CN101711754A - 枸橼酸他莫昔芬贴膏制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种枸橼酸他莫昔芬贴膏制剂及其制备方法。本发明是将枸橼酸他莫昔芬微乳制成透皮贴膏剂，该透皮贴剂分成四层，防粘层、粘胶层、背衬层和贮药层。药效成分是枸橼酸他莫昔芬微乳，是由作为活性成分的枸橼酸他莫昔芬、作为表面活性剂的聚山梨酸酯80、作为助表面活性剂的丙二醇和纯水或蒸馏水等组成。本发明的贴膏制剂中除上述的药效成分外，还加入一些非极性聚合物、增塑剂、增粘剂、透皮促进剂和抗氧化剂。本发明的积极意义在于，与现有剂型如片剂、溶液剂、口腔崩解剂、分散剂以及微乳外用制剂相比较，具有安全低毒、使用方便简单、用药剂量准确的突出优点。

Description

枸橼酸他莫昔芬贴膏制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种枸橼酸他莫昔芬贴膏制剂及其制备方法。

背景技术

在《枸橼酸他莫昔芬微乳外用制剂及其制备方法》专利(申请号200610017526.6)中，我们公开了枸橼酸他莫昔芬微乳外用制剂的制备方法。这种微乳制剂提高了枸橼酸他莫昔芬的溶解度，具有良好的透皮效果和缓释、靶向作用，同时，微乳的结构隔离了外界与药物的接触，可以防止药物氧化和水解，提高稳定性，掩盖不良气味，保存时间延长，制备工艺简单，不需特殊设备。

但是，枸橼酸他莫昔芬微乳外用制剂的用药部位是***，众所周知，外用制剂需要较长的给药时间，如果用药部位的暴露时间过长，则对保护个人隐私不利，用药部位的暴露时间过短，则透皮效果可能达不到要求，以衣物遮蔽，则易擦去药物，污染衣物；与此同时，微乳制剂的给药剂量也难以控制。这是前述专利的不足。

为了保持前述专利的优点，克服其不足，在前述专利的基础上，引入贴膏(Microemulsion)新技术，发展成为枸橼酸他莫昔芬微乳贴膏制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种枸橼酸他莫昔芬贴膏制剂。

本发明的另一目的是提供一种枸橼酸他莫昔芬贴膏制剂的制备方法。

本发明是将枸橼酸他莫昔芬微乳制成透皮贴膏剂，该透皮贴剂分成四层，防粘层、粘胶层、背衬层和贮药层。药效成分是枸橼酸他莫昔芬微乳，是由作为活性成分的枸橼酸他莫昔芬、作为表面活性剂的聚山梨酸酯80、作为助表面活性剂丙二醇和纯水或蒸馏水等组成，各成分在制剂中的重量百分比可以是枸橼酸他莫昔芬0.1％-10％，优选0.5％-5％，更优选1％-2％；聚山梨酸酯801％-50％，优选5％-30％，更优选10％-20％；丙二醇10％-60％，优选2％-50％，更优选30％-40％；油酸0.1％-20％，优选0.5％-10％，更优选1％-5％；纯水或蒸馏水20％-80％，优选30％-60％，更优选40％-50％。

本发明的贴膏制剂中除上述的药效成分外，还加入一些非极性聚合物、增塑剂、增粘剂、透皮促进剂和抗氧化剂。非极性聚合物可以是聚异丁烯、聚苯乙烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚己烯-丁烯、聚乙烯-丙烯、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、天然橡胶、丁基橡胶中的一种或多种；增塑剂可以是液体石蜡、凡士林、长链脂肪酸酞酸酯中的一种或多种；增粘剂可以是树脂类、松香类、甘油松香酯、氢化酯中的一种或多种；透皮促进剂可以是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亚砜类、氮酮类、吡咯烷酮类、表面活性剂、尿素类、宁烯、以及其他脂溶性的透皮促进剂中的一种或多种；抗氧化剂可以是2，6-二叔丁基对苯酚、叔丁基对甲氧酚、维生素E中的一种或多种。

本发明的枸橼酸他莫昔芬贴膏剂可以通过下列步骤制备：

将枸橼酸他莫昔芬与丙二醇混合，加热溶解后，加入聚山梨酸酯80、油酸，搅拌均匀，再加入纯水或蒸馏水，搅拌至透明液体，得到的枸橼酸他莫昔芬微乳备用。将可接受的辅料成分加热至140-160℃熔融，将温度降至90-100℃后加入粘合力增强剂和备用的枸橼酸他莫昔芬微乳，混匀，再将混合物趁热倒至剥离膜〔离型纸〕上，上面再盖一层剥离膜，两面加压使成膜。上述膜待冷却至室温后，将上面一层剥离膜剥掉，将无纺布盖在粘合剂层的上面加压而成。

本发明的积极意义在于，与现有剂型如片剂、溶液剂、口腔崩解剂、分散剂以及包括前述专利所述的外用剂型相比较，具有如下突出的优点：

1.可维持相对稳定的局部血药浓度，发挥持久的药效，主要成分24小时累计透皮量超过70％，能在较长时间内在局部保持相对恒定的血药浓度，不仅避免了全身给药所引起的血药浓度的峰谷现象，还可减少给药次数，有利于疾病的治疗。

2.药物有效成分经皮肤进入体内，直接作用于病变部位，可有效避免口服给药的“首过效应”、胃肠道反应以及药物对非靶器官的影响，减少了药物的毒副反应，提高了用药的安全性。

3.使用方便、简单，没有其他剂型可能产生的困难和痛苦，改善了病人的适应性。

4.采用贴膏剂的形式，不仅用药剂量准确，最大程度地缩短隐私暴露的时间，不污染衣物，还能在局部出现不适时，随时移去贴膏，降低药物毒副反应的发生率。

5.贴膏剂的生产工艺简单，易于掌握，既可在工厂用涂抹机大批生产，也可在医院制剂室小量生产，便于实现生产自动化和无菌操作。同时制备过程无粉尘，成膏材料较其他制剂用量少，有利于节约，有利于环境保护和劳动保护。

6.贴膏剂体积小、重量轻，包装、贮运、携带都较方便。

7.采用不同的成膏材料时，可以制成不同释药速度的贴膏剂和多层含药的贴膏剂，有利于解决药物间可能出现的配伍禁忌。

具体实施方式

以下实施例可进一步说明本发明。但是，应当理解本发明不以任何方式限于这些实例。

实施例1.

枸橼酸他莫昔芬         1-100g

丙二醇                 100-600g

聚山梨酸酯             10-500g

油酸                   1-200g

纯水或蒸馏水加至       1000g

使用这一处方，制得枸橼酸他莫昔芬微乳备用。将可接受的辅料成分加热至140-160℃熔融，将温度降90-100℃后加入粘合力增强剂和备用的枸橼酸他莫昔芬微乳，混匀，再将混合物趁热倒至剥离膜〔离型纸〕上，上面再盖一层剥离膜，两面加压使成膜。上述膜待冷却至室温后，将上面一层剥离膜剥掉，将无纺布盖在粘合剂层的上面加压而成。

实施例2.

枸橼酸他莫昔芬     1-100g

丙二醇             100-600g

聚山梨酸酯         10-500g

油酸               1-200g

卡波姆940          10-100g

纯水或蒸馏水加至   1000g

使用这一处方，制得枸橼酸他莫昔芬微乳备用。将可接受的辅料成分加热至140-160℃熔融，将温度降至90-100℃后加入粘合力增强剂和备用的枸橼酸他莫昔芬微乳，混匀，再将混合物趁热倒至剥离膜〔离型纸〕上，上面再盖一层剥离膜，两面加压使成膜。上述膜待冷却至室温后，将上面一层剥离膜剥掉，将无纺布盖在粘合剂层的上面加压而成。

实施例3.

枸橼酸他莫昔芬    1-100g

丙二醇            100-600g

聚山梨酸酯        10-500g

油酸              1-200g

聚乙烯醇          10-100g

纯水或蒸馏水加至  1000g

使用这一处方，制得枸橼酸他莫昔芬微乳备用。将可接受的辅料成分加热至140-160℃熔融，将温度降至90-100℃后加入粘合力增强剂和备用的枸橼酸他莫昔芬微乳，混匀，再将混合物趁热倒至剥离膜〔离型纸〕上，上面再盖一层剥离膜，两面加压使成膜。上述膜待冷却至室温后，将上面一层剥离膜剥掉，将无纺布盖在粘合剂层的上面加压而成。

本发明的有益效果可通过以下实验说明：

实验1热力学稳定实验

本发明枸橼酸他莫昔芬贴膏剂的药效成分是微乳，经3000r/min离心30分钟，不分层，不沉淀，仍为透明状，表明制备的枸橼酸他莫昔芬微乳是一热力学稳定的分散体系。

实验2药效成分的粒径和包封率

本发明枸橼酸他莫昔芬贴膏剂，药效成分的粒径在20-100nm之间，药物的包封率在90％以上。

实验3贴膏剂的体外透皮实验

考察枸橼酸他莫昔芬不同外用剂型的透皮吸收率。分别制备枸橼酸他莫昔芬的贴膏剂、微乳剂、凝胶剂和微乳凝胶剂。四种剂型的枸橼酸他莫昔芬含量均为1.52％。采用Franz透皮扩散仪，大白鼠腹部皮肤，37℃生理盐水为接受液，分别于测定不同时间的透皮累计渗透量，如下表。

表枸橼酸他莫昔芬贴膏剂型的透皮吸收率(μg/cm².h)(n＝4)

经t检验证明，微乳和微乳凝胶剂的经皮渗透作用，两者之间无显著差异(P＞0.05)；微乳和微乳凝胶剂的经皮渗透作用显著高于凝胶剂(P＜0.05)；贴膏剂的经皮渗透作用显著高于微乳凝胶剂、微乳和凝胶剂(P＜0.05)。

实验4贴膏剂的稳定性实验

进行环境因素影响实验：将包装的枸橼酸他莫昔芬贴膏剂分别放在高温60℃、高湿92.5％、光照45001x、低温4℃条件下存放10天，考察其性质、鉴别、pH值、有关物质、含量、微生物限度、皮肤刺激性，结果在实验前后各项指标均无明显变化，表明枸橼酸他莫昔芬贴膏制剂对影响因素的稳定性良好。

进行联合加速实验：将包装的枸橼酸他莫昔芬贴膏制剂放在温度40℃与湿度75％的环境中6个月。考察其性质、鉴别、pH值、有关物质、含量、微生物限度、皮肤刺激性，结果在实验前后各项指标均无明显变化，表明枸橼酸他莫昔芬贴膏制剂的稳定性良好。

实验5贴膏制剂的皮肤刺激性实验

观察动物的完整皮肤及破损皮肤多次接触枸橼酸他莫昔芬贴膏后所产生的局部刺激反应。试验采用同体左右侧自身对比法。将9只家兔随机分为3组，每组3只，分别为完整皮肤小剂量、大剂量及赋形剂组。于动物左侧脱毛区分别贴枸橼酸他莫昔芬贴膏剂(8mg/g和32mg/g)和贴膏各1g；右侧脱毛区贴赋形剂1g。每种受试物贴膏面积为50cm²的试验区，连续7天。末次给药24h后，用温水洗净受试物，肉眼观察和病理组织学检查，记录贴膏部位有无红斑和水肿情况，并观察贴膏部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况，对皮肤刺激性强度进行评价。

枸橼酸他莫昔芬贴膏对家兔完整皮肤和破损皮肤多次刺激试验结果，在给药期间或停药后一周观察，均表现为无刺激性，在贴膏部位无任何其他变化，平均反应值小于0.4，呈无刺激性。

实验6贴膏制剂的皮肤过敏试验

通过动物皮肤重复接触枸橼酸他莫昔芬贴膏后，观察机体免疫***反应在皮肤上 的表现。将豚鼠随机分为五组，每组10只，雌雄各半。第一组为空白对照组；第二组为赋形剂组；第三组为枸橼酸他莫昔芬贴膏剂组；第四组为枸橼酸他莫昔芬贴膏剂中的贴膏，第五组为阳性致敏物2，4-二硝基氯代苯酚。分别在豚鼠左侧脱毛区贴各受试物1g，并于第7天和14天重复敷贴，于末次给药致敏后14天，将各受试物分别敷贴在豚鼠的右侧脱毛区，6h后去除受试物，立即观察，并于24、48、72h分别观察过敏反应。

试验结果表明，阳性药物2，4-二硝基氯代苯酚使动物出现过敏反应，受试区有明显红斑和轻度水肿，在6h、24h致敏率均达100％，为极度致敏性。空白对照组、赋形剂组、枸橼酸他莫昔芬贴膏剂组和枸橼酸他莫昔芬贴膏组在激发部位无红斑，无水肿，无全身症状，致敏率为0％。

Claims (4)

1.一种枸橼酸他莫昔芬贴膏制剂，其特征在于：它是由枸橼酸他莫昔芬微乳和可接受的辅料组成的，共分为防粘层、粘贴层、贮药层和背衬层四个部分，贮药层为枸橼酸他莫昔芬微乳，防粘层、粘贴层和背衬层三部分是由可接受的辅料制备，贴膏剂常用辅料是由非极性聚合物和增塑剂组成，亦可含有增粘剂、透皮促进剂和抗氧剂。

2.根据权利要求1所述的经皮肤吸收的贴膏剂，其中药效成分微乳是由作为活性成分的枸橼酸他莫昔芬、作为表面活性剂的聚山梨酸酯80、作为助表面活性剂丙二醇、作为助溶剂的油酸和卡波姆940及纯水或蒸馏水等组成。

3.根据权利要求1所述的贴膏制剂，作为非极性聚合物的可以是聚异丁烯、聚苯乙烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚己烯-丁烯、聚乙烯-丙烯、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、天然橡胶、丁基橡胶中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的贴膏制剂，增塑剂可以是液体石蜡、凡士林、长链脂肪酸酞酸酯等其中的一种或多种；增粘剂可以是树脂类、松香类、甘油松香酯、氢化酯其中的一种或多种；透皮促进剂可以是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亚砜类、氮酮类、吡咯烷酮类、表面活性剂、尿素类、宁烯、以及其他脂溶性的透皮促进剂中的一种或多种；抗氧化剂可以是2，6-二叔丁基对苯酚、叔丁基对甲氧酚和维生素E中的一种或多种。