发明内容
本发明的目的在于提供一种酰胺类衍生物,其结构式为式(Ⅰ)
其中,R1选自H、OH或者CH3,R2选自H、OH或者CH3,R3选自H、OH或者CH3。
进一步地,R1选自H,R2选自H,R3选自H;
或R1选自CH3,R2选自H,R3选自H;
或R1选自H,R2选自H,R3选自OH;
或R1选自H,R2选自CH3,R3选自CH3;
或R1选自OH,R2选自H,R3选自CH3。
编号 |
结构 |
结构数据 |
a |
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LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 425[M+H] |
b |
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LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 439[M+H] |
c |
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LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 441[M+H] |
d |
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LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 453[M+H] |
e |
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LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 455[M+H] |
编号与试验例各待测化合物一致。
进一步地,式(Ⅰ)表示的化合物的盐或其溶剂化合物。
本发明的另一目的在于提供一种所述酰胺类衍生物式(Ⅰ)得合成路线为
其中,R1选自-H,-OH或者-CH3,R2选自-H,-OH或者-CH3,R3选自-H,-OH或者-CH3。
进一步地,上述合成路线中各步骤的合成方法如下:
(1)将化合物1溶于合适的溶剂中,加入DMFDMA和少量三乙胺,体系加热反应约4小时,然后体系降温至60℃,减压转移出一半溶剂,剩余体系降温至常温,不做处理,直接用于下一步反应。
体系中加入甲醇,加入乙醇钠,随后加入Pd/C催化剂,通入氢气,30℃反应,经后处理得到中间产物化合物3。需要着重强调的是:化合物3的羟基在后续反应中一直保留到最终产物,本发明在研究过程中同样合成了一系列不带此羟基的化合物,但是药理学活性比较发现不带此羟基的化合物的活性远低于带有此羟基的化合物。
(2)将化合物3溶于二氯甲烷中,加入一定量的三乙胺,控制低温,向体系中滴加2-氯乙酰氯,滴加完毕恢复室温,常温反应10小时,经后处理得到化合物4。
(3)将叔丁基(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸酯和碳酸钾溶于DMF中,氮气气氛下加入化合物4,升温反应一段时间,经后处理得到化合物5。
(4)将化合物5溶于二氯甲烷中,向其中加入三氟乙酸,反应完成后经后处理得到化合物6。
(5)常温下,将相应的羧酸衍生物和吡啶溶于二氯甲烷,加入DCC搅拌一段时间后,将化合物6加入其中,体系搅拌过夜,经后处理得到相应的羧酸衍生物。
进一步地,所述步骤(1)中的反应溶剂为DMF、DMAC、THF中的一种,优选DMF。
进一步地,所述步骤(1)的加热反应温度为70℃~120℃,优选95℃~100℃。
进一步地,所述步骤(2)的低温滴加温度为5℃~15℃,优选10℃。
进一步地,所述步骤(3)中的反应温度为60℃~90℃,优选70℃~80℃。
本发明所述的酰胺类衍生物对血管紧张素II介导的ApoE-/-小鼠模型中表现出了良好的生物活性,说明本发明所述的酰胺类衍生物在预防和/或治疗心脑血管疾病中具有积极意义,可以在高血压、高血脂和/或动脉粥样硬化方面进行更加深入的研究。
本发明的另一目的在于提供一种所述酰胺类衍生物式(Ⅰ)在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。
进一步地,所述心脑血管疾病指高血压、高血脂和/或动脉粥样硬化。
本发明的另一目的在于提供一种所述酰胺类衍生物式(Ⅰ)在制备预防和/或治疗腹主动脉瘤药物中的应用。
进一步地,所述酰胺类衍生物式(Ⅰ)在治疗高血压、高血脂和/或动脉粥样硬化的同时,兼具预防腹主动脉瘤发生的用途。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
实施例1:N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(2,3-苯并[1,4]二恶英)-2-甲酰胺的合成
(1)5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶的合成
将6-甲基-5-硝基-2-羟基吡啶(10 mmol)加入50 ml DMF中,搅拌全溶后加入N,N-二甲酰胺缩甲醛(12 mmol),然后再向其中加入0.7 ml 三乙胺,体系加热到95-100℃,保持温度反应4小时。反应体系降温至60℃左右,减压转移出一半溶剂,剩余体系降温至25℃左右。所得中间体2的溶液不做进一步处理,直接进入下一步反应。
在上一步的体系中加入50 ml 甲醇,将0.82 g乙酸钠加入其中,然后加入0.8gPd/C,通入氢气,置换三遍,使体系充满氢气,30℃反应4小时。通过膜过滤除去催化剂,滤液在45℃减压蒸除溶剂,用少量二氯甲烷溶解,快速柱色谱分离,得到1.15 g白色晶体状5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶,产率86%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:4.53(s, 1H), 6.54(d,1H), 7.01(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.78(s, 1H), 8.03(d, 1H). 13C-NMR(75 MHz,CDCl3) δ: 107.65, 109.06, 119.77, 126.27, 128.68, 142.13, 151.75. LC-MS(ESI,pos, ion) m/z: 135 [M+H]。
(2)2-氯-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-乙酮的合成
将5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶(10 mmol)溶于40 ml二氯甲烷溶液,向其中加入10 ml三乙胺,控制温度低于10℃,向体系中滴加入2-氯乙酰氯(12 mmol)的二氯甲烷溶液,滴加完毕后恢复室温,常温搅拌10小时,然后用50 ml 5%的碳酸钠水溶液洗涤反应体系,有机相用无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂后,得到的固体快速柱色谱分离,得到1.9 g 浅黄色2-氯-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-乙酮固体,产率90%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:4.71(s, 2H), 6.45(d, 1H), 6.54(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.76(d, 1H). 13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ: 42.91, 110.55, 115.56, 122.25, 127.21, 130.14, 137.60, 154.06,163.78. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 211[M+H]。
(3)叔丁基-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酯的合成
在装有搅拌装置、温度计、回流冷凝器和滴液漏斗的200ml容量的玻璃烧瓶中,将叔丁基(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸酯(10mmol),碳酸钾(11mmol)和12 ml 的N,N-二甲基甲酰胺在氮气气氛下加入。在室温下搅拌的同时,加入2-氯-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-乙酮(11mmol),使混合物在70〜80℃下反应3~4个小时。反应完成后,将混合物冷却至室温,然后加入40 ml甲苯。用水(50ml)洗涤两次后,用硫酸镁干燥。过滤后,减压浓缩。然后使用硅胶柱色谱法(填充材料:Wakogel C-200,洗脱液:己烷/乙酸乙酯= 1/2(体积比))对得到的黄色油状物进行精制。得3.4 g类白色叔丁基-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酯固体(产率94%),纯度99%(通过高效液相色谱法的面积百分比)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27(s, 6H), 1.41(s,9H), 1.82(s, 1H), 3.12(s, 1H), 3.50(s, 1H), 3.78(d, 2H), 4.14(s, 1H), 6.43(d,1H), 6.52(d, 1H), 8.00(d, 1H), 8.67(d, 1H). 13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δ: 25.66,28.33, 47.13, 47.35, 51.12, 80.89, 110.55, 115.56, 122.25, 127.21, 130.14,137.60, 154.06, 157.93, 168.18. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 363[M+H]。
(4)2-((1-氨基-2-甲基丙烷基-2-基)氨基)-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)乙酮的合成
将叔丁基-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酯(10 mmol)溶于30 ml二氯甲烷中,向其中加入三氟乙酸(15 mmol)。体系在30℃条件下搅拌4小时,直到TLC检测反应完成,用10%碳酸钠水溶液20ml×2洗涤两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤后,滤液真空条件下蒸干溶剂,得2.4 g类白色2-((1-氨基-2-甲基丙烷基-2-基)氨基)-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)乙酮晶体,产率92%。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.26(s, 6H), 1.85(s, 2H), 2.64(s, 2H), 2.84(s, 1H), 3.73(s, 1H), 3.85(s, 1H), 6.42(d, 1H), 6.51(d, 1H), 7.98(t, 2H). 13C-NMR(75 MHz,CDCl3) δ: 24.37, 47.35, 48.29, 50.15, 110.55, 115.56, 122.25, 127.21, 130.14,137.6, 154.06, 168.18. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 263[M+H]。
(5)N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(2,3-苯并[1,4]二恶英)-2-甲酰胺的合成
在25℃和N2气氛下,向2,3-苯并[1,4]二恶英-2-甲酸(12 mmol)和吡啶(20 mmol)的20mL无水二氯甲烷溶液中加入1,3-二环己基碳二亚胺DCC(15 mmol)。5分钟后,加入2-((1-氨基-2-甲基丙烷基-2-基)氨基)-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)乙酮(10 mmol),并将混合物搅拌过夜。TLC(95:5的二氯甲烷:含2%氨的甲醇)表明所有的原料都被消耗掉了。反应用碳酸氢钠猝灭并通过硅藻土塞过滤。塞子用二氯甲烷冲洗,水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥后,过滤并真空浓缩,得到3.6 g浅棕色固体。粗产物通过快速色谱纯化,使用2%~8%的MeOH:二氯甲烷和2%氨的逐步梯度进行纯化,得到3.2 g白色粉末状N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(2,3-苯并[1,4]二恶英)-2-甲酰胺,产率为85%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27(s, 6H),2.18(s, 1H), 3.21(s, 1H), 3.69(m, 3H), 4.40(m, 2H), 5.21(t, 1H), 5.80(s, 1H),6.45(d, 1H), 6.54(d, 1H), 6.88(m, 4H), 7.73(d, 1H), 8.03(d, 1H).13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ: 25.66, 46.49, 47.35, 51.12, 64.23, 75.02, 110.55, 115.56,117.42, 117.89, 120.56, 122.19, 122.25, 127.21, 130.14, 137.6, 144.08,146.11, 154.06, 168.18, 170.86.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 425[M+H]。