CN108218865A - 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用 - Google Patents

一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种酰胺类衍生物，其结构通式如式（Ⅰ）所示：其中，R1选自H、OH或者CH3，R2选自H、OH或者CH3，R3选自H、OH或者CH3。本发明所述的酰胺类衍生物对血管紧张素II介导的ApoE‑/‑小鼠模型中表现出了良好的生物活性，说明本发明所述的酰胺类衍生物在预防和/或治疗心脑血管疾病中具有积极意义，可以在高血压、高血脂和/或动脉粥样硬化方面进行更加深入的研究。

Description

一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
技术领域
本发明涉及一种药物合成、药理学试验和药物开发领域，尤其涉及一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用。
背景技术
心脑血管疾病是心血管疾病和脑血管疾病的统称，这类疾病是由于高血压、吸烟饮酒、糖尿病、血脂异常、代谢综合征等原因导致，表现为大脑、心脏及全身组织发生缺血性或出血性病变。随着社会经济的快速发展和居民生活水平不断提升，居民死亡原因中心血管疾病占的比重持续上升，对人群健康影响越来越大。
动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病因，ApoE基因敲除（ApoE-/-）是小鼠动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的经典模型，为疾病的治疗提供了可靠的药物筛选的平台。
血管紧张素II与血管紧张素受体结合，使全身微动脉、静脉收缩，血压升高，回心血量增多，能引起人平滑肌细胞肥大，并可增加离体培养的小鼠动脉平滑肌细胞的血小板源性生长因子的表达，从而刺激平滑肌细胞的增生，并直接刺激血管增生。因此血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme in-hibitors，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（an-giotensin receptor blockers，ARB）有重要的降低血压的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酰胺类衍生物，其结构式为式（Ⅰ）
其中，R1选自H、OH或者CH3，R2选自H、OH或者CH3，R3选自H、OH或者CH3。
进一步地，R1选自H，R2选自CH3，R3选自H；
或R1选自H，R2选自OH，R3选自H；
或R1选自H，R2选自H，R3选自CH3；
或R1选自OH，R2选自H，R3选自H；
或R1选自CH3，R2选自H，R3选自H。
编号 结构 结构数据
a LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 382[M+H]
b LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 384 [M+H]
c LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 382[M+H]
d LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 384[M+H]
e LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 382[M+H]
编号与试验例各待测化合物一致。
进一步地，式（Ⅰ）表示的化合物的盐或其溶剂化合物。
本发明的另一目的在于提供一种所述酰胺类衍生物式（Ⅰ）得合成路线为
其中，R1选自H、OH或者CH3，R2选自H、OH或者CH3，R3选自H、OH或者CH3。
进一步地，上述合成路线中各步骤的合成方法如下：
(1)将化合物1溶于合适的溶剂中，加入DMFDMA和少量三乙胺，体系加热反应约4小时，然后体系降温至60℃，减压转移出一半溶剂，剩余体系降温至常温，不做处理，直接用于下一步反应。
体系中加入甲醇，加入乙醇钠，随后加入Pd/C催化剂，通入氢气，30℃反应，经后处理得到中间产物化合物3。
(2)将化合物3溶于二氯甲烷中，加入一定量的三乙胺，控制低温，向体系中滴加2-氯乙酰氯，滴加完毕恢复室温，常温反应10小时，经后处理得到化合物4。
(3)将叔丁基(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸酯和碳酸钾溶于DMF中，氮气气氛下加入化合物4，升温反应一段时间，经后处理得到化合物5。
(4)将化合物5溶于二氯甲烷中，向其中加入三氟乙酸，反应完成后经后处理得到化合物6。
(5)常温下，将相应的羧酸衍生物和吡啶溶于二氯甲烷，加入DCC搅拌一段时间后，将化合物6加入其中，体系搅拌过夜，经后处理得到相应的羧酸衍生物。
进一步地，所述步骤(1)中的反应溶剂为DMF、DMAC、THF中的一种，优选DMF。
进一步地，所述步骤(1)的加热反应温度为70℃～120℃，优选95℃～100℃。
进一步地，所述步骤(2)的低温滴加温度为5℃～15℃，优选10℃。
进一步地，所述步骤(3)中的反应温度为60℃～90℃，优选70℃～80℃。
本发明所述的酰胺类衍生物对血管紧张素II介导的ApoE-/-小鼠模型中表现出了良好的生物活性，说明本发明所述的酰胺类衍生物在预防和/或治疗心脑血管疾病中具有积极意义，可以在高血压、高血脂和/或动脉粥样硬化方面进行更加深入的研究。
本发明的另一目的在于提供一种所述酰胺类衍生物式（Ⅰ）在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。
进一步地，所述心脑血管疾病指高血压、高血脂和/或动脉粥样硬化。
本发明的另一目的在于提供一种所述酰胺类衍生物式（Ⅰ）在制备预防和/或治疗腹主动脉瘤药物中的应用。
进一步地，所述酰胺类衍生物式（Ⅰ）在治疗高血压、高血脂和/或动脉粥样硬化的同时，兼具预防腹主动脉瘤发生的用途。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
实施例1：N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(5-甲基吡啶)-2-甲酰胺的合成
（1）5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶的合成
将6-甲基-5-硝基-2-羟基吡啶(10 mmol)加入50 ml DMF中，搅拌全溶后加入N,N-二甲酰胺缩甲醛(12 mmol)，然后再向其中加入0.7 ml 三乙胺，体系加热到95-100℃，保持温度反应4小时。反应体系降温至60℃左右，减压转移出一半溶剂，剩余体系降温至25℃左右。所得中间体2的溶液不做进一步处理，直接进入下一步反应。
在上一步的体系中加入50 ml 甲醇，将0.82 g乙酸钠加入其中，然后加入0.8 gPd/C，通入氢气，置换三遍，使体系充满氢气，30℃反应4小时。通过膜过滤除去催化剂，滤液在45℃减压蒸除溶剂，用少量二氯甲烷溶解，快速柱色谱分离，得到1.15 g白色晶体状5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶，产率86%。需要着重强调的是：5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶的羟基在后续反应中一直保留到最终产物，本发明在研究过程中同样合成了一系列不带此羟基的化合物，但是药理学活性比较发现不带此羟基的化合物的活性远低于带有此羟基的化合物。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:4.53(s, 1H), 6.54(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.41(d,1H), 7.78(s, 1H), 8.03(d, 1H). 13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δ: 107.65, 109.06,119.77, 126.27, 128.68, 142.13, 151.75. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 135 [M+H]。
（2）2-氯-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-乙酮的合成
将5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶(10 mmol)溶于40 ml二氯甲烷溶液，向其中加入10 ml三乙胺，控制温度低于10℃，向体系中滴加入2-氯乙酰氯(12 mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后恢复室温，常温搅拌10小时，然后用50 ml 5%的碳酸钠水溶液洗涤反应体系，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，得到的固体快速柱色谱分离，得到1.9 g 浅黄色2-氯-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-乙酮固体，产率90%。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:4.71(s, 2H), 6.45(d, 1H), 6.54(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.76(d, 1H). 13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ: 42.91, 110.55, 115.56, 122.25, 127.21, 130.14, 137.60, 154.06,163.78. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 211[M+H]。
（3）叔丁基-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酯的合成
在装有搅拌装置、温度计、回流冷凝器和滴液漏斗的200ml容量的玻璃烧瓶中，将叔丁基(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸酯(10mmol)，碳酸钾(11mmol)和12 ml 的N，N-二甲基甲酰胺在氮气气氛下加入。在室温下搅拌的同时，加入2-氯-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-乙酮(11mmol)，使混合物在70〜80℃下反应3~4个小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，然后加入40 ml甲苯。用水(50ml)洗涤两次后，用硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩。然后使用硅胶柱色谱法(填充材料：Wakogel C-200，洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 1/2(体积比))对得到的黄色油状物进行精制。得3.4 g类白色叔丁基-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酯固体(产率94％)，纯度99％(通过高效液相色谱法的面积百分比)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27(s, 6H), 1.41(s,9H), 1.82(s, 1H), 3.12(s, 1H), 3.50(s, 1H), 3.78(d, 2H), 4.14(s, 1H), 6.43(d,1H), 6.52(d, 1H), 8.00(d, 1H), 8.67(d, 1H). 13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δ: 25.66,28.33, 47.13, 47.35, 51.12, 80.89, 110.55, 115.56, 122.25, 127.21, 130.14,137.60, 154.06, 157.93, 168.18. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 363[M+H]。
（4）2-((1-氨基-2-甲基丙烷基-2-基)氨基)-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)乙酮的合成
将叔丁基-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酯(10 mmol)溶于30 ml二氯甲烷中，向其中加入三氟乙酸(15 mmol)。体系在30℃条件下搅拌4小时，直到TLC检测反应完成，用10%碳酸钠水溶液20ml×2洗涤两遍，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液真空条件下蒸干溶剂，得2.4 g类白色2-((1-氨基-2-甲基丙烷基-2-基)氨基)-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)乙酮晶体，产率92%。 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.26(s, 6H), 1.85(s, 2H), 2.64(s, 2H), 2.84(s, 1H), 3.73(s, 1H), 3.85(s, 1H), 6.42(d, 1H), 6.51(d, 1H), 7.98(t, 2H). 13C-NMR(75 MHz,CDCl3) δ: 24.37, 47.35, 48.29, 50.15, 110.55, 115.56, 122.25, 127.21, 130.14,137.6, 154.06, 168.18. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 263[M+H]。
（5）N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(5-甲基吡啶)-2-甲酰胺的合成
在25℃和N2气氛下，向5-甲基吡啶-2-甲酸（12 mmol）和吡啶（20 mmol）的20 mL无水二氯甲烷溶液中加入1,3-二环己基碳二亚胺DCC（15 mmol）。5分钟后，加入2-((1-氨基-2-甲基丙烷基-2-基)氨基)-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)乙酮（10 mmol），并将混合物搅拌过夜。TLC（95:5的二氯甲烷：含2％氨的甲醇）表明所有的原料都被消耗掉了。反应用碳酸氢钠猝灭并通过硅藻土塞过滤。塞子用二氯甲烷冲洗，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥后，过滤并真空浓缩，得到3.4 g浅棕色固体。粗产物通过快速色谱纯化，使用2％~8％的MeOH：二氯甲烷和2％氨的逐步梯度进行纯化，得到3.2 g白色粉末状N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(5-甲基吡啶)-2-甲酰胺，产率为89％。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27(s, 6H), 1.66(s, 1H),2.32(s, 3H), 3.14(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.55(s, 1H), 6.44(m, 3H), 8.03(m, 3H),8.21(d, 1H), 8.61(m, 1H). 13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δ: 18.43, 25.66, 47.35,48.08, 51.12, 110.55, 115.56, 122.25, 124.95, 127.21, 130.14, 136.91, 137.33,137.6, 148.21, 148.7, 154.06, 168.18, 168.27. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 382[M+H]。
实施例2：N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(5-羟基吡啶)-2-甲酰胺的合成
在25℃和N2气氛下，向5-羟基吡啶-2-甲酸（12 mmol）和吡啶（20 mmol）的20 mL无水二氯甲烷溶液中加入1,3-二环己基碳二亚胺DCC（15 mmol）。5分钟后，加入2-((1-氨基-2-甲基丙烷基-2-基)氨基)-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)乙酮（10 mmol），并将混合物搅拌过夜。TLC（95:5的二氯甲烷：含2％氨的甲醇）表明所有的原料都被消耗掉了。反应用碳酸氢钠猝灭并通过硅藻土塞过滤。塞子用二氯甲烷冲洗，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥后，过滤并真空浓缩，得到3.4 g浅棕色固体。粗产物通过快速色谱纯化，使用2％~8％的MeOH：二氯甲烷和2％氨的逐步梯度进行纯化，得到3.3 g白色粉末状N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(5-羟基吡啶)-2-甲酰胺，产率为89％。LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 384[M+H]。
实施例3：N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(4-甲基吡啶-2-基)-甲酰胺的合成
在25℃和N2气氛下，向4-甲基吡啶-2-甲酸（12 mmol）和吡啶（20 mmol）的20 mL无水二氯甲烷溶液中加入1,3-二环己基碳二亚胺DCC（15 mmol）。5分钟后，加入2-((1-氨基-2-甲基丙烷基-2-基)氨基)-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)乙酮（10 mmol），并将混合物搅拌过夜。TLC（95:5的二氯甲烷：含2％氨的甲醇）表明所有的原料都被消耗掉了。反应用碳酸氢钠猝灭并通过硅藻土塞过滤。塞子用二氯甲烷冲洗，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥后，过滤并真空浓缩，得到3.3 g浅棕色固体。粗产物通过快速色谱纯化，使用2％~8％的MeOH：二氯甲烷和2％氨的逐步梯度进行纯化，得到3.1 g白色粉末状N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(4-甲基吡啶-2-基)-甲酰胺，产率为89％。LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 382 [M+H]。
实施例4：N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(6-羟基吡啶-2-基)-甲酰胺的合成
在25℃和N2气氛下，向6-羟基吡啶-2-甲酸（12 mmol）和吡啶（20 mmol）的20 mL无水二氯甲烷溶液中加入1,3-二环己基碳二亚胺DCC（15 mmol）。5分钟后，加入2-((1-氨基-2-甲基丙烷基-2-基)氨基)-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)乙酮（10 mmol），并将混合物搅拌过夜。TLC（95:5的二氯甲烷：含2％氨的甲醇）表明所有的原料都被消耗掉了。反应用碳酸氢钠猝灭并通过硅藻土塞过滤。塞子用二氯甲烷冲洗，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥后，过滤并真空浓缩，得到3.5 g浅棕色固体。粗产物通过快速色谱纯化，使用2％~8％的MeOH：二氯甲烷和2％氨的逐步梯度进行纯化，得到3.2 g白色粉末状N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(6-羟基吡啶-2-基)-甲酰胺，产率为94％。 LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 384[M+H]。
实施例5：N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(6-甲基吡啶-2-基)-甲酰胺的合成
在25℃和N2气氛下，向6-甲基吡啶-2-甲酸（12 mmol）和吡啶（20 mmol）的20 mL无水二氯甲烷溶液中加入1,3-二环己基碳二亚胺DCC（15 mmol）。5分钟后，加入2-((1-氨基-2-甲基丙烷基-2-基)氨基)-1-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)乙酮（10 mmol），并将混合物搅拌过夜。TLC（95:5的二氯甲烷：含2％氨的甲醇）表明所有的原料都被消耗掉了。反应用碳酸氢钠猝灭并通过硅藻土塞过滤。塞子用二氯甲烷冲洗，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥后，过滤并真空浓缩，得到3.4 g浅棕色固体。粗产物通过快速色谱纯化，使用2％~8％的MeOH：二氯甲烷和2％氨的逐步梯度进行纯化，得到3.3 g白色粉末状N-(2-((2-(5-羟基-1H-吡咯[3,2]并吡啶-1-基)-2-乙氧基)氨基)-2-甲基丙基)-(6-甲基吡啶-2-基)-甲酰胺，产率为89％。 LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 382[M+H]。
试验例：
将16周雄性的ApoE-/-的小鼠随机分为对照组和若干待测实验组，然后用0.1%的戊巴比妥钠麻醉，皮下埋入迷你泵（model2004，Alzet，Cupertino，CA），泵中加入用生理盐水溶解的血管紧张素II（Sigma），使其能够以1000ng/kg/min的剂量持续给药四周。从术后第一天起，每天给小鼠定点灌胃，待测实验组为待测化合物（10mg/kg），对照组为等量的水。灌胃28天后取材。小鼠用尾套法使用BP-89A血压计测量血压并称重。小鼠取眼眶血，血浆6000转/分，10分钟离心后取上清，测量小鼠的血脂水平。见表1。
表1 对血管紧张素II介导的ApoE-/-小鼠的影响
由上表可以得出，本发明所制备的化合物对血管紧张素II介导的ApoE-/-小鼠的血压均有不同程度的降低，说明本发明所制备的化合物能够降低血管紧张素II介导的血压升高。此外，本发明所制备的化合物能够不同程度的降低小鼠血浆中胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，说明本发明所制备的化合物具有血脂调节功能，可以作为降血脂和/或动脉粥样硬化的备选药物进行更加深入的药理学研究。
将小鼠处死，固定并分离小鼠的腹主动脉。统计腹主动脉瘤的发生情况，结果见表2：
表2 对血管紧张素II介导的ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤发生情况的影响
小鼠腹主动脉瘤的发生情况统计发现，对照组中15只小鼠中有一只在实验过程中因为腹主动脉瘤的破裂而死亡，其余14只小鼠中，在埋泵第28天后有6只产生腹主动脉瘤，将因腹主动脉瘤的破裂而死亡和产生腹主动脉瘤合并计算，得出腹主动脉瘤的发生率。
由上表可以看出不同的试验药物组小鼠腹主动脉瘤的发生率均有不同程度的降低，而且编号为d的化合物腹主动脉瘤的发生率10%，说明本发明所制备的化合物在预防和/或治疗腹主动脉瘤中有积极意义，尤其是在高血压或高血脂的治疗中能够有效预防腹主动脉瘤的发生，为高血压、高血脂药物研发提供了一条新的研究思路。

Claims (4)

1.一种酰胺类衍生物，其结构通式如式（Ⅰ）所示：
其中，R1选自H、OH或者CH3，R2选自H、OH或者CH3，R3选自H、OH或者CH3。
2.如权利要求1所述的酰胺类衍生物，其化学结构具体为：
、
、
、
、
。
3.如权利要求1所述的酰胺类衍生物在预防和/或治疗心脑血管疾病中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征是，所述心脑血管疾病指高血压、高血脂和/或动脉粥样硬化。
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