CN106986854A - 一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用。本发明所提供的没药烷倍半萜结构类似物的结构式如式I所示。本发明提供的式I所示化合物的制备方法包括如下步骤：1)4‑溴‑2‑噻吩甲醛与对氰基苯硼酸经Suzuki偶联反应得到式II所示化合物；(2)式II所示化合物与甲基丙二酸经Knoevenagel缩合反应得到式III所示化合物；(3)式III所示化合物与氯化亚砜进行反应的产物与氨水在冰浴下进行反应，即得式I所示化合物；本发明提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐可用于制备抗肿瘤的药物。抗肿瘤的药物能够抑制肿瘤细胞的增殖，肿瘤细胞可为乳腺癌细胞、***细胞和/或卵巢癌细胞，乳腺癌细胞具体可为MCF‑7细胞，***细胞具体可为HeLa细胞，卵巢癌细胞具体可为HO8910细胞。

Description

一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法和应用，属于医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的主要杀手，目前仍然缺乏高效、安全的药物。现有抗肿瘤药物的主要缺陷是其对于正常细胞存在不同程度的毒性，这些毒性与抗肿瘤药物的各种副作用如骨髓抑制、胃肠道毒性、贫血和脱发密切相关。因此，研究开发对于肿瘤细胞有效而不影响正常细胞的选择性抗肿瘤化合物具有重要的应用价值。
研究人员从元宝槭内生真菌Paraconiothyrium brasiliense的发酵产物中发现了一系列新结构没药烷与香柠檬烷类倍半萜[参见，European Journal of OrganicChemistry(欧洲有机化学杂志).2010,17,3302-3306；Journal of Natural Products(天然产物杂志).2015,78,746-753；Molecules(分子).2015,20,14611-14620]，其中主要产物brasilamide E(结构式如式A所示)为一个新结构没药烷类倍半萜，该化合物能选择性抑制人乳腺癌细胞MCF-7的增殖(IC508.4μM)并在50μM浓度下对三种永生化细胞均无明显影响[参见，Journal of Natural Products(天然产物杂志).2015,78,746-753]，小鼠急毒预测其LD50>2000mg/kg，显示了良好的选择性。
初步的作用机制研究表明，brasilamide E通过抑制MCF-7细胞中能量代谢关键酶HK2的表达，进而导致葡萄糖代谢紊乱和ATP耗竭，最终特异性抑制MCF-7细胞的增殖，而对正常细胞无影响[参见，Journal of Natural Products(天然产物杂志).2015,78,746-753]。
由于brasilamide E的天然来源有限，限制了对其进行进一步的开发利用，有必要通过构效关系研究，合成其结构类似物，获得具有选择性的、活性更强的抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用，本发明提供的没药烷倍半萜结构类似物能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖生长，具有作为或者用于制备抗肿瘤药物的潜力。
本发明提供的没药烷倍半萜结构类似物的结构式如式I所示，式I所示化合物药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围，
本发明还提供了式I所示化合物的制备方法的反应方程式如下所示，包括如下步骤：
(1)4-溴-2-噻吩甲醛与对氰基苯硼酸经Suzuki偶联反应得到式II所示化合物；
(2)式II所示化合物与甲基丙二酸经Knoevenagel缩合反应得到式III所示化合物；
(3)式III所示化合物与氯化亚砜进行反应的产物与氨水在冰浴下进行反应，即得式I所示化合物；
上述的制备方法中，步骤(1)中，所述Suzuki偶联反应在四三苯基膦钯和碳酸铯催化下进行；
所述四三苯基膦钯的摩尔用量为4-溴-2-噻吩甲醛的摩尔用量的0.01％～10.0％，具体可为5％；
所述碳酸铯的摩尔用量为4-溴-2-噻吩甲醛的摩尔用量的1倍～3倍，具体可为2.5倍。
上述的制备方法中，步骤(1)中，所述Suzuki偶联反应在1,4-二氧六环和水的混合液中进行；
所述4-溴-2-噻吩甲醛与所述对氰基苯硼酸的摩尔比可为1：1～2，具体可为1：1.2；
所述Suzuki偶联反应在回流状态下反应4～6小时，具体可为6小时。
上述的制备方法中，步骤(2)中，所述Knoevenagel缩合反应在哌啶的催化下进行；
所述Knoevenagel缩合反应在吡啶中进行；
式II所示化合物与所述甲基丙二酸的摩尔比可为1：1～2.5，具体可为1：1.2；
所述哌啶的摩尔用量为式II所示化合物的摩尔用量的0.02％～0.5％，具体可为0.2％；
所述Knoevenagel缩合反应在回流状态下反应2～6小时，具体可为3小时。
上述的制备方法中，步骤(3)中，式III所示化合物与氯化亚砜之间的反应在四氢呋喃中进行，且在回流状态下反应0.5～3小时，具体可为2小时；
式III所示化合物与氯化亚砜进行反应的产物与氨水之间的反应在四氢呋喃中进行，且在冰浴条件下反应1～4小时，如2小时。
本发明提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐可用于制备抗肿瘤的药物。
所述抗肿瘤的药物能够抑制肿瘤细胞的增殖，所述肿瘤细胞可为乳腺癌细胞、***细胞和/或卵巢癌细胞，所述乳腺癌细胞具体可为MCF-7细胞，所述***细胞具体可为HeLa细胞，所述卵巢癌细胞具体可为HO8910细胞。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物或药物组合物，其活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
所述药物或药物组合物预防和/或治疗乳腺癌、***和/或卵巢癌。
可以按照本领域技术人员已知的常规方法将所述药物组合物制成溶液剂、片剂、胶囊或注射剂等剂型。
利用本发明提供的式I所示化合物或其药物上可接受的盐预防和/或***时，给予受试者生物体有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天，其中最优剂量在0.1～10mg/kg体重/天。
本发明中，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
本发明中，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
本发明提供了一种结构新颖的化合物，所述化合物能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，能够应用于肿瘤的预防和/或治疗，如用于乳腺癌、***和/或卵巢癌的预防和/或治疗。
附图说明
图1为式I所示化合物的核磁共振1H-NMR谱图。
图2为式I所示化合物的核磁共振13C-NMR谱图。
图3为本发明实施例2中各肿瘤细胞与正常细胞对式I所示化合物的剂量效应图，其中MCF-7细胞为乳腺癌细胞、HeLa细胞为***细胞、HO8910细胞为卵巢癌细胞、A549细胞为肺癌细胞、T24细胞为膀胱癌细胞、BGC-823细胞为胃癌细胞；NIH3T3为小鼠胚胎成纤维细胞，为正常细胞。
图4为本发明实施例2中式I所示化合物对肿瘤细胞(乳腺癌细胞(MCF-7)、***细胞(HeLa)和卵巢癌细胞(HO8910))的IC50值。
图5为本发明实施例2中阳性对照药物顺铂(DDP)对肿瘤细胞和正常细胞(乳腺癌细胞(MCF-7)、***细胞(HeLa)、卵巢癌细胞(HO8910)、肺癌细胞(A549)、膀胱癌细胞(T24)、胃癌细胞(BGC-823)和小鼠胚胎成纤维细胞(NIH 3T3))的IC50值。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、式I化合物的制备
在N2保护下，向50mL三颈反应瓶中加入4-溴-2-噻吩甲醛(382.1mg，2.0mmol)、对氰基苯硼酸(353mg，2.4mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，搅拌溶解后加入碳酸铯(1629.1mg，5.0mmol)和水(10mL)，室温下继续搅拌5min后，向反应体系中加入四三苯基膦钯(115.6mg，0.1mmol)，N2保护下继续加热回流反应6h。反应液冷却至室温后，加入二氯甲烷(20mL)静置分层，水层以二氯甲烷(2×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后减压蒸干溶剂得粗品，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到式II所示化合物(396.7mg)，收率94.1％。
式II所示化合物(128.0mg，0.6mmol)与甲基丙二酸(85.0mg，0.72mmol)溶于3mL吡啶中，搅拌条件下加入120μL哌啶(1.2μmol)，继续加热回流反应3h。反应液冷却至室温后减压蒸干溶剂，冰浴条件下以10M稀盐酸酸化至pH＝5，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，有机层水洗至中性后减压蒸干溶剂，以乙醇/水重结晶，得式III所示化合物(124.0mg)，收率76.7％。
式III所示化合物(54.1mg，0.2mmol)溶于4mL四氢呋喃中，搅拌条件下滴加20μL氯化亚砜和1滴N,N-二甲基甲酰胺，加热回流2h。冷却至室温后减压蒸干溶剂及过量的氯化亚砜，以4mL四氢呋喃溶解，在冰浴下缓慢滴加至0.12mL预冷的浓氨水中。保持0℃反应2h，然后将反应液倾入冰水中，静置分层，水层以二氯甲烷萃取(3×5mL)，合并有机层，将有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后减压蒸干溶剂得粗品，硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100:1)得到式I化合物(17.3mg)，收率32.1％。
式I所示化合物的核磁共振1H-NMR和13C-NMR谱图分别如图1和2所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.98-7.89(m,4H),7.84(s,1H),7.59(brs,1H),7.51(m,1H),7.15(br s,1H),2.13(d,J＝1.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.38,140.80,139.97,139.28,133.37(2C),130.61,129.37,127.20(2C),126.48,126.17,119.32,110.12,15.12；ESI-MS m/z:269.1[M+H]+；HRESIMS m/z Calcd forC15H13N2OS[M+H]+269.0743,Found 269.0745.
实施例2、式I所示化合物对肿瘤细胞增殖生长的影响
构建细胞筛选模型：乳腺癌细胞(MCF-7)、***细胞(HeLa)、卵巢癌细胞(HO8910)、肺癌细胞(A549)、膀胱癌细胞(T24)、胃癌细胞(BGC-823)和小鼠胚胎成纤维细胞(NIH 3T3)，购自中国医学科学院基础医学研究所基础医学细胞中心。
采用MTT法(MTT比色法)检验实施例1制备的式I所示化合物对以上6种肿瘤细胞和NIH 3T3细胞增殖生长的影响。为了验证几种肿瘤细胞对该化合物的剂量效应，将实施例1制备的式I所示化合物和阳性对照药顺铂均用DMSO(二甲基亚砜，Dimethyl sulfoxide，DMSO)作溶剂配制成浓度为100.0～0.03μM的待测溶液，每种处理浓度设置三个重复。
具体实验方法如下：
1、将肿瘤细胞悬液接种至96孔板中，接种100μL(浓度1.0×104个/mL)，DMEM培养基(购自Invitrogen公司，使用前按说明书加适当体积的水配制成液体培养基灭菌待用)100μL。
2、将肿瘤细胞在37℃，5％CO2的培养箱内培养24小时，然后倾去各孔培养液，用PBS洗涤1次，实验组加入上述配制的不同浓度的式I所示化合物的待测溶液，每个浓度接种3孔，每孔加入200μL；阳性对照组加入不同浓度的顺铂溶液，每个浓度接种3孔，每孔加入200μL；阴性对照组加入200μL的液体DMEM培养液；将其置于37℃，5％CO2的培养箱内培养4小时。
3、培养结束后，用新鲜的DMEM液体培养基等体积替换式I所示化合物溶液、阳性对照药溶液以及阴性对照组的培养液，再在37℃，5％CO2的培养箱内培养48小时。
4、每孔加入50μL(浓度0.5mg/mL)的MTT(噻唑蓝)溶液处理所述的肿瘤细胞，再将其置于37℃，5％CO2的培养箱内培养3小时。
5、离心(1500r/min,5min)除去培养基和MTT溶液，每孔加入200μL的DMSO溶液，37℃下静置1小时。
6、应用酶标仪(SUNRISE-basic TECAN)测定经上述步骤培养后的混合物在570nm波长的条件下的光密度OD值，按公式计算肿瘤细胞生长抑制率。测定光密度OD值时，设空白组，空白组只含200μL的DMSO溶液。
本实施例中的阴性对照组OD值，阳性对照组OD值和实验组OD值均为扣除掉空白组OD的值。
式I所示化合物对6种肿瘤细胞和NIH 3T3细胞抑制作用的结果如图3所示，由图3可以看出，式I所示化合物选择性地抑制MCF-7、HeLa和HO8910细胞的增殖，并且在10μM浓度下，对其它3种癌细胞(A549、T24和BGC-823)及阴性对照小鼠胚胎成纤维细胞(NIH 3T3)均无明显的影响，说明式I所示化合物在不同的肿瘤细胞之间以及肿瘤细胞与永生化细胞之间都表现出了良好的选择性。
根据得到的式I所示化合物在各个处理浓度下的抑制率曲线图(如图3所示)推导得到式I所示化合物对6个肿瘤细胞和NIH 3T3细胞的IC50值，其中IC50表示导致50％细胞增殖抑制的药物浓度。
式I所示化合物对测试的3种肿瘤细胞的IC50值如图4所示，由图4可以看出，式I所示化合物能够显著抑制MCF-7、HeLa和HO8910细胞的增殖，其IC50值分别为0.24、0.25和0.13μM。
依据上述方法，得到阳性对照药物顺铂(DDP)对测试的6种肿瘤细胞和NIH 3T3细胞的IC50值如图5所示。
综上所述，本发明式I所示化合物对乳腺癌细胞(MCF-7)、***细胞(HeLa)和卵巢癌细胞(HO8910)有明显的抑制活性，而对肺癌细胞(A549)、膀胱癌细胞(T24)、胃癌细胞(BGC-823)和小鼠胚胎成纤维细胞(NIH 3T3)的IC50值均大于50.0μM(说明在实验剂量下，式I所示化合物特异性抑制MCF-7、HeLa和HO8910细胞的增殖，而对其它三种肿瘤细胞和永生化细胞未表现出明显毒性)。式I所示化合物对不同肿瘤细胞以及肿瘤细胞和永生化细胞显示出了良好的选择性，抗肿瘤活性明显优于brasilamide E(brasilamide E在本实施例相同实验条件下对测试的3种肿瘤细胞的IC50值分别为8.47μM(MCF-7)，5.01μM(HeLa)，18.00μM(HO8910)。
因此，本发明对研究与开发新的抗肿瘤(尤其是乳腺癌、***和卵巢癌)药物提供了候选化合物，也为开发利用微生物来源的天然活性物质提供了科学依据。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解：根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，
2.式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-溴-2-噻吩甲醛与对氰基苯硼酸经Suzuki偶联反应得到式II所示化合物；
(2)式II所示化合物与甲基丙二酸经Knoevenagel缩合反应得到式III所示化合物；
(3)式III所示化合物与氯化亚砜进行反应的产物与氨水在冰浴下进行反应，即得式I所示化合物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述Suzuki偶联反应在四三苯基膦钯和碳酸铯催化下进行；
所述四三苯基膦钯的摩尔用量为4-溴-2-噻吩甲醛的摩尔用量的0.01％～10％；
所述碳酸铯的摩尔用量为4-溴-2-噻吩甲醛的摩尔用量的1倍～3倍。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述Suzuki偶联反应在1,4-二氧六环和水的混合液中进行；
所述4-溴-2-噻吩甲醛与所述对氰基苯硼酸的摩尔比为1：1～2；
所述Suzuki偶联反应在回流状态下反应4～6小时。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述Knoevenagel缩合反应在哌啶的催化下进行；
所述Knoevenagel缩合反应在吡啶中进行；
式II所示化合物与所述甲基丙二酸的摩尔比为1：1～2.5；
所述哌啶的摩尔用量为式II所示化合物的摩尔用量的0.02％～5％；
所述Knoevenagel缩合反应在回流状态下反应2～6小时。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，式III所示化合物与氯化亚砜之间的反应在四氢呋喃中进行，且在回流状态下反应0.5～3小时；
式III所示化合物与氯化亚砜进行反应的产物与氨水之间的反应在四氢呋喃中进行，且在冰浴条件下反应1～4小时。
7.式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述应用表现为抑制肿瘤细胞的增殖。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述肿瘤细胞为乳腺癌细胞、***细胞和/或卵巢癌细胞。
10.一种抗肿瘤的药物或药物组合物，其活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
所述药物或药物组合物预防和/或治疗乳腺癌、***和/或卵巢癌。
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