JPS58126879A - 光学活性なピペラジン誘導体ならびに心筋梗塞の予防および治療剤 - Google Patents
光学活性なピペラジン誘導体ならびに心筋梗塞の予防および治療剤Info
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- JPS58126879A JPS58126879A JP57009805A JP980582A JPS58126879A JP S58126879 A JPS58126879 A JP S58126879A JP 57009805 A JP57009805 A JP 57009805A JP 980582 A JP980582 A JP 980582A JP S58126879 A JPS58126879 A JP S58126879A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（発明の技術分野）
本発明は光学活性なピにラジン誘導体に関するものであ
る。
る。
壕だ本発明は光学活性なピペラジン誘導体を製造する方
法に関するものである。
法に関するものである。
さらに本発明は心筋梗塞を予防またに治療するだめの薬
剤に関するものである。
剤に関するものである。
（技術的背景）
わが国においては食生活の欧米化および老令人口の増加
にともなって、心筋梗塞症の患者が増加する傾向がみら
れる５、シたがって心筋梗塞症の予防および治療は、国
民の健康保持の観点から観てきわめて重要り課題である
。
にともなって、心筋梗塞症の患者が増加する傾向がみら
れる５、シたがって心筋梗塞症の予防および治療は、国
民の健康保持の観点から観てきわめて重要り課題である
。
ところが心筋梗塞症の予防および治療は、現代の医学を
もってしてもきわめて困難であって、心筋梗塞症ととも
に併発する心不全、不整脈、虚血性心疾患などを緩解す
る薬剤を投与して心筋梗塞症の予防および治療に供して
いる現状である。したがって心筋梗塞症の予防および治
療のために有効な薬剤の開発には、大きな期待が寄せら
れている。
もってしてもきわめて困難であって、心筋梗塞症ととも
に併発する心不全、不整脈、虚血性心疾患などを緩解す
る薬剤を投与して心筋梗塞症の予防および治療に供して
いる現状である。したがって心筋梗塞症の予防および治
療のために有効な薬剤の開発には、大きな期待が寄せら
れている。
（発明の目的）
発明者らは、心筋梗塞症の予防および治療のためにすぐ
れた薬効を奏する薬剤の探究を継続してきたところ、前
記の一般式（１）によって表わされる新規化合物を合成
し、これらの化合物が心筋梗 暢塞症に対してきわめて
すぐれた抑制作用を示すとともに安全性も高いことを発
見し、この発見にもとづいて本発明を完成した。
れた薬効を奏する薬剤の探究を継続してきたところ、前
記の一般式（１）によって表わされる新規化合物を合成
し、これらの化合物が心筋梗 暢塞症に対してきわめて
すぐれた抑制作用を示すとともに安全性も高いことを発
見し、この発見にもとづいて本発明を完成した。
（発明の構成、作用および効果）
本発明にかかるビにラジン誘導体は、下記の一般式（１
）で表わされる光学活性なオキシランを有する化合物お
よびその無毒性塩類である。
）で表わされる光学活性なオキシランを有する化合物お
よびその無毒性塩類である。
■
ＣＨ（ＣＨ３）２
（１）
たたし式中の
Ｒ＋は水素原子捷たは４個以下の炭素原子を有する直鎖
状または分枝状のアルキル基を意味し、Ｒ２は４個以下
の炭素原子を有する直鎖状または分１〕は０ないしろの
整数を意味する。。
状または分枝状のアルキル基を意味し、Ｒ２は４個以下
の炭素原子を有する直鎖状または分１〕は０ないしろの
整数を意味する。。
すなわち本発明にかかるピはラジン誘導体は、一般式（
１）で表わされる光学活性なオキシランが（２Ｒ，３Ｒ
）配位である化合物およびその無毒性塩類である。
１）で表わされる光学活性なオキシランが（２Ｒ，３Ｒ
）配位である化合物およびその無毒性塩類である。
さらに本発明にかかるピはラジン誘導体は、一般式（１
）で表わされる光学活性なオキシランが（２８，３８）
配位である化合物およびその無毒性塩類である。
）で表わされる光学活性なオキシランが（２８，３８）
配位である化合物およびその無毒性塩類である。
一般式（１）で表わされる化合物の具体例としては下記
のものを挙げることができる。
のものを挙げることができる。
（２Ｒ１ろＲ） −５−［（Ｓ） −３−メチル−１−
（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ブチル
−カルバモイル〕オキシランー２−カルボン酸、（２Ｌ
３Ｒ）−ろ−［（Ｓ） −１−（４−エチルビはラジ
ンー１−イルカルボニル）−６−メチルプチルーカルパ
モイル〕オキシラン−２−カルボン酸、（２Ｌ３Ｒ）−
６−［（Ｓ） −１−＜ ４−イソブチルビはラジンー
１−イルカルボニル）−ろ−メチルブチル−カルバモイ
ル〕オキシランー２−カルボン酸、 （２）ｔ、ろＲ） −５−Ｃ（ｓ） −１−（４−（４
−メトキンフェニルメチル）ピペラジン−１−イルカル
ボニル）−６−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン
−２−カルボン酸、 （２Ｒ，３Ｒ，） −３−［（ｓ） −１−（４−（３
、４−ジメトキシフェニルメチル）ピはラジンー１−イ
ルカルボニル）−６−メチルブチルカルバモイル〕オキ
シラ／−２−カルボン酸、 （２Ｒ，５Ｒ） −５−［（ｓ） −３−メチル〜１−
（４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピ
はラジンー１−イルカルボニル）ブチルカル／２モイル
〕オキシラン−２−カルボン酸、 （２Ｐ１．凭）−６−［（Ｓ） −３−メチル−１−（
４−（３，４，５−）ジメトキシフェニルメチル）ビ投
ランノー１−イルカルボニル）ブチルカル／モイル〕オ
キシランー２−カルボン酸、 （２Ｒ，３Ｒ） −３−（（ｓ） −１−（４−ベンジ
ルピペラジン−１−イルカルボニル）−６−メチルブ′
チルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、（２
ｔ１．．５Ｒ） −５−Ｃ（ｓ） −１−（４−／ンナ
ミルビヘラシンー１−イルカルボニル）−３−メｆルブ
チルーカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、 （２Ｒ，３）Ｌ） −ｚ、 −（： （ｓ） −１−（
４−ジフェニルメチルビにラジンー１−イルカルボニル
）−６−メチルプチルーカルバモイル〕オキシラン−２
−カルボン酸、 （２Ｒ，３Ｒ） −３−Ｃ（ｓ） −１−（４−（２−
ピリジル）ピはラジンー１−イルカルボニル）−６−メ
チルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
、 （２Ｒ，３Ｒ） −３−［（＋、） −５−メチル−１
−（４−（２−ピリミジニル）ピズラジンー１−イルカ
ルボニル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カル
ボン酸、 （２Ｓ、ろＳ） −５−［（Ｓ） −３−メチル−１−
（４−メチルビはラジンー１−イルカルボニル）ブチル
−カルバモイル〕オキシランー２−カルボン酸、（２Ｓ
、３Ｓ） −３−Ｃ（ｓ） −１−（４−エチルピにラ
ジンー１−イルカルボニル）−３−メーＩＦ−ルフチル
ーカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、（２Ｓ
、３Ｓ） −３−Ｃ（Ｓ） −１−（４−インブチルビ
・ぐラジンー１−イルカルボニル）−ろ−メチルブチル
ーカルバモイル〕オキシラ／−２−カルボン酸、 （２Ｓ、３Ｓ） −３−〔（ｓ） −１−（４−（４−
メトキンフェニルメチル）ビはラジンー１−イルカルボ
ニル）−６−メチルブチルカルバモイル〕オキシラノ−
２−カルボン酸、 （２Ｓ、３８） −５−Ｃ（Ｓ） −１−（４−（３、
４−ジメトキシフェニルメチル）ピペラジン−１−イル
カルボニル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸、 （２８，３８） −５−Ｃ（ｓ） −５−メチル−１−
（４−（２，３，４〜トリメトキンフエニルメチル）ビ
ーζラシンー１−１ルカルボニルｌプｆルカルノくモイ
ルＪオキシランー２−カルボン酸、 （２Ｓ、３Ｓ） −３−Ｃ（ｓ） −３−メチル−１−
（４−（５，４，５−トリメトキシフェニルメチル）ヒ
ペランンー１−イルカルボニル）ブチルカル／２モイル
〕オキシラン−２−カルボン酸、 （２８，３８） −３−［（Ｓ） −１−（、４−ベン
ジルピペラジン−１−イルカルボニル）−３−メチルブ
チルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、（２
８，３８） −５−（（ｓ） −１−（４−シンナミル
ピズラジンー１−イルカルボニル）−６−メチルプチル
ーカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、 （２ｓ、５ｓ） −３−［（ｓ） −１−（４−ジフェ
ニルメチルビはラジンー１−イルカルボニル）−６−メ
チルプチルーカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン
酸、 （２８，３Ｓ） −３−Ｃ（ｓ） −１−（４−（２−
ピリジル）ヒハラジンー１−イルカルボニル１−１−メ
チルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
、 （２８，５８） −５−（（ｓ） −３−メチル−１−
（４−（２−ピリミジニル）ピにラジンー１−イルカル
ボニル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボ
ン酸。
（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ブチル
−カルバモイル〕オキシランー２−カルボン酸、（２Ｌ
３Ｒ）−ろ−［（Ｓ） −１−（４−エチルビはラジ
ンー１−イルカルボニル）−６−メチルプチルーカルパ
モイル〕オキシラン−２−カルボン酸、（２Ｌ３Ｒ）−
６−［（Ｓ） −１−＜ ４−イソブチルビはラジンー
１−イルカルボニル）−ろ−メチルブチル−カルバモイ
ル〕オキシランー２−カルボン酸、 （２）ｔ、ろＲ） −５−Ｃ（ｓ） −１−（４−（４
−メトキンフェニルメチル）ピペラジン−１−イルカル
ボニル）−６−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン
−２−カルボン酸、 （２Ｒ，３Ｒ，） −３−［（ｓ） −１−（４−（３
、４−ジメトキシフェニルメチル）ピはラジンー１−イ
ルカルボニル）−６−メチルブチルカルバモイル〕オキ
シラ／−２−カルボン酸、 （２Ｒ，５Ｒ） −５−［（ｓ） −３−メチル〜１−
（４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピ
はラジンー１−イルカルボニル）ブチルカル／２モイル
〕オキシラン−２−カルボン酸、 （２Ｐ１．凭）−６−［（Ｓ） −３−メチル−１−（
４−（３，４，５−）ジメトキシフェニルメチル）ビ投
ランノー１−イルカルボニル）ブチルカル／モイル〕オ
キシランー２−カルボン酸、 （２Ｒ，３Ｒ） −３−（（ｓ） −１−（４−ベンジ
ルピペラジン−１−イルカルボニル）−６−メチルブ′
チルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、（２
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ミルビヘラシンー１−イルカルボニル）−３−メｆルブ
チルーカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、 （２Ｒ，３）Ｌ） −ｚ、 −（： （ｓ） −１−（
４−ジフェニルメチルビにラジンー１−イルカルボニル
）−６−メチルプチルーカルバモイル〕オキシラン−２
−カルボン酸、 （２Ｒ，３Ｒ） −３−Ｃ（ｓ） −１−（４−（２−
ピリジル）ピはラジンー１−イルカルボニル）−６−メ
チルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
、 （２Ｒ，３Ｒ） −３−［（＋、） −５−メチル−１
−（４−（２−ピリミジニル）ピズラジンー１−イルカ
ルボニル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カル
ボン酸、 （２Ｓ、ろＳ） −５−［（Ｓ） −３−メチル−１−
（４−メチルビはラジンー１−イルカルボニル）ブチル
−カルバモイル〕オキシランー２−カルボン酸、（２Ｓ
、３Ｓ） −３−Ｃ（ｓ） −１−（４−エチルピにラ
ジンー１−イルカルボニル）−３−メーＩＦ−ルフチル
ーカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、（２Ｓ
、３Ｓ） −３−Ｃ（Ｓ） −１−（４−インブチルビ
・ぐラジンー１−イルカルボニル）−ろ−メチルブチル
ーカルバモイル〕オキシラ／−２−カルボン酸、 （２Ｓ、３Ｓ） −３−〔（ｓ） −１−（４−（４−
メトキンフェニルメチル）ビはラジンー１−イルカルボ
ニル）−６−メチルブチルカルバモイル〕オキシラノ−
２−カルボン酸、 （２Ｓ、３８） −５−Ｃ（Ｓ） −１−（４−（３、
４−ジメトキシフェニルメチル）ピペラジン−１−イル
カルボニル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸、 （２８，３８） −５−Ｃ（ｓ） −５−メチル−１−
（４−（２，３，４〜トリメトキンフエニルメチル）ビ
ーζラシンー１−１ルカルボニルｌプｆルカルノくモイ
ルＪオキシランー２−カルボン酸、 （２Ｓ、３Ｓ） −３−Ｃ（ｓ） −３−メチル−１−
（４−（５，４，５−トリメトキシフェニルメチル）ヒ
ペランンー１−イルカルボニル）ブチルカル／２モイル
〕オキシラン−２−カルボン酸、 （２８，３８） −３−［（Ｓ） −１−（、４−ベン
ジルピペラジン−１−イルカルボニル）−３−メチルブ
チルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、（２
８，３８） −５−（（ｓ） −１−（４−シンナミル
ピズラジンー１−イルカルボニル）−６−メチルプチル
ーカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、 （２ｓ、５ｓ） −３−［（ｓ） −１−（４−ジフェ
ニルメチルビはラジンー１−イルカルボニル）−６−メ
チルプチルーカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン
酸、 （２８，３Ｓ） −３−Ｃ（ｓ） −１−（４−（２−
ピリジル）ヒハラジンー１−イルカルボニル１−１−メ
チルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
、 （２８，５８） −５−（（ｓ） −３−メチル−１−
（４−（２−ピリミジニル）ピにラジンー１−イルカル
ボニル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボ
ン酸。
これらの化合物のメチルエステル、エチルエステル、ｎ
−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、５ｅｅ−ブチルエス
テルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルなども不発明の化
合物である。
−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、５ｅｅ−ブチルエス
テルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルなども不発明の化
合物である。
別の観点に立てば、本発明は前記一般式（１）で表わさ
れる光学活性な化合物の製造方法である。
れる光学活性な化合物の製造方法である。
本発明による一般式（１）で表わ烙れる化合物の製造方
法は、下記のとおりのものである。
法は、下記のとおりのものである。
（イ）一般式（１）中のＲ１がアルキル基である場合一
般式（２） ％式％ ） （２） （式中Ｒ３１ｊｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などア
ミノ酸のアミン基の保護基を表わす。）で表わされるＬ
−ロイシン誘導体またはその反応性誘導体を一般式（３
） （３） （式中Ｒ２は前記と同じ意味を示す、、）で表わされる
アミン誘導体に反応させて一般式（４）（４） （式中Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す。）で表
わされる化合物とした後、通常の方法により保護基を除
去することによって得られる一般式（５）（５） （式中Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）で表わされるロ
イシルピペラジン誘導体をに、ＭＯＲＴ ｉら（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３６巻８７頁（１９８０年）〕の
方法（に準じて合成した一般式（６） （６） （式中Ｒ４は４個以下の炭素原子を有する直鎖状１だは
分枝状のアルキル基を示す。） で表わされる光学活性なトランス−エポキシコノ−り酸
モノエステル即ち（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシコノ・り酸
モノエステルま＆Ｕ （２８，３８）−エポキシコハク
酸モノエステルあるいはそれらの反応性誘導体に反応さ
せて一般式（７） （７） （式中Ｒ２およびＲ４は前記ど同じ意味を示す。）で表
わされる光学活性なオキンランを有する化合物として得
られる。
般式（２） ％式％ ） （２） （式中Ｒ３１ｊｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などア
ミノ酸のアミン基の保護基を表わす。）で表わされるＬ
−ロイシン誘導体またはその反応性誘導体を一般式（３
） （３） （式中Ｒ２は前記と同じ意味を示す、、）で表わされる
アミン誘導体に反応させて一般式（４）（４） （式中Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す。）で表
わされる化合物とした後、通常の方法により保護基を除
去することによって得られる一般式（５）（５） （式中Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）で表わされるロ
イシルピペラジン誘導体をに、ＭＯＲＴ ｉら（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３６巻８７頁（１９８０年）〕の
方法（に準じて合成した一般式（６） （６） （式中Ｒ４は４個以下の炭素原子を有する直鎖状１だは
分枝状のアルキル基を示す。） で表わされる光学活性なトランス−エポキシコノ−り酸
モノエステル即ち（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシコノ・り酸
モノエステルま＆Ｕ （２８，３８）−エポキシコハク
酸モノエステルあるいはそれらの反応性誘導体に反応さ
せて一般式（７） （７） （式中Ｒ２およびＲ４は前記ど同じ意味を示す。）で表
わされる光学活性なオキンランを有する化合物として得
られる。
あるいは、一般式（６）で表わされる光学活性なトラン
ヌーエボキシコハク酸モノエステルまたはその反応性誘
導体をロイシンと反応させて得られる一般式（８） （８） （式中Ｒ４は前記と同じ意味を示す。）で表わされるエ
ポキシコハク酸ロイシン誘導体１だはその反応性誘導体
を一般式（３） （３） （式中Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）で表わされるア
ミン誘導体と反応させて一般式（７）（７） （式中Ｒ２およびＲ４は前記と同じ意味を示す。）で表
わされる光学活性なオキシランを有する化合物として得
られる。
ヌーエボキシコハク酸モノエステルまたはその反応性誘
導体をロイシンと反応させて得られる一般式（８） （８） （式中Ｒ４は前記と同じ意味を示す。）で表わされるエ
ポキシコハク酸ロイシン誘導体１だはその反応性誘導体
を一般式（３） （３） （式中Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）で表わされるア
ミン誘導体と反応させて一般式（７）（７） （式中Ｒ２およびＲ４は前記と同じ意味を示す。）で表
わされる光学活性なオキシランを有する化合物として得
られる。
一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との縮合
反応、一般式（５）の化合物と、一般式（６）の化合物
との、縮合反応、および一般式（８）の化合物と一般式
（６）の化合物との縮合反応は、通常の酸クロライド法
あるいは、公知の縮合剤たとえばＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドとＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキンル力ルポジイ
ミドの共存下、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン等の有機溶媒中室温でおこなわれる。
反応、一般式（５）の化合物と、一般式（６）の化合物
との、縮合反応、および一般式（８）の化合物と一般式
（６）の化合物との縮合反応は、通常の酸クロライド法
あるいは、公知の縮合剤たとえばＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドとＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキンル力ルポジイ
ミドの共存下、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン等の有機溶媒中室温でおこなわれる。
（ロ）一般式（１）のＲ１が水素原子である一般式（９
）（式中Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）で表わされる
化合物は、一般式（７）で表わされる化合物のエステル
基を加水分解せしめることによって得られる。
）（式中Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）で表わされる
化合物は、一般式（７）で表わされる化合物のエステル
基を加水分解せしめることによって得られる。
所望により通常の方法でナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、さらには、トリアルキルアミン、
ジベンジルアミン、Ｎ−低級アルキルビば、リジン、α
−フェネチルアミン、 １−（１−ナフチル）エチル
アミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミンなどの無
毒性塩、あるいは塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硫酸、フマ
ール酸、マレイン酸、酒石酸などとの無毒性塩とするこ
とができる。
ウム、マグネシウム、さらには、トリアルキルアミン、
ジベンジルアミン、Ｎ−低級アルキルビば、リジン、α
−フェネチルアミン、 １−（１−ナフチル）エチル
アミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミンなどの無
毒性塩、あるいは塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硫酸、フマ
ール酸、マレイン酸、酒石酸などとの無毒性塩とするこ
とができる。
さらに他の観点からみれば、本発明は一般式（１）によ
って表わされる化合物あるいはその無毒性塩類を有効成
分とする心筋梗塞症の予防および治療剤である。
って表わされる化合物あるいはその無毒性塩類を有効成
分とする心筋梗塞症の予防および治療剤である。
本発明における一般式（１）の化合物およびその無毒性
塩が心筋梗塞症治療剤として有用であることは実験的心
筋梗塞モデルに対して、優れた予防ならびに治療効果を
有することによって示される。
塩が心筋梗塞症治療剤として有用であることは実験的心
筋梗塞モデルに対して、優れた予防ならびに治療効果を
有することによって示される。
すなわちウサギあるいはイヌの実験的心筋梗塞症 “
に対して１〜４００■／Ｉｃｙを投与した場合に著しい
予防ならびに治療効果を示す。たとえばウサギに２０〜
２００ ｒｖ／ｋｇを投与した場合、無投与の場合に比
較して明白な梗塞抑制効果がみられる。
に対して１〜４００■／Ｉｃｙを投与した場合に著しい
予防ならびに治療効果を示す。たとえばウサギに２０〜
２００ ｒｖ／ｋｇを投与した場合、無投与の場合に比
較して明白な梗塞抑制効果がみられる。
また、本発明の化合物はマウスにおける急性毒性試験に
より、生体に対して安全性の高い物質であることがわか
る。
より、生体に対して安全性の高い物質であることがわか
る。
本発明における一般式（１）の化合物およびその圧毒性
塩の投与量は、化合物の種類および心筋梗塞症の症状の
程度によって異なるが、通常は１日約１０ｍ９〜１ｇを
患者に投与すればよい。
塩の投与量は、化合物の種類および心筋梗塞症の症状の
程度によって異なるが、通常は１日約１０ｍ９〜１ｇを
患者に投与すればよい。
一般式（１）で表わされる化合物およびその塩は、これ
を心筋梗塞症治療剤として用いる場合、通常は製剤的担
体と共に製剤組成物の形態とされる。
を心筋梗塞症治療剤として用いる場合、通常は製剤的担
体と共に製剤組成物の形態とされる。
担体としては、使用形態に応じた薬剤を調製するのに通
常使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、滑θ【剤等の希
釈剤あるいは賦形剤が用いられる。
常使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、滑θ【剤等の希
釈剤あるいは賦形剤が用いられる。
投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤
、錠剤などいずれの形態でも可能である。
、錠剤などいずれの形態でも可能である。
錠剤の形態として用いるに際しては担体として、例えば
乳糖、白糖、塩化す） ＩＪウム、ブドウ糖液、デンプ
ン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロ・ξノール、ブドウ糖、デン
プン液、ゼラチン浴液、カルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デ
ンプン、アルギン歌ナトリウム、カンテン末、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等この
分野で広く用いられているものを使用することができる
。更に必要に応じて糖衣状、ゼラチン被包錠、フィルム
コーティング錠等にすることもできる。
乳糖、白糖、塩化す） ＩＪウム、ブドウ糖液、デンプ
ン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロ・ξノール、ブドウ糖、デン
プン液、ゼラチン浴液、カルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デ
ンプン、アルギン歌ナトリウム、カンテン末、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等この
分野で広く用いられているものを使用することができる
。更に必要に応じて糖衣状、ゼラチン被包錠、フィルム
コーティング錠等にすることもできる。
注射剤として調製される場合には、希釈剤として、９１
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ホリ
オキシエチレンンルビット、ンルビタンエステル等をあ
げることができる。この際、等優性の浴液を調製するの
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有
させてもよく、壕だ、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ホリ
オキシエチレンンルビット、ンルビタンエステル等をあ
げることができる。この際、等優性の浴液を調製するの
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有
させてもよく、壕だ、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。
（実施例）
本発明における一般式（１）の化合物ｍ赤寺法およびそ
の無毒性塩が心筋梗塞モデルに対して優れた予防ならび
に治療効果を示し、安全性が高いことを示す試験例を挙
げて本発明を具体的に説明する。たたし下記の実施例お
よび試験例は、本発明を制限しようとするものではない
。
の無毒性塩が心筋梗塞モデルに対して優れた予防ならび
に治療効果を示し、安全性が高いことを示す試験例を挙
げて本発明を具体的に説明する。たたし下記の実施例お
よび試験例は、本発明を制限しようとするものではない
。
実施例１
１ｅ目−フトキシ力ルボニルーＬ−ロイシ／−１水和物
（２４，９ｇ ）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（１
１，５，９）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）混合液に、水
冷下Ｎ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（
２０６ｇ）の酢酸ニーＩＦ−ル（１００ｍｌ ） １６
液を滴下し、室温にて４時間攪拌した。再び水冷下１−
（２，３，４−１リメトキシフエニルメチル）ビにラジ
ン（２６６ｇ）の酢酸ｘ ｆ ル（１００ｍ１ｉ）溶液
を滴下注入して室温で一晩攪拌した。反応混合物を水冷
した後、不ｍ成分を炉別し、Ｐ液を重曹水、飽和食塩水
の順に洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧下に温媒留去して、
粗反応混合物を粘稠な油状物質として得た。このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（展開
溶媒：クロロホルム、メタノール−５０： １ ）Ｌ、
、（ｓ） −３−メチル−１−１：４−（２，３，４−
）リメトキシフェニルメチル）ピはラジンー１−イルカ
ルボニル〕ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色
の粘稠な油状物質として４６．９９ （収率９８％）得
た。
（２４，９ｇ ）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（１
１，５，９）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）混合液に、水
冷下Ｎ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（
２０６ｇ）の酢酸ニーＩＦ−ル（１００ｍｌ ） １６
液を滴下し、室温にて４時間攪拌した。再び水冷下１−
（２，３，４−１リメトキシフエニルメチル）ビにラジ
ン（２６６ｇ）の酢酸ｘ ｆ ル（１００ｍ１ｉ）溶液
を滴下注入して室温で一晩攪拌した。反応混合物を水冷
した後、不ｍ成分を炉別し、Ｐ液を重曹水、飽和食塩水
の順に洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧下に温媒留去して、
粗反応混合物を粘稠な油状物質として得た。このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（展開
溶媒：クロロホルム、メタノール−５０： １ ）Ｌ、
、（ｓ） −３−メチル−１−１：４−（２，３，４−
）リメトキシフェニルメチル）ピはラジンー１−イルカ
ルボニル〕ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色
の粘稠な油状物質として４６．９９ （収率９８％）得
た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ４）δ ：
４．５６ （ＩＨ，ｍ、 ＞Ｎ−ＣＨＣｏ−）５
．２４ （ＩＨ，ｍ、−ＣＯＮＨ−）６．５６
（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝−８Ｈｚ 、芳香族プロト
ン）６．９０ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝＝８Ｈｚ
、芳香族プロトン）酢酸エチル（ＩＤＯＯｍｌ）に水
冷上塩化水素を導入、飽和させ、上記で得た（ｓ） −
５〜メチル−１−（４−（２，３，４−１−リメトキン
フェニルメチル）ビにラジンー１−イルカルボニル〕ブ
チルカルバミン１Ｉｄｔｅｒｔ−ブチル（４，６，５，
９）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）溶液を加えて、室温に
て２時間攪拌した。減圧下、酢酸エチル及び過剰の塩化
水素ガスを留去し、残渣に水を加え、重曹水でアルカリ
性としだ後クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽
オＤ食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒留去し
て、１−Ｌ−ロイシル−４−（２、乙、４−トリメｉ・
キシフェニルメチル）ピ２ラジンを黄色の粘稠な油状物
質として５４．９９（収率９５チ）得た。
．２４ （ＩＨ，ｍ、−ＣＯＮＨ−）６．５６
（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝−８Ｈｚ 、芳香族プロト
ン）６．９０ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝＝８Ｈｚ
、芳香族プロトン）酢酸エチル（ＩＤＯＯｍｌ）に水
冷上塩化水素を導入、飽和させ、上記で得た（ｓ） −
５〜メチル−１−（４−（２，３，４−１−リメトキン
フェニルメチル）ビにラジンー１−イルカルボニル〕ブ
チルカルバミン１Ｉｄｔｅｒｔ−ブチル（４，６，５，
９）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）溶液を加えて、室温に
て２時間攪拌した。減圧下、酢酸エチル及び過剰の塩化
水素ガスを留去し、残渣に水を加え、重曹水でアルカリ
性としだ後クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽
オＤ食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒留去し
て、１−Ｌ−ロイシル−４−（２、乙、４−トリメｉ・
キシフェニルメチル）ピ２ラジンを黄色の粘稠な油状物
質として５４．９９（収率９５チ）得た。
Ｎ ＭＲ（ｃＤｃ１３）δ
１．９０ （Ｉ Ｈ２ｍ 、ＣＨ２晶）６．９６〜
４．２５ （５Ｈ，ｍ、３ＮＣ旦−）６．５７
（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ、芳香族プロトン）６
．９３（ＩＩ］、 ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、芳香族プロ
トン）Ｃ２Ｌｌ）−エポキシコハク酸ジエチル（１８８
ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に水冷攪拌下に水
酸化カリウム（５，６’、ｍｌのエタノール（１００ｍ
ｌ ）溶液を滴下した。−夜攪拌した後、氷冷し、沈殿
を戸取し、冷エタノール、エーテルテ洗浄シた後減圧乾
燥し、（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシコハク酸モノエチルカ
リウム塩を１６．ｏｇ（収率８１％）４だ。
４．２５ （５Ｈ，ｍ、３ＮＣ旦−）６．５７
（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ、芳香族プロトン）６
．９３（ＩＩ］、 ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、芳香族プロ
トン）Ｃ２Ｌｌ）−エポキシコハク酸ジエチル（１８８
ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に水冷攪拌下に水
酸化カリウム（５，６’、ｍｌのエタノール（１００ｍ
ｌ ）溶液を滴下した。−夜攪拌した後、氷冷し、沈殿
を戸取し、冷エタノール、エーテルテ洗浄シた後減圧乾
燥し、（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシコハク酸モノエチルカ
リウム塩を１６．ｏｇ（収率８１％）４だ。
〔α）、：＝−８６，４°（Ｃ＝１ 、Ｈ２Ｏ）（２Ｌ
３Ｒ）−エポキシコハク酸モノエチルカリウム塩（１５
，０，！９）を飽和食塩水（７５ｍＪ）に水冷下攪拌浴
解し、濃塩酸（７，６ｒｒｔｌ ）を加え、酢酸エチル
（１００ｒｎｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウムを乗せたグラスフィルターをａして、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（８，７ｇ）をあらかじ
め仕込んだ反応容器にｐ過注入した５、水冷攪拌下、１
５℃以下でＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（１５６ｇ）の酢酸エチル（６０ｍ／’）溶液を滴
下し、室温で２時間攪拌後、１−Ｌ−口イシル−４−（
２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピはラジン
（２８，７ｇ）の酢酸エチル（６ＱｍＪ）溶液を滴下し
、１夜室温で攪拌した。反応液を再び水冷し、析出物を
戸別し、Ｐ液を重留水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して黄色粘稠な油状
物質を得た。このものをシリカケ゛ルカラムクロマトダ
ラフィーにより精製（展開層媒 クロロホルム メタノ
ール−５０： １ ）Ｌ、（２Ｒ，３Ｒ） −３−（（
ｓ） −３−メチル−１１４−（２，５゜４−トリメト
キシフェニルメチル）ピはラジンー１−イルカルボニル
）ブチルカルバモイル〕オキンラン−２−カルボン酸エ
チルを無色の粘稠な油状物質として２９．６９ （収率
７５％）得た。
３Ｒ）−エポキシコハク酸モノエチルカリウム塩（１５
，０，！９）を飽和食塩水（７５ｍＪ）に水冷下攪拌浴
解し、濃塩酸（７，６ｒｒｔｌ ）を加え、酢酸エチル
（１００ｒｎｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウムを乗せたグラスフィルターをａして、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（８，７ｇ）をあらかじ
め仕込んだ反応容器にｐ過注入した５、水冷攪拌下、１
５℃以下でＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（１５６ｇ）の酢酸エチル（６０ｍ／’）溶液を滴
下し、室温で２時間攪拌後、１−Ｌ−口イシル−４−（
２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピはラジン
（２８，７ｇ）の酢酸エチル（６ＱｍＪ）溶液を滴下し
、１夜室温で攪拌した。反応液を再び水冷し、析出物を
戸別し、Ｐ液を重留水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して黄色粘稠な油状
物質を得た。このものをシリカケ゛ルカラムクロマトダ
ラフィーにより精製（展開層媒 クロロホルム メタノ
ール−５０： １ ）Ｌ、（２Ｒ，３Ｒ） −３−（（
ｓ） −３−メチル−１１４−（２，５゜４−トリメト
キシフェニルメチル）ピはラジンー１−イルカルボニル
）ブチルカルバモイル〕オキンラン−２−カルボン酸エ
チルを無色の粘稠な油状物質として２９．６９ （収率
７５％）得た。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）ＣｒＩＬ 、１７５５．１６Ｂ５．
１６３０．９０ＯＮ Ｍ Ｒ（ｃＤｃ４） δ ； ０．９３ （６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨり、ＣＨ−）
１、１５＋〜１．７６ （６Ｈ、ｍ 、 −ＣＨ，、昂
−、−Ｃｏ２ＣＨ，、ＣＨ２）４．７６ （ＩＨ，
ｍ、−ＮＨＨＣＯ２）６．４０ （ＩＨ、ｄ
、 Ｊ＝８Ｈｚ 、芳香族プロトン）６．７３
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族プロトン）６．８４
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、−ＮＨＣＯ−）
。
１６３０．９０ＯＮ Ｍ Ｒ（ｃＤｃ４） δ ； ０．９３ （６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨり、ＣＨ−）
１、１５＋〜１．７６ （６Ｈ、ｍ 、 −ＣＨ，、昂
−、−Ｃｏ２ＣＨ，、ＣＨ２）４．７６ （ＩＨ，
ｍ、−ＮＨＨＣＯ２）６．４０ （ＩＨ、ｄ
、 Ｊ＝８Ｈｚ 、芳香族プロトン）６．７３
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族プロトン）６．８４
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、−ＮＨＣＯ−）
。
〔α）ｏ−−５１，９°（ｃ＝ｉ、ｏ エタノール）
実施例２ 実施例１で得た（２ＦＬ、３Ｒ） −３−［（ｓ） −
３−メチル−１−（４−（２，５，４−トリメトキシフ
ェニルメチル）ビにラジンー１−イルカルボニル）ブチ
ルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル（
１４，０ｇ）のエーテル（５０ｍ／）溶液−にＩ Ｎ（
ｌｉｆ歌（２６，８ｍｌ ）を加えて攪拌した後水層を
分取し、減圧留去して、（２Ｌ３Ｒ） −３−（（ｓ）
−３−メチル−１−（４−（２，３，４−）リメトキ／
フェニルメチル）ヒヘラジ／−１−イルカルボニル）ブ
チルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル
レ２硫酸塩を白色粉末として１５、０９ （収率９８チ
）得た。
実施例２ 実施例１で得た（２ＦＬ、３Ｒ） −３−［（ｓ） −
３−メチル−１−（４−（２，５，４−トリメトキシフ
ェニルメチル）ビにラジンー１−イルカルボニル）ブチ
ルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル（
１４，０ｇ）のエーテル（５０ｍ／）溶液−にＩ Ｎ（
ｌｉｆ歌（２６，８ｍｌ ）を加えて攪拌した後水層を
分取し、減圧留去して、（２Ｌ３Ｒ） −３−（（ｓ）
−３−メチル−１−（４−（２，３，４−）リメトキ／
フェニルメチル）ヒヘラジ／−１−イルカルボニル）ブ
チルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル
レ２硫酸塩を白色粉末として１５、０９ （収率９８チ
）得た。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）ｃ７７＋−’ ： １７４５．１６４
５．８９５Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳ Ｏ−ｄａ ＋Ｄ２０
）δ０．９０ （６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨ３）２Ｃ
Ｈ−）１．２２ （３Ｈ、ｔ 、 Ｊ−＝７Ｈｚ
、Ｃ０２ＣＨ２Ｃｆ（ａ）１、！１〜１．７５ （
３Ｈ１ｍ、−ＣＨＪＣＨ−）４．０７ （２Ｈ、
Ｑ 、 Ｊ＝７Ｈｚ 、 −ＣＯ２ＣＨ＝−）４．６２
（ＩＨ，ｍ、−ＮＨＣＨＣＯ−）６．６２
（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ 、芳香族プロト／）
６．９２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族プ
ロトン）８．５２ （ＩＨ、ｄ 、Ｊ＝７Ｈｚ 、
−ＮＨＣＯ−）〔α〕ｏ−−４２０″（Ｃ＝１０１Ｎ
Ｈ２Ｓ０４）実施例３ （２Ｒ，３Ｒ） −３−［（ｓ） −３−メチル−１−
（４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピ
ペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸エチル（１４，０ｇ）のエ
タノール（１００ｍｌ）溶液に水冷下０．４８Ｎ−水酸
化ナトリウム−エタノール溶液（５５，９ｍｌ ）を加
えて室温で２．５時間攪拌した。減圧下エタノールを留
去し、水を加えて不溶成分を戸別し、Ｐ液を減圧上濃縮
乾固して、（２Ｒ，ｉ）−ろ−〔（Ｓ）−３−メチル−
１−（４−（２，３，４−トリノトキンフェニルメチル
）ピはラジンー１−イルカルボニル）ブチルカルバモイ
ル〕オキンラン−２−カルボン酸ナトリウムを淡黄色粉
末として１３５ｇ（収率９８％）得た。
５．８９５Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳ Ｏ−ｄａ ＋Ｄ２０
）δ０．９０ （６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨ３）２Ｃ
Ｈ−）１．２２ （３Ｈ、ｔ 、 Ｊ−＝７Ｈｚ
、Ｃ０２ＣＨ２Ｃｆ（ａ）１、！１〜１．７５ （
３Ｈ１ｍ、−ＣＨＪＣＨ−）４．０７ （２Ｈ、
Ｑ 、 Ｊ＝７Ｈｚ 、 −ＣＯ２ＣＨ＝−）４．６２
（ＩＨ，ｍ、−ＮＨＣＨＣＯ−）６．６２
（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ 、芳香族プロト／）
６．９２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族プ
ロトン）８．５２ （ＩＨ、ｄ 、Ｊ＝７Ｈｚ 、
−ＮＨＣＯ−）〔α〕ｏ−−４２０″（Ｃ＝１０１Ｎ
Ｈ２Ｓ０４）実施例３ （２Ｒ，３Ｒ） −３−［（ｓ） −３−メチル−１−
（４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピ
ペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸エチル（１４，０ｇ）のエ
タノール（１００ｍｌ）溶液に水冷下０．４８Ｎ−水酸
化ナトリウム−エタノール溶液（５５，９ｍｌ ）を加
えて室温で２．５時間攪拌した。減圧下エタノールを留
去し、水を加えて不溶成分を戸別し、Ｐ液を減圧上濃縮
乾固して、（２Ｒ，ｉ）−ろ−〔（Ｓ）−３−メチル−
１−（４−（２，３，４−トリノトキンフェニルメチル
）ピはラジンー１−イルカルボニル）ブチルカルバモイ
ル〕オキンラン−２−カルボン酸ナトリウムを淡黄色粉
末として１３５ｇ（収率９８％）得た。
Ｔ Ｒ（ＫＢｒ）ＣｒＩＬ−” ： １６２０，９０Ｏ
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭｓｏ−ｃ＋ａ）δ゛ ０．９０ （６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨｓ）ｇＣＨ−）
１．３０〜１．７０ （３Ｈ，ｍ、−Ｃ−Ｈ２Ｃｐ−
）７０、 −Ｃ！（−ＣＨ−） ４．７０ （Ｉ Ｈ、ｍ 、 −ＮＨＣＨ−ＣＯ
−）６．６４ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ
、芳香族プロトン）６．８８ （１Ｈ、ｄ 、
Ｊ＝８Ｈｚ 、芳香族プロトン）８．０８ （
ＩＨ，ｄ 、−ＮＨＣＯ−）〔α〕。ニー４３８°（Ｃ
−＝Ｉ Ｎ２０）実施例４ （２Ｒ，３Ｒ） −３−〔（ｓ） −３−メチル−１−
（４〜（２、３、４−トＩＪ メトキシフェニルメチル
）ヒヘラジンー１−イルカルボニル）フチルヵルバモイ
ル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル（１，０４９）
のアセトン（６ｍｌ）溶液にシュウ酸・２水和物（０，
２５，９）のアセトン（２ｍｌ ）溶液を加え析出する
結晶をＦ取し、乾燥すると（２Ｌ３Ｒ） −３−［（Ｓ
） −３−メチル−１−（４−（２、３、４−トリメト
キシフェニルメチル）ピはラジンー１−イルカルボニル
）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エ
チルシュウ酸塩を無色結晶として０．９９ ｇ（収率８
１チ）得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭｓｏ−ｃ＋ａ）δ゛ ０．９０ （６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨｓ）ｇＣＨ−）
１．３０〜１．７０ （３Ｈ，ｍ、−Ｃ−Ｈ２Ｃｐ−
）７０、 −Ｃ！（−ＣＨ−） ４．７０ （Ｉ Ｈ、ｍ 、 −ＮＨＣＨ−ＣＯ
−）６．６４ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ
、芳香族プロトン）６．８８ （１Ｈ、ｄ 、
Ｊ＝８Ｈｚ 、芳香族プロトン）８．０８ （
ＩＨ，ｄ 、−ＮＨＣＯ−）〔α〕。ニー４３８°（Ｃ
−＝Ｉ Ｎ２０）実施例４ （２Ｒ，３Ｒ） −３−〔（ｓ） −３−メチル−１−
（４〜（２、３、４−トＩＪ メトキシフェニルメチル
）ヒヘラジンー１−イルカルボニル）フチルヵルバモイ
ル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル（１，０４９）
のアセトン（６ｍｌ）溶液にシュウ酸・２水和物（０，
２５，９）のアセトン（２ｍｌ ）溶液を加え析出する
結晶をＦ取し、乾燥すると（２Ｌ３Ｒ） −３−［（Ｓ
） −３−メチル−１−（４−（２、３、４−トリメト
キシフェニルメチル）ピはラジンー１−イルカルボニル
）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エ
チルシュウ酸塩を無色結晶として０．９９ ｇ（収率８
１チ）得た。
ｍ、ρ、１６２〜１３３’（分解）
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）ＣｒＩＬ−１： １７５０．１６４０
．９０ＯＮ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ ＋ 、Ｄ２０
）δ：０．８７ （６Ｈ９ｍ 、（ＣＨ３）ＫＣ
Ｈ−）１．２２ （３Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝７Ｈ２、
−ｃｏ２ｃＨ２ｃｒＩ、 ）１．３０〜１．７０ （ｓ
Ｈ，ｍ、−ｃ６６ｎ−）４、１６ （２Ｈ、ｑ
、Ｊ −７Ｈｚ 、 −ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）４．７
２ （ＩＨ，ｍ、−ＮＨＣ！−ＩＣＯ−）６．
７６ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ−＝８Ｈｚ 、芳香族
プロトン）７．０５ （ＩＨ、ｄ 、 、■＝
８Ｈｚ 、芳香族プロトン）８．７２ （ＩＨ、
ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 −ＮＨＣＨＣＯ−）〔α〕。
．９０ＯＮ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ ＋ 、Ｄ２０
）δ：０．８７ （６Ｈ９ｍ 、（ＣＨ３）ＫＣ
Ｈ−）１．２２ （３Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝７Ｈ２、
−ｃｏ２ｃＨ２ｃｒＩ、 ）１．３０〜１．７０ （ｓ
Ｈ，ｍ、−ｃ６６ｎ−）４、１６ （２Ｈ、ｑ
、Ｊ −７Ｈｚ 、 −ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）４．７
２ （ＩＨ，ｍ、−ＮＨＣ！−ＩＣＯ−）６．
７６ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ−＝８Ｈｚ 、芳香族
プロトン）７．０５ （ＩＨ、ｄ 、 、■＝
８Ｈｚ 、芳香族プロトン）８．７２ （ＩＨ、
ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 −ＮＨＣＨＣＯ−）〔α〕。
ニー６７．６°（Ｃ＝０．９９ 、 Ｎ２０ ）元素分
析 Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３０１２として理論値（％） ：
Ｃ：５４．９８ Ｈ：６．７６ Ｎ：６８７実験値（％
ｌ ： Ｃ：５４．８０ Ｈ６，８７Ｎ：６．８９実施
例５ （２８，３８） −エボキシコ／・りｒ！Ｒジエ−ｌ−
ル（６，０９５’ ）のエタノール（３５１ｕｌ）溶液
に水冷攪拌下に水酸（ヒカリウム（１，８２９） （７
） エタ／ −ル（３５ｒｎｌ ）溶液を滴下した。−
夜攪拌した後、水冷し、沈殿を戸数し、冷エタノール、
エーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、（２ｓ、３ｓ）−
エポキシコハク酸モノエチルカリウム塩を４．５５ ｇ
（収率７１％）得た。
析 Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３０１２として理論値（％） ：
Ｃ：５４．９８ Ｈ：６．７６ Ｎ：６８７実験値（％
ｌ ： Ｃ：５４．８０ Ｈ６，８７Ｎ：６．８９実施
例５ （２８，３８） −エボキシコ／・りｒ！Ｒジエ−ｌ−
ル（６，０９５’ ）のエタノール（３５１ｕｌ）溶液
に水冷攪拌下に水酸（ヒカリウム（１，８２９） （７
） エタ／ −ル（３５ｒｎｌ ）溶液を滴下した。−
夜攪拌した後、水冷し、沈殿を戸数し、冷エタノール、
エーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、（２ｓ、３ｓ）−
エポキシコハク酸モノエチルカリウム塩を４．５５ ｇ
（収率７１％）得た。
〔α〕３３二＋８５．２６（Ｃ＝ １ 、 Ｎ２０）（
２８，３８）−エポキシコハク酸モノエチルカリウム塩
（４２２ｇ）を飽和食塩水（２１ｒｎｌ ）に水冷下攪
拌浴解し、濃塩酸（２，１４ｒｎｌ ）を加え、酢酸エ
チル（２８ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウムを乗せたグラスフィルターを通して、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（２，４５９）をあらか
じめ仕込んだ反応容器に濾過注入した。水冷攪拌下、１
５℃以下でＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（４，３９＠）の酢酸エチル（１７ｍｌり溶液を滴
下し、室温で２時間攪拌後、１−Ｌ−ロイシル−４−（
２，３，４−トリットキシフェニルメチル）ピはラジン
（８，０７９）の酢酸エチル（１７ｍｌ）溶液を滴下し
、−夜室温で攪拌した。反応液を再び氷冷し、析出物を
戸別し、ろ液を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネンウムで乾燥後溶媒を減圧留去して、黄色粘嘴な油状
物質を得だ。このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより［製（展開温媒：クロロホルム メタノー
ル＝５０：１）Ｌ、（２ｓ。
２８，３８）−エポキシコハク酸モノエチルカリウム塩
（４２２ｇ）を飽和食塩水（２１ｒｎｌ ）に水冷下攪
拌浴解し、濃塩酸（２，１４ｒｎｌ ）を加え、酢酸エ
チル（２８ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウムを乗せたグラスフィルターを通して、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（２，４５９）をあらか
じめ仕込んだ反応容器に濾過注入した。水冷攪拌下、１
５℃以下でＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（４，３９＠）の酢酸エチル（１７ｍｌり溶液を滴
下し、室温で２時間攪拌後、１−Ｌ−ロイシル−４−（
２，３，４−トリットキシフェニルメチル）ピはラジン
（８，０７９）の酢酸エチル（１７ｍｌ）溶液を滴下し
、−夜室温で攪拌した。反応液を再び氷冷し、析出物を
戸別し、ろ液を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネンウムで乾燥後溶媒を減圧留去して、黄色粘嘴な油状
物質を得だ。このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより［製（展開温媒：クロロホルム メタノー
ル＝５０：１）Ｌ、（２ｓ。
３８） −３−Ｃ（ｓ） −３−メチル−１−（４−（
２゜３．４１−リメトキシフェニルメチル）ピペラジン
−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕オキシラ
ン−２−カルボン酸エチルを無色の粘稠な油状物質とし
て７．４．０９ （収率６７％）得た。
２゜３．４１−リメトキシフェニルメチル）ピペラジン
−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕オキシラ
ン−２−カルボン酸エチルを無色の粘稠な油状物質とし
て７．４．０９ （収率６７％）得た。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ）ｃｖ−’ ： １７５５．１６８５
、１６３０．９０ＯＮ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）
δ ０．９０ （６Ｈ，ｍ、（Ｃ馬２．ＣＨ−）ｔ
Ｏ８〜１．８０ （６Ｈ、ｍ 、 −ＣＨ２ＣＨ−、−
Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨｘ ）４２２ （２Ｈ１ｑ
、Ｊ ＝’７．５ Ｈｚ 、−ＣＯ２Ｃ−Ｈ２−）６．
７８ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝ＢＨｚ 、芳香族プ
ロトン）７．０５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
芳香族プロトン）８．７２ （ＩＨ，ｄ 、
Ｊ＝８Ｈｚ 、−ＮＩ３ＣＯ−）〔α〕名’＝＋４８．
２° （ｃ＝ｉ、ｏ エタノール）実施例６ 実施例５で得た（２８．３８） −３−〔（ｓ） −３
−メチル−１−（４−（２，３，４−トリメトキシフェ
ニルメチル）ピ’う）／−１−イルカルボニル）ブチル
カルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル（５
，２０ｇ）のエーテル（１１ｍｚ）溶液に１Ｎ硫酸（６
，１３ｍｌ ）を加えて攪拌した後水層を分取し、減圧
留去して、（２ｓ、ｓｓ） −ｚ、 −Ｃ（ｓ）−３−
メチル−１−（４−（２，３，４−トリメトキシフェニ
ルメチル）ヒハラジンー１−イルカルボニル）ブチルカ
ルバモイル〕オキシランー２−カーボ・酸＝チーレフ硫
酸塩を白色粉末として ３、３２ ｇ（収率９５チ
）得た。
、１６３０．９０ＯＮ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）
δ ０．９０ （６Ｈ，ｍ、（Ｃ馬２．ＣＨ−）ｔ
Ｏ８〜１．８０ （６Ｈ、ｍ 、 −ＣＨ２ＣＨ−、−
Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨｘ ）４２２ （２Ｈ１ｑ
、Ｊ ＝’７．５ Ｈｚ 、−ＣＯ２Ｃ−Ｈ２−）６．
７８ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝ＢＨｚ 、芳香族プ
ロトン）７．０５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
芳香族プロトン）８．７２ （ＩＨ，ｄ 、
Ｊ＝８Ｈｚ 、−ＮＩ３ＣＯ−）〔α〕名’＝＋４８．
２° （ｃ＝ｉ、ｏ エタノール）実施例６ 実施例５で得た（２８．３８） −３−〔（ｓ） −３
−メチル−１−（４−（２，３，４−トリメトキシフェ
ニルメチル）ピ’う）／−１−イルカルボニル）ブチル
カルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル（５
，２０ｇ）のエーテル（１１ｍｚ）溶液に１Ｎ硫酸（６
，１３ｍｌ ）を加えて攪拌した後水層を分取し、減圧
留去して、（２ｓ、ｓｓ） −ｚ、 −Ｃ（ｓ）−３−
メチル−１−（４−（２，３，４−トリメトキシフェニ
ルメチル）ヒハラジンー１−イルカルボニル）ブチルカ
ルバモイル〕オキシランー２−カーボ・酸＝チーレフ硫
酸塩を白色粉末として ３、３２ ｇ（収率９５チ
）得た。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）（：ｒＩｌ＝： １７４５，１６４
５．８９５Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳ Ｏ−ｄａ ＋ Ｄ２０
） δ 。
５．８９５Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳ Ｏ−ｄａ ＋ Ｄ２０
） δ 。
０．８８ （６Ｈ、ｍ 、 （Ｃ貝、）、ＣＨ
−）１．２４ （３Ｈ、＋ 、 Ｊ＝７Ｈｚ
、 −Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ，）１６〜１．７５ （５Ｈ
，ｍ、−（ＪｊｚＣＨ−）４．２４ （２Ｈ、
ｑ 、 Ｊ＝７Ｈｚ 、−ＣＯ□Ｃす２−）４．８４
（Ｉ Ｈ、ｍ 、 −ＮＨＣ！−ＵＣＯ−）６．９
２ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、芳香族プ
ロトン）７．２２ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝９Ｈ
ｚ 、芳香族プロトン）８．８４ （ＩＨ、ｄ
、Ｊ ＝８Ｈｚ 、 −ＮＨＣＯ−）〔α、］ｏ＝＋
４７．３° （Ｃ二１． ＯＨ２Ｏ）実施例７ （２Ｓ、３８）−ろ−（（Ｓ） −５−メチル−１−（
４−（２，３，４−）リメトキンフェニルメチル）ピペ
ラジ／−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕オ
キシラン−２−カルボン酸エチル（１，０４ｇ）のエタ
ノール（７，５ｍｌ ）溶液に水冷下０．４８ Ｎ −
水酸化ナトリウム−エタノール溶液（４，１５ｍｌ ）
を加えて、室温で２．５時間攪拌した。減圧下エタノー
ルを留去し、水を加えて不溶成分を炉別し、Ｆ液を減圧
上濃縮乾固して（２Ｓ、３Ｓ） −３−〔（ｓ）−６−
メチル−１−（４−（２，３，４〜トリメトキシフエニ
ルメチル）ピはラジンー１−イルカルボニル）ブチルカ
ルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸ナトリウムを
淡黄色粉末として１、００９ （収率９７％）得た。
−）１．２４ （３Ｈ、＋ 、 Ｊ＝７Ｈｚ
、 −Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ，）１６〜１．７５ （５Ｈ
，ｍ、−（ＪｊｚＣＨ−）４．２４ （２Ｈ、
ｑ 、 Ｊ＝７Ｈｚ 、−ＣＯ□Ｃす２−）４．８４
（Ｉ Ｈ、ｍ 、 −ＮＨＣ！−ＵＣＯ−）６．９
２ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、芳香族プ
ロトン）７．２２ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝９Ｈ
ｚ 、芳香族プロトン）８．８４ （ＩＨ、ｄ
、Ｊ ＝８Ｈｚ 、 −ＮＨＣＯ−）〔α、］ｏ＝＋
４７．３° （Ｃ二１． ＯＨ２Ｏ）実施例７ （２Ｓ、３８）−ろ−（（Ｓ） −５−メチル−１−（
４−（２，３，４−）リメトキンフェニルメチル）ピペ
ラジ／−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕オ
キシラン−２−カルボン酸エチル（１，０４ｇ）のエタ
ノール（７，５ｍｌ ）溶液に水冷下０．４８ Ｎ −
水酸化ナトリウム−エタノール溶液（４，１５ｍｌ ）
を加えて、室温で２．５時間攪拌した。減圧下エタノー
ルを留去し、水を加えて不溶成分を炉別し、Ｆ液を減圧
上濃縮乾固して（２Ｓ、３Ｓ） −３−〔（ｓ）−６−
メチル−１−（４−（２，３，４〜トリメトキシフエニ
ルメチル）ピはラジンー１−イルカルボニル）ブチルカ
ルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸ナトリウムを
淡黄色粉末として１、００９ （収率９７％）得た。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）ｃ＋ａ−１： １６２５，８９５Ｎ
Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ： ０．８６ （６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨ３）２ＣＨ−
）１２０−１．７０ （３Ｈ，ｍ、−ＣＨ２ＣＨ−）
−（リ−ＣＨ−） ４．７５ （Ｉ Ｈ、ｍ 、 −ＮＨＣＨ−ＣＯ−
）６．７２ （１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ 、芳
香族プロトン）６．９６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、芳香族プロトン）８．１２ （ＩＨ，ｄ
、−ＮＨＣＯ−）（α）、−、＋２９．３° （Ｃ＝０
．９９ Ｈ２Ｏ）実施例８ （２８，３８） −５−（（ｓ） −３−メチル−１−
（４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル）ヒ
ハラジンー１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸エチル（１，０４ｇ）のア
セトン（６ｍｌ ）溶液にシュウ酸・２水和物（０，２
５ｇ）のアセトｙ（２ｍ／）溶液を加え、析出する結晶
を戸数し、乾燥すると、（２８，３８） −３−（（ｓ
） −ｓ−メチル−１−（４−（２，３゜４−トリメト
キシフェニルメチル）ピＲ７） ：ｙ −１−イルカル
ボニル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボ
ン酸エチル シュウ酸塩を無色結晶として１．０３ ｇ
（収率８４％）得だ。
Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ： ０．８６ （６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨ３）２ＣＨ−
）１２０−１．７０ （３Ｈ，ｍ、−ＣＨ２ＣＨ−）
−（リ−ＣＨ−） ４．７５ （Ｉ Ｈ、ｍ 、 −ＮＨＣＨ−ＣＯ−
）６．７２ （１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ 、芳
香族プロトン）６．９６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、芳香族プロトン）８．１２ （ＩＨ，ｄ
、−ＮＨＣＯ−）（α）、−、＋２９．３° （Ｃ＝０
．９９ Ｈ２Ｏ）実施例８ （２８，３８） −５−（（ｓ） −３−メチル−１−
（４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル）ヒ
ハラジンー１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸エチル（１，０４ｇ）のア
セトン（６ｍｌ ）溶液にシュウ酸・２水和物（０，２
５ｇ）のアセトｙ（２ｍ／）溶液を加え、析出する結晶
を戸数し、乾燥すると、（２８，３８） −３−（（ｓ
） −ｓ−メチル−１−（４−（２，３゜４−トリメト
キシフェニルメチル）ピＲ７） ：ｙ −１−イルカル
ボニル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボ
ン酸エチル シュウ酸塩を無色結晶として１．０３ ｇ
（収率８４％）得だ。
ｍｐ、 １３２．５〜１３３．５°Ｃ（分解）Ｉ Ｒ
１７５５，１６４０，９０Ｏ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯｄａ ＋ Ｈ２Ｏ）δ：０．８８
（６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨ３）２ＣＨ−）
’１、２４ （５Ｈ、ｔ 、Ｊ ＝
７ Ｈｚ 、−ｃｏ２ｃＨ２ｃ１．ｉ、 ）４．２０
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝＝７Ｈｚ、−ｃｏ２ｃｌ（、
ｃ）（３１４，８０（ＩＨ，ｍ、 −ＮＨＣＨＣＯ−
）６．８１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ、芳香
族プロトン ）７．１０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝８Ｈｚ、芳香族プロトン ）８．７２ （１
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 −ＮＨＣＨＣＯ−）〔α）、
＝＋４６．２６（Ｃ＝１．０１ 、 Ｈ，Ｏ１元素
分析 Ｃ２４Ｈ４１Ｎ３０１２として理論値（％ｌ
： Ｃ，５４，９８Ｈ：６．７６ Ｎ：６．８７実験値
（チ） ： Ｃ：５４．８７ Ｈ：６．６９ Ｎ：６
．７６実施例９ ｔｅｒｔ−１＋’ トキシカルボニルーＬ−ロイシン・
１水和物（１２，５，９）及びＮ−ヒドロキシコノ・り
酸イミド璽５．７６ｇ ＞の酢酸エチル（１５０ｍ／り
溶液に水冷下Ｎ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（１０３ゾ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液を滴
下し、室温にて６時間攪拌した。再び水冷し、１−（２
−ピリミジニル）ビはラジン（８，２１ｇ）を加えて、
室温にて一晩攪拌した。析出物をｐ別し、ｐ液を重曹水
、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を減圧
下留去して粗反応混合物を得た。このものをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製（展開溶媒：塩化
メチレン：メタノール＝１０：１Ｊして（ｓｌ −５−
メチル−１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−
１−イルカルボニルコブナルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルを１５．４．！ｉ＋（収率７１０チ）得た。
１７５５，１６４０，９０Ｏ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯｄａ ＋ Ｈ２Ｏ）δ：０．８８
（６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨ３）２ＣＨ−）
’１、２４ （５Ｈ、ｔ 、Ｊ ＝
７ Ｈｚ 、−ｃｏ２ｃＨ２ｃ１．ｉ、 ）４．２０
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝＝７Ｈｚ、−ｃｏ２ｃｌ（、
ｃ）（３１４，８０（ＩＨ，ｍ、 −ＮＨＣＨＣＯ−
）６．８１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ、芳香
族プロトン ）７．１０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝８Ｈｚ、芳香族プロトン ）８．７２ （１
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 −ＮＨＣＨＣＯ−）〔α）、
＝＋４６．２６（Ｃ＝１．０１ 、 Ｈ，Ｏ１元素
分析 Ｃ２４Ｈ４１Ｎ３０１２として理論値（％ｌ
： Ｃ，５４，９８Ｈ：６．７６ Ｎ：６．８７実験値
（チ） ： Ｃ：５４．８７ Ｈ：６．６９ Ｎ：６
．７６実施例９ ｔｅｒｔ−１＋’ トキシカルボニルーＬ−ロイシン・
１水和物（１２，５，９）及びＮ−ヒドロキシコノ・り
酸イミド璽５．７６ｇ ＞の酢酸エチル（１５０ｍ／り
溶液に水冷下Ｎ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（１０３ゾ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液を滴
下し、室温にて６時間攪拌した。再び水冷し、１−（２
−ピリミジニル）ビはラジン（８，２１ｇ）を加えて、
室温にて一晩攪拌した。析出物をｐ別し、ｐ液を重曹水
、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を減圧
下留去して粗反応混合物を得た。このものをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製（展開溶媒：塩化
メチレン：メタノール＝１０：１Ｊして（ｓｌ −５−
メチル−１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−
１−イルカルボニルコブナルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルを１５．４．！ｉ＋（収率７１０チ）得た。
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔｌｃｍ−’ ； １７１０．１６ｇ０
，１５９０，８０ＯＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ； １．００ （６Ｈ，ｍ、 （ＣＨ３）２ＣＨ−
）１、５ （９Ｈ、ｓ 、 （ＣＨｓｌｓ Ｃ
−１１、４〜１．８ （３Ｈ，ｍ 、 −ＣＨ２−
ＣＴ（−）４．８４〜５．４７ （２Ｈ，ｂｒ、 −Ｃ
ＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−）６．８ 、８．６８
（３Ｈ，ｍ、 芳香族プロトン）水冷上酢酸エチ
ル（２００ｍｌ）に塩化水素ガスを導入、飽和させ、上
記で得た（ｓｌ −３−メチル−１−（４−（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕フナルヵ
ルハミン酸ｔｅｒｔ−７’ナル（１３，３ｇ）’に少し
ずつ加えて６０分間攪拌した。減圧上溶媒及び塩化水素
を留去して得られた白色粉末に２００ｍ１の水を加えて
溶解させ、酢酸エチルで洗浄の後重曹水を加えて、ｐＨ
８とし食Ｉａ、 ｋ加えて酢酸エチルで１００＋＋＋ｌ
ずつ６回抽出し、芒硝で乾燥後減圧上溶媒留去して１−
Ｌ−口イシル−４−（２−ピリミンニル）ビベランンヲ
９７６ｇ（収率定量的）得た。
，１５９０，８０ＯＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ； １．００ （６Ｈ，ｍ、 （ＣＨ３）２ＣＨ−
）１、５ （９Ｈ、ｓ 、 （ＣＨｓｌｓ Ｃ
−１１、４〜１．８ （３Ｈ，ｍ 、 −ＣＨ２−
ＣＴ（−）４．８４〜５．４７ （２Ｈ，ｂｒ、 −Ｃ
ＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−）６．８ 、８．６８
（３Ｈ，ｍ、 芳香族プロトン）水冷上酢酸エチ
ル（２００ｍｌ）に塩化水素ガスを導入、飽和させ、上
記で得た（ｓｌ −３−メチル−１−（４−（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕フナルヵ
ルハミン酸ｔｅｒｔ−７’ナル（１３，３ｇ）’に少し
ずつ加えて６０分間攪拌した。減圧上溶媒及び塩化水素
を留去して得られた白色粉末に２００ｍ１の水を加えて
溶解させ、酢酸エチルで洗浄の後重曹水を加えて、ｐＨ
８とし食Ｉａ、 ｋ加えて酢酸エチルで１００＋＋＋ｌ
ずつ６回抽出し、芒硝で乾燥後減圧上溶媒留去して１−
Ｌ−口イシル−４−（２−ピリミンニル）ビベランンヲ
９７６ｇ（収率定量的）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＩｎ−’ ； ２９６０〜２９４０．
１６３０，１５９０゜０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ； ０．９９ （６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨ３１２ＣＨ−
）１．４ （３Ｈ，ｍ、 −ＣＨ，−（！：Ｈ−
）１、７０ （２Ｈ、ｍ 、 ＮＨ２−）−Ｎ
Ｈ−羅−ＣＯ−） ６．７５〜８．５９ （３Ｈ，ｍ、 芳香族プロトン
）（２Ｒ，３Ｒ１−エポキシコハク酸モノエテルと、
１−Ｌ−ｏインルー４−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ンＪ：り実施例１と同様にして、（２Ｒ，３Ｒ） −３
−〔（ｓ） −３−メチル−１−（４−（２−ピリミン
ニル）ビにラジンー１−イルカルボニル）フナルヵルバ
モイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチルを得た。
１６３０，１５９０゜０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ； ０．９９ （６Ｈ、ｍ 、 （ＣＨ３１２ＣＨ−
）１．４ （３Ｈ，ｍ、 −ＣＨ，−（！：Ｈ−
）１、７０ （２Ｈ、ｍ 、 ＮＨ２−）−Ｎ
Ｈ−羅−ＣＯ−） ６．７５〜８．５９ （３Ｈ，ｍ、 芳香族プロトン
）（２Ｒ，３Ｒ１−エポキシコハク酸モノエテルと、
１−Ｌ−ｏインルー４−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ンＪ：り実施例１と同様にして、（２Ｒ，３Ｒ） −３
−〔（ｓ） −３−メチル−１−（４−（２−ピリミン
ニル）ビにラジンー１−イルカルボニル）フナルヵルバ
モイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチルを得た。
ＩＲ（ＫＢｒｌＣＩｒＬ−’ ： １７４５，１６３
０，１５８３，９００゜０Ｏ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｌｓ ）δ。
０，１５８３，９００゜０Ｏ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｌｓ ）δ。
０．８４〜１．Ｇｉ４ （６Ｈ，ｍ、 （ＣＨ３）２
ｃＨ−）１．２８ （３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７Ｈ
ｚ、 −Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ，）１．３６〜１．７２
（３Ｈ，ｍ、 −ＣＨ２ＣＨ−）４．１９
（２Ｈ、ｑ 、 Ｊ＝７Ｈｚ 、 −ＣＯ２Ｃ曵ＣＨ，
）■ ４．９４ （ＩＨ，ｍ、 −ＮＨＣＨＣＯ−
）６．４５ （ＩＨ，ｍ、 芳香族プロトン）
６．７７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、−Ｎ旦Ｃ０
−）８．２０ （２Ｈ，ｍ、 芳香族プロトン
）「α）、、−５２″（Ｃ＝１．０． ＣＨＣｌ３
）実施例１０ （２Ｒ，３Ｒｌ −３−Ｃ（ｓ） −３−メチル−１−
（４−（２−ピリミジニル）ビ×ラジンー１−イルカル
ホニル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボ
ン酸エチルを実施例ろと同様に水酸化ナトリウムにより
加水分解して、ｆ２Ｒ，３Ｒ）−ろ−Ｃ（ｓｌ−３−メ
チル−１−（４−（２−ピリミジニル）ヒハラジンー１
−イルカルボニル）フテルカルバモイル〕オキシラン−
２−カルボン酸ナトリウムを得た。
ｃＨ−）１．２８ （３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７Ｈ
ｚ、 −Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ，）１．３６〜１．７２
（３Ｈ，ｍ、 −ＣＨ２ＣＨ−）４．１９
（２Ｈ、ｑ 、 Ｊ＝７Ｈｚ 、 −ＣＯ２Ｃ曵ＣＨ，
）■ ４．９４ （ＩＨ，ｍ、 −ＮＨＣＨＣＯ−
）６．４５ （ＩＨ，ｍ、 芳香族プロトン）
６．７７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、−Ｎ旦Ｃ０
−）８．２０ （２Ｈ，ｍ、 芳香族プロトン
）「α）、、−５２″（Ｃ＝１．０． ＣＨＣｌ３
）実施例１０ （２Ｒ，３Ｒｌ −３−Ｃ（ｓ） −３−メチル−１−
（４−（２−ピリミジニル）ビ×ラジンー１−イルカル
ホニル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボ
ン酸エチルを実施例ろと同様に水酸化ナトリウムにより
加水分解して、ｆ２Ｒ，３Ｒ）−ろ−Ｃ（ｓｌ−３−メ
チル−１−（４−（２−ピリミジニル）ヒハラジンー１
−イルカルボニル）フテルカルバモイル〕オキシラン−
２−カルボン酸ナトリウムを得た。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ １ｃｍ−’ ： １６８０〜１６００
．１５９０．９０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ０．９０ （６Ｈ、ｍ 、 ｆｃＨ３）２ｃＨ
−）１．５１ （３Ｈ，ｍ、 −ＣＨ２とＨ−
）■ ４．８３ （ＩＨ，ｍ、 −ＮＨＣＨＣ
Ｏ−）６．６７ （ＩＨ，ｍ、芳香族プロトン
）８．４０ （３Ｈ，ｍ、 芳香族プロトン
、 −Ｎ、ＨＣＯ−）〔α〕Ｄ−４４° （Ｃ＝ １．
０ 、 ＨｔＯ）実施例１１ （２Ｓ、３８１−エポキシコハク酸モノエテルと、１−
Ｌ−ロイシル−４−＜２−ピリミジニル）ヒハランンよ
り実施例５と同様にして（２Ｓ 、３Ｓ）−５−（（ｓ
） −３−メチル−１−（４−（２−ピリミンニル）ビ
ペランンー１−イルカルボニル）フナルカルパモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸エチルを得た。
．１５９０．９０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ０．９０ （６Ｈ、ｍ 、 ｆｃＨ３）２ｃＨ
−）１．５１ （３Ｈ，ｍ、 −ＣＨ２とＨ−
）■ ４．８３ （ＩＨ，ｍ、 −ＮＨＣＨＣ
Ｏ−）６．６７ （ＩＨ，ｍ、芳香族プロトン
）８．４０ （３Ｈ，ｍ、 芳香族プロトン
、 −Ｎ、ＨＣＯ−）〔α〕Ｄ−４４° （Ｃ＝ １．
０ 、 ＨｔＯ）実施例１１ （２Ｓ、３８１−エポキシコハク酸モノエテルと、１−
Ｌ−ロイシル−４−＜２−ピリミジニル）ヒハランンよ
り実施例５と同様にして（２Ｓ 、３Ｓ）−５−（（ｓ
） −３−メチル−１−（４−（２−ピリミンニル）ビ
ペランンー１−イルカルボニル）フナルカルパモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸エチルを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＩｒＬ−’： １７４５，１６３０
，１５８３．９００゜０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ： ０．８４〜１．０４ （６Ｈ，ｍ、 （ＣＨ，Ｊ、Ｃ
Ｈ−）１．２８ （５Ｈ、ｔ 、 Ｊ ＝７
Ｈｚ、−Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ５）■ １．３６〜１．７２ （３Ｈ，ｍ、 −ＣＨ，ＣＨ
−１４、１９（２Ｈ、ｑ 、 Ｊ” ７Ｈｚ 、 −
ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）４．９４ （ＩＨ，ｍ、
−ＮＨＣＨＣＯ−）６．４５ （ＩＨ，ｍ、
芳香族プロトン）６．９５ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ
＝８Ｈｚ 、 −Ｎ旦ＣＯ−）８．２０ （２Ｈ
，ｍ、 芳香族プロトン）〔α〕＋７８°（Ｃ＝１．０
、 ＣＨＣｌ３）実施例１２ （２Ｓ、３Ｓ）−３−Ｃ（ｓ）−３−メチル−１−（４
−（２−ピリミジニル）ビはラジンー１−イルカルボニ
ル）ブナルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
エテルを実施例７と同様に水酸化ナトリウムにより加水
分解して、（２Ｓ、ろ５）−３−［（８１−３−メチル
−１−（４−（２−ピリミジニル）ヒヘラシンー１−イ
ルカルボニル）ブナルカルバモイル〕オキシラン−２−
カルボン酸ナトリウムを得た。
，１５８３．９００゜０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ： ０．８４〜１．０４ （６Ｈ，ｍ、 （ＣＨ，Ｊ、Ｃ
Ｈ−）１．２８ （５Ｈ、ｔ 、 Ｊ ＝７
Ｈｚ、−Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ５）■ １．３６〜１．７２ （３Ｈ，ｍ、 −ＣＨ，ＣＨ
−１４、１９（２Ｈ、ｑ 、 Ｊ” ７Ｈｚ 、 −
ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）４．９４ （ＩＨ，ｍ、
−ＮＨＣＨＣＯ−）６．４５ （ＩＨ，ｍ、
芳香族プロトン）６．９５ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ
＝８Ｈｚ 、 −Ｎ旦ＣＯ−）８．２０ （２Ｈ
，ｍ、 芳香族プロトン）〔α〕＋７８°（Ｃ＝１．０
、 ＣＨＣｌ３）実施例１２ （２Ｓ、３Ｓ）−３−Ｃ（ｓ）−３−メチル−１−（４
−（２−ピリミジニル）ビはラジンー１−イルカルボニ
ル）ブナルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
エテルを実施例７と同様に水酸化ナトリウムにより加水
分解して、（２Ｓ、ろ５）−３−［（８１−３−メチル
−１−（４−（２−ピリミジニル）ヒヘラシンー１−イ
ルカルボニル）ブナルカルバモイル〕オキシラン−２−
カルボン酸ナトリウムを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｎ−’： １６８０〜１６００．１
５８０．８９ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ） ０．９１ （６Ｈ，ｍ、 （ＣＨ，）、ＣＨ−
）１．５１ （３Ｈ，ｍ、 −勉”ｕ−＞４．８
６ （ＩＨ，ｍ、 −ＮＨＨＣＯ２）６．６９
（ＩＨ，ｍ、 芳香族プロトン）８．２９
（ＩＨ，ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ、 −ＮＨＣＯ−）８．
４１ （２Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）〔α〕ゎ＋
６８°（Ｃ＝１．０．Ｈ２Ｏ）体重２ｋｇ前後の白色雄
性ウサギをベンドパルビ ：タールナトリウム（３５ダ
／ｋｇ、ｉ、ｖ、ｌで麻酔後、人工呼吸下に開胸して左
前下行枝（起始部がら約７１１１１１下部）全結紮した
。２４時間後に心臓を摘出し、小尖部から結紮部までの
心筋ｋ ２ ｉｍ厚のスライスにした後フォスフォリラ
ーゼ反応による梗塞病巣の染め分けを行ない壊死部の面
積係ヲ算出した。、薬物は、結紮５分前（Ｔ／２ｍｇ／
に９． ｉ、ｖ、）、結紮直後から１時間後まで（Ｔ
／ ４ ｍ９／ｋｉ？／ ｈ ｒ、点滴）、結紮２時間
ｋ （Ｔ／８’％’／ｋｌ？、 ｉ、ｖ、）および結紮
３時間後（’ｒ／ ８ｍ９／’に９ 、 ｉ 、ｖ、
ｌに投与した。投与薬物は生理梃塩水溶液として用いた
。対照群には、生理食塩水のみを投与した。（Ｔけ全投
与量）その結果、表１に示すように、薬物無投与のコン
トロール群は１４１チの壊死率を示すのに対して、本発
明の薬剤投与群においては９８〜１１３チの壊死率と著
明な壊死抑制効果が認められた。
５８０．８９ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ） ０．９１ （６Ｈ，ｍ、 （ＣＨ，）、ＣＨ−
）１．５１ （３Ｈ，ｍ、 −勉”ｕ−＞４．８
６ （ＩＨ，ｍ、 −ＮＨＨＣＯ２）６．６９
（ＩＨ，ｍ、 芳香族プロトン）８．２９
（ＩＨ，ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ、 −ＮＨＣＯ−）８．
４１ （２Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）〔α〕ゎ＋
６８°（Ｃ＝１．０．Ｈ２Ｏ）体重２ｋｇ前後の白色雄
性ウサギをベンドパルビ ：タールナトリウム（３５ダ
／ｋｇ、ｉ、ｖ、ｌで麻酔後、人工呼吸下に開胸して左
前下行枝（起始部がら約７１１１１１下部）全結紮した
。２４時間後に心臓を摘出し、小尖部から結紮部までの
心筋ｋ ２ ｉｍ厚のスライスにした後フォスフォリラ
ーゼ反応による梗塞病巣の染め分けを行ない壊死部の面
積係ヲ算出した。、薬物は、結紮５分前（Ｔ／２ｍｇ／
に９． ｉ、ｖ、）、結紮直後から１時間後まで（Ｔ
／ ４ ｍ９／ｋｉ？／ ｈ ｒ、点滴）、結紮２時間
ｋ （Ｔ／８’％’／ｋｌ？、 ｉ、ｖ、）および結紮
３時間後（’ｒ／ ８ｍ９／’に９ 、 ｉ 、ｖ、
ｌに投与した。投与薬物は生理梃塩水溶液として用いた
。対照群には、生理食塩水のみを投与した。（Ｔけ全投
与量）その結果、表１に示すように、薬物無投与のコン
トロール群は１４１チの壊死率を示すのに対して、本発
明の薬剤投与群においては９８〜１１３チの壊死率と著
明な壊死抑制効果が認められた。
試験例２
急性毒性試験
体重２０〜２８ｇのｄｄＮ系雄性マウスを用いた。
薬物は尾静脈、Ｘ：り投与した。
その結果、表１に示すように本発明の薬剤は安全性が高
いことが確認された。
いことが確認された。
表 １
但し、化合物１ （２Ｒ，３Ｒ） −３−Ｃ（ｓ）
−３−メチル−１−（４−（２，３，４−）リメトキ
ンフェニルメチル）ピはラジンー１−イルカルボニル）
ブチルカルバモイル〕オキンラ／−２−カルボン酸エチ
ル１／２硫酸塩 化合物２ （２Ｒ，３Ｒ） −３−（： （ｓ）
−３−メチル−１−（４−（２，３，４−）リメトキシ
フェニルメチル）ピはラジンー１−イルカルボニル）ブ
チルカルバモイルジオキシラン−２−カルボン酸ナトリ
ウム 化合物３ （２８，３８） −３−〔（ｓ） ３
−メチル−１−（４−（２，３，４−）リメトキシフェ
ニルメチル）ピズラジンー１−イルカルボニル）ブチル
カルバモイルジオキシラン−２−カルボン酸エチルレ２
硫酸塩 化合物４ （２Ｓ、３Ｓ） −３−Ｃ（ｓ） −３
−メチル−１−（４−（２，３，４−）リメトキシフェ
ニルメチル）ビにラジンー１−イルカルボニル）ブチル
カルバモイルジオキシラン−２−カルボン酸ナトリウム 化合物５ （２Ｒ，ｌ） −３−（（Ｓ） −３−
メチル−１−（４−（２−ピリミニジル）ピハラジンー
１−イルカルボニル）ブチルカルバモイルジオキシラン
−２−カルボン酸ナトリウム 化合物６ （２ｓ、ｓｓ） −３−［： （ｓ）
−３−メチル−１−（４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイルジオキ
シラン−２−カルボン酸ナトリウム 実施例１３ 製剤例（錠剤−） １錠（２２０ｍ９）中下記成分を含有するフィルムコー
ティング錠とする。
−３−メチル−１−（４−（２，３，４−）リメトキ
ンフェニルメチル）ピはラジンー１−イルカルボニル）
ブチルカルバモイル〕オキンラ／−２−カルボン酸エチ
ル１／２硫酸塩 化合物２ （２Ｒ，３Ｒ） −３−（： （ｓ）
−３−メチル−１−（４−（２，３，４−）リメトキシ
フェニルメチル）ピはラジンー１−イルカルボニル）ブ
チルカルバモイルジオキシラン−２−カルボン酸ナトリ
ウム 化合物３ （２８，３８） −３−〔（ｓ） ３
−メチル−１−（４−（２，３，４−）リメトキシフェ
ニルメチル）ピズラジンー１−イルカルボニル）ブチル
カルバモイルジオキシラン−２−カルボン酸エチルレ２
硫酸塩 化合物４ （２Ｓ、３Ｓ） −３−Ｃ（ｓ） −３
−メチル−１−（４−（２，３，４−）リメトキシフェ
ニルメチル）ビにラジンー１−イルカルボニル）ブチル
カルバモイルジオキシラン−２−カルボン酸ナトリウム 化合物５ （２Ｒ，ｌ） −３−（（Ｓ） −３−
メチル−１−（４−（２−ピリミニジル）ピハラジンー
１−イルカルボニル）ブチルカルバモイルジオキシラン
−２−カルボン酸ナトリウム 化合物６ （２ｓ、ｓｓ） −３−［： （ｓ）
−３−メチル−１−（４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイルジオキ
シラン−２−カルボン酸ナトリウム 実施例１３ 製剤例（錠剤−） １錠（２２０ｍ９）中下記成分を含有するフィルムコー
ティング錠とする。
（２Ｒ、３Ｒ） −３−〔（ｓ） −３−メチル−１−
（４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル）ピ
ペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイルジ
オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム
５０■乳 糖
１００ｒｖ結晶セルロース
５０ｍ９ステアリン酸マグネシウム
１ｍ９ヒドロキンプロピルメチルセルロース
１５■ヒドロキシプロピルセルロース
４〜本発明りこおいて有効成分として用いられる他
の化合物も同処方によりフィルムコーティング錠とする
ことが可能である。
（４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル）ピ
ペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイルジ
オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム
５０■乳 糖
１００ｒｖ結晶セルロース
５０ｍ９ステアリン酸マグネシウム
１ｍ９ヒドロキンプロピルメチルセルロース
１５■ヒドロキシプロピルセルロース
４〜本発明りこおいて有効成分として用いられる他
の化合物も同処方によりフィルムコーティング錠とする
ことが可能である。
実施例１４ 製剤例（顆粒）
顆粒１ｇ中中下記号を含有する。
（２ｓ、５ｓ）−ｓ−４（ｓ）−３−メチル−１−（４
−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピはラ
ジンー１−イルカルボニル）ブチルカルバモイルジオキ
シラン−２−カルボン酸エチル’／ ２ 硫酸塩２００
ｍ９乳 糖
５００■トウモロコシデンプン ３００
ｍ９本発明において有効成分として用いられる他の化合
物も同処方により顆粒とすることが可能である。
−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピはラ
ジンー１−イルカルボニル）ブチルカルバモイルジオキ
シラン−２−カルボン酸エチル’／ ２ 硫酸塩２００
ｍ９乳 糖
５００■トウモロコシデンプン ３００
ｍ９本発明において有効成分として用いられる他の化合
物も同処方により顆粒とすることが可能である。
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［：（ｓ）−１−メチル−１−（
４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイルジオ
キシラン−２−カルボン酸エチルレ２硫酸塩
２０〜上記成分に無菌蒸留水を１ＣＪｔｎｌと
なるように加える。
４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイルジオ
キシラン−２−カルボン酸エチルレ２硫酸塩
２０〜上記成分に無菌蒸留水を１ＣＪｔｎｌと
なるように加える。
口）１アンプル中下記号分を含有する。
（２ｓ、３ｓ）−ｓ−（（ｓ）−ｓ−メチル−１−（４
−（２−ピリミニジル）ピはラジンー１−イルカルボニ
ル）ブチルカルバモイルジオキシラン−２−カルボン酸
ナトリウム １００即リン酸−水素カリウム緩衝液
（０，４Ｍ溶液）１ｍ／ｍ／上記例無菌蒸留水を１０ｍ
１となるように加える。
−（２−ピリミニジル）ピはラジンー１−イルカルボニ
ル）ブチルカルバモイルジオキシラン−２−カルボン酸
ナトリウム １００即リン酸−水素カリウム緩衝液
（０，４Ｍ溶液）１ｍ／ｍ／上記例無菌蒸留水を１０ｍ
１となるように加える。
本発明において有効成分として用いられる他の化合物も
同処方により注射剤とすることが可能である。
同処方により注射剤とすることが可能である。
出願人 日本ケミファ株式会社
代理人 弁理士弁 坂 實 夫
Claims (6)
- （１） 光学活性なオキシランを有する一般式（１）
で表わされる化合物およびその無毒性塩類。ただし式中
のＲ１は水素原子、または４個以下の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、Ｒ２Ｈ４個
以下の炭素原子を有する直鎖状まを意味し、ｎは０ない
し３の整数を意味する。 - （２）光学活性なオキシランの配位が（２Ｒ，，３ＦＬ
）であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
化合物およびその無毒性塩類。 - （３）光学活性なオキシランの配位が（２８，５８）で
あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合
物およびその無毒性塩類。 - （４） 光学活性なオキシランを有する一般式（１）
で表わされる化合物またはその無毒性塩を有効成分とし
て含有する心筋梗塞の予防および治療剤。 ただし式中のＲ１は水素原子まだは４個以下の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、Ｒ
２は４個以下の炭素原子を有する直鎖る１゜ - （５）光学活性なオキシランの配位が（２ＦＬ、３Ｒ）
であることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の化
合物まだはその無毒性塩を有効成分として含有する心筋
梗塞の予防および治療剤。 - （６） 光学活性なオキシランの配位が（２８，３８
）であることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の
化合物またはその無毒性塩を有効成分として含有する心
筋梗塞の予防および治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57009805A JPS58126879A (ja) | 1982-01-25 | 1982-01-25 | 光学活性なピペラジン誘導体ならびに心筋梗塞の予防および治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57009805A JPS58126879A (ja) | 1982-01-25 | 1982-01-25 | 光学活性なピペラジン誘導体ならびに心筋梗塞の予防および治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58126879A true JPS58126879A (ja) | 1983-07-28 |
Family
ID=11730394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57009805A Pending JPS58126879A (ja) | 1982-01-25 | 1982-01-25 | 光学活性なピペラジン誘導体ならびに心筋梗塞の予防および治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58126879A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507297A (en) * | 1981-04-10 | 1985-03-26 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Piperazine derivatives and a medicine containing the same |
| US5328909A (en) * | 1991-06-25 | 1994-07-12 | Mitsubishi Kasei Corporation | Cyclopropenone derivatives |
| US5556853A (en) * | 1993-10-29 | 1996-09-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Epoxysuccinic acid derivatives |
| WO1999011640A1 (fr) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derives d'epoxysuccinamide |
| US8183284B2 (en) | 2005-07-22 | 2012-05-22 | Warner Chilcott Company, Llc | Compositions for reducing the incidence of drug induced arrhythmia |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56110683A (en) * | 1980-02-07 | 1981-09-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of optical active epoxysuccinate |
| JPS6454349A (en) * | 1987-08-26 | 1989-03-01 | Honda Motor Co Ltd | Inspecting method for metallic member with fiber-reinforced composite layer |
-
1982
- 1982-01-25 JP JP57009805A patent/JPS58126879A/ja active Pending
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JPS56110683A (en) * | 1980-02-07 | 1981-09-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of optical active epoxysuccinate |
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| US5416117A (en) * | 1991-06-25 | 1995-05-16 | Mitsubishi Kasei Corporation | Cyclopropenone derivatives |
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| US8183284B2 (en) | 2005-07-22 | 2012-05-22 | Warner Chilcott Company, Llc | Compositions for reducing the incidence of drug induced arrhythmia |
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