CN108138344B - 经皮吸收片材的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种利用电铸模具的经皮吸收片材的制造方法。在电铸模具的制作方法中，准备具有凹状图案的作为母模的模具，将模具浸渍在保持于预处理液槽中的除气后的预处理液中，接着将从超声波振子产生的超声波施加到模具的凹状图案，向构成凹状图案的凹部填充预处理液。通过将模具浸渍在电铸槽中并进行电铸处理来制作电铸模具。由电铸模具制作具有凹状图案的模具，并使用模具制造经皮吸收片材。

Description

经皮吸收片材的制造方法
技术领域
本发明涉及一种经皮吸收片材的制造方法。
背景技术
近年来，已知有微针阵列(Micro-Needle Array)作为能够将胰岛素(Insulin)、疫苗(Vaccines)及hGH(human Growth Hormone：人生长激素)等药剂无痛地投入到皮肤内的新型剂型。微针阵列将含有药剂且具有生物降解性的微针(也称为微细針或微小针)排列成阵列状。通过将该微针阵列贴附到皮肤上，从而各微针刺穿皮肤，由此这些微针被吸收到皮肤内，且能够将各微针中包含的药剂投入到皮肤内。微针阵列也称为经皮吸收片材。
在上述用于医疗或美容的微针阵列的制造方法中，使用通过机械加工制造的金属制微针阵列作为原版。使用制作出的微针阵列的原版制作作为倒置树脂型的凹型的模具。接着由所制作的模具制造医疗用或美容用微针阵列。为了大量生产用于医疗或美容的微针阵列，需要较多的原版。然而，在大量生产通过机械加工制作的原版(金属制微针阵列)时，用于制作原版的工作增加，因此原版的制作成本变高。
因此，可以认为由原版制作模具，并使用该模具通过电铸法来复制原版。当使用电铸法时，由于能够有效地制作原版的复制模，因此能够降低成本。
然而，将凹型的模具安装于阴极并进行了电铸处理时，气体(气泡)有时会附着在模具的凹部。由于凹部的气体，可能会在电铸膜的凸起部的内部形成空腔，或者电铸膜的凸起部产生缺陷。
专利文献1中公开了通过将超声波施加到电铸液来去除安装于阴极上且附着于原版上的气体。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平4-238129号公报
发明内容
发明要解决的技术课题
然而，仅通过专利文献1中记载的施加超声波的技术，难以充分去除附着在原版上的气体。如果气体的去除不充分时，则在电铸模具中产生空腔和/或缺陷。其结果，难以使用电铸模具制造经皮吸收片材。
本发明是鉴于这种情况而完成的，其目的在于提供一种使用电铸模具制造经皮吸收片材的方法。
用于解决技术课题的手段
根据本发明的一方式，经皮吸收片材的制造方法包括：准备工序，准备具有针状的凹状图案的母模；填充工序，将母模浸渍在保持于预处理液槽中的除气后的预处理液中，并将从超声波振子产生的超声波施加到母模的凹状图案，向构成凹状图案的凹部填充预处理液；取出工序，从预处理液槽取出母模；形成工序，将母模浸渍在保持于电铸槽中的电铸液中，并通过进行电铸处理在母模的凹状图案的表面形成金属体；剥离工序，从母模剥离金属体，获得具有凹状图案的倒置形状的凸起状图案的电铸模具；使用电铸模具制作具有凹状图案的模具的工序；及通过向模具的凹状图案填充含有药剂的聚合物溶解液，接着干燥聚合物溶解液来形成聚合物片材的工序。
优选的是，预处理液为水。
优选的是，将超声波振子和母模形成凹状图案的表面对置配置。
优选的是，母模由树脂材料构成。
优选的是，树脂材料为热塑性树脂或紫外线固化树脂。
优选的是，除气后的预处理液的溶解氧浓度为0.5mg/L以下。
优选的是，预处理液槽中具备经由循环流路连接的真空除气装置，通过使预处理液在预处理液槽与真空除气装置之间循环来准备除气后的预处理液。
优选的是，制作模具的工序包括制作具有凹状图案的树脂制模具，所述凹状图案为电铸模具的凸起状图案的倒置形状。
优选的是，所述经皮吸收片材的制造方法包括从模具剥离聚合物片材的剥离工序。
优选的是，聚合物溶解液包含水溶性材料。
发明效果
根据本发明，能够利用电铸模具制造经皮吸收片材。
附图说明
图1A是表示电铸模具的制作方法的步骤的工序图。
图1B是表示电铸模具的制作方法的步骤的工序图。
图1C是表示电铸模具的制作方法的步骤的工序图。
图2A是表示电铸模具的制作方法的步骤的工序图。
图2B是表示电铸模具的制作方法的步骤的工序图。
图3A是表示电铸模具的制作方法的步骤的工序图。
图3B是表示电铸模具的制作方法的步骤的工序图。
图4A是表示电铸模具的制作方法的步骤的工序图。
图4B是表示电铸模具的制作方法的步骤的工序图。
图4C是表示电铸模具的制作方法的步骤的工序图。
图5是作为母模的模具的立体图。
图6A是表示母模的制作方法的步骤的工序图。
图6B是表示母模的制作方法的步骤的工序图。
图6C是表示母模的制作方法的步骤的工序图。
图7A是表示另一母模的制作方法的步骤的工序图。
图7B是表示另一母模的制作方法的步骤的工序图。
图7C是表示另一母模的制作方法的步骤的工序图。
图8A是表示使用了电铸模具的模具制作方法的步骤的工序图。
图8B是表示使用了电铸模具的模具制作方法的步骤的工序图。
图8C是表示使用了电铸模具的模具制作方法的步骤的工序图。
图9A是表示经皮吸收片材的制造方法的步骤的工序图。
图9B是表示经皮吸收片材的制造方法的步骤的工序图。
图9C是表示经皮吸收片材的制造方法的步骤的工序图。
图9D是表示经皮吸收片材的制造方法的步骤的工序图。
图9E是表示经皮吸收片材的制造方法的步骤的工序图。
图9F是表示经皮吸收片材的制造方法的步骤的工序图。
图9G是表示经皮吸收片材的制造方法的步骤的工序图。
图10是单独的经皮吸收片材的立体图。
图11是实施例1所涉及的电铸模具的凸起状图案的外观照片。
图12是比较例1所涉及的电铸模具的凸起状图案的外观照片。
图13是比较例2所涉及的电铸模具的凸起状图案的外观照片。
具体实施方式
以下，根据附图对本发明的优选实施方式进行说明。通过以下优选实施方式来说明本发明。在不脱离本发明的范围的情况下，能够通过多种方法进行更改，并能够使用除了本实施方式以外的其他实施方式。因此，本发明的范围内的所有变更都包括在权利要求书中。
在此，图中以相同的元件符号表示的部分为具有相同功能的相同要素。并且，在本说明书中，当利用“～”表示数值范围时，以“～”表示的上限、下限的数值也包括在数值范围内。
参考附图对本发明的实施方式进行说明。图1A～图4C是表示电铸模具的制作方法的步骤的工序图。图5是作为母模的模具的立体图。
图1A示出准备成为母模的模具10的准备工序。如图1A及图5所示，模具10具有形成于表面10B(或其中一个表面)侧的针状的凹状图案10A(以下，还简称为凹状图案10A。)。凹状图案10A具有将要制作的电铸模具的凸起状图案(或将要制造的经皮吸收片材的凸起状图案)的倒置形状。
针状的凹状图案10A是指由从模具10的表面10B朝向另一表面延伸的针状的凹部12构成，并且凹部12配置于模具10的表面10B侧的状态。凹部的数量、凹部的配置、凹部的深度没有限定。在此，针状是指从表面10B朝向另一表面，在深度方向上尖隙的形状。例如，能够列举锥体形状、柱形状与锥体形状的组合、锥台形状与锥体形状的组合等。并且，凹部的深度与开口长度的比(纵横比)为1.2～8.0。
凹状图案10A为将要制作的电铸模具的凸起状图案的倒置形状，因此凹状图案10A的各凹部的大小、数量及配置基本上与电铸模具的凸起状图案的大小、数量及配置相同。如图1A及图5所示，模具10在表面10B侧形成4×4的凹状图案10A。
接着，图1B是表示在用于电铸处理的阴极20安装模具10的状态的图。阴极20至少具备轴22和阴极板24。模具10在凹状图案10A面向与阴极板24相反的一侧的位置，通过固定部件26装卸自如地安装于阴极板24。轴22和阴极板24由导电部件构成。在此，电铸处理是指通过电镀法在模具的表面析出金属的处理方法。
接着，图1C示出向模具10的凹状图案10A的凹部填充除气后的预处理液32的填充工序。如图1C所示，设置有保持预处理液32的预处理液槽30。真空除气装置36经由循环流路34与预处理液槽30连接。并且，超声波振子38设置于预处理液槽30中。另外，为了测定预处理液32的溶解氧浓度，在预处理液槽30中设置有溶氧计40。真空除气装置36是利用真空除气法去除溶解于预处理液32中的溶解气体的装置。
在本实施方式中，在被安装于阴极20的状态下，作为母模的模具10浸渍在保持于预处理液槽30内的预处理液32中。将模具10浸渍在预处理液32中时，模具10的形成有凹状图案10A的表面10B和超声波振子38对齐。模具10的形成凹状图案10A的表面10B和超声波振子38对置配置。由于超声波振子38和表面10B彼此面对，因此能够有效地施加超声波。
预处理液槽30的预处理液32通过循环流路34在预处理液槽30和真空除气装置36中循环，预处理液32在通过真空除气装置36时被除气。在此经除气的预处理液是指溶解氧浓度为8.0mg/L以下(20℃，1atm(101.325kPa)。在通常的纯水中，溶解氧浓度为8.84mg/L左右(20℃，1atm(101.325kPa))。
优选对预处理液32进行除气直到预处理液32的溶解氧浓度成为0.5mg/L以下。预处理液32的溶解氧浓度能够通过溶氧计40来测定。例如，当使用纯水作为预处理液32时，通过使预处理液32在预处理液槽30和真空除气装置36之间循环1小时左右，能够将预处理液32的溶解氧浓度设为0.5mg/L以下，从而能够准备经除气的预处理液32。
通过将预处理液32的溶解氧浓度设为0.5mg/L以下，能够更有效地避免气体残存在模具10的凹部12。
向模具10的凹状图案10A施加从超声波振子38产生的超声波。经除气的预处理液32也浸渍模具10，通过向凹状图案10A施加超声波，去除构成凹状图案10A的凹部12中存在的气体，预处理液32被填充到凹部12。
在本实施方式中使用经除气的预处理液32，因此溶解于预处理液32中的气体少。进而，通过向预处理液32施加超声波，正压和负压瞬间施加到预处理液32，引起所谓的空化，即微小的气泡在负压下反复瞬间产生并消失，由此去除预处理液32中的气体。
由于向针状的凹状图案10A施加了超声波，因此能够去除凹状图案10A的凹部12中所存在的气体。并且，由于气体已被去除，因此能够向凹部12填充预处理液32。尤其，能够通过超声波将预处理液32推压到凹部12的锥形的尖端部。在此，超声波是指20kHz以上的频率。
作为保持在预处理液槽30中的预处理液32，能够使用纯水或将电铸液成分溶解于纯水而得的水溶液等。
图2A是表示从预处理液槽30取出作为母模的模具10的取出工序。如图2A所示，在安装于阴极20的状态下，从预处理液槽30(未图示)取出作为母模的模具10。向模具10的构成凹状图案10A的凹部12填充被充分除气的预处理液32。
图2B是表示将安装于阴极20的作为母模的模具10浸渍于电铸液62时的状态的图。如图2B所示，对模具10进行电铸处理的电铸装置60具备保持电铸液62的电铸槽64、接收从电铸槽64溢出的电铸液62A的排水槽66及填充有Ni颗粒68的钛盒70。通过将安装有模具10的阴极20浸渍于电铸液62中来发挥作为电铸装置60的功能。
在排水槽66上连接有排水配管72，在电铸槽64上连接有供给配管74。从电铸槽64溢流到排水槽66的电铸液62被排水配管72回收，所回收的电铸液62从供给配管74供给到电铸槽64。
如上所述，在浸渍于电铸液62之前，模具10的凹部12填充有经除气的预处理液32。模具10的凹部12不存在气体。如图2B所示，若在将预处理液32填充于凹部12的状态下将模具10浸渍于电铸液62中，则填充于凹部12的预处理液32被电铸液62置换。通过该预处理液32和电铸液62的置换，电铸液62填充于模具10的凹部12。其结果，可抑制气体进入到模具10的凹部12。
另一方面，与本发明不同地，未向模具10的凹部12填充预处理液32时，模具10的凹部12存在气体。在该状态下，成为将模具10浸渍于电铸液62时，凹部12的气体没有被去除，电铸液62不会被充分填充到模具10的凹部12的结果。
图3A及图3B表示通过将作为母模的模具10浸渍在保持于电铸槽64内的电铸液62中并进行电铸处理而在模具10的凹状图案10A的表面形成金属体80的形成工序。
如图3A所示，安装于阴极20的模具10完全浸渍于电铸液62。在无气体的状态下向模具10的凹部12填充电铸液62。由阴极20保持的模具10对准于形成有凹状图案10A的表面与成为阴极的钛盒70对置的位置。
接着，如图3B所示，将阴极20连接到负电极，将正电极连接到成为阳极的钛盒70。一边使由阴极板24保持的模具10以轴22为中心以50～150rpm的转速旋转，一边向阴极20与钛盒70之间施加直流电压。Ni颗粒68溶解，且安装于阴极20的模具10的形成有凹状图案10A的表面形成有金属体80(电铸膜)。
在凹部12中不存在气体的状态下填充有电铸液62，因此能够形成沿着凹部12的形状的金属体80。尤其，能够获得凸起部中不存在空腔和/或缺陷的金属体80。
作为电铸液62，例如能够使用将400～800g/L的氨基磺酸镍、20～50g/L的硼酸、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)等必要的添加物混合而成的液体。电铸液62的温度优选为40～60℃。
另外，如果模具10由树脂材料构成，则优选首先对模具10进行导电化处理。例如，将金属(例如、镍)溅射到模具10中，并使金属附着到模具10的表面及凹状图案10A。
如图4A所示，若在模具10的形成有凹状图案的表面形成金属体80，则从电铸槽64(未图示)取出安装有模具10的阴极20。
接着，如图4B所示，从阴极20取下形成有金属体80的模具10。
图4C示出获得电铸模具82的剥离工序。如图4C所示，从作为母模的模具10剥离金属体80，获得具有凸起状图案82A的电铸模具82。凸起状图案82A成为模具10的凹状图案10A的倒置形状。电铸模具82是从模具10剥离而得的金属体80。
如上所述，由于能够获得凸起部中不存在空腔和/或缺陷的金属体80，因此结果能够获得具有无空腔和/或缺陷的凸起状图案82A的电铸模具82。
接着，参考图6A至图7C对制作具有凹状图案10A的作为母模的模具10的方法进行说明。图6A至图7C示出表示作为母模的模具10的制作方法的步骤的工序图。另外，作为母模的模具10优选由树脂材料构成。这是因为容易制作模具10。
对图6A至图6C所示的作为母模的模具10的制作方法的步骤进行说明。图6A示出准备了原版100的状态。具有凸起状图案100A的原版100例如通过使用金刚石车刀等切削工具等对成为原版100的金属基板进行机械加工来制造。作为金属基板，能够使用不锈钢、铝合金、Ni等。在本实施方式中，制作出具有多个凸起状图案100A的原版100。
凸起状图案100A是指在远离原版100的平面100B的方向上突出的凸起部配置于原版100的平面100B上的状态。并不限定凸起部的数量、凸起部的配置位置等。
构成凸起状图案100A的凸起部，可以由在远离平面100B的方向上逐渐变细的针部构成，也可以由锥台部在远离平面100B的方向上逐渐变细的针部构成，此外，也可以由锥台部、柱状部及在远离平面100B的方向上逐渐变细的针部构成。
凸起部例如具有距离原版100的平面100B例如100～2000μm的高度，优选具有Φ50μm以下的前端直径。具有多个凸起部时，相邻的凸起部的间隔优选为300～2000μm。凸起部的纵横比(凸起部的高度/凸起部的底面的宽度)优选为1.2～8.0。
图6B及图6C是表示使用具有凸起状图案100A的原版100制作具有凹状图案10A的树脂制模具10的工序的工序图。凹状图案10A是指从模具10的一个表面朝向另一表面延伸的凹部配置于模具10的一个表面的状态。并不限定凹部的数量、凹部的配置位置等。
能够通过以下说明的第1方法至第3方法制作具有凹状图案10A的成为母模的模具10。
首先，对第1方法进行说明。准备通过照射紫外线进行固化的紫外线固化树脂。将原版100的凸起状图案100A按压到紫外线固化树脂。在将原版100按压到紫外线固化树脂的状态下，向紫外线固化树脂照射紫外线，使紫外线固化树脂固化。从固化而成的紫外线固化树脂剥离原版100。制作具有原版100的凸起状图案100A的倒置形状即凹状图案10A的树脂制模具10。
紫外线固化树脂是指通过照射紫外线并且经交联反应、聚合反应而固化的树脂。作为紫外线聚合性官能团，可列举(甲基)丙烯酰基、乙烯基、苯乙烯基、烯丙基等不饱和聚合性官能团等。
对第2方法进行说明。准备成为模具10的材料的热塑性树脂。对具有凸起状图案100A的原版100进行加热。将被加热的原版100的凸起状图案100A按压到热塑性树脂的表面。热塑性树脂的表面被软化，因此热塑性树脂的表面变形为凸起状图案100A的形状。
在将原版100按压到热塑性树脂的状态下，冷却原版100。通过对原版100进行冷却来使热塑性树脂固化。然后，从转印有凸起状图案100A的热塑性树脂剥离原版100。制作具有原版100的凸起状图案100A的倒置形状即凹状图案10A的树脂制模具10。
作为热塑性树脂14的材料，能够列举LDPE(Low Density Polyethylene：低密度聚乙烯)、HDPE(High Density Polyethylene：高密度聚乙烯)、PP(polypropylene：聚丙烯)、PC(polycarbonate：聚碳酸酯)等。
接着，对第3方法进行说明。准备在PDMS(polydimethylsiloxane：聚二甲基硅氧烷，例如为DOW CORNING CORPORATION.制造的SYLGARD184，SYLGARD：注册商标)中添加有固化剂的硅树脂。将原版100的凸起状图案100A按压到硅树脂。在将原版100按压到硅树脂的状态下，在100℃下对硅树脂进行加热处理而使其固化。从固化而成的硅树脂剥离原版100。制作具有原版100的凸起状图案100A的倒置形状即凹状图案10A的树脂制的成为母模的模具10。另外，制作模具10的方法并不限定于第1方法～第3方法。
接着，对图7A至图7C所示的作为母模的模具10的制作方法的步骤进行说明。图7A示出准备有原版100的状态。具有凸起状图案100A的原版100例如可通过使用金刚石车刀等切削工具等对成为原版100的金属基板进行机械加工来制造。作为金属基板，能够使用不锈钢、铝合金、Ni等。在本实施方式中，制作具有一个凸起状图案100A的原版100。
凸起状图案100A的含义、凸起部的形状及尺寸等与图6A至图6C相同。
图7B及图7C是表示使用具有凸起状图案100A的原版100制作具有凹状图案10A的树脂制模具10的工序的工序图。
如图7B所示，准备成为模具10的片状的热塑性树脂14。使原版100和片状的热塑性树脂14相对移动，从而确定将原版100按压到热塑性树脂14的位置。
将原版100加热至热塑性树脂14的软化温度以上。将原版100按压到热塑性树脂14的表面10B的一侧。原版100的凸起状图案100A被按压到热塑性树脂14。接着，通过在将原版100按压到热塑性树脂14的状态下对原版100进行冷却来将热塑性树脂14冷却至成为软化温度以下。
使原版100和热塑性树脂14分离，在热塑性树脂14的表面10B的一侧形成凸起状图案100A的倒置形状的凹状图案10A。
若结束凹状图案10A的形成，则在热塑性树脂14的其他区域进行原版100和热塑性树脂14的定位。接着，将加热后的原版100按压到热塑性树脂14的表面10B的一侧。通过在将原版100按压到热塑性树脂14的状态下对原版100进行冷却来将热塑性树脂14冷却至成为软化温度以下。
重复需要次数的原版100和热塑性树脂14的定位及热塑性树脂14的表面10B的一侧的凹状图案10A的形成。
通过完成凹状图案10A在热塑性树脂14中的形成来制作成为母模的模具10。
接着，对使用电铸模具82制作模具的方法进行说明。图8A至图8C是表示使用电铸模具82制作模具50的方法的步骤的工序图。
图8A示出准备有电铸模具82的状态。电铸模具82通过上述电铸模具的制作方法来制作。电铸模具82在其中一个表面具备凸起状图案82A。
图8B及图8C是表示使用具有凸起状图案82A的电铸模具82来制作具有电铸模具82的凸起状图案82A的倒置形状即凹状图案50A的树脂制模具50的工序的工序图。凹状图案50A是指从模具50的一个表面朝向另一表面延伸的凹部配置于模具50的一个表面的状态。并不限定凹部的数量、凹部的配置位置等。
对使用电铸模具82制作模具50的方法进行说明。能够通过以下第1至第3方法制作具有凹状图案50A的模具50。基本上能够应用图6A至图6C所示的由原版100制作母模的模具10的方法。
首先，对第1方法进行说明。准备通过照射紫外线进行固化的紫外线固化树脂。将电铸模具82的凸起状图案82A按压到紫外线固化树脂。在将电铸模具82按压到紫外线固化树脂的状态下，向紫外线固化树脂照射紫外线，使紫外线固化树脂固化。从固化而成的紫外线固化树脂剥离电铸模具82。能够制作具有电铸模具82的凸起状图案82A的倒置形状即凹状图案50A的树脂制模具50。
对第2方法进行说明。准备成为模具50的材料的热塑性树脂。对具有凸起状图案82A的电铸模具82进行加热。将被加热的电铸模具82的凸起状图案82A按压到热塑性树脂的表面。热塑性树脂的表面被软化，因此凸起状图案82A被转印到热塑性树脂。
在将电铸模具82按压到热塑性树脂的状态下，冷却热塑性树脂和电铸模具82。通过对电铸模具82进行冷却来使热塑性树脂固化。然后，从转印有凸起状图案82A的热塑性树脂剥离电铸模具82。制作具有电铸模具82的凸起状图案82A的倒置形状即凹状图案50A的树脂制模具50。
接着，对第3方法进行说明。准备在PDMS(polydimethylsiloxane：聚二甲基硅氧烷，例如为DOW CORNING CORPORATION.制造的SYLGARD184)中添加有固化剂的硅树脂。将电铸模具82的凸起状图案82A按压到硅树脂。在将电铸模具82按压到硅树脂的状态下，在100℃下对硅树脂进行加热处理而使其固化。从固化而成的硅树脂剥离电铸模具82。制作具有电铸模具82的凸起状图案82A的倒置形状即凹状图案50A的树脂制模具50。
凹状图案50A为凸起状图案82A的倒置形状，因此凹状图案50A的各凹部的大小与凸起状图案82A的凸起部的大小大致相同。但是，制作模具50的方法并不限定于第1～第3方法。
接着，对使用模具50制造具有作为具有微细的图案的成型品的凸起状图案的经皮吸收片材的方法进行说明。图9A至图9G是表示使用模具50制造经皮吸收片材的方法的步骤的工序图。
图9A示出准备有模具50的状态。模具50通过图8A至图8C所示的模具的制作方法来制作。模具50的表面50B形成有凹状图案50A。
图9B输出向模具50的凹状图案50A供给聚合物溶解液的供给工序。
首先，准备聚合物溶解液200。作为使用于聚合物溶解液200中的树脂聚合物的原材料，优选使用具有生物相容性的树脂。作为这种树脂，优选使用葡萄糖、麦芽糖、普鲁兰多糖、软骨素硫酸钠、透明质酸钠、羟乙基淀粉、羟丙基纤维素等糖类、明胶等蛋白质、聚乳酸、乳酸/乙醇酸聚合物等生物降解性聚合物。其中，明胶类原材料与多种基材具有密合性，作为凝胶化的材料也具有牢固的凝胶强度，因此在后述剥离工序中能够与基材密合，并能够使用基材从模具50剥离聚合物片材，因此能够适当地利用。
作为形成经皮吸收片材220的材料，优选使用水溶性材料。通过将经皮吸收片材220的材料设为水溶性材料，在将形成于经皮吸收片材220的凸起状图案220A***到皮肤内时，能够进行溶解并容易注入药品。因此，聚合物溶解液200优选包含水溶性材料。在此，水溶性材料是指可溶于水的材料。
另外，能够在聚合物溶解液200中含有药剂。聚合物溶解液200中所含有的药剂只要具有生理活性的物质则没有特别限定。作为药剂，优选选自肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、医药化合物或者化妆品成分。并且，医药化合物优选为属于水溶性低分子化合物。在此，低分子化合物是指几百至几千的分子量的范围内的化合物。
浓度根据材料而不同，但优选设为在不含有药剂的聚合物溶解液200中包含10～50质量％的树脂聚合物的浓度。并且，在溶解中使用的溶剂即使为温水以外的溶剂，也可以是只要具有挥发性的溶剂，则能够使用丁酮、醇等。而且，在聚合物树脂的溶解液中，根据用途可以同时溶解用于供给到体内的药剂。作为含有药剂的聚合物溶解液200的聚合物浓度(药剂本身为聚合物的情况下为去除药剂的聚合物的浓度)，优选为0～40质量％的范围。
作为聚合物溶解液200的制备方法，在使用水溶性高分子(明胶等)的情况下，将水溶性粉体溶解于水，可以在溶解之后添加药剂，也可以在溶解了药剂的液体中放入水溶性高分子粉体而使其溶解。在不易溶解于水的情况下，也可以加热而进行溶解。温度能够根据高分子材料的种类而适当地选择，但优选约在60℃以下的温度下加热。聚合物树脂的溶解液的粘度在含有药剂的溶解液中优选为100Pa·s以下，更优选设为10Pa·s以下。在不含有药剂的溶解液中优选为2000Pa·s以下，更优选设为1000Pa·s以下。通过适当地调整聚合物树脂的溶解液的粘度而容易将溶解液注入到模具的针状凹部。例如聚合物树脂的溶解液的粘度能够用细管式粘度计、落球式粘度计、旋转式粘度计或振动式粘度计来测定。
如图9B所示，向模具50供给聚合物溶解液200，并将聚合物溶解液200填充于凹状图案50A。即，聚合物溶解液200填充于构成凹状图案50A的凹部。
作为将聚合物溶解液200填充于凹状图案50A的方法，能够列举使用旋涂机进行填充的方法、使刮板移动进行填充的方法、使狭缝喷嘴移动的同时进行填充的方法、利用点胶机填充到凹状图案50A的凹部的方法等。
如在WO2014/077242中所公开的那样，优选在使狭缝喷嘴与模具50的表面接触的状态下，一边使狭缝喷嘴和模具50相对移动，一边向凹状图案50A供给聚合物溶解液200。在使狭缝喷嘴与模具50的表面接触的状态下使狭缝喷嘴和模具50相对移动时，优选模具50的表面具有平坦性。
能够认为由于空气的存在而难以使聚合物溶解液200到达至模具50的凹状图案50A的凹部里面。因此，优选在减压环境下进行供给工序。减压环境下是指大气压以下的状态。例如，通过在减压装置(未图示)内设置模具50并将聚合物溶解液200供给到模具50，由此能够在减压环境下一边抽出凹部内的空气，一边将将聚合物溶解液200填充至凹状图案50A的前端。在模具50为透气性的材质的情况下，尤其在减压环境下进行供给工序为有效。
另外，作为另一方法，将供给有聚合物溶解液200的模具50放置在耐压容器中。利用加热套将耐压容器的内部加热至40℃之后，从压缩机向耐压容器内注入压缩空气。通过将耐压容器内以0.5MPa的压力保持5分钟并对其施加压力，能够去除凹部内的空气并将聚合物溶解液200填充至模具50的凹状图案50A的前端。
图9C示出干燥聚合物溶解液200以制成聚合物片材210的干燥工序。例如，能够通过向供给到模具50的聚合物溶解液200吹风来使其干燥。
将干燥例如分成4个区域，能够通过设定为(1)在15℃下的设置干燥(低湿，风速4m/sec)、(2)在35℃下的弱风干燥(低湿，风速8m/sec)、(3)在50℃下的强风干燥(风速12m/sec)、(4)在30℃下的强风干燥(风速20m/sec)这样的条件而有效地进行干燥。
通过干燥所涂布的聚合物溶解液200、或者使聚合物溶解液200凝胶化之后干燥来进行固化，以制成聚合物片材210。能够通过使聚合物溶解液200凝胶化来缩小形状并提高从模具50的剥离性。此时，能够通过使低湿度的冷空气流动来使聚合物溶解液200凝胶化。为了完全凝胶化，将10～15〔℃〕的冷风吹入比上述情况长的时间，然后与上述相同的方式吹风。并且，在该情况下，为了进行之后的干燥使高温的温风流动时，若温风的温度过高，则恢复到聚合物溶解液200的凝胶化，或者根据药剂通过因加热产生的分解等而效能发生变化，因此需要注意喷吹的风的温度。
通过制成聚合物片材210，比注入聚合物溶解液200时的状态还缩小，尤其是在进行凝胶化时显著地缩小。由此，容易从后述模具50剥离聚合物片材210。
聚合物片材210是指对聚合物溶解液200进行所期望的干燥处理之后的状态。可适当设定聚合物片材210的水分量。
图9D及图9E示出从模具50剥离聚合物片材210的聚合物片材剥离工序。如图9D所示，针对聚合物片材210在与模具50相反的一侧的表面附着形成有粘合层的片状的基材300。可以对基材300的表面进行表面活性处理来使其粘合。进而，在密合基材300之后，可以从基材300上涂布聚合物溶解液，埋入到基材300中。另外，作为片状的基材300的原材料，例如能够使用PET(polyethylene terephthalate：聚对苯二甲酸乙二酯)、PP(polypropylene：聚丙烯)、PC(polycarbonate：聚碳酸酯)、PE(Polyethylene：聚乙烯)等。
如图9E所示，将基材300附着到聚合物片材210之后，同时进行基材300和聚合物片材210的剥离。在基材300的与聚合物片材210的粘合面相反的表面设置吸盘(未图示)，利用空气一边吸引基材300一边垂直地拉起。从模具50剥离聚合物片材210，形成具有凸起状图案220A的经皮吸收片材220。
另外，构成模具50的材料优选以非常容易剥离的材料构成。并且，通过将构成模具50的材料设为弹性高且柔性材料，在进行剥离时，能够减轻施加到经皮吸收片材220的凸起状图案220A的应力。
经皮吸收片材220的凸起状图案220A成为模具50的凹状图案50A的倒置形状。在此，经皮吸收片材220基本上与从模具50剥离而得的聚合物片材210相同。
图9F及图9G示出将经皮吸收片材220切割以制成单独的经皮吸收片材220的切割工序。
如图9F所示，将从模具50剥离而得的具有凸起状图案220A的经皮吸收片材220和基材300设置在切割装置(未图示)。确定切割经皮吸收片材220的位置。基本上按照凸起状图案220A确定切割位置。
如图9G所示，将经皮吸收片材220切割以制成多个单独的经皮吸收片材220。另外，在本实施方式中，示出同时切割经皮吸收片材220和基材300的例子，但并不限定于此。
例如，能够以从模具50剥离而得的经皮吸收片材220和基材300，通过剥离基材300并切割经皮吸收片材220来制成单独的经皮吸收片材220。
在本实施方式中，对将聚合物溶解液200填充于凹状图案50A，通过进行干燥来形成聚合物片材210的情况进行了说明，但并不限定于此。
例如，能够将含有药剂的聚合物溶解液200填充于凹状图案50A并进行干燥，然后将不含有药剂的聚合物溶解液200填充于凹状图案50A并进行干燥而形成聚合物片材。
只要供给能够形成经皮吸收片材220的聚合物溶解液200，能够适当改变聚合物溶解液200的供给次数及聚合物溶解液200中的药剂的有无。
图10是单独的经皮吸收片材220的立体图。单独的经皮吸收片材220在其中一个表面具有凸起状图案220A。并且，经皮吸收片材220在与形成有凸起状图案220A的表面相反的表面具有基材300。
根据本实施方式，能够从安装于阴极的模具去除气泡，从而制作无空腔和/或缺陷的电铸模具。能够使用所制作的电铸模具制作模具。能够使用所制作的模具制造经皮吸收片材。
实施例
以下，列举本发明的实施例对本发明进行进一步具体的说明。另外，在以下实施例中示出的材料、使用量、比例、处理内容、处理步骤等，只要不脱离本发明的主旨则能够适当地进行变更。因此，本发明的范围并不应被以下所示的具体例而限定地解释。
(基本条件)
在
Figure GDA0001618610100000171
寸的大小且厚度为1.5mm的LLDPE(直链状低密度聚乙烯：Linear LowDensity Polyethylene)材料的表面，以1mm的间距形成深度为0.9mm且底面的直径为0.6mm的大致圆锥形的凹部，由此准备了具有针状的凹状图案的LDPE制母模。作为对母模进行的预处理，通过溅射处理在具有凹状图案的母模上形成了厚度为0.2μm的Ni膜。将预处理后的母模浸渍于由电铸槽保持且被温度控制在45℃的电铸液中，浸渍母模之后，进行了电铸处理以便获得0.15mm的厚度的电铸模具。作为电铸液，使用了磺酰胺酸镍电铸液(ShowaChemical Industry Co.,Ltd.制造，NS160)。
(实施例1)
在浸渍于电铸液之前，以下述条件进行了脱泡处理。将预处理后的母模浸渍于由预处理液槽保持且温度控制在25℃的预处理液中。作为预处理液使用了纯水。通过真空除气装置(Chiyoda Electric Co.,Ltd.制造，水系真空除气装置TKH-11)，一边以5L/分钟的处理水量对纯水进行除气处理，一边以600W的输出向母模的凹状图案施加3分钟的35kHz的基本频率的超声波。纯水的溶解氧浓度为1.0mg/L以下。
从预处理液槽取出结束了脱泡处理的母模后浸渍于电铸液中，并根据基本条件进行了电铸处理。
(比较例1)
在浸渍于电铸液之前，以下述条件进行了脱泡处理。将预处理后的母模浸渍于由预处理液槽保持且温度控制在25℃的纯水中。以600W的输出向母模的凹状图案施加了3分钟的35kHz的基本频率的超声波。与实施例1不同地，未进行通过真空除气装置的除气处理。
从预处理液槽取出结束了脱泡处理的母模后浸渍于电铸液中，并根据基本条件进行了电铸处理。
(比较例2)
不进行脱泡处理，而是根据基本条件进行了电铸处理。
(结果)
图11是实施例1所涉及的电铸模具的凸起状图案的外观照片，图12是比较例1所涉及的电铸模具的外观照片，图13是比较例2所涉及的电铸模具的外观照片。
根据实施例1所涉及的电铸模具的外观照片，在凸起状图案中未发现空腔和/或缺陷。另一方面，在比较例1中，在凸起状图案的一部分凸起部中发现了空腔和/或缺陷。另外，在比较例2中，在凸起状图案多的凸起部中发现了空腔和/或缺陷。
根据实施例，在进行电铸处理之前，将具有针状的凹状图案的母模浸渍于除气后的预处理液中，并且朝向凹状图案施加超声波，由此能够向凹部内充分填充除气后的预处理液。通过使用向该针状的凹状图案填充了除气后的预处理液的母模，能够抑制在电铸模具中产生空腔和/或缺陷。
接着，使用通过实施例1获得的电铸模具制造了经皮吸收片材。
(模具的制作)
在通过实施例1获得的电铸模具上形成了厚度为0.6mm的硅橡胶(DOW CORNINGCORPORATION.制造的SILASTIC-MDX4-4210)的膜。在使电铸模具的前端部从膜表面突出50μm的状态下，使硅橡胶的膜热固化。接着，从电铸模具剥离了经固化的硅橡胶的膜。制作了具有约30μm的直径的贯穿孔的硅橡胶的反转品的模具。在模具的中央部形成了10列×10行的2维排列后的凹状图案。将凹状图案的开口部宽的一侧设为模具的表面，将具有30μm的直径的贯穿孔(排气孔)的面设为模具的背面。
(含有药剂的聚合物溶解液的制备)
用水溶解羟乙基淀粉(Fresenius Kabi公司制)，制备成8％的水溶液。接着，向水溶液中添加2质量％的人血清白蛋白(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制)而作为药剂。将该水溶液作为含有药剂的聚合物溶解液。在制备溶液之后，在3kPa的减压环境下暴晒4分钟，对含有药剂的聚合物溶解液(药液)进行了除气。
(不含药剂的聚合物溶解液的制备)
用水溶解羟丙基纤维素(Nippon Soda Co.,Ltd.制造)，制备成30％的水溶液的液体作为不含药剂的聚合物溶解液。在制备溶液之后，在3kPa的减压环境下暴晒4分钟，对不含药剂的聚合物溶解液(基材液)进行了除气。
(药液填充工序、药液干燥工序)
使用药液填充装置向模具的凹状图案填充了药液。药液填充装置具备：具有对模具与喷嘴的相对位置坐标进行控制的X轴驱动部及Z轴驱动部的驱动部；能够安装喷嘴的液体供给装置(Musashi Engineering，Inc.制超微量定量点胶机SMP-III)；固定模具的抽吸台、测定模具表面形状的激光位移计(PanasonicCorporation制HL-C201A)；测定喷嘴压入压力的测力传感器(Kyowa ElectronicInstruments Co.,Ltd.制LCX-A-500N)；根据表面形状及按压压力的测定值的数据来控制Z轴的控制***；及安装于液体供给装置的不锈钢制喷嘴。
在水平的抽吸台上设置有一边为15mm的透气性薄膜(SumitomoElectricIndustries,Ltd.制P0REFL0N FP-010，P0REFL0N：注册商标)，以表面朝上的方式将模具设置于其上。从模具背面方向，以表压90kPa的抽吸压进行减压，并将透气性薄膜和模具固定于抽吸台。
使用Z轴驱动部将喷嘴按压到模具的表面，并且一边使用X轴驱动部移动喷嘴，一边从喷嘴向凹状图案填充药液。在温度为5℃、相对湿度为50％RH的环境下将结束了药液的填充之后的模具静置30分钟，由此干燥药液。通过使其干燥来将药液定位在凹状图案的前端。
(基材液填充工序、基材液干燥工序)
准备了具有开口部的不锈钢制薄板作为模具。将填充有药液的模具抽吸固定在抽吸装置上。模具的凹状图案被对齐，以便进入到不锈钢制薄板的开口部中。将不锈钢制薄板叠加在模具的表面。向不锈钢制薄板的开口部浇注基材液，用刮板或圆棒挂掉多余的基材液。将基材液填充到凹状图案中。
在温度为23℃、相对湿度为45％RH及风速为0.4m/s的环境下，在35℃的加热板上设置模具后静置6小时，由此进行了干燥。基材液的含水率达到5％以下。
(剥离工序)
通过一边用空气抽吸一边提拉聚合物片材的方法，从模具剥离了聚合物片材。制造了在前端具有由含有药剂的层和不含药剂的层构成的三维陈列结构的凸起状图案的经皮吸收片材。
(经皮吸收片材的形状)
在经皮吸收片材的凸起状图案中没有发现缺陷。在实施例1中制作的电铸模具中未产生空腔和/或缺陷。利用该电铸模具制作倒置型模具，由该模具制造经皮吸收片材，因此凸起状图案中未发现缺陷。并且，由于使用了电铸模具，因此能够有效地制作倒置型模具，结果能够有效地制造经皮吸收片材。
符号说明
10 模具
10A 凹状图案
10B 表面
12 凹部
14 热塑性树脂
20 阴极
22 轴
24 阴极板
26 固定部件
30 预处理液槽
32 预处理液
34 循环流路
36 真空除气装置
38 超声波振子
40 溶氧计
50 模具
50A 凹状图案
50B 表面
60 电铸装置
62、62A 电铸液
64 电铸槽
66 排水槽
68 颗粒
70 钛盒
72 排水配管
74 供给配管
80 金属体
82 电铸模具
82A 凸起状图案
100 原版
100A 凸起状图案
100B 平面
200 聚合物溶解液
210 聚合物片材
220 经皮吸收片材
220A 凸起状图案
300 基材

Claims (9)

1.一种经皮吸收片材的制造方法，其包括：
准备工序，准备具有针状的凹状图案的母模；
填充工序，将所述母模浸渍在保持于预处理液槽中的除气后的预处理液中，并将从超声波振子产生的超声波施加到所述母模的凹状图案，向构成所述凹状图案的凹部填充所述预处理液；
取出工序，从所述预处理液槽取出所述母模；
形成工序，将所述母模浸渍在保持于电铸槽中的电铸液中，并通过进行电铸处理在所述母模的凹状图案的表面形成金属体；
剥离工序，从所述母模剥离所述金属体，获得具有所述凹状图案的倒置形状的凸起状图案的电铸模具；
使用所述电铸模具制作具有凹状图案的模具的工序；及
通过向所述模具的凹状图案填充含有药剂的聚合物溶解液，接着通过干燥所述聚合物溶解液来形成聚合物片材的工序；
所述除气后的预处理液的溶解氧浓度为0.5mg/L以下。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，
所述预处理液为水。
3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，
将所述超声波振子和所述母模的形成所述凹状图案的表面对置配置。
4.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，
所述母模由树脂材料构成。
5.根据权利要求4所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，
所述树脂材料为热塑性树脂或紫外线固化树脂。
6.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，
所述预处理液槽中具备经由循环流路连接的真空除气装置，通过使预处理液在所述预处理液槽与所述真空除气装置之间循环来准备所述除气后的预处理液。
7.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，
制作所述模具的工序包括制作具有凹状图案的树脂制模具，所述凹状图案为所述电铸模具的凸起状图案的倒置形状。
8.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其包括从所述模具剥离所述聚合物片材的剥离工序。
9.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，
所述聚合物溶解液包含水溶性材料。
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