CN108084058A

CN108084058A - 一种lcz696中间体的制备方法

Info

Publication number: CN108084058A
Application number: CN201711360017.8A
Authority: CN
Inventors: 吴四清; 蒋海松; 王红喜; 姜春保; 杨健; 徐强
Original assignee: Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Coltd
Current assignee: Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Coltd
Priority date: 2017-12-15
Filing date: 2017-12-15
Publication date: 2018-05-29

Abstract

本发明公开了一种LCZ696中间体的制备方法，属于医药化学领域，公开了中性肽链内切酶(NEP)抑制剂中间体(2R，4S)‑5‑([1，1’‑联苯基]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基戊酸的在手性配体存在下选择性地还原制备方法。具体包括一种用于在存在过渡金属催化剂和手性配体的情况下用氢非对映立体选择性地氢化合成方法。本发明所用的金属催化剂价格低廉，手性配体易得，具有高收率并且优选地产生具有高纯度的产物，优选产生非对映异构体比例大于98％的产物。

Description

一种LCZ696中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及LCZ696关键中间体(2R，4S)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的制备方法。

背景技术

LCZ696是由诺华研发的用于治疗心力衰竭和高血压的三期临床药物。2014年该组合药物被FDA分配到快速通道审批，应用于伴有射血分数降低的慢性心力衰竭患者。它是首个血管紧张素受体(AT II)和脑啡肽酶(neprilysin)双重抑制剂，由Valsartan缬沙坦(血管紧张素受体阻断剂)和NEP抑制剂前提药物AHU-377(一种脑啡肽酶抑制剂前体)(1∶1)组成。

AHU-377是一种前体药物，其化学名称为：4-(((2S，4R)-1-([1，1’-二苯基]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基)-氨基)-4-氧代丁酸，具体结构式如下：

式(2-a)所示化合物为合成AHU-377的重要中间体，其具体结构式如下：

目前已报道制备(2R，4S)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(式(2-a))的主要方法是不对称氢化还原法，如：US5217996中公开了(2R，4S)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的制备。在所述化合物的制备中，将N-叔丁氧羰基-(4R)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁烯酸在钯碳的情况下氢化。上述方法的一个主要缺点是该不对称氢化步骤不具有很好的选择性，目标产物与其非对映异构体的比例为80∶20，且该非对映异构体不易去除，导致其收率和纯度都较低。

专利WO2008031567使用过渡金属和配体的作用下获得较高的非对映异构体，产物ee值可达88％。此法虽提高了产品ee值，但该配体价格昂贵，合成难度较大，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种式(2-a)所示NEP抑制剂AHU-377中间体的制备方法，为了使手性化合物适合工业化大生产，我们对手性配体和手性催化剂深入地研究，找到了便于工业化生产的工艺。

另一个目的是在制备NEP抑制剂AHU-377的中间体(式(2-a))的方法中提供一种供选择的不对称氢化步骤，其中所述氢化步骤优选地具有高收率并且优选地产生具有高纯度的产物，优选产物ee值大于90％的产物。

本发明的目的可以通过在(2R，4S)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(式(2-a))的制备中在不对称氢化步骤中使用特定的手性催化剂，手性催化剂使用特定的手性配体来实现。

特定的手性催化剂选择过渡金属催化剂包括铑、铱、钌的有机金属络合物，优选的过渡金属催化剂包括亲酯性阴离子基团[Al{OC(CF₃)₃}₄]^-、[B(C₆F₅)₄]^-、BARF^-、PF₆ ^-、BF₄ ^-、CF₃SO₃-)的铱催化剂。特别优选的催化剂是阴离子基团BARF^-的铱催化剂。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种LCZ696关键中间体的制备方法，NEP抑制剂前提药物AHU-377NEP抑制剂中间体为(2R，4S)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，其手性分子结构式如下：

制备方法如下：(R，E)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸通过催化剂及膦配体催化，与氢气发生不对称还原，选择性得到所要的构型产物(2R，4S)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸；

合成路线如下：

作为优选方案，所述的NEP抑制剂中间体的制备方法，反应溶剂选自甲醇、乙醇或甲醇与乙醇的混合溶剂，反应温度为25-70℃，反应时间为3-8小时。

所述的NEP抑制剂中间体的制备方法，所述催化剂为亲酯性过渡金属催化剂，包括铑、铱、钌或者铑、铱、钌的有机金属络合物。

作为更优选，所述催化剂为亲脂性阴离子基团BARF^-的铱催化剂。

所述催化剂为亲脂性阴离子基团BARF^-的铱催化剂，其化学结构式如下；

反应压力为0.6～1.2MPa，优选压力为0.8MPa，反应温度为25-70℃，优选温度为40℃。

有益效果：

本发明提供的NEP抑制剂中间体的制备方法，既避免了昂贵金属催化剂的使用，又无需柱层析分离纯化，操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。

本发明提供的NEP抑制剂中间体的制备方法，氢化还原时，使用催化剂为亲脂性阴离子基团BARF^-的铱催化剂，该金属催化剂价格低廉，手性配体易得，具有高收率，且产生具有高纯度的产物，非对映异构体比例大于98％。无需柱层析分离纯化，操作简单。

具体实施方式

为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。

实施例1

向高压釜中依次加入(R，E)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸95.4g，乙醇477g，亲脂性阴离子基团BARF^-的铱催化剂100mg，置换氢气，压力为0.8MPa，温度40℃，搅拌至HPLC中控反应完全，过滤，滤液旋干得粗品，手性分析两异构体比为99∶1。粗品用乙酸乙酯和石油醚洗涤，然后用乙醇重结晶，得到产品(2R，4S)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸76.8g。

产物核磁数据：

¹H NMR 400MHz，DMSO)：δ7.65(d，J＝7.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，，2H)，7.35(t，J＝7.4，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，4.08-3.94(m，1H)，3.83(s，3H)，3.78(dd，J＝10.1，3.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.1，3.7Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.7，7.6Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，1.33(s，9H)。

实施例2

向高压釜中依次加入(R，E)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸95.4g，乙醇477g，阴离子基团[Al{OC(CF₃)₃}₄]^-的铱催化剂100mg，置换氢气，压力为0.8MPa，温度40℃，搅拌至HPLC中控反应完全，过滤，滤液旋干得粗品，手性分析两异构体比为94∶6。粗品用乙酸乙酯和石油醚洗涤，然后用乙醇重结晶，得到产品(2R，4S)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸70.3g。

实施例3

向高压釜中依次加入(R，E)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸95.4g，乙醇477g，阴离子基团PF₆ ^-的铱催化剂100mg，置换氢气，压力为0.8MPa，温度40℃，搅拌至HPLC中控反应完全，过滤，滤液旋干得粗品，手性分析两异构体比为88∶12。粗品用乙酸乙酯和石油醚洗涤，然后用乙醇重结晶，得到产品(2R，4S)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸64.2g。

Claims

1.一种如式(2-a)所述的LCZ696中间体的制备方法，其特征在于，

(R，E)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸通过催化剂及膦配体催化，与氢气发生不对称还原，选择性得到构型产物(2R，4S)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸；

所述的催化剂为过渡金属催化剂，所述的过渡金属催化剂为铑、铱、钌的有机金属络合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的过渡金属催化剂包括亲酯性阴离子基团[Al{OC(CF₃)₃}₄]^-、[B(C₆F₅)₄]^-、BARF^-、PF₆ ^-、BF₄ ^-、CF₃SO₃-的铱催化剂。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述的催化剂是如式(2-b)阴离子基团BARF-的铱催化剂。

4.根据权利要求1至3任意一项所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自甲醇、乙醇或甲醇与乙醇的混合溶剂，反应温度为25-70℃，反应时间为3-8小时。

5.根据权利要求1至3任意一项所述的制备方法，其特征在于：在反应压力为0.6～1.2MPa，反应温度为25-70℃的条件下进行。

6.根据权利要求4任意一项所述的制备方法，其特征在于：在反应压力为0.6～1.2MPa，反应温度为25-70℃的条件下进行。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：反应压力为0.8MPa，反应温度为40℃。