CN108017572B - （s）-3-羟基哌啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种（S）‑3‑羟基哌啶的制备方法，包括：①3‑羟基吡啶催化加氢制备3‑羟基哌啶；②3‑羟基哌啶拆分制备（S）‑3‑羟基哌啶。其中，催化加氢是在钌/二氧化硅催化剂和助催化剂的共同催化下进行的，钌/二氧化硅催化剂与助催化剂的重量比为1∶1～3∶1，钌/二氧化硅催化剂与助催化剂的重量之和为3‑羟基吡啶重量的5～10%，助催化剂为三氧化二铝。本发明的方法采用钌/二氧化硅与三氧化二铝作为催化加氢的复配催化剂，该复配催化剂价格相对较低，但催化效果同样较好，而且对环境污染较小，十分适合工业化生产。

Description

（S）-3-羟基哌啶的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种（S）-3-羟基哌啶的制备方法。
背景技术
哌啶醇及其衍生物是一类重要的医药中间体，其广泛应用于糖尿病药物、抗抑郁药物、抗肿瘤药物、局麻药物以及降压药物的合成，其中（S）-3-羟基哌啶因其特殊的结构，在医药合成中应用非常广泛。
目前，制备3-羟基哌啶最为常见的方法是直接对3-羟基吡啶进行催化加氢。
催化加氢常用的催化剂包括钯碳、铑炭、钌碳等催化剂，对于上述催化加氢反应，铑炭催化剂催化效果最好，但是铑的价格相对较高（是钌的5倍左右），而且污染相对较重，不适合工业化生产。钌的价格虽然相对较低，但是钌碳催化剂催化效果相对较差。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种催化效果较好且生产成本较低的（S）-3-羟基哌啶的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种（S）-3-羟基哌啶的制备方法，包括：①3-羟基吡啶催化加氢制备3-羟基哌啶；②3-羟基哌啶拆分制备（S）-3-羟基哌啶。
上述步骤①的催化加氢是在钌/二氧化硅催化剂和助催化剂的共同催化下进行的。
所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量比为1∶1～3∶1，优选为2∶1。
所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量之和为3-羟基吡啶重量的5～10%。
所述助催化剂为三氧化二铝。
所述钌/二氧化硅催化剂中钌的重量百分比为1～10%，优选为5%。
上述步骤①的催化加氢反应温度为80～90℃，反应压力为6～8MPa。
为了获得较好的拆分效果，上述步骤②采用的拆分试剂为D-酒石酸。
为了进一步获得较好的拆分效果，上述步骤②是在拆分溶剂的存在下进行的；所述拆分溶剂为乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂。
所述拆分溶剂中乙醇与乙酸乙酯的体积比为0.5∶1～1∶2，优选为1∶1。
本发明具有的积极效果：
（1）本发明的方法采用钌/二氧化硅与三氧化二铝作为催化加氢的复配催化剂，该复配催化剂价格相对较低，但催化效果同样较好，而且对环境污染较小，十分适合工业化生产。
（2）本发明的方法采用D-酒石酸作为拆分试剂，同时以乙醇与乙酸乙酯作为混合溶剂，能够获得较好的拆分效果，所制备的（S）-3-羟基哌啶纯度以及光学纯度均较高，能够满足高端医药行业的需求。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例为3-羟基吡啶催化加氢制备3-羟基哌啶，具体方法如下：
向高压釜中加入95g的3-羟基吡啶（1.0mol）和600mL水，搅拌溶解后加入5wt%钌/二氧化硅催化剂5.0g和助催化剂三氧化二铝2.5g。
氮气置换三次后，通入氢气，在7MPa的压力和85℃的温度下保温保压反应至完全。
反应结束后，过滤，滤液蒸除水份后精馏（65～67℃，2mmHg），得到3-羟基哌啶99.7g，收率为98.7%，GC含量为99.5%。
（实施例2～实施例5）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
（对比例1～对比例3）
各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
催化加氢催化剂 压力和温度 3-羟基哌啶 收率 纯度
实施例1 5wt%钌/二氧化硅5.0g+三氧化二铝2.5g 7MPa+85℃ 99.7g 98.7% 99.5%
实施例2 5wt%钌/二氧化硅3.0g+三氧化二铝3.0g 7MPa+85℃ 98.5g 97.5% 99.3%
实施例3 5wt%钌/二氧化硅6.0g+三氧化二铝2.0g 7MPa+85℃ 97.1g 96.1% 99.3%
实施例4 5wt%钌/二氧化硅5.0g+三氧化二铝2.5g 8MPa+80℃ 99.2g 98.2% 99.4%
实施例5 5wt%钌/二氧化硅5.0g+三氧化二铝2.5g 6MPa+90℃ 99.0g 98.0% 99.5%
对比例1 5wt%钌/二氧化硅5.0g 7MPa+85℃ 88.4g 87.5% 97.2%
对比例2 5wt%钌/碳5.0g 7MPa+85℃ 90.9g 90.0% 98.1%
对比例3 5wt%钌/碳5.0g+三氧化二铝2.5g 7MPa+85℃ 90.2g 89.3% 97.6%
（实施例6）
向反应瓶中加入180mL乙醇、180mL乙酸乙酯、90.9g的3-羟基哌啶（0.9mol）以及75g的D-酒石酸（0.5mol），加热回流30min，然后按程序（78℃→1.5h→55℃→2h→32℃→3h→8℃）慢慢降温至8℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后，干燥，得（S）-3-羟基哌啶酒石酸盐。
向另一反应瓶中加入30mL甲醇、150mL甲苯以及69g的碳酸钾（0.5mol），加入上述（S）-3-羟基哌啶酒石酸盐，保持温度30℃搅拌3h，然后降温至5℃，过滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液减压蒸馏回收溶剂，将蒸馏剩余物用石油醚+乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得（S）-3-羟基哌啶37.3g，收率为82.1%，纯度为99.5%，ee值为99.3%。
（实施例7～实施例8）
各实施例的制备方法与实施例6基本相同，不同之处见表2。
（对比例4）
对比例4的制备方法与实施例6基本相同，不同之处见表2。
表2
实施例6 实施例7 实施例8 对比例4
3-羟基哌啶 90.9g 90.9g 90.9g 90.9g
拆分试剂 D-酒石酸75g D-酒石酸75g D-酒石酸75g L-樟脑磺酸116g
乙醇 120mL 210mL 150mL 120mL
乙酸乙酯 120mL 150mL 210mL 120mL
（S）-3-羟基哌啶 37.3g 36.9g 37.0g 25.2g
收率 82.1% 81.4% 81.2% 55.4%
纯度 99.5% 99.3% 99.2% 98.5%
ee值 99.3% 99.2% 99.1% 97.0%

Claims (9)

1.一种（S）-3-羟基哌啶的制备方法，包括：
①3-羟基吡啶催化加氢制备3-羟基哌啶；
②3-羟基哌啶拆分制备（S）-3-羟基哌啶；
其特征在于：上述步骤①的催化加氢是在钌/二氧化硅催化剂和助催化剂的共同催化下进行的；所述助催化剂为三氧化二铝。
2.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量比为1∶1～3∶1。
3.根据权权利要求2所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量比为2∶1。
4.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量之和为3-羟基吡啶重量的5～10%。
5.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述钌/二氧化硅催化剂中钌的重量百分比为1～10%。
6.根据权利要求5所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述钌/二氧化硅催化剂中钌的重量百分比为5%。
7.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：上述步骤②采用的拆分试剂为D-酒石酸。
8.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：上述步骤②是在拆分溶剂的存在下进行的；所述拆分溶剂为乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述拆分溶剂中乙醇与乙酸乙酯的体积比为0.5∶1～1∶2。
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