CN108078921A - 制剂及其制造方法 - Google Patents

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赤峰隆之
伊藤和志
利根纱织
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Abstract

本发明的课题在于，提供一种制剂，其为包含含有有效成分及表面活性剂的粒子、以及基质的制剂，所述制剂的贮藏稳定性更优异。作为其解决方案，提供一种制剂，其包含：含有至少一种有效成分及至少一种表面活性剂的粒子、以及基质，所述制剂以下述比例含有所述表面活性剂，所述比例是相对于所述有效成分总量1重量份，所述表面活性剂的总量为5～100重量份。

Description

制剂及其制造方法
本申请是中国申请号为201580035339.8、发明名称为“制剂及其制造方法”且申请日为2015年09月18日的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种制剂及其制造方法。
背景技术
包含含有有效成分及表面活性剂的粒子、以及基质的制剂用于例如医药、食品及化妆品等广泛的用途。
作为用于医药、食品及化妆品等用途的上述制剂的一个例子，提出了包含芯壳结构体的制剂等，所述芯壳结构分别含有芯部为有效成分、且壳部为表面活性剂(专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2006/025583号
发明内容
发明所要解决的课题
本发明人等通过独自的研究发现：按照现有的制造方法制造上述制剂时，得到的制剂的贮藏稳定性存在改良的余地。
因此，本发明的课题在于，提供一种贮藏稳定性更优异的制剂，其是包含含有有效成分及表面活性剂的粒子以及基质的制剂。
用于解决课题的方案
本发明人等为了解决上述课题重复进行了深入研究，发现：通过将制剂中的表面活性剂的含有比例相对于有效成分设为特定范围内，可以解决所述的课题。本发明是基于所述的见解进一步经过试行错误而完成的，包含以下的方面。
项1.一种制剂，其包含：
含有至少一种有效成分及至少一种表面活性剂的粒子、以及基质，所述制剂以下述比例含有所述表面活性剂，所述比例是相对于所述有效成分总量1重量份，所述表面活性剂的总量为5～100重量份。
项2.如项1所述的制剂，其中，
所述基质的辛醇-水分配系数为6.5～17.0。
项3.如项1或项2所述的制剂，其中，
所述基质含有：
(a)酯化合物，其具有总数为两个以上的烃基，所述烃基是最长直链部分的碳原子数为5以上、且选自烷基、烯基及炔基中的至少一种烃基，并且，所述烃基中，最长直链部分最长的烃基与最长直链部分最短烃基之间的最长直链部分上的碳原子数之差小于5；和/或
(b)碳原子数为12以上的烃。
项4.如项3所述的制剂，其中，
所述酯化合物及烃的溶解参数(SP值)为6.5～10(cal/cm3)1/2。
项5.如项3或4所述的制剂，其中，
所述酯化合物为选自异壬酸酯、甘油三酯以及二醇的脂肪酸酯中的至少一种酯化合物。
项6.如项3或4所述的制剂，其中，
所述酯化合物为选自异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯、二异壬酸新戊二醇酯、三异辛酸甘油酯及三庚酸甘油酯的至少一种酯化合物。
项7.如项1～6中任一项所述的制剂，其中，
所述表面活性剂的HLB值的加权平均值为10以下。
项8.如项1～7中任一项所述的制剂，其中，
所述表面活性剂具有烷基链。
项9.如项1～8中任一项所述的制剂，其中，
所述表面活性剂为选自蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及氢化蓖麻油中的至少1种表面活性剂。
项10.如项1～9中任一项所述的制剂，其中，
所述有效成分含有具有亲水性基团及疏水性基团的化合物，并且，
所述表面活性剂含有熔点为30℃以上的表面活性剂。
项11.如项10所述的制剂，其中，
熔点为30℃以上的所述表面活性剂为蔗糖脂肪酸酯。
项12.如项11所述的制剂，其中，
所述蔗糖脂肪酸酯是蔗糖与碳原子数为8～30的饱和或不饱和的一元脂肪酸形成的酯。
项13.如项11或12所述的制剂，其中，
所述蔗糖脂肪酸酯为选自蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖山萮酸酯中的至少一种蔗糖脂肪酸酯。
项14.如项1～9中任一项所述的制剂，其中，
所述有效成分含有易结晶性化合物，并且，
所述表面活性剂含有相对于所述易结晶性化合物1重量份为5～100重量份的熔点为－40℃以上的表面活性剂。
项15.如项14所述的制剂，其中，
所述表面活性剂为蔗糖脂肪酸酯。
项16.如项15所述的制剂，其中，
所述蔗糖脂肪酸酯是蔗糖与碳原子数8～30的饱和和/或不饱和的一元脂肪酸形成的酯。
项17.如项15或16所述的制剂，其中，
所述蔗糖脂肪酸酯为选自蔗糖月桂酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥子酸酯中的至少一种蔗糖脂肪酸酯。
发明的效果
根据本发明，可以提供一种贮藏稳定性优异的制剂，其为包含含有有效成分及表面活性剂的粒子以及基质的制剂，。
具体实施方式
1.制剂的构成
本发明的制剂至少含有下述的粒子。
1.1粒子
粒子含有至少一种有效成分及至少一种表面活性剂。更详细而言，粒子包含含有有效成分的第1级分、及含有表面活性剂的第2级分的至少两个组分。由于粒子具有这样的构成，从而例如在适用于皮肤的情况下，本发明的制剂可以使第1级分有效成分缓慢释放。
予以说明，第1级分和第2级分只要相互连结而形成集合体即可，相互的位置关系没有特别限定。
在某实施方式中，粒子为第2级分包覆第1级分表面的一部分或全部的粒子。作为该实施方式的进一步具体例，可举出第1级分相当于芯部，第2级分相当于包覆芯部的壳部的芯壳结构体。予以说明，本发明的芯壳结构体未必一定用壳部包覆芯部的整个表面。
在另一实施方式中，粒子为第1级分和第2级分相互混合在一起的粒子。
本发明的粒子没有特别限定，在有效成分的吸收性方面，水分含有率优选为20重量％以下，更优选为5重量％以下，进一步优选为1重量％以下。
1.1.1第1级分
第1级分至少含有有效成分。
作为有效成分，其为药物的情况下，可以使用要求全身作用的药物及要求局部作用的药物中的任意药物。
有效成分没有特别限定，可以广泛地选择。
1.1.1.1亲水性的有效成分
作为有效成分的一个例子，可举出亲水性的化合物。
有效成分为亲水性时，没有特别限定，典型而言，具有以下的特性：
分子量为100万以下，且
辛醇-水分配系数为-8～6。
在上述中，分子量优选为1万以下，更优选为5000以下，进一步优选为2000以下。分子量的下限没有特别限定，通常为50以上。
在上述中，辛醇-水分配系数优选为-6～5，更优选为-5～4。
予以说明，在本发明中，在放入有正辛醇，并放入有pH7的水性缓冲液或水的烧瓶中添加测定对象成分，然后，进行振荡，利用以下的数学式由各自的相的有效成分浓度算出辛醇-水分配系数。
辛醇水分配系数＝Log10(辛醇相中浓度/水相中浓度)
作为有效成分，其为药物的情况下，没有特别限定，优选使用要求全身作用或局部作用的药物。
作为药物的具体例，没有特别限定，可举出例如：美金刚、多奈哌齐、利凡斯的明及加兰他敏等痴呆症治疗药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗巴金森氏病药、抗过敏药、抗癌剂、糖尿病治疗药、降压剂、ED治疗药、皮肤疾病药、局部***及骨质疏松症药等其他、点鼻药、点眼药、口腔药及栓剂、以及它们的药学上允许的盐等。作为药学上所允许的盐，没有特别限定，可举出例如：盐酸美金刚、盐酸多奈哌齐等盐酸盐、酒石酸利凡斯的明等酒石酸盐及溴化氢酸加兰他敏等溴化氢酸盐等。
作为有效成分，其为化妆品用途时，只要是要求皮肤透过的化妆品，就没有特别限定，可举出例如：维生素C、维生素E等维生素成分、透明质酸、神经酰胺、骨胶原等保湿成分、氨甲环酸、熊果苷等美白成分、米诺地尔等发毛成分、FGF(成纤维细胞生长因子)、EGF(表皮细胞生长因子)等美容成分、以及它们的盐或衍生物等。
1.1.1.2不具有表面活性的有效成分
作为有效成分的另一实例，可举出不具有表面活性的化合物(非表面活性化合物)。
在本发明中，某种化合物是否具有表面活性作用，如下地进行判定。在室温下以0.5wt％使对象的化合物溶解于纯水100ml中，如果在以500rpm进行搅拌时观察到起泡，则具有表面活性作用，如果没有观察到起泡，则判定为不具有表面活性作用。
非表面活性化合物没有特别限定，可以使用广泛的化合物，如果是水-辛醇分配系数为-6～6的化合物，则在本发明的效果方面优选。在该方面，特别优选使用水-辛醇分配系数为-3～6的化合物作为非表面活性化合物。
作为非表面活性化合物的具体例，没有特别限定，例如其为药物的情况下，可举出多奈哌齐、伐地那非、弗斯特罗定、奥曲肽、加巴喷丁及利塞膦酸或它们的药理学上所允许的盐等。作为它们的药理学上所允许的盐，没有特别限定，可举出例如多奈哌齐盐酸盐、伐地那非盐酸盐水合物、富马酸弗斯特罗定盐、奥曲肽盐酸盐及利塞膦酸钠水合物等。
1.1.1.3作为易结晶性化合物的有效成分
作为有效成分的另一实例，可举出易结晶性化合物。
易结晶性化合物只要是在本发明的第1级分中成为结晶状的化合物即可，没有特别限定。
作为易结晶性化合物，可举出例如在进行重结晶时容易成为针状化的特性的化合物。
易结晶性化合物可以为在本发明的第1级分中成为针状结晶的化合物。
作为易结晶性化合物的具体例，没有特别限定，例如其为药物的情况下，可举出美金刚或其盐、环戊丙酸***油剂(Depogen)及阿斯匹林等。
予以说明，易结晶性化合物为药物的情况下，上述的药理学上所允许的盐也可以作为该化合物使用。
1.1.1.4作为具有亲水性基团及疏水性基团的化合物的有效成分
作为有效成分的另一实例，可举出具有亲水性基团及疏水性基团的化合物。
具有亲水性基团及疏水性基团的化合物没有特别限定。
并不特别限制于理论，但具有亲水性基团及疏水性基团的化合物可以发挥作为表面活性剂的作用。
具有亲水性基团及疏水性基团的化合物典型而言为具有以下的特性(1)～(3)中的至少一个特性的化合物：
(1)分子量为100～10000。
(2)水溶解度为0.1％～100％。
(3)HLB值为0～7或10～20。
在上述中，分子量优选为100～5000，更优选为100～1000。
在上述中，水溶解度优选为1％～50％，更优选为5％～50％。
在上述中，HLB值优选为0～5，更优选为0～3。
予以说明，在本发明中，水溶解度为基于EPA法(EPA化学Fate测试指南CG-1500“水溶性”(EPA Chemical Fate testing Guidline CG-1500“Water Solubility”))的值。
作为具有亲水性基团及疏水性基团的化合物的具体例，没有特别限定，例如在其为药物的情况下，可举出孟鲁司特、苯扎氯铵、脱氢胆酸及聚多卡醇等。
予以说明，具有亲水性基团及疏水性基团的化合物为药物时，上述的药理学上所允许的盐也可以作为该化合物使用。
作为具有亲水性基团及疏水性基团的化合物的其它具体例，此外可举出例如化妆料及香料等。
1.1.1.5关于第1级分的更进一步的一般说明
粒子中所含的有效成分的量取决于有效成分的种类，相对于粒子的总体，例如可以调整为0.1～50重量％。
第1级分可以根据需要含有两种以上的有效成分。该情况下，本发明的制剂可以作为配合剂使用。
第1级分除有效成分之外，还可以进一步含有至少一种其它成分。
作为其它成分，没有特别限定，可举出例如稳定剂、吸收促进剂、刺激降低剂及防腐剂等。
稳定剂具有使粒子的结构稳定化的作用，具有防止粒子的非目的性的早期崩解，确保有效成分的缓慢释放效果的作用。
作为稳定剂，没有特别限定，具体而言，可举出多糖、蛋白质及亲水性高分子材料等。稳定剂可以含有1种或2种以上。稳定剂在第1级分中的含量可以根据其种类而适当设定，例如可以配合有效成分和稳定剂，并使配合有效成分与稳定剂的重量比为100:1～1:10。
作为吸收促进剂，没有特别限定，具体而言，可举出：高级醇、N-酰基肌氨酸及其盐、高级单羧酸、高级单羧酸酯、芳香族单萜烯脂肪酸酯、碳原子数2～10的2元羧酸及其盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯及其盐、乳酸、乳酸酯、以及柠檬酸等。吸收促进剂可以含有1种或2种以上。吸收促进剂的芯部中的含量可以根据其种类而适当设定，例如可以配合有效成分和吸收促进剂，使配合有效成分与吸收促进剂的重量比为100:1～1:50。
作为刺激降低剂，没有特别限定，具体而言，可举出：对苯二酚配糖体、双泛酰硫乙胺、氨甲环酸、卵磷脂、氧化钛、氢氧化铝、亚硝酸钠、亚硝酸氢钠、大豆卵磷脂、蛋氨酸、甘草次酸、BHT、BHA、维生素E及其衍生物、维生素C及其衍生物、苯并***、没食子酸丙酯、以及巯基苯并咪唑等。刺激降低剂可以含有1种或2种以上。刺激降低剂的第1级分中的含有比例也可以根据其种类而适当设定，例如可以进行配合，使其为0.1％～50％。
作为防腐剂，没有特别限定，具体而言，可举出：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、苯扎氯铵及百里酚等。防腐剂在第1级分中的含有比例也可以根据其种类而适当设定，例如也可以以成为0.01％～10％的方式配合。防腐剂可以含有1种或2种以上。
1.1.2第2级分
第2级分含有至少一种表面活性剂。
本发明的制剂的特征在于，相对于有效成分的总计1重量份，总计以5～100重量份的比例含有表面活性剂。由于该特征，本发明的制剂的贮藏稳定性优异。
本发明的制剂可以含有多种的表面活性剂。
表面活性剂可以使用HLB值的加权平均值为10以下，优选5以下，更优选3以下的表面活性剂。
表面活性剂在吸收性方面，如果是熔点为50℃以下的表面活性剂，则优选，如果是40℃以下的表面活性剂，则更优选。
作为表面活性剂，可以优选使用HLB值的加权平均值为10以下、且熔点为50℃以下的表面活性剂，可以更优选使用HLB值的加权平均值为5以下、且熔点为50℃以下的表面活性剂，可以进一步优选使用HLB值的加权平均值为5以下、且熔点为40℃以下的表面活性剂。
本发明中的HLB(Hydrophile Lypophile Balance的缩写)值成为得知乳化剂为亲水性或亲油性的指标，因此，采用0～20的值。
HLB值越小，表示亲油性越强。在本发明中，由下述Griffin式算出。
HLB值＝20×{(亲水部分的分子量)/(总分子量)}
HLB值的加权平均值如下地算出。
例如，存在HLB值A、B、C的表面活性剂原料，各自的粒子合成时的进料重量为x、y、z时的加权平均值的算出式如下所述。
加权平均值＝(xA+yB+zC)÷(x+y+z)
另外，本发明中的熔点利用差示扫描热量计(DSC)测定中的吸热峰而求出。
表面活性剂没有特别限定，可以根据用途而适当选择。例如，可以从能够作为外用药或化妆品使用的表面活性剂中广泛地选择。
表面活性剂可以为乙酸性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂及两性表面活性剂中的任一种。
作为乙酸性表面活性剂，没有特别限定，可举出：脂肪酸酯、脂肪醇乙氧基化物、聚氧乙烯烷基苯基醚、烷基糖苷及脂肪酸链烷醇酰胺等。
作为脂肪酸酯，没有特别限定，优选糖脂肪酸酯。特别优选蔗糖脂肪酸酯。具体而言，可举出：芥子酸、油酸、月桂酸、硬脂酸及山萮酸等脂肪酸和蔗糖的酯等。
作为其它的脂肪酸酯，没有特别限定，可举出：甘油、聚甘油、聚氧乙烯甘油、脱水山梨糖醇及聚氧乙烯山梨糖醇等中的至少一种和脂肪酸的酯等。特别优选聚甘油脂肪酸酯。
作为阴离子性表面活性剂，可举出：烷基硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸酯盐、烷基苯磺酸盐、脂肪酸盐及磷酸酯盐等。
作为阳离子性表面活性剂，可举出：烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基二甲基苄基铵盐及胺盐类等。
作为两性表面活性剂，可举出：烷基氨基脂肪酸盐、烷基甜菜碱及烷基胺氧化物等。
表面活性剂的配合量可以在发挥本发明的效果的范围内适当设定，例如，可以将其与有效成分的重量比调整为1:5～1:100。此时，本发明的制剂的吸收性优异。在该方面，优选将与有效成分的重量比调整为1:5～1:50，进一步优选设为1:10～1:30。
表面活性剂没有特别限定，可以为具有烷基链的表面活性剂。烷基链长没有特别限定，可以从8～30中广泛地选择，特别是如果为10～24，则优选。
仅使用具有烷基链的表面活性剂时、或将具有烷基链的表面活性剂与其它的表面活性剂组合使用时，如果有效成分和表面活性剂中所含的烷基链的总重量比为1:1～1:70，则本发明的制剂的吸收性优异。在该方面，优选将该重量比设为1:2～1:50。
第2级分除表面活性剂之外，还可以进一步含有至少一种其它成分。作为其它成分，没有特别限定，可举出例如：刺激降低剂、镇痛剂、吸收促进剂、稳定剂及防腐剂等。
作为刺激降低剂，没有特别限定，具体而言，可举出：对苯二酚配糖体、双泛硫酰乙胺、氨甲环酸、卵磷脂、氧化钛、氢氧化铝、亚硝酸钠、亚硝酸氢钠、大豆卵磷脂、蛋氨酸、甘草次酸、BHT、BHA、维生素E及其衍生物、维生素C及其衍生物、苯并***、没食子酸丙酯、以及巯基苯并咪唑等。刺激降低剂可以含有1种或2种以上。刺激降低剂在第2级分中的含有比例也可以根据其种类而适当设定，例如，可以进行配合，使其0.1％～50％的方式配合。
作为镇痛剂，没有特别限定，具体而言，可举出：普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、奴白卡因地布卡因及丙胺卡因等局部***及其盐等。镇痛剂可以含有1种或2种以上。镇痛剂在第2级分中的含有比例也可以根据其种类而适当设定，例如可以进行配合，使其为0.1％～30％。
作为吸收促进剂，没有特别限定，具体而言，可举出：高级醇、N-酰基肌氨酸及其盐、高级单羧酸、高级单羧酸酯、芳香族单萜烯脂肪酸酯、碳原子数2～10的2元羧酸及其盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯及其盐、乳酸、乳酸酯、以及柠檬酸等。吸收促进剂可以含有1种或2种以上。吸收促进剂的第2级分中的含有比例也可以根据其种类而适当设定，例如可以进行配置，使其为0.1％～30％。
稳定剂具有使粒子稳定化的作用，具有防止粒子非目的性的早期崩解、确保药物的缓慢释放效果的作用。
作为稳定剂，没有特别限定，具体而言，可举出：脂肪酸及其盐、甲基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯等对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇，苯基乙基醇等醇类、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸酐、山梨酸、亚硫酸氢钠、L-抗坏血酸、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、乙酸生育酚、dl-α-生育酚、蛋白质及多糖等。稳定剂可以含有1种或2种以上。稳定剂的第2级分中的含量可以根据其种类而适当设定，例如可以对表面活性剂和稳定剂进行配合，使表面活性剂和稳定剂的重量比为1:0.01～1:50。
作为防腐剂，没有特别限定，具体而言，可举出：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇及百里酚等。防腐剂可以含有1种或2种以上。防腐剂在第2级分中的含有比例可以根据其种类而适当设定，例如可以进行配合，使其成为0.01％～10％。
1.1.2.1有效成分含有非表面活性化合物的情况
有效成分含有非表面活性化合物的情况下，表面活性剂总量的配合量可以在发挥本发明的效果的范围内适当设定，例如可以将粒子中所含的、与非表面活性化合物的重量比调整为1:5～1:100，更优选调整为1:10～1:70，进一步优选设为1:10～1:30。
1.1.2.2有效成分含有易结晶性化合物的情况
有效成分含有易结晶性化合物的情况下，作为表面活性剂，优选以下物质。
相对于所述易结晶性化合物1重量份含有5～100重量份的熔点－40℃以上的表面活性剂，更优选-10～60℃的表面活性剂。由此，可以抑制第1级分中的所述易结晶性化合物的经过一段时间的结晶成长，使粒子长期间稳定化。在优选的方式中，根据第2级分所述的构成，可以抑制低温保存条件下(例如4℃以下等)等的所述易结晶性化合物的经过一段时间的结晶成长，使粒子长期间稳定化。
第2级分含有的熔点－40℃以上的表面活性剂相对于所述易结晶性化合物1重量份优选为10～70重量份。由此，可以得到形状长期间稳定的粒子状的粒子。在该方面，如果第2级分含有的熔点－40℃以上的表面活性剂相对于所述易结晶性化合物1重量份为15～50重量份，则更优选。
第2级分可以组合使用多种表面活性剂。此时，第2级分作为表面活性剂，可以含有多种仅熔点－40℃以上的表面活性剂，除熔点－40℃以上的表面活性剂之外，可以进一步含有一种或两种以上的熔点低于30℃的表面活性剂。
除熔点－40℃以上的表面活性剂之外，第2级分进一步含有熔点低于30℃的表面活性剂时，可以使前者的比率与表面活性剂的总量为0.5重量％～20重量％，优选1重量％～10重量％。
没有特别限定，在制造粒子时，如后所述，在使用将含有表面活性剂的第2级分成分溶解于环己烷、己烷或甲苯等溶剂而形成的溶液的情况下，第2级分成分除熔点－40℃以上的表面活性剂之外进一步含有熔点低于30℃的表面活性剂时，表面活性剂容易溶解于溶剂，因此是有利的。
作为熔点－40℃以上的表面活性剂，没有特别限定，作为具体例，可举出蔗糖脂肪酸酯等。
作为蔗糖脂肪酸酯，没有特别限定，可以使用蔗糖和碳原子数8～30的饱和或不饱和的一元脂肪酸的酯。
作为蔗糖脂肪酸酯的具体例，没有特别限定，可举出蔗糖月桂酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥子酸酯等。
作为蔗糖脂肪酸酯，可以组合使用多种蔗糖脂肪酸酯。
作为熔点－40℃以上的表面活性剂，没有特别限定，可以使用HLB值为10以下的表面活性剂，优选7以下的表面活性剂。
表面活性剂总量的配合量可以在发挥本发明的效果的范围内适当设定，例如，可以将第1级分部中所含的与易结晶性化合物的重量比设为1:5～1:100，更优选1:10～1:70，进一步优选1:15～1:50。
1.1.2.3有效成分含有具有亲水性基团及疏水性基团的化合物的情况
有效成分含有具有亲水性基团及疏水性基团的化合物的情况下，作为表面活性剂，优选含有熔点30℃以上的表面活性剂。
第2级分可以组合使用多种表面活性剂。此时，第2级分作为表面活性剂，可以含有多种仅熔点30℃以上的表面活性剂，除熔点30℃以上的表面活性剂之外，可以进一步含有一种或两种以上的熔点低于30℃的表面活性剂。
第2级分除熔点30℃以上的表面活性剂之外，进一步含有熔点低于30℃的表面活性剂的情况下，可以使前者与表面活性剂的总量的比率为0.5重量％～20重量％，优选为1重量％～10重量％。
没有特别限定，在制造本发明的粒子时，如后所述，在使用将含有表面活性剂的第2级分成分溶解于环己烷、己烷或甲苯等溶剂而形成的溶液的情况下，第2级分成分除熔点30℃以上的表面活性剂之外，进一步含有熔点低于30℃的表面活性剂时，表面活性剂容易溶解于溶剂，因此，是有利的。
作为熔点30℃以上的表面活性剂，没有特别限定，作为具体例，可举出蔗糖脂肪酸酯等。
作为上述蔗糖脂肪酸酯，没有特别限定，优选列举蔗糖和碳原子数8～30的饱和或不饱和的一元脂肪酸的酯。
作为上述蔗糖脂肪酸酯的具体例，没有特别限定，优选列举蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖山萮酸酯等。
作为蔗糖脂肪酸酯，可以组合使用多种蔗糖脂肪酸酯。
作为熔点30℃以上的表面活性剂，没有特别限定，可以使用优选HLB值为7以下的表面活性剂，进一步优选5以下的表面活性剂。
表面活性剂总量的配合量可以在发挥本发明的效果的范围内适当设定，例如，可以将第1级分中所含的与具有亲水性基团及疏水性基团的化合物的重量比调整为1:5～1:100。
1.1.3基质
本发明的制剂进一步含有基质。本发明的制剂在优选的方式中，含有具有基质的相(基质相)，所述基质相至少含有所述粒子。此时，所述粒子分散于所述基质相中。
在贮藏稳定性方面，如果利用Okitsu式算出的所述基质(含有多种基质的情况下，对重量比率最多的基质的)的所溶解参数(SP值)为6.5～10(cal/cm3)1/2，则优选，如果为7.0～9.5，则更优选。该溶解参数为12以上时，有时粒子不悬浮而会产生崩解。
予以说明，利用Okitsu的式所算出的SP值为表示亲水性的指标，Okitsu的式为在下述式表示的溶解度参数中算出ΔF的方法(参考：冲津俊直、日本接着学会誌、vol.29，No.5，204-211(1993))。
Δδ＝ΔF/ΔV
上述式中，δ表示溶解度参数，F表示摩尔引力常数，V表示摩尔容积。
基质可以含有酯化合物和/或烃。
作为酯化合物，可举出具有总计两个以上选自最长直链部分的碳原子数为5以上的、烷基、烯基及炔基中的至少一种烃基，且所述酯化合物为所述烃基中的最长直链部分中最长烃基的最长直链部分中的碳原子数和最短烃基的最长直链部分中的碳原子数之差低于5的酯化合物等。
作为烃，可举出碳原子数12以上的、可以适用于外用剂的烃等。
通过将上述的酯化合物和/或烃用于基质，可以提供保存稳定性优异的制剂。具体而言，例如，可以抑制粒子在经过一段时间时的形状变化(例如变形为线状等)的现象。这样，本发明可以良好地维持作为制剂的粘度等并抑制形状变化，因此，在可以提高保存稳定性方面特别优异。
在本发明中，烷基、烯基或炔基是指酯键R-COO-R’中的R基及R’基。其中，酯键r-COO-r’介于R基或R’基之中的情况下，是指位于末端侧的r基或r’基。另外，其它酯键进一步介于r基或r’基之中的情况下，将上述的R及R’分别替换措词为r及r’，而且，相当于同样的定义。
例如，三异辛酸甘油酯的情况下，存在3个烷基，各自的主链的碳原子数均为6。
就烷基、烯基或炔基的主链的碳原子数而言，在酯键R-COO-R’中的R基的情况下，是指主链的碳原子数满足1的数，在R’基的情况下，是指主链的碳原子数自身。关于r基及r’基也设为同样。
烷基、烯基或炔基既可以为直链状，也可以为支链状。
烷基、烯基或炔基的主链的链长没有特别限定，可以在得到本发明的效果的范围内适当选择。例如，主链的链长可以为2～20，也可以为2～15。
所述酯化合物如果具有2～4个烷基、烯基或炔基，则优选，如果具有2～3个，则更优选。
在本发明的效果方面，所述酯化合物的水-辛醇分配系数和/或烃优选为6.5～17.0，更优选为7.0～16.0，进一步优选为7.5～15.0。水-辛醇系数低于5.0时，有时粒子不进行悬浮而发生崩解。
作为所述酯化合物的具体例，可举出：异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯及二异壬酸新戊二醇等异壬酸酯、以及三异辛酸甘油酯及三庚酸甘油酯等甘油三酯。
另外，作为碳原子数12以上的所述烃的具体例，可举出：流动石蜡(矿物油)、重质流动异石蜡、轻质流动异石蜡、α-烯烃低聚物、聚异丁烯、氢化聚异丁烯、聚丁烯、角鲨烷、来自橄榄的角鲨烯、来自甘蔗的角鲨烯、凡士林及固体石蜡等。特别是碳原子数16以上的轻质流动石蜡及流动石蜡，通过粘度高、且进行配合而提高制剂的稳定性，因此更优选。
本发明的制剂作为基质，可以分别组合含有各自多种类的所述酯化合物及所述烃。
另外，本发明的制剂可以含有与所述酯化合物及所述烃的任一种不同的其它的基质成分。
基质中所含的所述酯化合物和/或所述烃的配合量可以在发挥本发明的效果的范围内适当设定，例如，也可以进行配合，使其以相对于基质整体为10％～100％，优选为20％～100％。
以下，对与所述酯化合物及所述烃的任一种不同的其它的基质进行说明。
其它的基质没有特别限定，可以从能够作为外用药或化妆品使用的基质中广泛地选择。
就其它的基质而言，为了使粒子分散，可以从适当的基质中根据使用目的等适当选择，没有特别限定。
另外，可以组合使用多种其它的基质。
作为其它的基质，没有特别限定，可举出例如：植物油、动物油、中性脂质、合成油脂、固醇衍生物、蜡类、单醇羧酸酯类、含氧酸酯类、多元醇脂肪酸酯类、聚硅氧烷类、高级(多元)醇类、高级脂肪酸类及氟类油剂类等。
作为植物油，没有特别限定，可举出例如：大豆油、芝麻油、橄榄油、蓖麻油、椰油、棕榈油、稻米油、棉籽油、向日葵油、米糠油、可可脂、玉米油、红花油及菜籽油等。
作为动物油，没有特别限定，可举出例如：水貂油、海龟油、鱼油、牛油、马油及猪油等。
作为中性脂质，没有特别限定，可举出例如：甘油三油酸酯、三亚麻油酸甘油、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及花生四烯酸甘油三酯(Triarachidonin)等。
作为合成油脂，没有特别限定，可举出例如磷脂质及氮酮等。
作为固醇衍生物，没有特别限定，可举出例如：二氢胆固醇、羊毛甾醇、二氢羊毛甾醇、植物固甾醇、胆酸及胆固醇油酸酯等。
作为蜡类，可举出：小烛树蜡、巴西棕榈蜡、米蜡、木蜡、蜜蜡、褐煤蜡、地蜡、白蜡、石蜡、微晶蜡、凡士林、费托合成蜡、聚乙烯蜡及乙烯-丙烯共聚物等。
作为单醇羧酸酯类，可举出：肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸己基癸酯、异硬脂酸辛基十二烷基酯、棕榈酸十六烷基酯、棕榈酸辛基十二烷基酯、辛酸十六烷基酯、辛酸己基癸酯、异壬酸辛酯、新戊酸异癸酯、新戊酸异十三烷基酯、新戊酸异硬脂酯、新癸酸辛基十二烷基酯、油酸油酯、油酸辛基十二烷基酯、蓖麻油酸辛基十二烷基酯、羊毛脂脂肪酸辛基十二烷基酯、二甲基辛酸十六碳烷基酯、芥子酸辛基十二烷基酯、异硬脂酸氢化蓖麻油、油酸乙酯、鳄梨油脂肪酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异丙酯、羊毛脂脂肪酸异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二丁基辛酯、己二酸二异丁酯、琥珀酸二辛酯及柠檬酸三乙酯等。
作为含氧酸酯类，可举出乳酸十六烷基酯、苹果酸二异硬脂基酯及单异硬脂酸氢化蓖麻油等。
作为多元醇脂肪酸酯类，可举出：三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、二异硬脂酸甘油酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、三(辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油酯、氢化松香甘油三酯(氢化酯橡胶)、松香甘油三酯(酯橡胶)、山萮酸二十碳烷二酸甘油酯、三羟甲基丙烷三辛酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、二辛酸新戊二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇酯二辛酸酯、二油酸丙二醇酯、四辛酸季戊四醇酯、氢化松香季戊四醇酯、二三羟甲基丙烷三乙基己烷酸酯、(异硬脂酸/癸二酸)二三羟甲基丙烷酯、三乙基己酸季戊四醇酯、(羟基硬脂酸/硬脂酸/松香酸)二季戊四醇酯、二异硬脂酸二甘油酯、四异硬脂酸聚甘油酯、九异硬脂酸聚甘油酯-10、十(芥子酸/异硬脂酸/蓖麻油酸)聚甘油酯-8、(己基癸酸/癸二酸)二甘油酯低聚酯、(二硬脂酸乙二醇)二硬脂酸二醇酯、二新戊酸3-甲基-1,5-戊二醇酯及二新戊酸2,4-二乙基-1,5-戊二醇酯等。
作为聚硅氧烷类，可举出：二甲聚硅氧烷(二甲基聚硅氧烷)、高聚合二甲聚硅氧烷(高聚合二甲基聚硅氧烷)、环聚二甲基硅氧烷(环状二甲基硅氧烷、十甲基环五硅氧烷)、苯基三甲基聚硅氧烷、二苯基二甲聚硅氧烷、苯基二甲聚硅氧烷、硬脂氧基丙基二甲基胺、(氨基乙基氨基丙基聚甲基硅氧烷/二甲聚硅氧烷)共聚物、聚二甲基硅氧烷醇、聚二甲基硅氧烷醇交联聚合物、有机硅树脂、聚硅氧烷橡胶、氨基丙基聚二甲基硅氧烷或氨基封端聚二甲基硅氧烷等氨基改性聚硅氧烷、阳离子改性聚硅氧烷、二甲聚硅氧烷共聚醇等聚醚改性聚硅氧烷、聚甘油改性聚硅氧烷、糖改性聚硅氧烷、羧酸改性聚硅氧烷、磷酸改性聚硅氧烷、硫酸改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷、脂肪酸改性聚硅氧烷、烷基醚改性聚硅氧烷、氨基酸改性聚硅氧烷、肽改性聚硅氧烷、氟改性聚硅氧烷、阳离子改性或聚醚改性聚硅氧烷、氨基改性或聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性或聚醚改性聚硅氧烷及聚硅氧烷-氧亚烷基共聚合物等。
作为高级(多元)醇类，可举出：鲸蜡醇、肉豆蔻醇、油醇、月桂醇、鲸蜡硬质醇(cetostearyl alcohol)、硬脂醇、花生醇、山萮醇、霍霍巴醇、鲛肝醇、鲨油醇、鲨肝醇、己基癸醇、异硬脂醇、2-辛基十二烷醇及二聚二醇等。
作为高级脂肪酸类，可举出：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、山萮酸、十一碳烯酸、12-羟基硬脂酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻油酸、芥子酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、异十六烷酸、反异二十一烷酸(Anteisoheneicosanoic acid)、长链支链脂肪酸、二聚酸及氢化二聚酸等。
作为氟类油剂类，可举出全氟癸烷、全氟辛烷及全氟聚醚等。
另外，作为其它的基质，没有特别限定，可举出软膏剂、霜剂、气溶胶剂、带剂、糊剂、贴剂、凝胶剂、点鼻剂、点眼剂、栓剂、口腔剂或微针(マイクロニードル)等中所使用的基质等。
作为基质，除上述中例示的基质之外，可以使用适当含有其它成分的基质。可以为还含有具有凝胶化作用的添加剂(凝胶化剂)等的基质。
作为这种添加剂，没有特别限定，可以使用例如树脂及聚硅氧烷等烃、氨基酸、环状肽、环氧酯、松香、三聚氰胺及多糖类、表面活性剂等果胶、海藻酸、鹿角菜胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、黄原胶、糊精脂肪酸酯、菊粉脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。作为树脂，没有特别限定，可举出例如聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚苯乙烯及聚氨酯等。作为含有这样的树脂的基质，没有特别限定，例如可以使用含有这些添加剂0.1～50％的基质，优选含有1～30％的基质。作为这样的基质，没有特别限定，优选使用例如、流动石蜡、环己烷、正辛烷、甲苯、及二甲苯等烃类基质、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯及乙基己烷酸十六烷基酯等的酯类基质。没有特别限定，作为这样的基质的具体例，可以使用例如含有流动石蜡95％、作为凝胶化剂的聚乙烯树脂5％、Plastibase(プラスチベース)(注册商标)(Bristol MyersSquibb)等烃凝胶软膏基质等。
1.1.3.1含药物相的粘度高的实施方式
本发明的制剂与现有制剂相比含有药物的所述粒子存在的制剂中的相(将这样的相在本发明中称为“含药物相”。)的粘度提高，由此可以抑制经过一段时间产生的形状变化。予以说明，在本发明中，提及以含药物相的粘度为主的特性时，是指可以从本发明的制剂中提取出的状态的含药物相的特性。
该方式的制剂可以为含药物相的粘度为50mPa·s以上。根据该特征，在不易产生形状变化方面，可以将本发明的制剂制成保存稳定性优异的制剂。其理由不确定，例如推测是因为，通过第2级分的固定，制剂中第1级分的药剂释放得到抑制。
作为该方式的本发明的含药物相的粘度，只要为上述范围内，就没有特别限定，下限优选为50mPa·s，进一步优选为150mPa·s，特别优选为1500mPa·s。粘度的上限没有特别限定，优选为2000万mPa·s，进一步优选为1500万mPa·s，特别优选为1000万mPa·s。
在该方式中，粘度是指：如果在1000mPa·s以上，则按照规格JIS Z8803:2011“液体的粘度测定方法”，利用圆锥-平板形(锥形板形)旋转粘度计在25℃下进行测定所得的值，如果低于1000mPa·s，则利用球旋转式粘度计在25℃下进行测定所得的值。
该方式的含药物相的粘度没有特别限定，可以通过特别是选择基质而适当实现。
在该方式中，作为基质，除上述中作为一般的基质所例示的基质之外，可以使用适当含有其它成分的基质。特别是在本方式的效果方面，可以进一步含有具有凝胶化作用的添加剂(凝胶化剂)等，使制剂的粘度控制为指定范围内。作为这种添加剂，没有特别限定，可以使用例如树脂及聚硅氧烷等烃、氨基酸、环状肽、环氧酯、松香、三聚氰胺及多糖类、表面活性剂等果胶、海藻酸、鹿角菜胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、黄原胶、糊精脂肪酸酯、菊粉脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。作为树脂，没有特别限定，可举出例如聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚苯乙烯及聚氨酯等。作为含有这样的树脂的基质，没有特别限定，可以使用例如含有这些添加剂0.1～50％的基质，优选含有1～30％的基质。作为这样的基质，没有特别限定，优选使用例如流动石蜡、环己烷、正辛烷、甲苯、及二甲苯等烃类基质、肉豆蔻酸异丙酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯及三异辛酸甘油酯等的酯类基质等。没有特别限定，作为这样的基质的具体例，可以使用例如含有流动石蜡95％、作为凝胶化剂的聚乙烯树脂5％的、Plastibase(プラスチベース)(注册商标)(Bristol Myers Squibb)等烃凝胶软膏基质等。
该方式的制剂中所含的粒子没有特别限定，通常个数平均粒径可以为1nm～50000nm。在持续性及经皮吸收性、以及保存稳定性方面，如果本发明的制剂中所含的粒子的个数平均粒径为2nm～10000nm，则优选，如果为3nm～5000nm，则更优选。
其中，上述中个数平均粒径为利用溶剂分散时的动态光散射法算出的值。
该方式的制剂中所含的粒子没有特别限定，在本发明的效果方面，如果第1级分和第2级分的比率(第1级分:第2级分)以重量比计为1:3～1:100，则优选；如果为1:5～1:70，则更优选；如果为1:10～1:50，则进一步优选。
1.1.4其它的添加成分
本发明的制剂可以根据其剂形或使用目的等含有其它的添加成分。
作为添加成分，没有特别限定，可举出：赋形剂、着色剂、润滑剂、粘结剂、乳化剂、增粘剂、湿润剂、稳定剂、保存剂、溶剂、溶解辅助剂、悬浮化剂、缓冲剂、pH调节剂、凝胶化剂、粘合剂、抗氧化剂、吸收促进剂、刺激缓和剂、防腐剂、螯合剂及分散剂等。
2.制剂的制造方法
本发明的制剂没有特别限定，例如可以如下地制造。
首先，没有特别限定，例如可以如下地制造本发明的粒子。将有效成分以及根据期望添加的稳定剂、吸收促进剂及刺激降低剂等添加成分溶解于纯水或磷酸缓冲液等溶剂。其中，加入将表面活性剂以及根据所期望添加的刺激降低剂、镇痛剂、吸收促进剂及稳定剂等添加成分溶解于环己烷、己烷或甲苯等溶剂而形成的溶液，用均质机等进行搅拌。其后进行冻结干燥等，根据需要分散于肉豆蔻酸异丙酯等溶剂，实施过滤器等过滤处理或色谱法、离心分离处理等，由此可以制备本发明的粒子。粒子的生成可以使用粒度测定或光学显微镜而确认。
可以使用粒子制造例如如下所述的外用制剂。添加粒子，并与本发明的酯化合物及根据需要添加的上述液状基质或软膏剂等基质、还有吸收促进剂、增粘剂及凝胶化剂等添加成分一起混合，并使粒子为指定的比例，由此可以得到含有粒子的组合物。这样得到的组合物既可以直接使用，也可以根据用途使用薄纱或脱脂棉等天然织物部件、聚酯或聚乙烯等合成纤维织物部件、或将它们适当组合而加工成织物或无纺布等的物质，或者制成在透过性膜等上叠层或含浸等而保持的状态，进一步用粘接覆盖材料等包覆而使用。另外，可以将含有粒子的组合物分散或悬浮于水等基质以外的其它成分中而使用。
另外，作为制造外用制剂的其它方法，可举出例如溶液涂敷法等。例如，首先，除本发明的粒子及本发明的酯化合物之外，进一步根据所期望将上述其它的基质、以及吸收促进剂、增粘剂及凝胶化剂等添加成分添加于己烷、甲苯或乙酸乙酯等溶剂并进行搅拌，并使它们成为指定的比例，从而制备均匀的溶液。溶液中的固体分浓度优选为10～80重量％，更优选为20～60重量％。接着，使用例如刀涂机、缺角轮涂布机或反转涂布机等涂敷机将含有各成分的上述溶液均匀地涂布于剥离衬里(进行了聚硅氧烷处理的聚酯膜等)上并进行干燥，完成含有效成分的层，通过在该层上叠层支撑体，可以得到外用制剂。根据支撑体的种类，在支撑体形成上述层之后，可以在上述层的表面层上叠层剥离衬里。
这样得到的外用制剂根据使用用途而适当剪切成椭圆形、圆形、正方形、长方形等形状。另外，可以根据需要在周边设置粘合剂层等。
3.制剂的用途
本发明的制剂可以根据有效成分的种类而用于外用药或化妆品等的广泛的用途。本发明的制剂没有特别限定，例如可以作为经皮吸收性制剂、点鼻药、点眼药、栓剂、口腔药等外用剂使用。该情况下，通常为数小时～1周持续性，优选的方式以每半天～1周使用1次的方式使用。
本发明的制剂为外用药时，对象疾病因有效成分的种类而不同。
本发明的外用制剂没有特别限定，可以作为带剂(储藏型、基质型等)、软膏剂、洗剂、气溶胶剂、硬膏剂、水性糊剂、霜剂、凝胶剂、气溶胶剂、贴剂、点鼻剂、点眼剂、栓剂、口腔剂及微针等使用。
以下，以实施例及试验例为例列举而详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实例。
实施例
实施例1
将0.6g的多奈哌齐盐酸盐(东京化成工业株式会社制造、分子量416、水-辛醇分配系数4.3)溶解于40g的纯水，其中加入将3.0g的蔗糖芥子酸酯(三菱化学foods株式会社制造、ER-290、熔点4.0℃、HLB2、主成分为二酯及三酯)溶解于环己烷80g而形成的溶液，用均质机进行搅拌(25,000rpm)。其后冻结干燥2天，得到粒子。在得到的粒子0.4g中加入9.6g的新戊酸异癸酯(NEOLIGHT 100P、高级alcohol工业株式会社制、水-辛醇分配系数5.9、SP值7.4)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例2
除使用角鲨烷(NIKKOL橄榄角鲨烷、日光chemicals株式会社制、水-辛醇分配系数14.7、SP值7.7)代替实施例1中使用的新戊酸异癸酯以外，与实施例1同样地操作，制备外用剂。
实施例3
除使用肉豆蔻酸辛基十二烷基酯(Exceparl OD-M、花王株式会社制、水-辛醇分配系数16.0、SP值8.1)代替实施例1中使用的新戊酸异癸酯以外，与实施例1同样地操作，制备外用剂。
实施例4
除将实施例1的多奈哌齐盐酸盐的量设为0.1g以外，与实施例1同样地操作，制备外用剂。
实施例5
除将实施例2的多奈哌齐盐酸盐的量设为0.1g以外，与实施例2同样地操作，制备外用剂。
实施例6
除将实施例3的多奈哌齐盐酸盐的量设为0.1g以外，与实施例3同样地操作，制备外用剂。
实施例7
除将实施例2的多奈哌齐盐酸盐的量设为0.03g以外，与实施例2同样地操作，制备外用剂。
实施例8
除将实施例3的多奈哌齐盐酸盐的量设为0.03g以外，与实施例3同样地操作，制备外用剂。
实施例9
除使用利塞膦酸一钠2.5水合物(东京化成工业社制、分子量306、水-辛醇分配系数-5.0)代替实施例1中使用的多奈哌齐盐酸盐以外，与实施例1同样地操作，制备外用剂。
实施例10
除使用利塞膦酸一钠2.5水合物代替实施例2中使用的多奈哌齐盐酸盐以外，与实施例2同样地操作，制备外用剂。
实施例11
除使用利塞膦酸一钠2.5水合物代替实施例3中使用的多奈哌齐盐酸盐以外，与实施例3同样地操作，制备外用剂。
实施例12
除使用利塞膦酸一钠2.5水合物代替实施例4中使用的多奈哌齐盐酸盐以外，与实施例4同样地操作，制备外用剂。
实施例13
除使用利塞膦酸一钠2.5水合物代替实施例5中使用的多奈哌齐盐酸盐以外，与实施例5同样地操作，制备外用剂。
实施例14
除使用利塞膦酸一钠2.5水合物代替实施例6中使用的多奈哌齐盐酸盐以外，与实施例6同样地操作，制备外用剂。
实施例15
除使用利塞膦酸一钠2.5水合物代替实施例7中使用的多奈哌齐盐酸盐以外，与实施例7同样地操作，制备外用剂。
实施例16
除使用利塞膦酸一钠2.5水合物代替实施例8中使用的多奈哌齐盐酸盐以外，与实施例8同样地操作，制备外用剂。
比较例1
除将实施例1的多奈哌齐盐酸盐的量设为0.02g以外，与实施例1同样地操作，制备外用剂。
比较例2
除使用利塞膦酸一钠2.5水合物代替比较例1中使用的多奈哌齐盐酸盐以外，与比较例1同样地操作，制备外用剂。
比较例3
除将实施例1的多奈哌齐盐酸盐的量设为1.0g以外，与实施例1同样地操作，制备外用剂。
比较例4
除将实施例3的多奈哌齐盐酸盐的量设为1.0g以外，与实施例3同样地操作，制备外用剂。
比较例5
除将实施例1的多奈哌齐盐酸盐的量设为0.006g以外，与实施例1同样地操作，制备外用剂。
比较例6
除将实施例3的多奈哌齐盐酸盐的量设为0.006g以外，与实施例3同样地操作，制备外用剂。
试验例1形状稳定性试验
关于实施例1～16及比较例1～6中制备得到的外用剂，利用动态光散射法(Spectris株式会社制、Zetasizer-nano S)算出个数平均粒径。
表1示出了对各种外用剂的个数平均粒径进行了研究的结果。
关于实施例，全部个数平均粒径为1～500nm，确认到粒子形成。另一方面，比较例由于粒子全部溶解，或由于个数平均粒径低于1nm、或药物结晶析出，因此不能测定(“○”表示个数平均粒径1nm～500nm，“×”表示不能测定)。
[表1]
实施例17
将0.1g的美金刚盐酸盐(东京化成工业株式会社制、分子量216、水-辛醇分配系数0.3)溶解于40g的纯水，其中加入将蔗糖芥子酸酯0.5g溶解于环己烷80g而形成的溶液，用均质机进行搅拌(25,000rpm)。其后冻结干燥2天，从而得到粒子。在得到的粒子25mg中加入75mg的肉豆蔻酸异丙酯(高级alcohol工业株式会社制、IPM；水-辛醇分配系数7.2、SP值8.3)并混合而分散，制备外用剂。
实施例18
除将蔗糖芥子酸酯的量设为1.5g以外，与实施例17同样地操作，制备粒子，进一步与实施例17同样地操作，得到外用剂。
实施例19
除将蔗糖芥子酸酯的量设为3.0g以外，与实施例17同样地操作，制备粒子，进一步与实施例17同样地操作，得到外用剂。
实施例20
除将蔗糖芥子酸酯的量设为5.0g以外，与实施例17同样地操作，制备粒子，进一步与实施例17同样地操作，从而得到外用剂。
实施例21
除将蔗糖芥子酸酯的量设为10.0g以外，与实施例17同样地操作，制备粒子，进一步与实施例17同样地操作，得到外用剂。
实施例22
除使5.0g的蔗糖月桂酸酯(三菱化学foods株式会社制、L-195、熔点23.9℃、HLB2、主成分为二酯及三酯)代替蔗糖芥子酸酯以外，与实施例17同样地操作，制备粒子，进一步与实施例17同样地操作，得到外用剂。
实施例23
在实施例19中得到的粒子15mg中加入85mg的异壬酸异壬酯(高级alcohol工业株式会社制、KAK99；水-辛醇分配系数6.5、SP值8.2、最长直链烷基部分中的最长最短的碳原子数差为0)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例24
在实施例19中得到的粒子15mg中加入85mg的异壬酸异十三烷基酯(高级alcohol工业株式会社制、KAK139；水-辛醇分配系数9.2、SP值8.2、最长直链烷基部分中的最长最短的碳原子数差为4)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例25
在实施例19中得到的粒子15mg中加入85mg的二异壬酸新戊二醇酯(高级alcohol工业株式会社制、NPDIN；水-辛醇分配系数7.2、SP值6.7、最长直链烷基部分中的最长最短的碳原子数差为0)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例26
在实施例19中得到的粒子15mg中加入85mg的三异辛酸甘油酯(高级alcohol工业株式会社制、TOG；水-辛醇分配系数8.9、SP值8.9、最长直链烷基部分中的最长最短的碳原子数差为0)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例27
在实施例19中得到的粒子15mg中加入85mg的新戊酸异癸酯并混合而分散，制备外用剂。
实施例28
在实施例19中得到的粒子15mg中加入85mg的大豆油(和光纯药株式会社制、水-辛醇分配系数6.3、SP值8.2)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例29
将0.1g的伐地那非盐酸盐水合物(Atomax公司制、分子量579、水-辛醇分配系数0.0)溶解于40g的纯水，其中加入将蔗糖芥子酸酯1.0g溶解于环己烷80g而形成的溶液，用均质机进行搅拌(25,000rpm)。其后冻结干燥2天，得到粒子。在得到的粒子15mg中加入85mg的异壬酸异壬酯(高级alcohol工业株式会社制、KAK99；SP值8.2、最长直链烷基部分中的最长最短的碳原子数差为0)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例30
在实施例29中得到的粒子15mg中加入85mg的异壬酸异十三烷基酯(高级alcohol工业株式会社制、KAK139；SP值8.2、最长直链烷基部分中的最长最短的碳原子数差为4)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例31
在实施例29中得到的粒子15mg中加入85mg的二异壬酸新戊二醇酯(高级alcohol工业株式会社制、NPDIN；SP值6.7、最长直链烷基部分中的最长最短的碳原子数差为0)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例32
在实施例29中得到的粒子15mg中加入85mg的三异辛酸甘油酯(高级alcohol工业株式会社制、TOG；SP值8.9、最长直链烷基部分中的最长最短的碳原子数差为0)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例33
将多奈哌齐盐酸盐0.1g溶解于40g的纯水，其中加入将蔗糖芥子酸酯1.0g溶解于环己烷80g而形成的溶液，用均质机进行搅拌(25,000rpm)。其后冻结干燥2天，得到粒子。在得到的粒子15mg中加入85mg的异壬酸异壬酯并混合而分散，制备外用剂。
实施例34
在实施例33中得到的粒子15mg中加入85mg的异壬酸异十三烷基酯(高级alcohol工业株式会社制、KAK139；SP值8.2、最长直链烷基部分中的最长最短的碳原子数差为4)并混合而分散，制备外用剂。
实施例35
在实施例33中得到的粒子15mg中加入85mg的二异壬酸新戊二醇酯(高级alcohol工业株式会社制、NPDIN；SP值6.7、最长直链烷基部分中的最长最短的碳原子数差为0)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例36
在实施例33中得到的粒子15mg中加入85mg的三异辛酸甘油酯(高级alcohol工业株式会社制、TOG；SP值8.9、最长直链烷基部分中的最长最短的碳原子数差为0)进行混合而分散，制备外用剂。
比较例7
除将蔗糖芥子酸酯的量设为0.3g以外，与实施例17同样地操作，制备粒子，进一步与实施例17同样地操作，得到外用剂。
比较例8
除使用聚甘油油酸酯(三菱化学foods株式会社制、O-50D、HLB7)代替蔗糖芥子酸酯以外，与比较例7同样地操作，得到外用剂。
实施例37
在实施例19中得到的粒子50mg中加入50mg的Plastibase(注册商标)(大正制药株式会社制)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例38
在实施例19中得到的粒子40mg中加入60mg的Plastibase(注册商标)(大正制药株式会社制)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例39
在实施例19中得到的粒子30mg中加入70mg的Plastibase(注册商标)(大正制药株式会社制)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例40
在实施例19中得到的粒子10mg中加入90mg的Plastibase(注册商标)(大正制药株式会社制)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例41
在实施例19中得到的粒子60mg中加入凝胶40mg，所述凝胶在肉豆蔻酸异丙酯中加入15重量％的棕榈酸糊精(千叶制粉株式会社制、Rheopearl(注册商标)KL2)，在120℃下溶解之后，在室温下静置一夜而得到，进行混合而分散，制备外用剂。
实施例42
在实施例19中得到的粒子75mg中加入25mg的橄榄油(和光纯药株式会社制、水-辛醇分配系数7.6、SP值8.4)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例43
在实施例19中得到的粒子75mg中加入25mg的流动石蜡(和光纯药株式会社制、密度0.800～0.835mg/ml、水-辛醇分配系数7.2、SP值8.2)进行混合而分散，制备外用剂。
实施例44
在实施例19中得到的粒子75mg中加入25mg的局法轻质流动石蜡(Kaneda株式会社制、密度0.830～0.843mg/ml、水-辛醇分配系数8.3、SP值8.1)进行混合而分散，制备外用剂。
使用光学显微镜(Nikon株式会社制、ECLIPSE(注册商标)ME600型号)(倍数200倍)，将制剂的形状作为指标进行实施例17～36及比较例7、8中制造的各自的外用剂的稳定性的确认。
将在25℃或40℃的条件下经过了3天～1个月的形状与初期状态的形状进行比较，表2示出下述项目作为指标进行了评价的结果。
(形状评价项目)
○：没有变化
△：一部分有变化
×：有变化
表3中，记载了对实施例37～45中制造的外用剂的粘度进行测定得到的结果和稳定性的结果。予以说明，粘度的测定取1g外用剂，按照JISZ8803(2011年)，利用零位法在25℃下进行。另外，使用光学显微镜，将制剂的形状作为指标进行稳定性的确认。
将在40℃条件下经过了1周的形状与初期状态的形状进行比较，其指标使用下述的评价项目。
(形状评价项目)
○：没有变化
△：有一些变化
×：有变化
[表2]
25℃3天 25℃7天 40℃7天 40℃30天
实施例17 △
实施例18 ○
实施例19 ○ × ×
实施例20 ○
实施例21 △
实施例22 △
实施例23 ○
实施例24 ○
实施例25 ○
实施例26 ○
实施例27 △ ×
实施例28 △ ×
实施例29 ○ ○
实施例30 ○ ○
实施例31 ○ ○
实施例32 ○ ○
实施例33 ○ △
实施例34 ○ ○
实施例35 ○ △
实施例36 ○ ○
比较例7 ×
比较例8 ×
[表3]
粘度(mP·s) 40℃7天 40℃30天
实施例37 3207 ○ ○
实施例38 3515 ○ ○
实施例39 5314 ○ ○
实施例40 6800 ○ ○
实施例41 1800 ○ ○
实施例42 99 △ ×
实施例43 ＜20 ○ △
实施例44 56 ○ ○
实施例45
将孟鲁司特钠0.1g溶解于40g的纯水，其中加入将蔗糖芥子酸酯1.0g及1.0g的蔗糖硬脂酸酯(三菱化学foods株式会社制、S-070、熔点61.5℃、HLB1以下、主成分为二酯及三酯)溶解于环己烷80g的溶液，使用均质机(Polytron株式会社制、PT3100型)在25℃下进行均质机搅拌(10000rpm、2分钟)。其后用冻结干燥装置(东京理化器械株式会社制、FDU2110型)冻结干燥2天，由此制备粒子。在17.0g的肉豆蔻酸异丙酯中加入该粒子3.0g，得到悬浮液。
实施例46
除将蔗糖芥子酸酯的量设为2.0g以外，与实施例45同样地操作，得到悬浮液。
实施例47
除将蔗糖芥子酸酯的量设为2.5g、将蔗糖硬脂酸酯的量设为0.5g以外，与实施例45同样地操作，得到悬浮液。
实施例48
除将蔗糖芥子酸酯的量设为2.75g、将蔗糖硬脂酸酯的量设为0.25g以外，与实施例45同样地操作，得到悬浮液。
实施例49
除将蔗糖芥子酸酯的量设为2.9g、将蔗糖硬脂酸酯的量设为0.1g以外，与实施例45同样地操作，得到悬浮液。
实施例50
除将蔗糖硬脂酸酯设为S-170(三菱化学foods株式会社制、熔点65.2℃、HLB1、主成分为二酯及三酯)以外，与实施例49同样地操作，得到悬浮液。
比较例9
除使蔗糖芥子酸酯的量为0.2g、使蔗糖硬脂酸酯的量为0.1g以外，与实施例45同样地操作，得到悬浮液，但不能得到微分散有粒子的悬浮液。
目视判定实施例45～50、比较例9中得到的样品，结果，在实施例45～50中，可得到微分散有粒子的悬浮液。但是，在比较例9中，不能得到微分散有粒子的粒子。

Claims (17)

1.一种制剂，其包含粒子及基质，
所述粒子包含含有至少一种有效成分的芯部，以及含有至少一种表面活性剂的壳部，
所述有效成分含有具有亲水性基团及疏水性基团的化合物，并且，
所述表面活性剂含有熔点为30℃以上的表面活性剂及熔点低于30℃的表面活性剂。
2.如权利要求1所述的制剂，其中，
所述基质的辛醇-水分配系数为6.5～17.0。
3.如权利要求1所述的制剂，其中，
所述基质含有：
(a)酯化合物，其具有总数为两个以上的烃基，所述烃基是最长直链部分的碳原子数为5以上、且选自烷基、烯基及炔基中的至少一种烃基，并且，所述烃基中，最长直链部分最长的烃基与最长直链部分最短烃基之间的最长直链部分上的碳原子数之差小于5；和/或
(b)碳原子数为12以上的烃。
4.如权利要求3所述的制剂，其中，
所述酯化合物及烃的溶解度参数(SP值)为6.5～10(cal/cm3)1/2。
5.如权利要求3所述的制剂，其中，
所述酯化合物为选自异壬酸酯、甘油三酯以及二醇的脂肪酸酯中的至少一种酯化合物。
6.如权利要求3所述的制剂，其中，
所述酯化合物为选自异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯、二异壬酸新戊二醇酯、三异辛酸甘油酯及三庚酸甘油酯中的至少一种酯化合物。
7.如权利要求1所述的制剂，其中，
所述表面活性剂的HLB值的加权平均值为10以下。
8.如权利要求1所述的制剂，其中，
所述表面活性剂具有烷基链。
9.如权利要求1所述的制剂，其中，
所述表面活性剂为选自蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及氢化蓖麻油中的至少1种表面活性剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其中，
熔点为30℃以上的所述表面活性剂为蔗糖脂肪酸酯。
11.如权利要求10所述的制剂，其中，
所述蔗糖脂肪酸酯是蔗糖与碳原子数为8～30的饱和或不饱和的一元脂肪酸形成的酯。
12.如权利要求10所述的制剂，其中，
所述蔗糖脂肪酸酯为选自蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖山萮酸酯中的至少一种蔗糖脂肪酸酯。
13.如权利要求1所述的制剂，其中，
所述有效成分含有易结晶性化合物，并且，
所述表面活性剂含有相对于所述易结晶性化合物1重量份为5～100重量份的熔点为－40℃以上的表面活性剂。
14.如权利要求13所述的制剂，其中，
所述表面活性剂为蔗糖脂肪酸酯。
15.如权利要求14所述的制剂，其中，
所述蔗糖脂肪酸酯是蔗糖与碳原子数8～30的饱和和/或不饱和的一元脂肪酸形成的酯。
16.如权利要求14所述的制剂，其中，
所述蔗糖脂肪酸酯为选自蔗糖月桂酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥子酸酯中的至少一种蔗糖脂肪酸酯。
17.如权利要求1所述的制剂，其中，
所述基质含有酯化合物，该酯化合物中具有总数为两个以上的烃基，所述烃基是最长直链部分的碳原子数为5以上、且选自烷基、烯基及炔基中的至少一种烃基，并且，所述烃基中，最长直链部分最长的烃基与最长直链部分最短烃基之间的最长直链部分上的碳原子数之差小于5，
所述制剂中含有选自异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯、二异壬酸新戊二醇酯以及三异辛酸甘油酯的至少一种酯化合物作为所述酯化合。
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