CN107530278A - 芯壳结构体及外用剂 - Google Patents

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利根纱织
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Abstract

本发明提供一种具有高皮肤透过性的芯壳结构体。一种芯壳结构体，其具备含有分子量400以上的亲水性药物的芯部和含有表面活性剂的壳部，上述芯部为固体，上述亲水性药物的水辛醇分配系数为‑3以上、6以下，上述表面活性剂具有碳原子数为10～20的烷基或烯基，上述亲水性药物和上述表面活性剂的质量比(亲水性药物：表面活性剂)为1:5～1:20。

Description

芯壳结构体及外用剂
技术领域
本发明涉及一种含有芯壳结构体及该芯壳结构体的外用剂。
背景技术
使用通过以亲水性药物为主药的、从皮肤中吸收的药物转移至体循环而显示全身作用的外用剂(全身作用型外用剂)、或从皮肤中吸收的药物局部地显示药效的外用剂(局部作用型外用剂)。
其中，已知分子量比较低的亲水性药物一般而言存在容易透过皮肤的倾向。但是，存在如下问题：这种低分子量的亲水性药物在刚开始投药后可得到高的药效，另一方面，制剂中的主药在早期枯竭，药效不持续。因此，提出了例如以长期间给药的目的将特定的碱性药物变为分子型而稳定化的技术(专利文献1)。
专利文献2中，公开了含药剂的复合体溶解或分散于油相的S/O(Solid-in-Oil)型外用剂。记载了上述含药剂的复合体为由表面活性剂被覆亲水性药剂的固体状的物质。专利文献2中，记载了这种S/O型外用剂的经皮吸收性优异。
但是，已知分子量比较高的亲水性药物一般而言存在不易透过皮肤的倾向。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2007/129427号
专利文献2:日本专利第4843494号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明人等着眼于亲水性药物中特别是分子量为400以上的、认为一般不易透过皮肤的亲水性药物，构思开发可以使这些亲水性药物大量地透过皮肤的新的制剂技术。因此，本发明的课题在于，提供一种以分子量为400以上的亲水性药物为主药的、新的具有高皮肤透过性的芯壳结构体及全身或局部作用型外用剂。
解决问题的技术方案
本发明人等为了解决上述问题，重复进行深入研究，发现：通过利用芯壳结构体可以解决上述问题，上述芯壳结构体中，分别地，固体的芯部含有分子量400以上的特定的亲水性药物，且壳部含有特定的表面活性剂。具体而言，发现：具备这种构成的芯壳结构体作为外用剂的成分适用于皮肤的情况下，具有大量地放出亲水性药物而使皮肤透过的能力。本发明是基于上述见解，进一步经过反复试验而完成的，包含以下的方式。
项1.一种芯壳结构体，其具备含有分子量400以上的亲水性药物的芯部和含有表面活性剂的壳部，上述芯部为固体，上述亲水性药物的水辛醇分配系数为-3以上、6以下，上述表面活性剂具有碳原子数为10～20的烷基或烯基，上述亲水性药物和上述表面活性剂的质量比(亲水性药物：表面活性剂)为1:5～1:20。
项2.如项1所述的芯壳结构体，其中，上述表面活性剂具有碳原子数为10～15的烷基或烯基、和/或碳原子数16～20的烯基。
项3.如项2所述的芯壳结构体，其中，上述表面活性剂具有碳原子数为10～15的烷基或烯基。
项4.如项1～3中任一项所述的芯壳结构体，其中，上述亲水性药物的水辛醇分配系数为-3以上、4以下。
项5.一种外用剂，其含有项1～4中任一项所述的芯壳结构体。
发明的效果
根据本发明，可以提供一种具有高皮肤透过性的全身或局部作用型外用剂。
附图说明
图1是试验例中使用的药物皮肤透过试验槽的示意图。
图2是表示实施例2、比较例1的结果的图表。
图3是表示实施例3、实施例4、比较例2及比较例8的结果的图表。
图4是表示实施例5、实施例6、比较例3及比较例9的结果的图表。
图5是表示实施例1、比较例6及比较例7的结果的图表。
图6是表示比较例4及5的结果的图表。
符号说明
1…帕拉胶膜
2…皮肤
3…制剂
4…受体液(pH＝7.2磷酸缓冲液)
5…搅拌子
具体实施方式
1.芯壳结构体
本发明的芯壳结构体具备含有分子量400以上的亲水性药物的芯部、和含有表面活性剂的壳部。即，本发明的芯壳结构体中，分别地，芯部含有分子量400以上的亲水性药物，且壳部含有表面活性剂。上述芯部为固体。上述亲水性药物的水辛醇分配系数为-3以上、6以下。上述表面活性剂具有碳原子数为10～20的烷基或烯基。上述亲水性药物和上述表面活性剂之比(亲水性药物：表面活性剂)为1:5～1:20。由于本发明的芯壳结构体具备上述构成，因此，可提高亲水性药物的皮肤透过性。
芯壳结构体具有含有分子量400以上的亲水性药物的芯部、且壳部的表面活性剂被覆该芯部的一部分或整个面的结构。需要说明的是，芯部和壳部只要相互结合并形成集合体即可，不需要用壳部覆盖芯部的整个表面。芯壳结构体具有这种构成，由此，在适用于皮肤的情况下，可以使芯部的亲水性药物大量地透过。
对芯壳结构体的形状或尺寸没有特别限定，平均尺寸通常为1～10000nm或10～10000nm，如果为1～2000nm或50～2000nm，则在容易得到适当的经皮吸收性方面优选。在容易得到经皮吸收方面，平均尺寸优选为1nm～10000nm，进一步优选为1nm～2000nm，进一步更优选为2nm～500nm，特别优选为2nm～300nm。
需要说明的是，本发明中，芯壳结构体的平均尺寸是指溶剂(例如角鲨烷等)分散时通过动态光散射法对数均直径进行计算而得的值。
1.1.芯部
作为分子量400以上的亲水性药物(以下，有时简称为“亲水性药物”。)，没有特别限定，通常可使用要求全身作用或局部作用的药物。
芯部为固体。由于芯部为固体，因此，在后述的基剂中的稳定性提高。因此，如后所述，通过使芯壳结构体分散于油相的基剂相中，可以形成S/O(Solidin Oil)型外用剂。
亲水性药物的水辛醇分配系数为-3以上、6以下。因此，可提高皮肤透过性。从更进一步提高皮肤透过性的观点出发，如果水辛醇分配系数为-1以上，则优选，如果其为0以上，则更优选。另外，亲水性药物的水辛醇分配系数优选为4以下，更优选为1以下。亲水性药物的水辛醇分配系数为上述上限以下时，皮肤透过性更进一步提高。
就亲水性药物而言，从更进一步提高皮肤透过性的观点出发，如果分子量为6000以下，则优选，如果其为5500以下，则更优选，如果其为3000以下，则进一步优选，如果其为1500以下，则特别优选。
另外，亲水性药物的分子量优选为500以上，更优选为550以上，进一步优选为900以上。分子量为上述下限以上时，可以更进一步提高粒子形状的稳定性。
作为亲水性药物中碱性药物的具体例，只要是药理学上允许的盐，就没有特别限定，可列举：盐酸多奈哌齐(分子量416)或伐地那非盐酸盐水合物(分子量579)等盐酸盐、酒石酸利伐斯的明(分子量400)等酒石酸盐、及奥曲肽醋酸盐(分子量1139)、特立帕肽醋酸盐(分子量4418)等醋酸盐，特别优选盐酸盐、醋酸盐。另外，作为酸性药物的具体例，只要是药理学上允许的盐，就没有特别限定，可列举布拉地新钠(分子量491)、色甘酸钠(分子量512)等钠盐。
芯壳结构体中所含的亲水性药物的量也因亲水性药物的种类而不同，例如，作为原料进料重量，可以设为0.1～30质量％(以芯壳结构体中所含的全部原料的总质量为基准)。
芯部可以根据需要含有两种以上的亲水性药物。该情况下，含有芯壳结构体的本发明中的高透过性的外用剂可以作为配合剂使用。
芯部除亲水性药物之外，可以进一步含有至少一种其它成分。作为其它成分，没有特别限定，可列举例如：稳定剂、经皮吸收促进剂、皮肤刺激降低剂及防腐剂等。
稳定剂具有使芯壳结构稳定化的作用，具有防止芯壳结构的意外的早期的崩溃并确保亲水性药物的缓释效果的作用。
作为稳定剂，没有特别限定，具体而言，可列举多糖、蛋白质、及亲水性高分子材料等。稳定剂可以含有1种或2种以上。稳定剂的芯部中的含量也因其种类而不同，可以适当设定，例如，也可以以使亲水性药物和稳定剂的质量比成为1:0.1～1:10的方式配合。
作为经皮吸收促进剂，没有特别限定，具体而言，可列举：高级醇、N-酰基肌氨酸及其盐、高级单羧酸、高级单羧酸酯、芳香族单萜烯脂肪酸酯、碳原子数2～10的2元羧酸及其盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯及其盐、乳酸、乳酸酯、以及柠檬酸等。经皮吸收促进剂可以含有1种或2种以上。经皮吸收促进剂的芯部中的含量也因其种类而不同，可以适当设定，例如，也可以以使亲水性药物和经皮吸收促进剂的质量比成为1:0.01～1:50的方式配合。
作为皮肤刺激降低剂，没有特别限定，具体而言，可列举：对苯二酚配糖体、泛硫乙胺、氨甲环酸、卵磷脂、氧化钛、氢氧化铝、亚硝酸钠、亚硝酸氢钠、大豆卵磷脂、蛋氨酸、甘草次酸、BHT、BHA、维生素E及其衍生物、维生素C及其衍生物、苯并***、没食子酸丙酯、以及巯基苯并咪唑等。皮肤刺激降低剂可以含有1种或2种以上。皮肤刺激降低剂在芯部中的含有比例也因其种类而不同，可以适当设定，例如，也可以以成为0.1质量％～50质量％的方式配合。
作为防腐剂，没有特别限定，具体而言，可列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇及百里酚等。防腐剂在芯部中的含有比例也取决于其种类，可以适当设定，例如，也可以以成为0.01质量％～10质量％的方式配合。防腐剂可以含有1种或2种以上。
1.2.壳部
表面活性剂只要是可以形成芯壳结构的壳部的物质，就没有特别限定。
表面活性剂可以为非离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂及两性表面活性剂的任一种。
作为非离子性表面活性剂，没有特别限定，可列举：脂肪酸酯、脂肪醇乙氧基化物、聚氧乙烯烷基苯基醚、烷基糖苷及脂肪酸链烷醇酰胺、以及聚氧乙烯蓖麻油及固化蓖麻油等。
作为脂肪酸酯，没有特别限定，优选糖脂肪酸酯。具体而言，可列举芥酸、油酸、月桂酸、硬脂酸及山萮酸等脂肪酸与蔗糖的酯等。
作为其它脂肪酸酯，没有特别限定，可列举甘油、聚甘油、聚氧乙烯甘油、脱水山梨糖醇、及聚氧乙烯山梨糖醇等中的至少一种与脂肪酸的酯等。
作为阴离子性表面活性剂，可列举烷基硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸酯盐、烷基苯磺酸盐、脂肪酸盐及磷酸酯盐等。
作为阳离子性表面活性剂，可列举烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基二甲基苄基铵盐及胺盐类等。
作为两性表面活性剂，可列举烷基氨基脂肪酸盐、烷基甜菜碱及烷基胺氧化物等。
作为表面活性剂，特别优选使用蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及固化蓖麻油。
另外，也可以并用多种表面活性剂。
表面活性剂具有碳原子数为10～20的烷基或烯基。因此，可提高亲水性药物的皮肤透过性。另外，表面活性剂优选具有碳原子数为10～15的烷基或烯基、和碳原子数16～20的烯基中的至少一种。表面活性剂更优选具有碳原子数为10～15的烷基或烯基。该情况下，可以更进一步提高亲水性药物的皮肤透过性。
作为具有碳原子数为10～20的烷基或烯基的表面活性剂，可列举例如：蔗糖油酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、甘油月桂酸酯、甘油油酸酯、甘油硬脂酸酯、山梨糖醇酐月桂酸酯、山梨糖醇酐油酸酯、山梨糖醇酐棕榈酸酯、山梨糖醇酐硬脂酸酯等。其中，作为具有碳原子数为10～15的烷基或烯基的表面活性剂，可列举蔗糖月桂酸酯、甘油月桂酸酯、山梨糖醇酐月桂酸酯等。另外，作为具有碳原子数16～20的烯基的表面活性剂，可列举蔗糖油酸酯等。
表面活性剂优选为蔗糖脂肪酸酯。其中，从更进一步提高亲水性药物的皮肤透过性的观点出发，优选蔗糖月桂酸酯和/或蔗糖油酸酯，更优选蔗糖月桂酸酯。
蔗糖脂肪酸酯可以为蔗糖和饱和脂肪酸的酯，也可以为不饱和脂肪酸的酯。
表面活性剂可以使用HLB值的加权平均值优选为10以下、更优选为5以下、进一步优选为3以下的表面活性剂。
本发明中的HLB(Hydrophile Lypophile Balance的简称)值为知道乳化剂是亲水性还是亲油性的指标，采用0～20的值。HLB值越小，表示亲油性越强。在本发明中，根据下述Griffin式计算。
HLB值＝20×{(亲水部分的分子量)/(总分子量)}
HLB值的加权平均值如下地计算。
例如，有HLB值A、B、C的表面活性剂原料，各个粒子合成时的进料重量为x、y、z时的加权平均值的计算式为(xA+yB+zC)÷(x+y+z)。对表面活性剂没有特别限定，可以从可作为外用剂使用的物质中广泛地选择。
表面活性剂的配合量以使亲水性药物和表面活性剂的质量比(亲水性药物：表面活性剂)成为1:5～1:20的方式设定。此时，本发明的高透过性全身或局部作用型外用剂的皮肤透过性优异。
壳部除表面活性剂之外，可以进一步含有至少一种其它成分。作为其它成分，没有特别限定，可列举例如皮肤刺激降低剂、镇痛剂、经皮吸收促进剂、稳定剂及防腐剂等。
作为皮肤刺激降低剂，没有特别限定，具体而言，可列举：对苯二酚配糖体、泛硫乙胺、氨甲环酸、卵磷脂、氧化钛、氢氧化铝、亚硝酸钠、亚硝酸氢钠、大豆卵磷脂、蛋氨酸、甘草次酸、BHT、BHA、维生素E及其衍生物、维生素C及其衍生物、苯并***、没食子酸丙酯、以及巯基苯并咪唑等。皮肤刺激降低剂可以含有1种或2种以上。皮肤刺激降低剂在壳部中的含有比例也因其种类而不同，可以适当设定，例如，也可以以成为0.1质量％～50质量％的方式配合。
作为镇痛剂，没有特别限定，具体而言，可列举普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、辛***及丙胺卡因等局部***及其盐等。镇痛剂可以含有1种或2种以上。镇痛剂在壳部中的含有比例也因其种类而不同，可以适当设定，例如，也可以以成为0.1质量％～30质量％的方式配合。
作为经皮吸收促进剂，没有特别限定，具体而言，可列举：高级醇、N-酰基肌氨酸及其盐、高级单羧酸、高级单羧酸酯、芳香族单萜烯脂肪酸酯、碳原子数2～10的2元羧酸及其盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯及其盐、乳酸、乳酸酯、以及柠檬酸等。经皮吸收促进剂可以含有1种或2种以上。经皮吸收促进剂在壳部中的含有比例也因其种类而不同，可以适当设定，例如，也可以以成为0.1质量％～30质量％的方式配合。
稳定剂具有使芯壳结构稳定化的作用，具有防止芯壳结构的意外的早期的崩溃并确保亲水性药物的缓释效果的作用。
作为稳定剂，没有特别限定，具体而言，可列举：脂肪酸及其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇，苯乙醇等醇类、硫柳汞、无水醋酸、山梨酸、亚硫酸氢钠、L-抗坏血酸、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、醋酸生育酚、dl-α-生育酚、蛋白质及多糖等。稳定剂可以含有1种或2种以上。稳定剂的壳部中的含量也因其种类而不同，可以适当设定，例如，也可以以使表面活性剂和稳定剂的质量比成为1:0.01～1:50的方式配合。
作为防腐剂，没有特别限定，具体而言，可列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇及百里酚等。防腐剂可以含有1种或2种以上。防腐剂在壳部中的含有比例也因其种类而不同，可以适当设定，例如，也可以以成为0.01质量％～10质量％的方式配合。
1.3.芯壳结构体的制造方法
芯壳结构体可以通过具备例如将在水相中含有有效成分的W/O乳液进行干燥的工序的方法而制造。
W/O乳液只要是所谓的油包水乳液、具体而言是水性溶剂的液滴在油性溶剂中分散的状态的乳液，就没有特别限制。
在水相中含有有效成分的W/O乳液可以通过将含有有效成分的例如水、缓冲水溶液等水性溶剂、与含有表面活性剂的例如环己烷、己烷或甲苯等油性溶剂进行混合而得到。含有有效成分的水性溶剂除有效成分之外，可以根据需要含有稳定剂、吸收促进剂或刺激降低剂等添加成分。另外，含有表面活性剂的油性溶剂除表面活性剂之外，也可以根据需要含有刺激降低剂、镇痛剂、吸收促进剂或稳定剂等添加成分。作为混合的方法，只要是可以形成W/O乳液的方法，就没有特别限定，可列举例如利用均质机等进行的搅拌。
均质机搅拌时的条件例如为5000～50000rpm左右，更优选为10000～30000rpm左右。
对表面活性剂相对于上述W/O乳液中的有效成分的质量比(表面活性剂/有效成分)没有特别限定，例如为2～100，优选为3～50，更优选为5～30。
作为在水相中含有有效成分的W/O乳液的干燥的方法，只要是可以除去该乳液中的溶剂(水性溶剂及油性溶剂)的方法，就没有特别限定，可列举例如冻结干燥或减压干燥等，优选列举冻结干燥。
另外，从更进一步缩小得到的芯壳结构体的个数平均粒径的观点出发，优选进一步具备将在水相中含有有效成分的W/O乳液或该W/O乳液的干燥物进行加热处理的工序。加热处理温度例如为30～60℃，优选为35～50℃，更优选为35～45℃。
加热处理时间根据加热处理温度适当调整，例如为1～30天，优选为2～15天，更优选为3～7天。需要说明的是，将该W/O乳液进行加热处理的情况下，处理后，通过进行上述干燥，可以得到本发明的芯壳结构体。
另外，作为更进一步缩小得到的芯壳结构体的个数平均粒径的其它方法，可列举将在水相中含有有效成分的W/O乳液或该W/O乳液的干燥物根据需要分散于溶剂等后，用过滤器等进行过滤的方法、进行离心处理分离的方法。过滤器过滤时的过滤器孔径例如为1μm以下，优选为0.2μm以下，更优选为0.1μm以下。
本发明的芯壳结构体可以直接使用，但也可以分散于以下所示的基剂相等而使用。
1.4.基剂相
本发明的高透过性的全身或局部作用型外用剂也可以包含进一步含有基剂的相(基剂相)，且基剂相含有上述芯壳结构体。此时，芯壳结构体分散或溶解于基剂相中。
对基剂没有特别限定，可以从可作为外用剂使用的物质中广泛地选择。
如上所述，本发明的芯壳结构体的芯部为固体。因此，基剂相为油相的情况下，通过使芯壳结构体分散于油相的基剂相中，可以形成S/O(Solid in Oil)型外用剂。S/O型外用剂例如可以通过使芯壳结构体分散或溶解于油相中而得到，上述芯壳结构体通过上述制造方法而得到。
基剂可以从适于使芯壳结构体分散或溶解的物质中根据使用目的等适当选择，没有特别限定。
另外，可以并用多种基剂。
作为基剂，没有特别限定，可列举例如：植物油、动物油、中性脂质、合成油脂、固醇衍生物、蜡类、烃类、一元醇羧酸酯类、含氧酸酯类、多元醇脂肪酸酯类、有机硅类、高级(多元)醇类、高级脂肪酸类及氟系油剂类等。
作为植物油，没有特别限定，可列举例如：大豆油、芝麻油、橄榄油、椰子油、棕榈油、米油、棉籽油、葵花籽油、米糠油、可可脂、玉米油、红花油及菜籽油等。
作为动物油，没有特别限定，可列举例如：貂油、乌龟油、鱼油、牛油、马油、猪油及鲛角鲨烷等。
作为中性脂质，没有特别限定，可列举例如：三油精、三亚麻精、三肉豆蔻精、三硬脂精及三花生四烯酸甘油酯(Triarachidonin)等。
作为合成油脂，没有特别限定，可列举例如磷脂及氮酮等。
作为固醇衍生物，没有特别限定，可列举例如：二氢胆固醇、羊毛固醇、二氢羊毛固醇、植物固醇、胆酸及胆固醇亚油酸酯等。
作为蜡类，可列举：小烛树蜡、巴西棕榈蜡、米蜡、木蜡、蜂蜡、褐煤蜡、地蜡、白地蜡、石蜡、微晶蜡、矿脂、费托蜡、聚乙烯蜡及乙烯·丙烯共聚物等。
作为烃类，可列举：液体石蜡(矿物油)、重质液体异石蜡、轻质液体异石蜡、α-烯烃低聚物、聚异丁烯、氢化聚异丁烯、聚丁烯、角鲨烷、来自橄榄的角鲨烷、角鲨烯、凡士林及固体石蜡等。
作为一元醇羧酸酯类，可列举：辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、己基癸基肉豆蔻酸酯、辛基十二烷基异硬脂酸酯、十六烷基棕榈酸酯、辛基十二烷基棕榈酸酯、辛酸十六烷基酯、辛酸己基癸酯、异壬酸异十三烷基酯、异壬酸异壬酯、异壬酸辛酯、异壬酸异十三烷基酯、新戊酸异癸酯、新戊酸异十三烷基酯、新戊酸异硬脂基酯、辛基十二烷基新癸酸酯、油醇油酸酯、辛基十二烷基油酸酯、蓖麻油酸辛基十二烷基酯、羊毛脂脂肪酸辛基十二烷基酯、二甲基辛酸己基癸酯、芥酸辛基十二烷基酯、异硬脂酸固化蓖麻油、油酸乙酯、鳄梨油脂肪酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异丙酯、羊毛脂脂肪酸异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二丁基辛酯、己二酸二异丁酯、琥珀酸二辛酯及柠檬酸三乙酯等。
作为含氧酸酯类，可列举乳酸十六烷基酯、苹果酸二异硬脂基酯及单异硬脂酸氢化蓖麻油等。
作为多元醇脂肪酸酯类，可列举：甘油三辛酸酯、甘油三油酸酯、甘油三异硬脂酸酯、甘油二异硬脂酸酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、三(辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油酯、氢化松香甘油三酯(氢化酯胶)、松香甘油三酯(酯胶)、山俞酸二十烷二酸甘油酯、三羟甲基丙烷三辛酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯、新戊二醇二癸酸酯、2-丁基-2-乙基-1,3-丙烷二醇二辛酸酯、丙二醇二油酸酯、季戊四醇四辛酸酯、氢化松香季戊四醇酯、二三羟甲基丙烷三乙基己酸酯、(异硬脂酸/癸二酸)二三羟甲基丙烷酯、季戊四醇三乙基己酸酯、(羟基硬脂酸/硬脂酸/松香酸)二季戊四醇酯、二异硬脂酸二甘油酯、聚甘油四异硬脂酸酯、聚甘油-10九异硬脂酸酯、聚甘油-8十(芥酸/异硬脂酸/蓖麻油酸)酯、(己基癸酸/癸二酸)二甘油酯低聚酯、二硬脂酸乙二醇酯(乙二醇二硬脂酸酯)、3-甲基-1,5-戊二醇二新戊酸酯及2,4-二乙基-1,5-戊二醇二新戊酸酯等。
作为有机硅类，可列举：聚二甲基硅氧烷(二甲基聚硅氧烷)、高聚合聚二甲基硅氧烷(高聚合二甲基聚硅氧烷)、环聚二甲基硅氧烷(环状二甲基硅氧烷、十甲基环五硅氧烷)、苯基聚三甲基硅氧烷、二苯基聚二甲基硅氧烷、苯基聚二甲基硅氧烷、硬脂氧基丙基二甲胺、(氨基乙基氨基丙基聚甲基硅氧烷/聚二甲基硅氧烷)共聚物、聚二甲基硅氧烷醇、聚二甲基硅氧烷醇交联聚合物、有机硅树脂、有机硅橡胶、氨基丙基聚二甲基硅氧烷或氨端聚二甲基硅氧烷等氨基改性有机硅、阳离子改性有机硅、聚二甲基硅氧烷共聚醇等聚醚改性有机硅、聚甘油改性有机硅、糖改性有机硅、羧酸改性有机硅、磷酸改性有机硅、硫酸改性有机硅、烷基改性有机硅、脂肪酸改性有机硅、烷基醚改性有机硅、氨基酸改性有机硅、肽改性有机硅、氟改性有机硅、阳离子改性或聚醚改性有机硅、氨基改性或聚醚改性有机硅、烷基改性或聚醚改性有机硅及聚硅氧烷·氧亚烷基共聚物等。
作为高级(多元)醇类，可列举：鲸蜡醇、十四醇、油醇、月桂醇、十六十八醇、硬脂醇、二十烷醇、二十二烷醇、荷荷巴醇、鲛肝醇、鲨油醇、鲨肝醇、己基癸醇、异硬脂醇、2-辛基十二烷醇及二聚醇等。
作为高级脂肪酸类，可列举：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、山俞酸、十一碳烯酸、12-羟基硬脂酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、芥酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、异十六烷酸、反异二十一碳酸(Anteisoheneicosanoic acid)、长链支链脂肪酸、二聚酸及氢化二聚酸等。
作为氟系油剂类，可列举全氟癸烷、全氟辛烷及全氟聚醚等。
另外，作为其它基剂，没有特别限定，可列举软膏剂、乳剂、气溶胶剂、贴剂、片剂、巴布剂、凝胶剂或微针等中所使用的基剂等。
2.高透过性全身或局部作用型外用剂的构成
本发明的高透过性全身或局部作用型外用剂至少含有上述芯壳结构体。
本发明的高透过性全身或局部作用型外用剂可以根据其剂型、使用目的等进一步含有其它添加成分。
作为添加成分，没有特别限定，可列举：赋形剂、着色剂、润滑剂、粘合剂、乳化剂、增粘剂、湿润剂、稳定剂、保存剂、溶剂、助溶剂、悬浮剂、缓冲剂、pH调整剂、凝胶化剂、粘合剂、抗氧化剂、经皮吸收促进剂、刺激缓和剂、防腐剂、螯合剂及分散剂等。
另外，就本发明的高透过性全身或局部作用型外用剂而言，在不含有基剂相的情况下，可以为将芯壳结构体进一步分散于其它成分而成的物质，或在含有基剂相的情况下，可以为将含有芯壳结构体的状态下的基剂相(以下，有时将它们总称为“含芯壳结构体的基本成分”。)进一步分散于其它成分而成的物质。该情况下，本发明的高透过性全身或局部作用型外用剂通过在含芯壳结构体的基本成分不完全溶解的成分中使含芯壳结构体的基本成分进行混合分散或乳液化等而提供。可以根据剂型适当选择，没有特别限定，例如作为软膏剂、乳剂、气溶胶剂、贴剂、片剂、巴布剂、凝胶剂或微针等提供，因此，可以在各个剂型中所使用的基剂等中，使含芯壳结构体的基本成分进行混合分散或乳液化等。
3.高透过性全身或局部作用型外用剂的制造方法
对本发明的高透过性全身或局部作用型外用剂没有特别限定，例如可以如下地制造。
首先，没有特别限定，例如可以如下地制造本发明的芯壳结构体。将药物以及根据期望添加的稳定剂、经皮吸收促进剂及皮肤刺激降低剂等添加成分溶解于纯水或磷酸缓冲液等溶剂。其中，加入将表面活性剂以及根据期望添加的皮肤刺激降低剂、镇痛剂、经皮吸收促进剂及稳定剂等添加成分溶解于环己烷、己烷或甲苯等溶剂而成的溶液，用均质机进行搅拌。然后，可以通过进行冻结干燥而制备本发明的芯壳结构体。
可以使用芯壳结构体例如通过溶液涂敷法制造持续性全身或局部作用型外用剂。在溶液涂敷法中，以使除本发明的芯壳结构体及基剂以外进一步根据期望添加的经皮吸收促进剂、增粘剂及凝胶化剂等添加成分成为规定的比例的方式，将它们添加于己烷、甲苯或醋酸乙酯等溶剂并进行搅拌而制备均匀的溶液。溶液中的固体成分浓度优选为10～80质量％，更优选为20～60质量％。
接着，使用例如刮刀涂敷机、逗点涂敷机或逆向涂敷机等涂敷机将含有各成分的上述溶液均匀地涂布于剥离衬垫(进行了有机硅处理的聚酯膜等)上，进行干燥而完成含药剂的层，在该层上层压支承体，由此可以得到经皮吸收型制剂。根据支承体的种类，也可以在支承体上形成上述层之后，在上述层的表面层压剥离衬垫。
另外，作为其它方法，例如在芯壳结构体中根据需要加入基剂、经皮吸收促进剂、稳定剂、增粘剂及凝胶化剂等添加成分并混合，根据用途制成在薄纱或脱脂棉等天然织物部件、聚酯或聚乙烯等合成纤维织物部件、或将它们适当组合并加工成织布或无纺布等而得的部件、或在透过性膜等上叠层、含浸等并保持的状态，也可以进一步用粘合盖材料等覆盖而使用。
这样得到的经皮吸收型制剂根据使用用途适当裁剪成椭圆形、圆形、正方形、长方形等形状。另外，也可以根据需要在周边设置粘合剂相等。
4.高透过性全身或局部作用型外用剂的用途
对本发明的高透过性全身或局部作用型外用剂没有特别限定，通常为1天～1周持续性，在优选的方式中，以每1天～1周适用1次的方式使用。
对象疾病根据盐型亲水性药物的种类而不同。
对本发明的高透过性全身或局部作用型外用剂没有特别限定，可以作为贴剂(储藏型或基质型等)、软膏剂、洗涤剂、气溶胶剂、硬膏剂、水性巴布剂、乳剂、凝胶剂、气溶胶剂、片剂及微针等使用。
实施例
以下，列举实施例及试验例为例详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实例。
(实施例1)
将多奈哌齐盐酸盐(东京化成工业株式会社制造，分子量416，水辛醇分配系数4.3)0.2g溶解于40g的纯水，向其中加入将蔗糖月桂酸酯(三菱化学食品株式会社制造，L-195；HLB值1)3.0g溶解于环己烷80g而形成的溶液，用均质机进行搅拌(25000rpm，2分钟)。然后，冻结干燥2天，得到芯壳结构体。另外，将芯壳结构体分散于橄榄角鲨烷(日光化学株式会社制造)之后，利用动态光散射法(spectris株式会社制造，Zetasizer Nano S)计算的个数平均粒径为211nm。在得到的芯壳结构体1.0g中加入2.0g的液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质(Plastibase)(大正制药株式会社制造，日本药典)并进行混合分散，制备S/O型外用剂。
(实施例2)
使用蔗糖油酸酯(三菱化学食品株式会社制造，O-170；HLB值1)代替实施例1中使用的蔗糖月桂酸酯，除此之外，与实施例1同样地制备S/O型外用剂。另外，将芯壳结构体分散于橄榄角鲨烷(日光化学株式会社制造)之后，利用动态光散射法(spectris株式会社制造，Zetasizer Nano S)计算的个数平均粒径为23nm。
(实施例3)
使用伐地那非盐酸盐三水合物(Atomax Chemicals株式会社制造，分子量579，水辛醇分配系数3.2)代替实施例1中使用的多奈哌齐盐酸盐，除此之外，与实施例1同样地制备S/O型外用剂。另外，将芯壳结构体分散于橄榄角鲨烷(日光化学株式会社制造)之后，利用动态光散射法(spectris株式会社制造，Zetasizer Nano S)计算的个数平均粒径为153nm。
(实施例4)
使实施例3的蔗糖月桂酸酯为1.0g，除此之外，与实施例3同样地制备S/O型外用剂。另外，将芯壳结构体分散于橄榄角鲨烷(日光化学株式会社制造)之后，利用动态光散射法(spectris株式会社制造，Zetasizer Nano S)计算的个数平均粒径为207nm。
(实施例5)
使用奥曲肽醋酸盐(BACHE株式会社制造，分子量1139，水辛醇分配系数0.1)代替实施例1中使用的多奈哌齐盐酸盐，使用蔗糖油酸酯(三菱化学食品株式会社制造，O-170；HLB值1)代替实施例1中使用的蔗糖月桂酸酯，除此之外，与实施例1同样地制备S/O型外用剂。另外，将芯壳结构体分散于橄榄角鲨烷(日光化学株式会社制造)之后，利用动态光散射法(spectris株式会社制造，Zetasizer Nano S)计算的个数平均粒径为262nm。
(实施例6)
使实施例5的蔗糖油酸酯为1.0g，除此之外，与实施例5同样地制备S/O型外用剂。另外，将芯壳结构体分散于橄榄角鲨烷(日光化学株式会社制造)之后，利用动态光散射法(spectris株式会社制造，Zetasizer Nano S)计算的个数平均粒径为298nm。
(比较例1)
在多奈哌齐盐酸盐62.5mg中加入3.0g的Plastibase并进行混合分散，制备外用剂。
(比较例2)
在伐地那非盐酸盐三水合物62.5mg中加入3.0g的Plastibase并进行混合分散，制备外用剂。
(比较例3)
在奥曲肽醋酸盐62.5mg中加入3.0g的Plastibase并混合分散，制备外用剂。
(比较例4)
使用利塞膦酸一钠2.5水合物(东京化成工业株式会社制造，分子量306，水辛醇分配系数-5.0)代替实施例1中使用的多奈哌齐盐酸盐，及使用蔗糖芥酸酯(三菱化学食品株式会社制造，ER-290；HLB值2)代替实施例1中使用的蔗糖月桂酸酯，除此之外，与实施例1同样地制备S/O型外用剂。另外，将芯壳结构体分散于橄榄角鲨烷(日光化学株式会社制造)之后，利用动态光散射法(spectris株式会社制造，Zetasizer Nano S)计算的个数平均粒径为196nm。
(比较例5)
在利塞膦酸一钠2.5水合物62.5mg中加入3.0g的Plastibase并进行混合分散，制备外用剂。
(比较例6)
使实施例1的多奈哌齐盐酸盐的量为0.1g，除此之外，与实施例1同样地制备S/O型外用剂。另外，将芯壳结构体分散于橄榄角鲨烷(日光化学株式会社制造)之后，利用动态光散射法(spectris株式会社制造，Zetasizer Nano S)计算的个数平均粒径为3nm。
(比较例7)
使实施例1的多奈哌齐盐酸盐的量为0.06g，除此之外，与实施例1同样地制备S/O型外用剂。另外，将芯壳结构体分散于橄榄角鲨烷(日光化学株式会社制造)之后，利用动态光散射法(spectris株式会社制造，Zetasizer Nano S)计算的个数平均粒径为3nm。
(比较例8)
使用伐地那非盐酸盐三水合物(Atomax Chemicals株式会社制造，分子量579，水辛醇分配系数3.2)代替比较例4中使用的利塞膦酸一钠2.5水合物，除此之外，与比较例4同样地制备S/O型外用剂。另外，将芯壳结构体分散于橄榄角鲨烷(日光化学株式会社制造)之后，利用动态光散射法(spectris株式会社制造，Zetasizer Nano S)计算的个数平均粒径为9nm。
(比较例9)
使用奥曲肽醋酸盐(BACHE株式会社制造，分子量1139，水辛醇分配系数0.1)代替比较例4中使用的利塞膦酸一钠2.5水合物，除此之外，与比较例4同样地制备S/O型外用剂。另外，将芯壳结构体分散于橄榄角鲨烷(日光化学株式会社制造)之后，利用动态光散射法(spectris株式会社制造，Zetasizer Nano S)计算的个数平均粒径为247nm。
试验例1无毛大鼠皮肤透过性试验
将无毛大鼠皮肤(日本SLC株式会社，从HWY/SLC8周龄摘除)固定于药物皮肤透过试验槽(图1)。在该装置的上部适用实施例1、2、3、5及比较例1、2、3、4、5、8、9中制造的各种外用剂330mg、实施例4、6的外用剂125mg、比较例6的外用剂640mg、比较例7的外用剂1050mg(约3cm2)，在下部的受体层中，在蒸馏水中放入将含有NaH2PO4 5×10-4M、Na2HPO4 2×10-4M、NaCl1.5×10-4M、硫酸庆大霉素(和光纯药株式会社制造，G1658)10ppm的液体用NaOH调整成pH7.2的缓冲液，从试验开始后在保持为32℃的恒温槽中设置装置。试验开始后，在规定时间后从下部的受体层采取槽中的液体中的1ml之后，立即补充相同组成的液体1ml。在回收的各个受体液体试料中添加甲醇，萃取溶出脂质等并进行离心分离后，利用高效液相色谱仪(HPLC)定量上清液中的各药物浓度(装置：***控制器；岛津制作所株式会社制造CBM-20A，送液单元；岛津制作所株式会社制造LC-20AD，柱烘箱；岛津制作所株式会社制造CTO-20A，检测器；岛津制作所株式会社制造SPD-20A，检测波长；271nm，使用柱：Thermoscientific株式会社制造Hypersi GOLD 150×4.6mm3μm)。将显示皮肤透过性的药物的累积透过量(mg/cm2)的结果示于下述的表1及图2～6。
[表1]
由图2～5的结果判明：实施例的外用剂相对于比较例的外用剂，透过性大幅度提高。
另外，由图5的结果判明：物脂肪酸酯相对于亲水性药的重量越低，透过性越提高。
由图6的结果判明：分子量低于400，且水辛醇分配系数低于-3.0时，即使为芯壳结构体，透过性也不提高。

Claims (5)

1.一种芯壳结构体，其包括：
含有分子量400以上的亲水性药物的芯部、和
含有表面活性剂的壳部，
所述芯部为固体，
所述亲水性药物的水辛醇分配系数为-3以上、6以下，
所述表面活性剂具有碳原子数为10～20的烷基或烯基，
所述亲水性药物和所述表面活性剂的质量比(亲水性药物:表面活性剂)为1:5～1:20。
2.如权利要求1所述的芯壳结构体，其中，
所述表面活性剂具有碳原子数为10～15的烷基或烯基、和/或碳原子数为16～20的烯基。
3.如权利要求2所述的芯壳结构体，其中，
所述表面活性剂具有碳原子数为10～15的烷基或烯基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的芯壳结构体，其中，
所述亲水性药物的水辛醇分配系数为-3以上、4以下。
5.一种外用剂，其含有权利要求1～4中任一项所述的芯壳结构体。
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