CN106432197B - 一种雷迪帕韦中间体单对甲苯磺酸盐、其晶型及其制备方法 - Google Patents
一种雷迪帕韦中间体单对甲苯磺酸盐、其晶型及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种雷迪帕韦中间体单对甲苯磺酸盐、其晶型及其制备方法。本发明所提供的制备方法制得的晶型A具有良好的化学纯度和产品质量，制备方法简单、快速，便于大规模化生产。同时，晶型A具有非常高的纯度，特别适合用作生产雷迪帕韦的中间体，从而提高终产物雷迪帕韦的质量，并减少杂质。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地说，本发明涉及一种雷迪帕韦中间体的单对甲苯磺酸盐、其晶型和无定形物、及其制备方法和用途。
背景技术
雷迪帕韦(Ledipasvir，LDV)是Gilead开发的丙肝治疗药物，FDA已授予LDV/SOF(Sofosbuvir)固定剂量组合药物突破性疗法认定，该组合疗法有望在短至8周的时间里治愈基因型1HCV患者，同时无需注射干扰素或联合利巴韦林(Ribavirin)。
中国专利申请(CN2015101179973)公开了一条雷迪帕韦的合成路线，式II化合物是其中的一个关键中间体，式II化合物对后续反应的进行以及最终产物-雷迪帕韦的质量影响很大。
由于分子结构的特点，式II化合物本身结晶性很差，需要通过成盐的方式得到结晶形式，可以改善化合物结晶性能、去除杂质、提高产品质量的重要手段。
因此，本领域迫切需要开发可用作雷迪帕韦合成路线的高纯度中间体，特别是其结晶型固体形态，以便提高最终产物(雷迪帕韦)的纯度及质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种特别适合于生产雷迪帕韦的高纯度中间体及其制备和应用。
本发明第一方面，提供一种式II所示化合物的对甲苯磺酸盐
在另一优选例中，所述对甲苯磺酸盐如式I所示，
在另一优选例中，所述对甲苯磺酸盐为晶型或无定形。
在另一优选例中，所述对甲苯磺酸盐的纯度≥99.0％，较佳地≥99.2％，更佳地≥99.5％，最佳地≥99.9％。
在另一优选例中，所述对甲苯磺酸盐的晶型为晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.9±0.2°、8.2±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、13.9±0.2°、19.2±0.2°、20.8±0.2°、21.3±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、24.2±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.9°±0.2°、8.2°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°、19.2°±0.2°、20.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A具有选自下组的一个或多个特征：
(1)所述晶型A具有选自表1的X射线粉末衍射数据；
(2)所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征；
(3)所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱的起始温度为140.91±3℃；
(4)所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱的峰值温度为157.65±3℃；
(5)所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征；
(6)所述晶型A的热重分析图谱基本如图3所表征；和/或
(7)所述晶型A为单对甲苯磺酸盐。
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的对甲苯磺酸盐的方法，所述对甲苯磺酸盐是无定形物，包括步骤：
(a)在溶剂中，0-50℃下，将式II化合物与对甲苯磺酸反应，生成式II化合物的对甲苯磺酸盐的无定形物。
在另一优选例中，所述步骤(a)中，所述溶剂选自下组：甲苯、丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙腈、或其组合。
在另一优选例中，所述式II化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.5-1:1.5，较佳地为1：1-1：1.2。
在另一优选例中，所述步骤(a)中，所述反应温度为4-35℃，更佳地为10-25℃。
在另一优选例中，所述步骤(a)中，所述反应时间为0.1-24小时，较佳地为0.2-20小时，更佳地为0.5-10小时。
本发明第三方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的对甲苯磺酸盐的方法，所述对甲苯磺酸盐是晶型A，包括步骤：
(1)4-30℃下，将本发明第二方面所述方法制备的无定形物溶于溶剂中，所述无定形物与溶剂的重量体积比为10-1000mg/ml(较佳地为50-800mg/ml，更佳地为80-600mg/ml，最佳地为120-400mg/ml)；
(2)将前述步骤所得的溶液放置1-72小时(较佳地5-36小时)，过滤结晶，从而制得所述对甲苯磺酸盐的晶型A。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述溶剂选自下组：甲苯、丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙腈、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)和步骤(2)之间，还包括步骤(2-1)：
将晶种加入至步骤(1)所得的溶液中，所述晶种与所述式I化合物的重量百分比为0.1-10％。
在另一优选例中，所述步骤(2-1)中，所述晶种的制法包括步骤：
(1)4-30℃下，将本发明第二方面所述方法制备的无定形物溶于溶剂中，式I化合物与溶剂的重量体积比为10-1000mg/ml(较佳地为50-800mg/ml，更佳地为80-600mg/ml，最佳地为120-400mg/ml)；
(2)将步骤(1)所得的溶液放置1-72小时(较佳地5-36小时)，过滤结晶，从而制得所述对甲苯磺酸盐的晶种。
本发明第四方面，提供一种如本发明第一方面所述的式I化合物的用途，用于制备预防和/或治疗丙型肝炎(HCV)的药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明对甲苯磺酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。
图2显示了本发明对甲苯磺酸盐的晶型A的差示扫描量热分析谱图(DSC)。
图3显示了本发明对甲苯磺酸盐的晶型A的热失重分析谱图(TGA)。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种生产雷迪帕韦的重要中间体的盐型的无定形物及晶型A，尤其是晶型A易于制备，有助于减少杂质，更有利于提高产物雷迪帕韦的质量。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
式I化合物
如本文所用，术语“式I化合物”、“对甲苯磺酸盐”可以互换使用，即式II化合物的对甲苯磺酸盐，包括其无定形或晶型。
如本文所用，所述“本发明的晶体”、“本发明的晶型”、“式I化合物的晶型”、“式I化合物的晶体”、“对甲苯磺酸盐的晶型”之间，可互换使用，均指式II化合物的对甲苯磺酸盐，即式I化合物的晶型A。
制备方法
本发明提供了式I化合物无定形物或晶型的制备方法。
由于晶型具有更高的纯度(如≥99％)，因此在本发明中优选制备晶型，并将该晶型用作雷迪帕韦的原料。
在另一优选例中，所述制备晶型的方式是先制备式I化合物无定形物，例如本领域技术人员可以参照本发明的教导制备式I化合物的无定形物，然后将该无定形物用作制备式I化合物晶型的原料，从而制得结晶产物，如晶型A。
在另一优选例中，制备晶型的方法是将式II化合物与适量对甲苯磺酸反应，在反应之中或之后直接形成晶体形式的式I化合物。
在另一优选例中，制备式I化合物晶型的方法包括步骤：
(i)在惰性溶剂(如甲苯、丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙腈、或其组合)下，将式II化合物与对甲苯磺酸反应，生成式II化合物的对甲苯磺酸盐的无定形物；
(ii)任选地将所述无定形物放置一段时间(如放置1-72小时，较佳地5-36小时)；和/或任选地向所述无定形物中加入晶种；
(iii)对所述反应混合物进行分离(如离心过滤)，从而得到所述对甲苯磺酸盐的晶型A。
结晶
在本发明中，可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物达到过饱和状态，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入反溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization，第三版，J W Mullens,Butterworth-HeinemanLtd.，1993,ISBN 0750611294。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。在一个优选例中，是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明所述的对甲苯磺酸盐(晶型或无定形物)的制备方法简单、快速，便于大规模化生产。
(2)本发明所述的对甲苯磺酸盐在某些溶剂中的溶解度特别低，因此在短时间内形成沉淀或结晶，因此纯化和分离非常方便和快速。
(3)本发明的晶型A具有非常高的纯度(如≥99％)，特别适合用作生产雷迪帕韦的中间体，从而提高终产物雷迪帕韦的质量，并减少杂质。
(4)本发明的晶型A具有较好的结晶性和杂质去除效果，有利于制备高质量的雷迪帕韦原料药。
(5)本发明的晶型A具有较好的热力学和光照稳定性，有利于稳定的质量控制和工业应用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
原料、仪器和通用方法
XRD图谱测定方法
X-射线粉末衍射仪器(XRPD)：Bruker D8 Advance X-射线粉末衍射仪，Cu靶，Ka波长，管电压40KV，管电流40mA。扫描范围：3-40°2-Theta；步进：0.02°；扫描速度：1步/秒。
差示扫描量热法(DSC)
差示扫描量热法(DSC)仪器：TA Q2000差示扫描量热仪；温度范围：45-200℃；加热速率：10℃/分钟。
TGA图谱测定方法
NETZSCH TG 209F3热重分析仪；温度范围：30-400℃；加热速率：10℃/分钟。
高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)：
Agilent1260；色谱柱：Xbridge C18，4.6×150mm；流动相：三氟乙酸、乙腈和水；检测波长：220nm。
式II化合物
参见中国发明专利CN2015101179973中的方法进行制备。
实施例1式I化合物无定形物的制备
将600mg式II化合物加入25ml圆底烧瓶中，加入5mL的乙醇，超声至溶解。加入1mL1M对甲苯磺酸的乙腈溶液，将所得溶液置于旋转蒸发仪旋干。
所得固体经偏光显微镜鉴定，确认为无定形。
实施例2式I化合物晶型A的制备
(1)将40mg式II化合物加入1.5ml离心管中，加入0.2ml乙醇，然后加入等摩尔比的0.5M对甲苯磺酸的乙醇溶液，将此反应混合物在室温下缓慢挥发，有固体沉淀析出。经偏光显微镜鉴定，确认为晶体。
(2)将离心管置于离心机，在12000转离心5分钟，移去上清液，将分离到的固体于室温下干燥1小时。
(3)将干燥后的固体通过HPLC对对甲苯磺酸根含量进行测试，通过XRPD、DSC和TGA等进行固体形态的表征。
结果
(1)离子色谱分析结果表明，晶型A中对甲苯磺酸根含量为21.8wt％，与式I化合物中对甲苯磺酸根理论含量(22.3wt％)基本吻合。结合成盐过程中对甲苯磺酸与式II化合物的摩尔比(1:1)，表明该晶体为单对甲苯磺酸盐。
(2)XRPD图谱
晶型A的XRPD图谱基本如图1所示。主要衍射峰以及相对强度如表1所示。
表1晶型A的XRPD数据
(3)DSC分析结果
晶型A的DSC分析结果基本如图2所示。结果表明，在50-220℃之间，晶型A的热流曲线有一个吸热峰，其起始温度为140.91℃，峰值温度(peak)为157.65℃。
(4)TGA分析结果
晶型A的TGA分析结果基本如图3所示。结果表明，在40-140℃之间失重3.38％，是由溶剂挥发造成；在220-300℃之间失重8.36％，是由于化合物分解造成。
(5)纯度分析
HPLC分析表明，从式II化合物反应生成单对甲苯磺酸盐的晶型A后，HPLC纯度从85.6％(式II化合物)提高到了≥99.0％(式I化合物)。该结果表明，成盐结晶后可显著去除杂质，因此有助于提高终产物雷迪帕韦的质量。
实施例3式I化合物无定形物的结晶
将1g无定形式I化合物(制法同实施例1)加入到25ml圆底烧瓶中，加入4mL乙腈形成澄清溶液，然后加入约5mg式I化合物晶型A(制法同实施例2)作为晶种。
将此混悬液置于室温搅拌2个小时析晶，过滤分离出固体，经XRPD鉴定确认该晶体为晶型A。
实施例4式I化合物的盐筛选
将40mg式II化合物加入到一系列1.5ml离心管，分别加入100μL乙醇。超声至溶解。
配制不同酸(见表2)的乙醇或乙腈溶液。
向化合物II溶液中滴加等摩尔比的酸溶液。如果有沉淀生成，通过偏光显微镜确认沉淀是否为晶体。如果形成澄清溶液，则敞口置于室温缓慢挥发溶剂。
表2.化合物I盐筛选
| 酸 | 现象 | 结果 |
| 盐酸 | 澄清溶液 | 油状物析出 |
| 硫酸 | 澄清溶液 | 油状物析出 |
| 磷酸 | 澄清溶液 | 油状物析出 |
| 草酸 | 澄清溶液 | 油状物析出 |
| 富马酸 | 澄清溶液 | 油状物析出 |
| 对甲苯磺酸 | 固体沉淀析出 | 单对甲苯磺酸盐 |
综合上述结果表明，式I化合物(即式II化合物的单对甲苯磺酸盐)的晶型特别适合用作制备雷迪帕韦的中间体。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种式II所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，
所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个以上选自下组的2θ值：4.9±0.2°、8.2±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、13.9±0.2°、19.2±0.2°、20.8±0.2°、21.3±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、24.2±0.2°。
2.如权利要求1所述的对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于，所述晶型A具有选自下组的一个或多个特征：
(1)所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个以上选自下组的2θ值：4.9°±0.2°、8.2°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°、19.2°±0.2°、20.8°±0.2°；
(2)所述晶型A具有选自表1的X射线粉末衍射数据；
(3)所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征；
(4)所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱的起始温度为140.91±3℃；
(5)所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱的峰值温度为157.65±3℃；
(6)所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征；
(7)所述晶型A的热重分析图谱基本如图3所表征；和/或
(8)所述晶型A为单对甲苯磺酸盐。
3.一种制备如权利要求1所述的对甲苯磺酸盐晶型A的方法，其特征在于，所述对甲苯磺酸盐是晶型A，包括步骤：
(1)4-30℃下，将对甲苯磺酸盐无定形物溶于溶剂中，所述对甲苯磺酸盐无定形物与溶剂的重量体积比为10-1000mg/ml；
(2)将前述步骤所得的溶液放置1-72小时，过滤结晶，从而制得所述对甲苯磺酸盐的晶型A；
所述对甲苯磺酸盐无定形物通过以下方法制备，所述的方法包括步骤：
(a)在溶剂中，0-50℃下，将式II化合物与对甲苯磺酸反应，生成式II化合物的对甲苯磺酸盐的无定形物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述溶剂选自下组：甲苯、丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙腈、或其组合。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)和步骤(2)之间，还包括步骤(2-1)：
将晶种加入至步骤(1)所得的溶液中，所述晶种与式I化合物的重量百分比为0.1-10％；
所述式I化合物为：
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(2-1)中，所述晶种的制法包括步骤：
(1)4-30℃下，将对甲苯磺酸盐无定形物溶于溶剂中，式I化合物与溶剂的重量体积比为10-1000mg/ml；
(2)将步骤(1)所得的溶液放置1-72小时，过滤结晶，从而制得所述对甲苯磺酸盐的晶种；
所述对甲苯磺酸盐无定形物通过以下方法制备，所述的方法包括步骤：
(a)在溶剂中，0-50℃下，将式II化合物与对甲苯磺酸反应，生成式II化合物的对甲苯磺酸盐的无定形物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，式I化合物与溶剂的重量体积比为50-800mg/ml。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，式I化合物与溶剂的重量体积比为80-600mg/ml。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，式I化合物与溶剂的重量体积比为120-400mg/ml。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，将步骤(1)所得的溶液放置5-36小时。
11.一种如权利要求1所述的对甲苯磺酸盐晶型A的用途，其特征在于，用于合成雷迪帕韦。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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