CN101812071A - 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 - Google Patents
硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101812071A CN101812071A CN 201010165902 CN201010165902A CN101812071A CN 101812071 A CN101812071 A CN 101812071A CN 201010165902 CN201010165902 CN 201010165902 CN 201010165902 A CN201010165902 A CN 201010165902A CN 101812071 A CN101812071 A CN 101812071A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mother liquor
- bisulfate clopidogrel
- splits
- processing method
- splitting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法,所述方法包括:以硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液为反应底物,先蒸除溶剂,再用二氯甲烷和水溶解,用碱性物质的水溶液调节pH到7.0~10.0之间进行游离,静置分层取有机层,浓缩有机层,然后加入有机溶剂,以强碱性物质为催化剂进行消旋化反应,反应完毕后经后处理得到左右旋比例基本上为1∶1的硫酸氢氯吡格雷中间体的外消旋体。本发明制得的外消旋体通过重复拆分成盐以制备最终产物硫酸氢氯吡格雷。采用此方法,可以将拆分母液中的混旋物转化为产品,大大增加了产品的收率,降低生产成本,并且在很好地解决了拆分母液处理上的环保问题,经济效益和社会效益非常明显。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷【(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5-基)乙酸甲酯二硫酸盐】中间体拆分后的母液处理方法,其方法是将拆分后剩余的手性异构体进行消旋化处理后,再进行重新拆分,经过反应处理后得到最终产品,属于医药化工技术领域。
二、背景技术
硫酸氢氯吡格雷(商品Plavix,中文商品名为波立维,结构如式1所示)由法国Sanofi-Avetnis公司开发,该产品于1998年3月首先在美国上市,随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等多国市场,并于2001年8月在中国正式上市。
氯吡格雷是噻吩并吡啶二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂,属于口服药物,能高效地抑制血小板活性,是目前唯一在动脉血栓性疾病,如心肌梗死、脑卒中和周围动脉缺血性疾病等各个领域进行广泛研究和应用的抗血小板药物。
根据资料显示,氯吡格雷在治疗TIA疾病时,具有效果好,不良反应少等显著特点,氯吡格雷相比较与噻氯匹定除了血凝情况略差与噻氯匹定,其他如对白血球、血小板疾病等方面不良反应均优于噻氯匹定。氯吡格雷作为新一代的抗血小板药物,在肝内经细胞色素P生物转化成活性代谢产物,选择性不可逆地阻断血小板膜表面的ADP受体,使与此受体相耦联的血小板糖蛋白受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露,从而间接地抑制了纤维蛋白原与糖蛋白受体的结合,使血小板不能进一步相互聚集,从而发挥抗血小板作用同时该药物还可阻断血小板激活后的级联放大反应,抑制非ADP激动剂诱导的血小板聚集,大规模临床试验已经证实了疗效及安全性。
关于对硫酸氢氯吡格雷的合成工艺,目前文献报道的基本上是由下面两条线路为主,EP0420706(赛诺菲-安万特)主要阐述了氯吡格雷的基本合成工艺,基本上以如下合成路线为主:
合成线路1
此路线是以邻氯苯甘氨酸为主要原料,经过酯化、拆分、缩合、环合和成盐,最后得到硫酸氢氯吡格雷,此线路成本较低,反应温和,缺点是整个反应周期很长,动用的公用工程和能耗较多,另外,由于酒石酸拆分得到的手性纯度比较低,最后产品的质量比较难以控制。
另外,US6495691提供了另外一条合成工艺,以噻吩吡啶盐酸盐和溴代邻氯苯乙酸甲酯为主要原料,经过缩合和拆分,成盐后得到最终产品。此线路合成工艺简单,收率稳定,得到的产品质量好,但是成本稍高。合成线路见下图:
合成线路2
不过,无论是采用那条线路,都必须要经过拆分,根据目前的技术水平,一般的拆分收率最多能到30%(摩尔收率)左右(手性拆分收率约60%),拆分后的母液,除了溶剂回收利用之外,剩下的混旋物只能当废品去焚烧。这样以来导致生产成本居高不下,另外,混旋物的处理除了焚烧没有更好的办法,在环境保护越来越受到重视的今天,我们需要找到一种更好的处理方法以降低对环境的危害。
三、发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种氯吡格雷中间体拆分后母液的后处理方法,即将硫酸氢氯吡格雷拆分后的混旋物进行消旋化处理,重新得到左右旋比例基本上为1∶1的混旋物,然后通过重复拆分成盐后得到最终产物硫酸氢氯吡格雷。采用此方法,可以将拆分母液中的混旋物转化为产品,大大增加了产品的收率,降低生产成本,并且在很好地解决了拆分母液处理上的环保问题,经济效益和社会效益非常明显。
为解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案:
一种硫酸氢氯吡格雷中间体消旋化的处理方法,所述方法包括:以硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液为反应底物,先蒸除溶剂,再用二氯甲烷和水溶解后,用碱性物质的水溶液调节pH到7.0~10.0之间进行游离,静置分层后取有机层,有机层浓缩,然后加入有机溶剂,以强碱性物质为催化剂进行消旋化反应,反应完毕后经后处理得到左右旋比例基本上为1∶1的硫酸氢氯吡格雷中间体的外消旋体;所述的强碱性物质选自下列之一:氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾;所述的有机溶剂选自下列一种或任意几种的组合:C1~C4的醇类、C1~C4的酮类、C1~C6的酯类。
本发明所述反应底物可以是按照上述合成路线1制得的结构如式(II)所示的邻氯苯甘氨酸甲酯经过L-(+)酒石酸拆分后的母液,也可以是按照上述合成路线2制得的结构如式(III)所示的2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5-基)乙酸甲酯经过左旋樟脑磺酸拆分后的母液;
本发明在得到左右旋比例基本上为1∶1的硫酸氢氯吡格雷中间体的外消旋体后,重新按照上述合成路线1或合成路线2进行反应,以制备最终产品硫酸氢氯吡格雷。本发明的技术方案循环使用,通过多次消旋处理,可大大提高最终产品的收率。
本发明优选用以溶解反应底物的二氯甲烷和水的体积比为0.5~3∶1。
本发明中,游离所用的碱性物质为用以调节溶液pH值的常用碱性物质,如氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸氢钠、碳酸钠等;本发明优选游离所用的碱性物质为碳酸氢钠或碳酸钠,更优选为碳酸钠。
本发明在10℃以下的温度条件下进行游离,优选为0~5℃。
本发明在游离、分离得到有机层后,在浓缩前可根据需要先对有机层进行一些常规处理,如干燥、活性炭脱色等。
本发明所述消旋反应所用的有机溶剂可选自下列一种或任意几种的混合:甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮,优先为甲醇、乙酸乙酯或丙酮。
本发明所述的强碱性物质优选甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾,更优选甲醇钠或甲醇钾。
本发明中,所述反应底物中含有的硫酸氢氯吡格雷中间体与强碱性物质的投料摩尔比推荐为1∶0.3~2.0,优选1∶0.5~1。所述的反应底物中硫酸氢氯吡格雷中间体以其与拆分剂形成的盐的形式存在,本发明在计算投料比时以硫酸氢氯吡格雷中间体进行计算。
本发明所述消旋化反应的温度为室温至回流温度。本发明可通过HPLC监控反应进程,当左右旋的比例基本达到1∶1时,停止反应。
本发明所述的后处理可采用常规后处理步骤,如可按照如下步骤进行后处理:将所得反应液减压浓缩溶剂至干,加入体积比为0.5~3∶1的二氯甲烷和水溶解,用稀盐酸调节pH值至7.0~8.0,分层,取有机层用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,得到左右旋比例基本上为1∶1的硫酸氢氯吡格雷中间体的外消旋体。
相较于一般的工艺改进与环保处理,本发明所述的处理方法将拆分母液中的混旋物转化为产品,大大增加了产品的收率,真正实现变废为宝,一次性处理可以降低工艺成本25%以上,经过多次循环使用,基本上可以达到消旋的工艺平衡,总成本可以降低50%以上,并且,可以彻底解决工艺上关于拆分母液处理的环保问题,有显著的经济效益和社会效益。
四、具体实施例
下面的例子是为更好理解本发明所述的内容,但不以此限制本发明的保护范围。
实施例1
取按合成线路1制备的拆分母液100ml(含邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐25克,0.067mol),60℃减压蒸干溶剂,真空度≤-0.09mpa,得黄色油状液体,加二氯甲烷60ml,去离子水30ml,冰水浴冷却至0~5℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH7.5~8.0,保温搅拌30分钟,分层,收集有机层,水层用30ml二氯甲烷萃取,水层再用30ml二氯甲烷萃取,合并有机层,加无水硫酸镁10克干燥1小时,滤去无水硫酸镁,15ml二氯甲烷漂洗,滤液加1克活性炭,室温下搅拌2小时,滤去活性炭,15ml二氯甲烷漂洗,60℃外温减压蒸干溶剂,真空度≤-0.09mpa,得微黄色油状液体。加无水甲醇60ml,升温至回流,另一反应瓶中加甲醇钠1.73克(0.032mol),10ml无水甲醇溶解完全,溶液装入滴液漏斗,滴入上述反应液,滴加时间10分钟,保温搅拌8小时,HPLC检测反应终点,反应完全后,浓缩溶剂,冷却时室温,加入50ml的水和100ml的二氯甲烷,然后用质量浓度为10%的盐酸调节pH至7.0~8.0,分层,水层再用50ml的二氯甲烷萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,浓缩滤液,得到淡黄色油状物即为消旋化产品23.5g,左右旋比例为47.7∶51.1此产品按照正常工艺流程操作,最终得到硫酸氢氯吡格雷。
实施例2
取按合成线路1制备的拆分母液100ml(含邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐25克,0.067mol),60℃减压蒸干溶剂,真空度≤-0.09mpa,得黄色油状液体,加二氯甲烷60ml,去离子水30ml,冰水浴冷却至0~5℃,滴加饱和碳酸钠溶液至pH7.5~8.0,保温搅拌30分钟,分层,收集有机层,水层再用30ml二氯甲烷萃取,合并有机层,加无水硫酸镁10克干燥1小时,滤去无水硫酸镁,15ml二氯甲烷漂洗,滤液加1克活性炭,室温下搅拌2小时,滤去活性炭,15ml二氯甲烷漂洗,60℃外温减压蒸干溶剂,真空度≤-0.09mpa,得微黄色油状液体。加无水甲醇60ml,升温至回流,另一反应瓶中加甲醇钾4.2克(0.06mol),10ml无水甲醇溶解完全,溶液装入滴液漏斗,滴入上述反应液,滴加时间10分钟,保温搅拌3小时,HPLC检测反应终点,反应完全后,浓缩溶剂,冷却时室温,加入50ml的水和100ml的二氯甲烷,然后用10%的盐酸调节pH至7.0~8.0,分层,水层再用50ml的二氯甲烷萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,浓缩滤液,得到淡黄色油状物即为消旋化产品24g,左右旋比例49.6∶49.8,此产品按照正常工艺流程操作,最终得到硫酸氢氯吡格雷。
实施例3
取按合成线路2制备的拆分母液100ml(含樟脑磺酸氯吡格雷17.5克,0.032mol,左右旋比例约为2∶8),60℃减压蒸干溶剂,真空度≤-0.09mpa,得黄色油状液体,加二氯甲烷60ml,去离子水50ml,冰水浴冷却至0-5℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH7.5-8.0,保温搅拌30分钟,分层,收集有机层,水层用30ml二氯甲烷萃取,水层再用30ml二氯甲烷萃取,合并有机层,加无水硫酸镁10克干燥1小时,滤去无水硫酸镁,15ml二氯甲烷漂洗,滤液加1克活性炭,室温下搅拌2小时,滤去活性炭,15ml二氯甲烷漂洗,60℃外温减压蒸干溶剂,真空度≤-0.09mpa,得微黄色油状液体。加甲醇60ml,室温搅拌,另一反应瓶中加2克氢氧化钠(0.05mol),20ml甲醇溶解完全,溶液装入滴液漏斗,滴入上述反应液,滴加时间10分钟,搅拌10小时,HPLC检测反应进程,60℃外温减压蒸干溶剂,加二氯甲烷100ml和50ml的水,溶解完全,用10%的盐酸调节pH值至7.0~8.0,分层,水层再用50ml二氯甲烷萃取,合并有机层,加无水硫酸镁5克干燥1小时,滤去无水硫酸镁,15ml二氯甲烷漂洗,60℃外温减压蒸干溶剂,真空度≤-0.09mpa,得微黄色油状液体13.7g,即为消旋化产品,左右旋比例约为49.3∶49.8,此产物再用左旋樟脑磺酸拆分、硫酸成盐后得到最终产品。
实施例4
取按合成线路2制备的拆分母液100ml(含樟脑磺酸氯吡格雷17.5克,0.032mol,左右旋比例约为2∶8),60℃减压蒸干溶剂,真空度≤-0.09mpa,得黄色油状液体,加二氯甲烷60ml,去离子水50ml,冰水浴冷却至0-5℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH7.5-8.0,保温搅拌30分钟,分层,收集有机层,水层用30ml二氯甲烷萃取,水层再用30ml二氯甲烷萃取,合并有机层,加无水硫酸镁10克干燥1小时,滤去无水硫酸镁,15ml二氯甲烷漂洗,滤液加1克活性炭,室温下搅拌2小时,滤去活性炭,15ml二氯甲烷漂洗,60℃外温减压蒸干溶剂,真空度≤-0.09mpa,得微黄色油状液体。加甲醇60ml,室温搅拌,另一反应瓶中加2.3克氢氧化钾(0.032mol),20ml甲醇溶解完全,溶液装入滴液漏斗,滴入上述反应液,滴加时间10分钟,搅拌3小时后HPLC检测,反应基本完全后,60℃外温减压蒸干溶剂,加二氯甲烷100ml和50ml的水,溶解完全,用10%的盐酸调节pH值至7.0~8.0,分层,水层再用50ml二氯甲烷萃取,合并有机层,加无水硫酸镁5克干燥1小时,滤去无水硫酸镁,15ml二氯甲烷漂洗,60℃外温减压蒸干溶剂,真空度≤-0.09mpa,得微黄色油状液体13.5g,即为消旋化产品,左右旋比例约为49.5∶49.8,此产物再用左旋樟脑磺酸拆分、硫酸成盐后得到最终产品。
Claims (10)
1.一种硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法,所述方法包括:以硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液为反应底物,先蒸除溶剂,再用二氯甲烷和水溶解,用碱性物质的水溶液调节pH到7.0~10.0之间进行游离,静置分层取有机层,浓缩有机层,然后加入有机溶剂,以强碱性物质为催化剂进行消旋化反应,反应完毕后经后处理得到左右旋比例基本上为1∶1的硫酸氢氯吡格雷中间体的外消旋体;所述的强碱性物质选自下列之一:氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾;所述的有机溶剂选自下列一种或任意几种的组合:C1~C4的醇类、C1~C4的酮类、C1~C6的酯类。
3.如权利要求书1或2所述的硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法,其特征在于所述的有机溶剂选自下列一种或任意几种的组合:甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮。
4.如权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法,其特征在于游离所用的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸氢钠或碳酸钠。
5.如权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法,其特征在于所述的强碱性物质选自甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
6.如权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法,其特征在于所述反应底物中含有的硫酸氢氯吡格雷中间体与强碱性物质的投料摩尔比为1∶0.3~2.0。
7.如权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法,其特征在于用于溶解的二氯甲烷和水的体积比为0.5~3∶1。
8.如权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法,其特征在于所述的游离在10℃以下的温度条件下进行。
9.如权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法,其特征在于所述消旋化反应的温度为室温至回流温度。
10.如权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法,其特征在于所述的后处理采用如下步骤:将所得反应液减压浓缩溶剂至干,加入体积比为0.5~3∶1的二氯甲烷和水进行溶解,用稀盐酸调节pH值至7.0~8.0,分层,有机层用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,得到左右旋比例基本上为1∶1的硫酸氢氯吡格雷中间体的外消旋体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010165902 CN101812071A (zh) | 2010-05-10 | 2010-05-10 | 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010165902 CN101812071A (zh) | 2010-05-10 | 2010-05-10 | 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101812071A true CN101812071A (zh) | 2010-08-25 |
Family
ID=42619449
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201010165902 Pending CN101812071A (zh) | 2010-05-10 | 2010-05-10 | 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101812071A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108069855A (zh) * | 2016-11-18 | 2018-05-25 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种s-邻氯扁桃酸的回收利用方法 |
CN110627808A (zh) * | 2018-06-21 | 2019-12-31 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
CN113593718A (zh) * | 2021-07-29 | 2021-11-02 | 复旦大学附属中山医院 | 一种预测氯吡格雷抗血小板疗效的模型及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0099802A1 (fr) * | 1982-07-13 | 1984-02-01 | Elf Sanofi | Nouveaux dérivés de la thiéno-(3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique |
CN1487943A (zh) * | 2001-01-24 | 2004-04-07 | 制备氯吡格雷的方法 | |
CN100999525A (zh) * | 2006-10-18 | 2007-07-18 | 深圳信立泰药业有限公司 | 一种氯吡格雷及其盐的新的制备方法 |
-
2010
- 2010-05-10 CN CN 201010165902 patent/CN101812071A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0099802A1 (fr) * | 1982-07-13 | 1984-02-01 | Elf Sanofi | Nouveaux dérivés de la thiéno-(3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique |
CN1487943A (zh) * | 2001-01-24 | 2004-04-07 | 制备氯吡格雷的方法 | |
CN100999525A (zh) * | 2006-10-18 | 2007-07-18 | 深圳信立泰药业有限公司 | 一种氯吡格雷及其盐的新的制备方法 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108069855A (zh) * | 2016-11-18 | 2018-05-25 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种s-邻氯扁桃酸的回收利用方法 |
CN108069855B (zh) * | 2016-11-18 | 2021-02-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种s-邻氯扁桃酸的回收利用方法 |
CN110627808A (zh) * | 2018-06-21 | 2019-12-31 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
CN110627808B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-04-01 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
CN113593718A (zh) * | 2021-07-29 | 2021-11-02 | 复旦大学附属中山医院 | 一种预测氯吡格雷抗血小板疗效的模型及其应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100491382C (zh) | 一种氯吡格雷及其盐的新的制备方法 | |
CN112441952B (zh) | 一种***二酚-3-磺酸及其制备方法和应用、***二酚衍生物 | |
CN101812071A (zh) | 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 | |
CN103288801B (zh) | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 | |
CN104829511A (zh) | 一种依折麦布的合成工艺 | |
CN101607971A (zh) | 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法 | |
CN102351790B (zh) | 7-溴-6-氯-4(3h)-喹诺酮的合成方法 | |
CN103804234B (zh) | α-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈的合成方法 | |
CN102180773B (zh) | 一种白藜芦醇的制备方法 | |
CN100506836C (zh) | 盐酸阿奇霉素的制备方法 | |
CN104109182B (zh) | 一种制备盐酸吉西他滨的方法 | |
CN101792478A (zh) | 一种基于山楂酸的光亲和标记小分子探针及其制备方法 | |
CN104987322A (zh) | 一种右兰索拉唑的纯化方法 | |
CN101845066A (zh) | 卡培他滨中间体5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法 | |
CN106045842B (zh) | 一种制备洛索洛芬活性代谢物的方法 | |
CN103588712A (zh) | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 | |
BR112014013541B1 (pt) | Processos para a recuperação e preparação de cloridrato de nalmefeno e composto | |
CN106316921A (zh) | 一种阿西美辛的制备方法 | |
CN103044361B (zh) | 一种(2r,3s)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法 | |
CN110423219A (zh) | 一种四氢异喹啉类化合物拆分的方法 | |
CN103739662A (zh) | 一种丹参酮iia磺酸钠的制备方法 | |
CN110840880A (zh) | 葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用以及一种治疗癌症的药物 | |
CN101190889B (zh) | 一种精氨酸布洛芬盐的制备方法 | |
CN103497145A (zh) | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 | |
CN105198864B (zh) | 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100825 |