CN105456223B - 美沙拉秦缓释微丸及其制备方法和美沙拉秦缓释胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种美沙拉秦缓释微丸及其制备方法和美沙拉秦缓释胶囊，该方法包括：将5‑氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂混合，经挤出滚圆工艺，得到含药丸芯；采用包括乙基纤维素的物料，在所述含药丸芯上包裹缓释包衣层；采用肠溶材料和加工助剂在缓释包衣层上包裹肠溶包衣层，得到美沙拉秦缓释微丸；所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。本发明利用pH依赖型与时间依赖型两种释药机制联合，达到理想的释药曲线，提高了释药位置的准确性。本发明提供的美沙拉秦缓释胶囊包括所述美沙拉秦缓释微丸，能在胃肠道更好地缓释药物，利于溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。

Description

美沙拉秦缓释微丸及其制备方法和美沙拉秦缓释胶囊

技术领域

本发明涉及美沙拉秦药物制剂技术领域，尤其涉及一种美沙拉秦缓释微丸及其制备方法和美沙拉秦胶囊。

背景技术

炎症性肠病(IBD)是一种慢性且易复发的肠道炎性疾病，狭义上可分为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。溃疡性结肠炎是一种常见非特异性慢性炎性疾病，发病于结肠黏膜，症状主要为腹痛、腹泻，并发结肠癌危险性高，病程20年的癌发率达5％～10％。该病的发病机制不明，现已被世界卫生组织列为现代难治病之一。克罗恩病又称为节段性肠炎或肉芽肿性肠炎，该病在整个胃肠道的任何部位均可发生，最常见于小肠和末端回肠。目前该病尚无根本的治愈方法，且伴随多种并发症，需手术治疗，术后复发率高。不管是溃疡性结肠炎还是克罗恩病，都可以发生于任何年龄阶段，但多见于20～40岁，亦可见于儿童和老年。这两种疾病在发达国家及城市的发病率高于农村，且其发病率还在不断升高。另外，这两种病有可能同时发生在同一个人身上；并且患有炎症性肠病的病人的病变部位会发生扩散或蔓延。因此，如何有效治疗IBD已经成为现代医学的一个重要问题。

目前，主要使用美沙拉秦等药物对IBD患者进行治疗。美沙拉秦(或美沙拉嗪)，又名5-氨基水杨酸(可简写为5-ASA)，是用于治疗炎症性肠病的传统药物柳氮磺胺吡啶(SASP)的有效成分。因美沙拉秦与SASP相比具有疗效高、不良反应少等优点，其已成为临床上治疗轻中度溃疡性结肠炎的一线药物和治疗克罗恩病的有效药物。美沙拉秦对肠壁的炎症有显著的抑制作用，主要通过抑制***素的分泌以及白三烯和自由基的产生而达到抗炎作用；美沙拉秦是与病变部位的粘膜相互作用从而达到抑制作用，这种是局部作用，不是全身作用，不会进入血液循环。临床治疗学认为炎症性肠病是无法根治的，需反复治疗或维持治疗，美沙拉秦制剂在IBD临床治疗中已成为不可缺少的药物品种。国外临床研究表明，选用美沙拉秦等氨基水杨酸类药物进行IBD治疗维持，可使复发率减少至25％。

根据研究现状，5-氨基水杨酸制剂的种类主要包括美沙拉秦肠溶片、美沙拉秦肠溶颗粒剂和美沙拉秦控释胶囊剂等。目前市售的这些制剂针对的疾病都是溃疡性结肠炎和克罗恩病两种，且越来越针对于溃疡性结肠炎，大多为结肠定位制剂。但是对于发病部位最常见于小肠和末端回肠的克罗恩病，现有的美沙拉秦制剂的释药效果有待改善。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种美沙拉秦缓释微丸及其制备方法和美沙拉秦缓释胶囊，本发明提供的美沙拉秦缓释胶囊能在胃肠道更好地缓释药物，利于溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。

本发明提供一种美沙拉秦缓释微丸，包括：

含药丸芯，所述含药丸芯包括5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂；

包裹在所述含药丸芯上的缓释包衣层，所述缓释包衣层由包括乙基纤维素的物料制成；

包裹在所述缓释包衣层上的肠溶包衣层，所述肠溶包衣层包括肠溶材料和加工助剂，所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。

优选地，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮和淀粉中的一种或多种。

优选地，以质量分数计，所述含药丸芯包括55％～85％的5-氨基水杨酸、15％～45％的微晶纤维素和3％～10％的粘合剂。

优选地，所述缓释包衣层由乙基纤维素水分散体制成。

优选地，所述缓释包衣层使含药丸芯增重1％～10％。

优选地，所述加工助剂包括抗粘剂和增塑剂中的一种或多种。

优选地，所述抗粘剂为滑石粉；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。

优选地，所述肠溶包衣层使美沙拉秦缓释微丸增重8％～20％。

本发明提供一种美沙拉秦缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：

将5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂混合，经挤出滚圆工艺，得到含药丸芯；

采用包括乙基纤维素的物料，在所述含药丸芯上包裹缓释包衣层；

采用肠溶材料和加工助剂在缓释包衣层上包裹肠溶包衣层，得到美沙拉秦缓释微丸；所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。

本发明还提供一种美沙拉秦缓释胶囊，所述美沙拉秦缓释胶囊中包括上文所述的美沙拉秦缓释微丸。

与现有技术相比，本发明提供的美沙拉秦缓释微丸依次包括含药丸芯、缓释包衣层和肠溶包衣层；其中，所述含药丸芯包括5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂；所述缓释包衣层由包括乙基纤维素的物料制成；所述肠溶包衣层包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物以及加工助剂。在本发明中，所述含药丸芯处方简单，载药量高；所述含药丸芯包裹缓释包衣层，可使其在肠道部位缓慢释药，达到小肠3h释药50％左右，结肠释药50％左右，有利于溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。并且，本发明包裹肠溶包衣层，可减小5-ASA在胃部的释放(释放率＜2％)，降低药物对胃部的刺激。本发明利用pH依赖型与时间依赖型两种释药机制联合，达到理想的释药曲线，提高了释药位置的准确性。

本发明提供的美沙拉秦缓释胶囊包括所述美沙拉秦缓释微丸，能在胃肠道更好地缓释药物，利于溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。

附图说明

图1为实施例2所得美沙拉秦缓释胶囊的释药曲线图；

图2为实施例1～3所得美沙拉秦缓释胶囊的释药曲线图；

图3为填充剂筛选比较过程中根据处方1所得微丸的照片；

图4为填充剂筛选比较过程中根据处方2所得微丸的照片；

图5为填充剂筛选比较过程中根据处方3所得微丸的照片；

图6为填充剂筛选比较过程中根据处方4所得微丸的照片；

图7为填充剂筛选比较过程中根据处方5所得微丸的照片；

图8为采用6％HPMC E15制得的药物骨架丸芯的照片；

图9为本发明所得制剂与Pentasa在pH6.8PBS中的释药曲线对比；

图10为本发明所得制剂与Pentasa在HCl-6.8PBS中的释药曲线对比；

图11为不同缓释包衣增重的释药曲线图；

图12为缓释包衣添加致孔剂的释药曲线图。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种美沙拉秦缓释微丸，包括：

含药丸芯，所述含药丸芯包括5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂；

包裹在所述含药丸芯上的缓释包衣层，所述缓释包衣层由包括乙基纤维素的物料制成；

包裹在所述缓释包衣层上的肠溶包衣层，所述肠溶包衣层包括肠溶材料和加工助剂，所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。

本发明提供的美沙拉秦缓释微丸包括含药丸芯，且其上包裹缓释衣、肠溶衣，在胃肠道可达到理想的释药曲线，且释药位置更准确。

本发明提供的美沙拉秦缓释微丸包括含药丸芯，其包括5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂。在本发明中，所述含药丸芯的粒径优选为20～30目；即粒径优选为0.6mm～0.9mm，属于微丸制剂。与其他药物剂型相比，微丸是一种新型的多元给药***，具有许多优点：1)不受食物输送节律的影响，个体差异小；2)流动性好，服用后可广泛分布在胃肠道内，局部刺激性小；3)不会因个别小丸在制备上的失误或缺陷而对整体制剂的释药行为产生较大影响；4)可将几种不同释药机制的微丸填充于一粒胶囊或者压成片剂，以达到理想效果。

本发明所述含药丸芯主要包括5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂，该药物素丸的处方简单，载药量高。其中，所述5-氨基水杨酸为主要活性成分；所述微晶纤维素为填充剂；所述粘合剂优选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)和淀粉中的一种或多种，更优选为羟丙甲纤维素或聚维酮。本发明对所述填充剂和粘合剂的来源没有特殊限制，采用市售产品即可，如填充剂可为微晶纤维素101、微晶纤维素301、微晶纤维素302，优选采用微晶纤维素301(MCC 301)；粘合剂可为PVP k30、HPMC E15、HPMC E6。

本发明所述含药丸芯中的辅料还可包括稀释剂和润湿剂等中的一种或多种，但优选辅料仅含微晶纤维素和粘合剂，较简单易行、效果好。

在本发明的实施例中，以质量分数计，所述含药丸芯包括55％～85％的5-氨基水杨酸、15％～45％的微晶纤维素和3％～10％的粘合剂。所述含药丸芯优选包括60％～80％的5-氨基水杨酸，更优选包括65％～75％的5-氨基水杨酸。所述含药丸芯优选包括20％～40％的微晶纤维素，更优选包括25％～35％的微晶纤维素。在本发明的具体实施例中，美沙拉秦、微晶纤维素和粘合剂的质量比可为250:100:21、250:100:11、250:109:14。

本发明提供的美沙拉秦缓释微丸包括缓释包衣层，包裹在上述含药丸芯上。在本发明中，所述缓释包衣层由包括乙基纤维素的物料制成，优选由乙基纤维素水分散体制成。所述缓释包衣层主要作用是使药物持续缓慢地释放，具体起到控制药物的释放速率、释放时间以及释放部位的作用。在本发明中，所述含药丸芯包裹缓释包衣层，可使其在肠道部位缓慢释药。本发明包裹缓释包衣层是利用药物在小肠的转运时间较为恒定，在3h左右，即可达到小肠3h释药50％左右，结肠释药50％左右，有利于溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。

并且，因为小肠初始位置的pH值更接近5.5，这样本发明就更有利于通过控制缓释包衣层的增重来控制其在小肠内的释药。本发明可以通过喷洒不同质量的包衣液来调节缓释包衣层的厚度，一般为1％～10％的包衣增重水平；即一般来说，所述缓释包衣层可使含药丸芯增重1％～10％，优选增重2％～6％。本发明对所述包括乙基纤维素的物料的来源没有特殊限制，可以采用市售的乙基纤维素水分散体，如苏丽丝产品。

在本发明的一些实施例中，缓释包衣中可以不添加致孔剂，包衣优选增重3％～4％；在本发明的另一些实施例中，缓释包衣可以添加致孔剂，如添加量为2％～3％；包衣优选增重4％～9％。本发明实施例添加致孔剂或不添加致孔剂，均可以通过调节衣膜厚度达到良好的释药曲线。所述致孔剂采用本领域常用的即可，如HPMC、PVP、PEG等。

本发明提供的美沙拉秦缓释微丸包括肠溶包衣层，其包裹在缓释包衣层上。在本发明中，所述肠溶包衣层包括肠溶材料和加工助剂；所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，优选由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物水分散体等制成。本发明对所述肠溶材料的来源没有特殊限制，可以采用市售的含肠溶材料的水分散体，如尤特奇L30D-55产品。

在本发明的一个实施例中，所述肠溶材料可以采用L100-55产品，其是尤特奇L30D-55的喷雾干燥产物，使用时需要自己配制成水分散体以后再使用，或者使用有机溶剂进行配制。本发明优选L30D-55水分散体作为肠溶包衣材料，可尽量减少或避免使用有机溶剂，安全、环保，更简便。

本发明可以调控肠溶包衣层的厚度，一般为8％～20％的包衣增重水平；即一般来说，所述肠溶包衣层可使美沙拉秦缓释微丸增重8％～20％，优选增重10％～15％。

本发明所述肠溶包衣层主要使用的是pH依赖型高分子肠溶材料，使药物制剂在胃液中不溶解，而在较高pH(＞5.5)的条件下可以快速溶解；这样主要可以避免主药在胃液中的提前释放，减少主药对胃的刺激，减少毒副作用，提高药物在病变部位的浓度。本发明包裹肠溶包衣层，可减小5-ASA在胃部的释放(释放率＜2％)，降低其对胃部的刺激。

除了肠溶材料，本发明所述肠溶包衣层包括加工助剂。在本发明的实施例中，所述加工助剂包括抗粘剂和增塑剂中的一种或多种。其中，所述抗粘剂为制剂包衣工艺过程中防止在包含药微丸时发生粘连的一类物质，如滑石粉等。所述增塑剂是指能提高包衣膜柔韧性的一类化合物，通常可采用柠檬酸三乙酯。在本发明的一个实施例中，所述肠溶包衣层由包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石粉和柠檬酸三乙酯的物料制得。本发明实施例制备肠溶包衣层时，含肠溶材料的水分散体、防粘剂和增塑剂的质量比优选为(100～160)：(15～25)：(3～5)，具体可为157:23.5:4.7、114:17:3.4、103:15.5:3.1。此外，本发明实施例制备肠溶包衣层时还可加入溶剂等材料。

在本发明中，所述美沙拉秦缓释微丸的粒径一般为0.6mm～1.5mm。本发明所述美沙拉秦缓释微丸在肠道中分布面积广，相比片剂更适合质量炎症性肠病。由于微丸在肠道炎症部位应有足够的药物浓度，且应该尽可能快地释放药物，以达到5-ASA起抗炎作用的有效浓度，本发明包裹缓释衣层，能使其缓慢释药。炎症性肠病病人需要长期用药或预防复发，因此5-ASA应尽量少在血液中出现，以减少毒副作用，而本发明包裹肠溶衣层可达到此目的。综上所述，本发明提供的美沙拉秦缓释微丸为pH、时间依赖型联合释药机制的缓释微丸，能更好地控制其释药，对克罗恩病达到更为理想的临床治疗效果。

相应地，本发明提供了一种美沙拉秦缓释微丸的制备方法，包括：将5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂混合，经挤出滚圆工艺，得到含药丸芯；

采用包括乙基纤维素的物料，在所述含药丸芯上包裹缓释包衣层；

采用肠溶材料和加工助剂在缓释包衣层上包裹肠溶包衣层，得到美沙拉秦缓释微丸；所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。

本发明实施例采用挤出滚圆工艺，将5-氨基水杨酸和包括微晶纤维素、粘合剂的辅料加水，干燥后制成含药丸芯。

其中，所述微晶纤维素和粘合剂的内容如前文所述，在此不再赘述。由于美沙拉秦是大规格的药物，且病人每次吃的量比较大，要尽可能地制备载药量较高的制剂为好。本发明考虑原料药的黏性、成型性等性质均不好，如要制备成骨架结合膜控的缓释微丸，势必需加入很多辅料，这样无形中就需要降低载药量。并且，若工艺参数稍有差别，就会对释药造成较大影响。在制备骨架结合膜控的缓释微丸时，采用的缓释材料若粘度较高，则加入量就会很少，这样就面临分散均匀度的问题；而加入量多一些的话，挤出条就会太长、太紧实，导致无法滚圆。若采用的粘度较低的缓释材料，则加入量会增加许多，这样无形中载药量就降低了，会导致填装量较大，从而增加病人服用药物的难度。本发明采用挤出滚圆技术制备素丸，并设计为膜控微丸；含药丸芯的处方简单，载药量高，便于病人服用。

本发明实施例优选将粘合剂和水混合制成粘合剂水溶液，然后将处方量的5-氨基水杨酸与微晶纤维素用粘合剂水溶液制备成软材，再置于挤出滚圆机中制备微丸。本发明对制备成粘合剂水溶液的工序没有特殊限制；所述粘合剂水溶液的质量浓度可为8％～15％。本发明制备成软材以及制备微丸的工序均为本领域技术人员熟知的技术手段，按照常规的工艺即可。在本发明的实施例中，挤出滚圆的工艺条件包括：挤出转速为25rpm，滚圆转速为900rpm，滚圆时间为3min～5min。在本发明实施例中，制得的微丸可在40℃烘箱内干燥，优选筛分20～30目，即得包衣用含药丸芯。

得到含药丸芯后，本发明实施例可将其置于流化床内，采用包括乙基纤维素的包衣液进行包衣，形成包裹在含药丸芯上的缓释包衣层。此外，本发明也可以采用其他方法在所述含药丸芯上包裹缓释包衣层。

在本发明中，所述包衣为本领域技术人员熟知的工序。在本发明的实施例中，将含药丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为40～42℃时开始包衣。在本发明的一个具体实施例中，包衣的供液转速为4rpm～6rpm；雾化压力可为0.5MPa；风机频率可为25Hz。

在包衣过程中，包衣液需密封好且不断搅拌。所述包衣液包括乙基纤维素；可由苏丽丝加水、分散制成。本发明可以通过喷洒不同质量的包衣液来调节缓释包衣层的厚度，一般为1％～10％的包衣增重水平。

待包衣液喷完以后，本发明实施例可继续流化5min～10min，然后优选在45℃干燥30min。干燥后，本发明实施例优选将干燥的微丸进行20～30目筛分，得到包裹有缓释包衣层的微丸。

在含药丸芯上包裹缓释包衣层之后，本发明实施例采用肠溶材料和加工助剂在缓释包衣层上包裹肠溶包衣层，得到美沙拉秦缓释微丸。

在本发明中，所述肠溶包衣层包括肠溶材料和加工助剂。所述肠溶材料和加工助剂的内容如前文所述，如所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。本发明实施例可将肠溶材料加水等物料，按照常规的工艺如匀化、搅拌等配制成肠溶包衣液，在流化床内进行包衣；也可以采用其他方法包裹肠溶包衣层。

在本发明中，所述包衣为本领域常用的工序。本发明实施例将已经包好缓释包衣的微丸置于流化床内，吹入热空气，待微丸温度为30～33℃时开始包衣。在本发明的一个具体实施例中，包衣的供液转速为3rpm～4rpm；雾化压力可为0.4MPa；风机频率可为20Hz。

在包衣过程中，包衣液需不断搅拌，防止包衣液沉降。本发明可以通过喷洒不同质量的包衣液来调控肠溶包衣层的厚度，一般为8％～20％的包衣增重水平。待包衣液喷完以后，本发明实施例可继续流化5min～10min，然后优选在45℃干燥30min。干燥后，本发明实施例优选将干燥的微丸进行20～30目筛分，即得美沙拉秦缓释微丸。

本发明提供的美沙拉秦缓释微丸可以制成胶囊剂，也可以制成其他制剂。本发明还提供了一种美沙拉秦缓释胶囊，所述美沙拉秦缓释胶囊中包括上文所述的美沙拉秦缓释微丸。

按照常规的方法，本发明实施例将美沙拉秦缓释微丸装胶囊，即得美沙拉秦缓释胶囊。所述美沙拉秦缓释胶囊中的胶囊为本领域常用的胶囊种类；在本发明实施例中，1000粒美沙拉秦缓释胶囊中美沙拉秦的含量为250g。

得到美沙拉秦缓释胶囊后，本发明对其进行释放度试验。为了考察本品(美沙拉秦缓释胶囊)在人体胃肠道中的释药情况，采用模拟人体胃肠道进行变换pH介质测定释放度。释放度测定采用溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录XC第一法转篮法)的第一法装置，分别以900mL 0.1mol/L HCl和pH6.8磷酸盐缓冲液为释放介质，转速为100rpm，温度为37℃，在0.1mol/L HCl中2h，换以pH6.8磷酸盐缓冲液至最后结束，每次变换介质在5min内完成。分别在一定时间间隔取样，同时补充等量同温介质，用0.45μm的微孔滤膜过滤，取续滤液适量，经稀释后按照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录IV A)，在适宜的波长处测定吸收度，计算释放度。

本发明对比了在0.1mol/L HCl中2h，换以pH6.8磷酸盐缓冲液至最后结束和在0.1mol/L HCl中2h，换以pH6.8磷酸盐缓冲液进行3h，最后换以pH7.5磷酸盐缓冲液至最后结束这两种方法对释药的影响，发现在更换为pH7.5磷酸盐缓冲液以后，释药会稍微快几个百分点，但总体上释药情况差不多。并且，本发明的释药试验结果表明，所述美沙拉秦缓释胶囊在小肠3h释药50％左右，结肠释药50％左右，有利于溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。

为了进一步理解本申请，下面结合实施例对本申请提供的美沙拉秦缓释微丸及其制备方法和美沙拉秦缓释胶囊进行具体地描述。

实施例1

含药丸芯处方(1000粒)：

粘合剂制备：称量119g的纯水和21g的PVP k30，在500rpm不断搅拌的条件下，将21g PVP k30加入到119g纯水中，搅拌20min，即得浓度为15％的PVP k30水溶液。

丸芯制备：取处方量的美沙拉秦与微晶纤维素分别过筛后混合均匀，用所制得15％的PVP k30水溶液为粘合剂制备软材，将软材置于挤出滚圆机中制备微丸，挤出转速为25rpm，滚圆转速为900rpm，滚圆时间为3min；微丸于40℃烘箱内干燥，筛分20～30目，即得包衣用丸芯。

缓释层包衣液处方：

苏丽丝(上海卡乐康包衣技术有限公司) 150g

纯水 100g

缓释包衣液配制：称取苏丽丝水分散体150g，在80rpm不断搅拌的条件下，缓慢的加入100g纯水，充分分散，得到缓释包衣液。

包衣工艺：将制得的丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为41℃时开始包衣，供液转速为4rpm，雾化压力为0.5MPa，风机频率为25Hz。在包衣过程中，包衣液需密封好且不断搅拌。待包衣液喷完以后，继续流化5min，然后45℃干燥30min。干燥后，将干燥的微丸进行20～30目筛分，得到包裹有缓释包衣层的微丸。

肠溶层包衣液处方：

肠溶包衣液配制：

a、称取滑石粉23.5g、柠檬酸三乙酯4.7g和纯水100g，使用匀化机匀化10min，得到混合液A；

b、称取尤特奇L30D-55157g，在400rpm不断搅拌的条件下，缓慢的加入91g纯水，搅拌5min，得到混合液B；

c、将匀化好的混合液A加入到混合液B中，搅拌30min；将得到的混悬液用60目筛过滤，得到肠溶包衣液。

包衣工艺：将已经包好缓释包衣的微丸置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为32℃时开始包衣，供液转速为4rpm，雾化压力为0.4MPa，风机频率为20Hz。在包衣过程中，包衣液需不断搅拌，防止包衣液沉降。待包衣液喷完以后，继续流化5min，然后45℃干燥30min。干燥后，将干燥的微丸进行20～30目筛分。将得到的美沙拉秦缓释微丸装胶囊(浙江天龙胶丸有限公司，型号0#(咖啡黄)明胶空心胶囊)，即得美沙拉秦缓释胶囊。

实施例2

含药丸芯处方(1000粒)：

粘合剂制备：称量127g的纯水和11g的HPMC E15，在500rpm不断搅拌的条件下，将11g HPMC E15加入到127g纯水中，搅拌20min，隔夜放置，即得浓度为8％的HPMC E15水溶液。

丸芯制备：取处方量的美沙拉秦与微晶纤维素分别过筛后混合均匀，用所制得8％的HPMC E15水溶液为粘合剂制备软材，将软材置于挤出滚圆机中制备微丸；挤出转速为25rpm，滚圆转速为900rpm，滚圆时间为3min。微丸于40℃烘箱内干燥，筛分20～30目，即得包衣用丸芯。

缓释层包衣液处方：

苏丽丝(同实施例 45g1)

纯水 30g

缓释包衣液配制：称取苏丽丝水分散体45g，在80rpm不断搅拌的条件下，缓慢的加入30g纯水，充分分散，得到缓释包衣液。

包衣工艺：将制得的丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为41℃时开始包衣，供液转速为4rpm，雾化压力为0.5MPa，风机频率为25Hz。在包衣过程中，包衣液需密封好且不断搅拌。待包衣液喷完以后，继续流化5min，然后45℃干燥30min。干燥后，将干燥的微丸进行20～30目筛分，得到包裹有缓释包衣层的微丸。

肠溶层包衣液处方：

肠溶包衣液配制：

a、称取滑石粉17g、柠檬酸三乙酯3.4g和纯水89g，使用匀化机匀化10min，得到第一混合液；

b、称取尤特奇L30D-55 114g，在400rpm不断搅拌的条件下，缓慢的加入50g纯水，搅拌5min，得到第二混合液；

c、将匀化好的第一混合液加入到第二混合液中，搅拌30min；将得到的混悬液用60目筛过滤，得到肠溶包衣液。

包衣工艺：将已经包好缓释包衣的微丸置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为32℃时开始包衣，供液转速为4rpm，雾化压力为0.4MPa，风机频率为20Hz。在包衣过程中，包衣液需不断搅拌，防止包衣液沉降。待包衣液喷完以后，继续流化5min，然后45℃干燥30min。干燥后，将干燥的微丸进行20～30目筛分。将得到的美沙拉秦缓释微丸装胶囊(同实施例1)，即得美沙拉秦缓释胶囊。

实施例3

含药丸芯处方(1000粒)：

粘合剂制备：称量126g的纯水和14g的HPMC E6，在500rpm不断搅拌的条件下，将14g HPMC E15加入到126g纯水中，搅拌20min，隔夜放置，即得浓度为10％的HPMC E6水溶液。

丸芯制备：取处方量的美沙拉秦与微晶纤维素分别过筛后混合均匀，用所制得6％的HPMC E15水溶液为粘合剂制备软材，将软材置于挤出滚圆机中制备微丸；挤出转速为25rpm，滚圆转速为900rpm，滚圆时间为3min。微丸于40℃烘箱内干燥，筛分20～30目，即得包衣用丸芯。

缓释层包衣液处方：

苏丽丝(同实施例1) 60g

纯水 40g

缓释包衣液配制：称取苏丽丝水分散体60g，在80rpm不断搅拌的条件下，缓慢的加入40g纯水，充分分散，得到缓释包衣液。

包衣工艺：将制得的丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为41℃时开始包衣，供液转速为4rpm，雾化压力为0.5MPa，风机频率为25Hz。在包衣过程中，包衣液需密封好且不断搅拌。待包衣液喷完以后，继续流化5min，然后45℃干燥30min。干燥后，将干燥的微丸进行20～30目筛分，得到包裹有缓释包衣层的微丸。

肠溶层包衣液处方：

肠溶包衣液配制：

a、称取滑石粉15.5g、柠檬酸三乙酯3.1g和纯水77g，使用匀化机匀化10min，得到加工助剂溶液；

b、称取尤特奇L30D-55 103g，在400rpm不断搅拌的条件下，缓慢的加入50g纯水，搅拌5min，得到肠溶材料溶液；

c、将匀化好的加工助剂溶液加入到肠溶材料溶液中，搅拌30min。将得到的混悬液用60目筛过滤，得到肠溶包衣液。

包衣工艺：将已经包好缓释包衣的微丸置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为32℃时开始包衣，供液转速为4rpm，雾化压力为0.4MPa，风机频率为20Hz。在包衣过程中，包衣液需不断搅拌，防止包衣液沉降。待包衣液喷完以后，继续流化5min，然后45℃干燥30min。干燥后，将干燥的微丸进行20～30目筛分。将得到的美沙拉秦缓释胶囊装胶囊(同实施例1)，即得美沙拉秦缓释胶囊。

实施例4

按照上文所述的药物释放度试验方法，模拟介质情况包括：在0.1mol/L HCl中2h，换以pH6.8磷酸盐缓冲液至最后结束(以下称一次变换介质法)和在0.1mol/L HCl中2h，换以pH6.8磷酸盐缓冲液进行3h，最后换以pH7.5磷酸盐缓冲液至最后结束(以下称二次变换介质法)。将实施例2制得的美沙拉秦缓释胶囊采用这两种方法进行对比释药试验，结果参见图1，图1为实施例2所得美沙拉秦缓释胶囊的释药曲线图。

从图1可以看出，在5h更换介质以后，在pH7.5磷酸盐缓冲液中的释药率略微高于pH6.8磷酸盐缓冲液，但相差不大。

按照上文所述的药物释放度试验方法，根据一次变换介质法，将实施例1和实施例3制得的美沙拉秦缓释胶囊进行释药试验。结果参见图2，图2为实施例1～3所得美沙拉秦缓释胶囊的释药曲线图。图2中的实例1对应实施例1，依次类推。

比较例1

含药丸芯处方(1000粒)参见表1，表1为填充剂筛选比较的处方。

表1 填充剂筛选比较的处方

按照实施例1的方法，制备得到包衣用丸芯；并从微丸的载药量、圆整度、收率、脆碎度四个指标进行评价。

圆整度是考察微丸的重要指标之一，反映了微丸成球性的好坏，直接影响包衣液在微丸表面的沉积铺展，进而影响膜控微丸的包衣质量与释药特性。

测定方法：测定微丸的平面临界角，即将一定量的微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量微丸开始滚动前，倾斜平面与水平面所形成的角度。此角越小，微丸圆整度越高。

脆碎度的高低直接影响包衣过程。脆碎度高的微丸，在包衣过程中，会有大量的微丸破碎，导致包衣不均匀，影响释药。

测定方法：称取适量微丸置于流化床中，按照包衣时的条件进行流化，流化15min，流化结束后，筛去破碎的微丸，对剩下的微丸称重，微丸损失量与投入微丸量比值，即为脆碎度，脆碎度越低越好。

收率越高，原辅料浪费的也就越少，成本就越低，效率相应的也会增高。计算方法：筛分得到所需微丸的重量与投料量的比值即为收率。

载药量、圆整度、收率、脆碎度的评价结果参见表2，表2为填充剂筛选比较的微丸质量结果。微丸形貌结果参见图3～图7，图3～图7依次是填充剂筛选比较过程中根据处方1～5所得微丸的照片。

表2 填充剂筛选比较的微丸质量结果

	载药量	圆整度	脆碎度	收率
					处方1	67.4％	17.2°	0.63％	94％
处方2	67.6％	16.8°	0.51％	97％
					处方3	62.9％	28.3°	4.53％	78％
处方4	62.9％	31.7°	3.48％	73％
					处方5	63.1％	36.4°	4.17％	68％

从载药量、圆整度、脆碎度、收率综合来看，填充剂为微晶纤维素时最好；由于美沙拉秦是大规格的药物，从其载药量方面考虑，以微晶纤维素(MCC)为填充剂，使本发明美沙拉秦缓释胶囊具有更好的效果。从微晶纤维素型号来看，MCC 301要优于302。

比较例2

直接添加缓释材料制备缓释微丸(骨架丸芯)。

分别以添加量3％HPMC K100LV、6％HPMC K100LV，3％HPMC E15、6％HPMC E15为骨架材料，制备缓释丸芯。

其中，6％HPMC K100LV由于黏性较大，挤出条很长，无法断开；

6％HPMC E15可以顺利挤出，但是无法滚圆，最终成为短棒状，如图8所示，图8为采用6％HPMC E15制得的药物骨架丸芯的照片。

3％HPMC K100LV和3％HPMC E15可以顺利挤出滚圆，但释药过快，达不到要求。

比较例3

将实施例3制得的制剂与市售Pentasa进行释药曲线对比，结果参见图9和图10，图9为本发明所得制剂与Pentasa在pH6.8PBS中的释药曲线对比，图10为本发明所得制剂与Pentasa在HCl-6.8PBS中的释药曲线对比。

从曲线上可以看出，在pH6.8PBS中，两者释药曲线相似，但是在模拟人体胃肠道进行变换pH介质测定释放度时，本制剂明显优于Pentasa，Pentasa在胃中2h释药率高达66％，而本制剂在胃中2h释药仅1％左右，大大减小了对胃的刺激。

实施例5

以实施例3制得的含药丸芯为包衣用丸芯；

不添加致孔剂，直接将苏丽丝水分散体稀释至固含量为15％。对包衣膜增重进行了考察，增重分别为2.81％、3.45％、4.02％、4.89％。其中3.45％增重是最为合适的，可以达到释药要求，释药曲线见图11，图11为不同缓释包衣增重的释药曲线图。

实施例6

以实施例3制得的含药丸芯为包衣用丸芯；

由于不添加致孔剂时，包衣增重范围较小，因此，考察添加不同量的致孔剂HPMCE6时的包衣增重。在苏丽丝水分散体中，致孔剂添加质量分别为2％、3％。其中添加量为2％时，包衣增重4.8％最为合适；添加量为3％时，包衣增重8.1％最为合适，可以达到要求。释药曲线见图12，图12为缓释包衣添加致孔剂的释药曲线图。

由以上实施例可知，本发明提供的美沙拉秦缓释胶囊可在小肠3h释药50％左右，结肠释药50％左右。在本发明中，所述含药丸芯处方简单，载药量高；所述含药丸芯包裹缓释包衣层，可使其在肠道部位缓慢释药，有利于克罗恩病的治疗。并且，本发明包裹肠溶包衣层，可减小5-ASA在胃部的释放(释放率＜2％)，降低药物对胃部的刺激。本发明利用pH依赖型与时间依赖型两种释药机制联合，达到理想的释药曲线，提高了释药位置的准确性。本发明提供的美沙拉秦缓释胶囊包括所述美沙拉秦缓释微丸，能在胃肠道更好地缓释药物，利于溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。

Claims (8)

1.一种美沙拉秦缓释微丸，具有以下结构：

含药丸芯，所述含药丸芯由5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂通过挤出滚圆技术制得；

包裹在所述含药丸芯上的缓释包衣层，所述缓释包衣层由包括乙基纤维素的物料制成；

包裹在所述缓释包衣层上的肠溶包衣层，所述肠溶包衣层包括肠溶材料和加工助剂，所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物；

所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮和淀粉中的一种或多种；以质量分数计，所述含药丸芯中5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂的质量比为250:100:21、250:100:11或250:109:14；所述含药丸芯的粒径为20～30目。

2.根据权利要求1所述的美沙拉秦缓释微丸，其特征在于，所述缓释包衣层由乙基纤维素水分散体制成。

3.根据权利要求1所述的美沙拉秦缓释微丸，其特征在于，所述缓释包衣层使含药丸芯增重1％～10％。

4.根据权利要求1所述的美沙拉秦缓释微丸，其特征在于，所述加工助剂包括抗粘剂和增塑剂中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的美沙拉秦缓释微丸，其特征在于，所述抗粘剂为滑石粉；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。

6.根据权利要求1所述的美沙拉秦缓释微丸，其特征在于，所述肠溶包衣层使美沙拉秦缓释微丸增重8％～20％。

7.一种权利要求1所述美沙拉秦缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：

将5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂混合，经挤出滚圆工艺，得到含药丸芯；

采用包括乙基纤维素的物料，在所述含药丸芯上包裹缓释包衣层；

采用肠溶材料和加工助剂在缓释包衣层上包裹肠溶包衣层，得到美沙拉秦缓释微丸；所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。

8.一种美沙拉秦缓释胶囊，其特征在于，所述美沙拉秦缓释胶囊中包括权利要求1～6中任一项所述的美沙拉秦缓释微丸或权利要求7所述的制备方法制得的美沙拉秦缓释微丸。