CN112745244B - 一种辛波莫德的中间体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种辛波莫德的新的中间体化合物(式2A所示化合物)及其合成方法,以及采用该式2A所示的化合物合成辛波莫德的方法。具体地,本申请以3‑三氟甲基‑4‑卤代苯甲酸或者3‑三氟甲基‑4‑卤代甲苯为起始原料经过还原、溴代、偶联、取代、还原得到式2A所示的化合物,其中R为Boc或Ac。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域,特别涉及合成辛波莫德中间体的方法,以及相应的中间体化合物。
背景技术
辛波莫德(Siponimod)(化合物名称:1-{4-1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸)是治疗免疫疾病例如多发性硬化的1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂,于2019年3月26日,正式获得美国FDA批准用于治疗人复发型多发性硬化症,包括临床孤立综合征(CIS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、活动性继发进展型多发性硬化症(SPMS)等。其结构式如下:
目前,在现有的合成辛波莫德的方法中,主要是其原研公司诺华在专利申请CN104105687B中公开的合成方法。其中,式1所示的化合物O-(4-环已基-3-三氟甲基苯甲基)羟胺(简称化合物1)及其盐是合成辛波莫德的关键中间体。
该关键中间体(式1化合物)由式3所示的化合物N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯(简称化合物3)经水解来得到。
通过式1化合物合成式II化合物,再进一步合成辛波莫德,其路线如下所示:
其中,式3所示的化合物经由以下合成路线I至合成路线IV来得到。
合成路线I:
合成路线II:
合成路线III:
合成路线IV:
在上文所示的合成路线中,最后一步均为使式4所示的化合物与N-羟基-乙亚氨酸乙酯反应来得到化合物3。
然而,合成路线I需要7步反应,操作繁琐,收率低成本高,且第一步与第四步都用到格式试剂,需要无水无氧操作的苛刻反应条件,从而使工业化放大生产的难度极大,因此不适合工业化生产。合成路线II中每步所得产物均为油状物难以纯化,并且第三步的氢化需要高压且副产物较多。合成路线III步骤数最少,但是溴代的选择性较差且产物为油状物提纯困难,难以工业化生产。路线IV提供的方法与合成路线II一样都存在中间体难以提纯,且还原需要高压,对设备与安全要求较高。换言之,在上述合成路线中,均存在反应条件苛刻、中间产物难以纯化、不适于工业化生产以及产率偏低等问题。
因此,仍需要对合成辛波莫德的中间体及其合成路线进行改进,以便克服上述问题,从而能够大规模工业化生产辛波莫德的中间体化合物,进而能够大规模工业化生产辛波莫德。
发明内容
本发明的目的在于提供一种辛波莫德的新的中间体化合物(式2A所示化合物)及其合成方法,同时提供一种采用该中间体化合物合成辛波莫德的方法。该中间体化合物(式2A所示化合物)为固态,易于纯化并获得高纯度,从而有利于后续产物和终产物的杂质控制,实现终产物的高纯度,高质量。合成该中间体化合物(式2A所示化合物)的起始物料廉价易得,反应条件温和可控。且通过使用该固态中间体,使得生产操作更加简单,从而适合商业化放大生产。
基于上述目的,本发明的第一方面,提供了一种式2A所示的化合物,其中R为Boc或Ac,
具体地,式2A表示的化合物选自:
该式2A表示的化合物在后续反应中原位产生式1化合物,再与1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮反应生成式II化合物后,进一步反应生成辛波莫德。
本发明的第二方面,提供一种合成下式2A表示的化合物的方法,其中,所述方法包括:
步骤c,在碱的作用下,使式2A-3表示的化合物与HO-NHR反应而生成式2A-4表示的化合物;
步骤d,使式2A-4表示的化合物与1-环己烯硼酸经偶联反应生成式2A-5表示的化合物;
步骤e,使式2A-5表示的化合物还原生成式2A表示的化合物;
其中,X1表示氯、溴或碘;
X2表示氯或溴;
R表示Ac或Boc。
在本发明的一些实施方式中,步骤c使用的碱选自碳酸钠和碳酸钾。
在本发明的一些实施方式中,步骤d中,式2A-4表示的化合物与1-环己烯硼酸的摩尔比为1:1—1:3。
在本发明的一些实施方式中,步骤d中使用的碱可为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属卤化物、碱金属磷酸氢盐,例如选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯、氟化铯和磷酸氢二钠;优选碳酸钠或碳酸钾。
在本发明的一些实施方式中,步骤d中使用的催化剂选自四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)和双三苯基膦二氯化钯,优选双三苯基膦二氯化钯或四三苯基膦钯。
在本发明的实施方式中,步骤d中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、THF、1,4-二噁烷、甲苯、DMF和DMAC等。
在本发明的一些实施方式中,步骤e可在采用氢气加压方式,于1至1.3atm的压力下进行。
本发明上文所描述的合成路线步骤较短,采用无特殊苛刻要求的常规反应。其中,还原氢化无需采用高压,对设备要求较低且更安全。并且,上述合成路线中的每一步骤基本都是等量转化,因此收率较高,成本可控。
本发明提供的合成方法中,所述式2A-3化合物可以采用以下方法制备得到:
步骤a,使式2A-1表示的化合物在还原剂的作用下生成式2A-2表示的化合物;
步骤b,使式2A-2表示的化合物经卤代反应生成式2A-3表示的化合物;
其中,X1表示氯、溴或碘;
X2表示氯或溴。
其中,在本发明的一些实施方式中,步骤a中使用的还原剂选自四氢铝锂,硼氢化钠和硼烷,优选硼烷,更优选硼烷-二甲硫醚络合物。
在本发明的一些实施方式中,步骤b可在本领域熟知的条件下进行,从而使苄醇转化成离去基团,诸如-Cl、-Br。
可替代地,所述式2A-3化合物可以采用以下方法制备得到:
步骤a1,在自由基引发剂的存在下,使式3A-1表示的化合物与溴代试剂或氯代试剂反应得到式2A-3表示的化合物;
其中,X1表示氯、溴或碘;
X2表示氯或溴。
在一些实施方式中,步骤a1中,溴代试剂并没有特殊限定,例如为NBS(N-溴代丁二酰亚胺);氯代试剂并没有特殊限定,例如为NCS(N-氯代丁二酰亚胺);自由基引发剂并没有特殊限定,例如为AIBN(偶氮二异丁腈)。
本发明的第三方面,提供了一种合成辛波莫德的方法,包括采用上文所述的式2A所示化合物来制备辛波莫德的步骤,其中R为Boc或Ac
进一步的,本发明提供的合成辛波莫德的方法中,包括以下步骤:
其中R为Boc或Ac。
本发明所设计的式2A所示的化合物,通过脱保护后原位得到O-(4-环已基-3-三氟甲基苯甲基)羟胺(式1化合物),再进一步与1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮反应得到式II化合物。并且与现有技术中所公开的式3所示的化合物相比,式2A所示化合物的脱保护反应不可逆,所产生的酯类在后续的缩合中无任何竞争反应。
在本发明中,当R为Ac时,与现有技术中所得到的油状中间体(式3化合物)相比,化合物2A-Ac为固态化合物,易于重结晶,获得高纯度的中间体,并且在合成辛波莫德中可以有效控制杂质的产生,进而有效地降低工序时间和生产成本,为辛波莫德质量的稳定提供有力保障。同时,由于该中间体化合物为固态,便于贮存和生产操作,从而为辛波莫德及其中间体化合物的工业化生产提供了极大的优势。
具体实施方式
以下,将对本发明做进一步说明,但本领域的技术人员应理解本发明的范围并不限于以下具体实施例。
其中,在下文中,除非另有说明,所有的试剂、仪器等都商购所得。
总体来讲,本发明提供了一条适于工业化生产式2A所示的化合物的反应路线,该反应路线具有较高的总收率,且各步骤后处理简便从而适用于工业应用。
下文中,试剂中英文缩写对应表
英文缩写 | 中文名称 |
THF | 四氢呋喃 |
TFA | 三氟乙酸 |
EA | 乙酸乙酯 |
PE | 石油醚 |
AIBN | 偶氮二异丁腈 |
NBS | N-溴代琥珀酰亚胺 |
DCM | 二氯甲烷 |
具体地,本发明提出了以下的合成路线:
实施例1:N-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺的合成
在实施例1中,X1和X2均为溴,且R为Ac。
步骤a,合成4-溴-3-三氟甲基苯甲醇
将4-溴-3-三氟甲基苯甲酸(1.75g,6.5mmol)溶于THF(5ml)中,于室温下缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物的THF溶液(2M,6.5ml,13.0mmol)。随后在室温下反应3小时,然后将反应溶液浓缩至干,得到1.65g的无色油状物,收率99%,无需进一步纯化便可直接用于下一步反应。
步骤b,合成4-溴-3-三氟甲基苄溴
将步骤a得到的4-溴-3-三氟甲基苯甲醇(1.65g,6.5mmol)溶于乙酸(3.3ml)中,于室温下加入33%HBr的乙酸溶液(9ml),滴加乙酸酐(0.9g)。然后在室温下反应过夜。随后,将反应混合物倾入冰水中,用乙酸乙酯萃取水相三次(20ml×3),合并有机层,有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗至碱性,随后用无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得到2.05g的无色油状物,收率99%,无需进一步纯化便可直接用于下一步反应。
步骤c,合成N-((4-溴-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺
将乙酰氧肟酸(0.12g,1.58mmol)溶于THF(5ml)中,加入碳酸钾(0.22g,1.58mmol)于室温下搅拌1h,加入4-溴-3-三氟甲基苄溴(0.5g,1.58mmol)的THF(5ml)溶液,室温下反应过夜。反应液过滤,滤液浓缩至干得到黄色油状物(0.52g),随后,采用EA/PE体系重结晶得到0.44g白色固体,收率89.2%,经测定纯度为98.5%。
步骤d,合成N-((4-环己基-1-烯基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺
将步骤c得到的N-((4-溴-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺(0.44g,1.41mmol)溶于甲醇(10ml)中,室温下加入碳酸钠(1.15g,10.8mmol),加入1-环己烯基硼酸(0.25g,2.0mmol),加入四三苯基膦钯(0.05g,0.004mmol),于氮气氛围下升温至50℃并在该温度下反应过夜。反应液倾入冰水中,水层用乙酸乙酯(20ml×3)萃取,合并有机层,有机层用饱和氯化钠溶液洗,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得到橙黄色固体0.43g,收率97%,直接用于下步反应。
步骤e,合成N-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺
将N-((4-环己基-1-烯基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺(0.43g,1.37mmol)溶于甲醇(5ml)中,加入10%pd/C(0.06g)和TFA(0.1ml),常压室温加氢还原反应18h,,过滤,滤液浓缩至干,残余物用EA(1ml)溶解,加入PE(10ml)。溶液浓缩至约5ml,析出固体,过滤得到0.38g的白色固体,收率88%,经测定纯度为99.7%。
所得产物经HNMR和LCMS进行表征。
m/z(ESI+):[M+H+]=316.1,[M-H+]=314.15。
1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ1.58–1.23(m,5H),δ1.88(dd,J=24.3,12.9Hz,8H),δ2.97(s,1H),δ5.07–4.77(m,2H),δ7.60–7.45(m,2H),δ7.64(s,1H)。
实施例2:4-环己基-3-三氟甲基苄基羟胺甲酸叔丁酯的合成
在实施例2中,X1和X2均为溴,且R为Boc。
步骤a和步骤b采用与实施例1中相同的方式来进行。
步骤c,合成((4-溴-3-三氟甲基)苄基)氧氨基甲酸叔丁酯
将N-羟胺甲酸叔丁酯(0.79g,5.9mmol)溶于THF(5ml)中,加入碳酸钾(0.81g,5.9mmol)于室温下搅拌1h。随后加入步骤b所得到的4-溴-3-三氟甲基苄溴(1.88g,5.9mmol)的THF(5ml)溶液,室温下反应过夜。随后过滤反应混合物,滤液浓缩至干得到黄色油状物(2.0g),收率92%,无需进一步纯化便可直接用于下一步反应。
步骤d,合成4-环己-1-烯基-3-三氟甲基苄基羟胺甲酸叔丁酯
将步骤c得到的((4-溴-3-三氟甲基)苄基)氧氨基甲酸叔丁酯(2.0g,5.4mmol)溶于甲醇(10ml)中,于室温下向其中加入碳酸钠(1.15g,10.8mmol),1-环己烯基硼酸(0.82g,6.5mmol),四三苯基膦钯(0.31g,0.027mmol),随后在氮气氛围下升温至50℃反应过夜。反应混合物倾入冰水中,用乙酸乙酯萃取水相三次(20ml×3),合并有机层,有机层用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,随后浓缩至干,得到橙黄色油状物1.88g,收率94%,无需进一步纯化便可直接用于下一步反应。
步骤e,合成4-环己基-3-三氟甲基苄基羟胺甲酸叔丁酯
将步骤d得到的4-环己-1-烯基-3-三氟甲基苄基羟胺甲酸叔丁酯(1.88g,5.0mmol)溶于甲醇(10ml)中,加入10%pd/C(0.09g)和TFA(0.2ml),常压室温加氢还原反应18h,过滤,滤液浓缩,得到1.80g的黄色油状物,收率96%。所得产物经HNMR和LCMS进行表征。步骤a至步骤e的总收率总计:81.4%。
m/z(ESI+):[M-H+]=372.2。
1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ1.39–1.28(m,1H),δ1.52(s,13H),δ1.65(s,1H),δ1.94–1.80(m,5H),δ2.99(s,1H),δ4.89(s,2H),δ7.16(s,1H),δ7.53(d,J=21.9Hz,2H),δ7.66(s,1H)。
实施例3:式2A-Ac和2A-Boc化合物的合成
本发明还提出了以下具体合成路线:
步骤a1:合成4-溴-3-三氟甲基苄溴(2A-3’)
将4-溴-3-三氟甲基甲苯(3A-1’)(0.51g,2.1mmol)溶于四氯化碳(30ml)中,室温下加入AIBN(0.07g,0.4mmol)和NBS(0.38g,2.1mmol),升温至80℃反应过夜。反应完毕后,加入DCM(30ml),过滤,滤液浓缩至干,粗品用硅胶拌样过柱,得到的无色油状物0.2g。
将上述步骤所得到的4-溴-3-三氟甲基苄溴(2A-3’)随后进行上述实施例1中的步骤c至步骤e,从而得到式2A-Ac化合物;
或者,将上述步骤所得到的4-溴-3-三氟甲基苄溴(2A-3’)随后进行上述实施例2中的步骤c至步骤e,从而得到式2A-Boc化合物。
实施例4:由实施例1所得化合物制备式II化合物
合成1-(3-乙基-4-(羟甲基-苯基)乙酮O-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基)-肟
将实施例1中所得到的N-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺(0.10g,0.32mmol)溶于乙醇(2ml)中,加入浓盐酸(0.2ml),升温至50℃反应2h,LCMS监控原料全部转化成化合物I,[M+H+]=274.13。
随后,加入乙酸钠(0.18g),pH升高至4~6。加入1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮(0.06g,0.34mmol)。室温反应2h,TLC监控反应完全后,将反应液浓缩至干,加入乙酸乙酯(30ml),乙酸乙酯层用pH=3~5的酸溶液水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。随后浓缩至干后得到0.13为无色油状物的化合物II,收率95%,[M+H+]=434.15。
将上述实施例4制备得到的式II化合物进行HPLC纯度测定,结果显示:式II化合物纯度为96.37%,顺式异构体杂质含量为2.19%,反应物残留量为1.08%,无大于0.1%的单个未知杂质。
实施例5:由实施例2所得化合物制备式II化合物
合成1-(3-乙基-4-(羟甲基-苯基)乙酮O-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基)-肟
将实施例2所得到的4-环己基-3-三氟甲基苄基羟胺甲酸叔丁酯(0.61g,1.58mmol)溶于甲醇(10ml)中,加入TFA(1ml),室温反应4h,LCMS监控反应完全转化成式I化合物,加入碳酸钙(2.0g),使pH升高至4~6。加入1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮(0.28g,1.58mmol)。室温反应18h,监控反应完全后,反应液浓缩至干,加入乙酸乙酯(30ml),乙酸乙酯层用pH=3~5的酸水洗,用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩至干后同样得到化合物II。
比较例:利用现在技术中式1的化合物制备式II化合物
为了比较起见,在此列出现有技术中通过中间体化合物3来制备式II化合物。
合成1-(3-乙基-4-(羟甲基-苯基)乙酮O-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基)-肟
将N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯(0.17g,0.32mmol)溶于乙醇(2ml)中,加入浓盐酸(0.09ml),室温反应40min。加入三乙胺(0.10g),pH升高至4~6。加入1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮(0.09g,0.51mmol)。室温反应2h,监控反应完全后,反应液浓缩至干,加入乙酸异丙酯(30ml),有机层用1M碳酸氢钠洗,用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩至干得到0.12g黄色油状物,收率86%,[M+H+]=434.15。
将该比较例制备得到的式II化合物进行HPLC纯度测定,结果显示:式II化合物纯度为89.33%,顺式异构体杂质含量为2.42%,反应物残留量为6.00%,还检出3个含量大于0.1%的单个未知杂质分别为1.23%、0.20%、0.34%。
本发明以廉价的原料,例如3-三氟甲基-4-卤代苯甲酸或者3-三氟甲基-4-卤代甲苯为起始原料经过还原、溴代、取代、偶联、还原即得到目标化合物2A,过程中所涉及的物料均相对廉价易得,路线较短且均为一般反应,反应选择性较好副产物少。尤其当化合物2A中的R为Ac时,得到的中间体化合物为固态,易于重结晶获得高纯度的中间体,从而有利于控制辛波莫德终产物的杂质含量和纯度。同时,由于该中间体化合物为固态,便于贮存和生产操作,也为工业化大生产提供便利。
Claims (12)
1.一种式2A所示的化合物:
其中,R为Ac。
2.一种合成下式2A表示的化合物的方法,其中,所述方法包括:
步骤c,在碱的作用下,使式2A-3表示的化合物与HO-NHR反应生成式2A-4表示的化合物;
步骤d,在碱和催化剂的存在下,于溶剂中使式2A-4表示的化合物与1-环己烯硼酸经偶联反应生成式2A-5表示的化合物;步骤d使用的催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双三苯基膦二氯化钯和四三苯基膦钯;
步骤e,使式2A-5表示的化合物还原生成式2A表示的化合物;步骤e采用氢气加压方式,于1至1.3atm的压力下进行;
其中,X1表示氯、溴或碘;
X2表示氯或溴;
R表示Ac。
3.根据权利要求2所述的方法,其中,步骤c使用的碱选自碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求2或3所述的方法,其中,步骤d使用的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯、氟化铯和磷酸氢二钠。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,步骤d使用的碱选自碳酸钠或碳酸钾。
6.根据权利要求2所述的方法,其中,步骤d使用的催化剂选自双三苯基膦二氯化钯或四三苯基膦钯。
7.根据权利要求2所述的方法,所述方法进一步包括以下步骤:
步骤a,使式2A-1表示的化合物在还原剂的作用下生成式2A-2表示的化合物;
步骤b,使式2A-2表示的化合物经卤代反应生成式2A-3表示的化合物;
其中,X1表示氯、溴或碘;
X2表示氯或溴。
8.根据权利要求7所述的方法,其中,步骤a使用的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠和硼烷。
9.根据权利要求8所述的方法,其中,步骤a使用的还原剂选自硼烷。
10.根据权利要求8所述的方法,其中,步骤a使用的还原剂选自硼烷-二甲硫醚络合物。
11.根据权利要求2所述的方法,所述方法进一步包括以下步骤:
步骤a1,在自由基引发剂的存在下,使式3A-1表示的化合物与溴代试剂或氯代试剂反应得到式2A-3表示的化合物;
其中,X1表示氯、溴或碘;
X2表示氯或溴。
12.一种合成辛波莫德的方法,包括以下步骤:
其中,R为Ac。
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