CN107954947A - 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法 - Google Patents

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CN107954947A CN201610901186.7A CN201610901186A CN107954947A CN 107954947 A CN107954947 A CN 107954947A CN 201610901186 A CN201610901186 A CN 201610901186A CN 107954947 A CN107954947 A CN 107954947A
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Abstract

本发明公开了沃替西汀氢溴酸盐半水合物的新晶型C，并公开了其制备方法及药物组合物。沃替西汀氢溴酸盐半水合物的新晶型C的粉末衍射图谱包含2θ±0.20º为：4.50，6.10，7.74，11.10，12.20，19.08，25.20，27.62的特征峰。新晶型溶解度好，物理化学性质稳定，适用于各种形式制剂。晶型制备工艺简单，易于转化产业规模，适合工业化生产。

Description

沃替西汀氢溴酸盐晶型C及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及沃替西汀氢溴酸盐晶型C、其制备方法和含有治疗有效量的该化合物的药物组合物及其制药用途。
背景技术
沃替西汀氢溴酸盐(Vortioxetine Hydrobromide，Brintellix)，化学名为1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，CAS：960203-27-4，结构式如式（I）所述：
（Ι）。
沃替西汀氢溴酸盐是5-羟色胺转运蛋白的抑制剂，并对其受体进行活性调节，由灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)联合开发。2013年9月获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗重度抑郁症成人患者，同年12月获得欧洲药品管理局（EMA）上市许可。沃替西汀与现有的抗抑郁药物相比，具有更快的起效时间、更小的毒副作用和更好的抗抑郁活性。
专利WO2003/029232公开了化合物1-[2-（2，4-二甲基苯基-硫烷基）苯基]哌嗪(沃替西汀)作为具有抑制血清素转运蛋白（SERT）活化作用的化合物。
WO2007/144005公开了呈晶体形态的沃替西汀的氢溴酸盐、盐酸盐、盐酸盐一水合物、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、内消旋酒石酸盐、L-（+）-酒石酸盐、D-（-）-酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐以及它们的制备方法和表征。其公开了多种沃替西汀氢溴酸盐的晶体形态，包括α晶型、β晶型、γ晶型、半水合物和乙酸乙酯溶剂化物。沃替西汀氢溴酸盐的α晶型、β晶型是经由从乙酸乙酯结晶而获得的。沃替西汀氢溴酸盐γ晶型和半水合物是经由水结晶而获得的。WO2010/094285公开了沃替西汀氢溴酸盐的异丙醇溶剂化物以及用于纯化沃替西汀及药用盐的方法。
α晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：5.81，7.03，9.24，12.83，14.05，16.25，17.44，18.19，18.52，19.34，20.40，21.14，22.95，27.93，29.25。
β晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：6.83，8.37，9.24，11.84，13.16，13.71，15.54，15.25，15.63，16.07，16.91，17.42，18.58，18.91，19.41，20.24，20.65，21.84，22.63，23.67，24.66，25.35，29.63。
γ晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：4.52，11.80，13.10，14.18，15.21，15.95，17.14，18.19，18.76，20.37，21.25，23.54，27.96，29.62。
US20150266841（201380060097.9）公开了沃替西汀氢溴酸盐的δ晶型，将沃替西汀氢溴酸盐一水合物于130℃在真空下干燥4小时获得。
δ晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.5，12.2，13.7，14.5，14.8，16.2，16.7，20.0，20.7，22.4，22.8，23.7，24.6，25.6，27.6，28.1，28.4，28.6，29.1，30.5，34.4。
WO2016015706公开了沃替西汀氢溴酸盐的λ晶型、ω晶型、σ晶型。
λ晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：4.0，12.0，12.7，15.7，16.0，16.4，19.0，20.1，20.3。
ω晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：3.75，11.27，13.05，15.25，16.54，17.11，17.483，18.66，18.83，19.72，20.45，20.66，22.59，23.92，27.02，28.41。
σ晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：3.8，11.6，13.0，14.0，15.5，18.2，18.4，19.2，20.2，21.0，21.4，22.3，23.4，23.8，27.0，28.2。
CN201410143889.9（CN104974110）公开了沃替西汀氢溴酸盐的A晶型，通过将沃替西汀碱在有机醚类溶剂中加热溶解，冷却后滴加溴化氢溶液析晶，过滤得到晶型A。
A晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：4.18，11.98，12.56，14.02，14.60，14.72，16.55，16.84，17.54，18.66，19.14，20.27，20.70，21.70，22.20，22.57，24.31，25.10，25.62，27.56，28.34，28.74，29.40，31.06。
CN201410197164.8（CN105254590）公开了沃替西汀氢溴酸盐一水合物的B晶型。通过将沃替西汀碱在有机溶剂中加热溶解，冷却后滴加过量的溴化氢溶液析晶，过滤得到晶型B。
水合物晶型B的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：3.76，4.49，11.28，13.01，13.53，15.21，16.50，17.10，17.47，18.65，19.68，20.44，22.56，23.28，23.89，27.03，28.40，30.38，31.58。
CN201310591418.X（CN104650003）公开了沃替西汀氢溴酸盐水合物（含1.5个水）晶型。通过将沃替西汀在乙醇-乙酸-水溶液中加热溶解，然后加入氢溴酸分阶段降温得到。其水合物晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：3.30，5.63，8.98，10.76，12.04，15.47，19.48，20.85，21.84，23.62，25.04，26.12，27.35，29.04，30.82，31.14，33.62，34.94，36.60，40.04。
CN201410253970.2（CN105198837）公开了沃替西汀氢溴酸盐的δ晶型。通过将沃替西汀氢溴酸盐溶于甲醇水溶液中，减压浓缩蒸干得固体，将固体真空烘干获得。δ晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：4.5，9.1，11.8，15.9，17.1，18.7，23.4，25.4。
CN201410855479.7（CN105801517）公开了沃替西汀氢溴酸盐一水合物的δ晶型。将沃替西汀氢溴酸盐与非质子溶剂混合，加热到完全溶解，过虑。滤液加入冷却后的极性溶剂，析出固体后继续搅拌，过滤干燥得到沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ。δ晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：4.0，11.5，15.5，17.7，19.1，20.8，22.9，27.2，28.6。
CN201410376688.3（CN105330614）公开了氢溴酸沃替西汀的晶型。将沃替西汀氢溴酸盐溶于异丙醇水溶液，加热至回流澄清，降温后过滤，将固体真空烘干，得到氢溴酸沃替西汀晶体。晶体的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.8，6.9，13.2，14.1，14.6，16.2，17.0，18.2，18.6，19.0，19.0，19.5，20.7，21.1，21.6，21.9，22.3，22.7，23.0，23.7，24.4，24.8，25.4，28.1，28.5，30.0。
CN201410397339.X（CN104119298）公开了沃替西汀氢溴酸盐的B晶型。将沃替西汀游离碱溶于甲苯，加入氢溴酸，搅拌析晶，过滤，得到沃替西汀氢溴酸盐。将沃替西汀氢溴酸盐加入甲苯/水溶剂中，加热溶解，冷却析晶，滤取的结晶干燥。所得产物加入丙醇，加热搅拌，室温搅拌，过滤，真空干燥，得B晶型的结晶。晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：6.89，9.73，13.78，14.62。
CN201510389271.5（CN105017176），公开了一种氢溴酸沃替西汀晶型，乙酸乙酯作为析晶溶剂获得。所得晶型的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：8.55，13.05，13.44，14.46，15.20，16.63，16.94，17.22，17.85，19.83，20.43，21.33，23.14，23.60，24.77，26.25，26.72，26.96，29.69，30.52，33.33，33.89，34.89，35.54，37.03。
综上，目前文献报道的沃替西汀的晶型较多，但在晶型稳定性、制备方法等诸多方面并非尽如人意。药物不同的多晶型形态在稳定性、解离度、生物利用度上等有着很大的差别，因此要确保得到稳定性、吸湿性、溶解度与生物利用度等各方面更优的晶型，应用于药品生产。
本发明人经过大量的筛选，选择不同形态的沃替西汀作为初始原料，采用一系列的常规溶剂以及它们的混合溶剂作为结晶溶剂，控制不同的结晶时间，析晶温度以及不同的烘干条件，通过大量的实验，制备得到一种新的晶型C。新晶型溶解度好，物理化学性质稳定，适用于各种形式制剂。晶型制备工艺简单，易于转化产业规模，适合工业化生产。
发明内容
在此发明的目的在于提供一种沃替西汀氢溴酸盐半水合物的晶型C，该晶型具有很好的温度、湿度稳定性，溶解度性好，具有相当的吸水稳定性适用于制剂生产过程并适合长期储存。
所述的沃替西汀氢溴酸盐的晶型C具有附图1所述的粉末衍射图谱。
粉末衍射采用荷兰PANalytical公司的X′PertPROMPD多功能粉末衍射仪测定，使用Cu-Ka辐射，得到附图1所述的粉末衍射图谱。
本发明所述沃替西汀氢溴酸盐晶型C的XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：4.50，6.10，7.74，11.10，12.20，19.08，21.86，25.20，27.62的的衍射峰。
优选的，所述的沃替西汀氢溴酸盐晶型C的XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：4.50，6.10，7.41，7.74，11.10，12.20，19.08，21.86，23.15，25.20，27.62更优选的，所述沃替西汀氢溴酸盐晶型C的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：4.50，6.10，7.41，7.74，8.98，10.64，11.10，12.20，12.81，13.20，14.19，14.58，18.02，18.68，19.07，，20.57，20.91，21.32，21.86，22.73，23.15，24.72，25.20，25.80，26.59，27.62，28.20，29.38的衍射峰。
特别优选的，所述沃替西汀氢溴酸盐晶型C的XRPD图谱如图1所示。
本发明提供沃替西汀氢溴酸盐晶型C，其粉末衍射图谱中具备如下表所述的特征峰及其强度：
表1本发明所述沃替西汀氢溴酸盐晶型C的粉末衍射图的特征峰及其强度
Pos.[°2Th.] Rel.Int.[%]
4.4962 20.02
6.0945 37.65
7.4048 10.28
7.7377 6.98
8.9754 4.39
10.6351 4.90
11.0981 13.78
12.2002 15.87
12.8104 24.86
13.2035 18.83
13.5330 3.31
14.1925 4.10
14.5798 4.14
14.7961 3.37
16.0008 2.39
17.8126 6.06
18.0408 4.42
18.6823 24.96
19.0764 22.24
19.4270 4.43
20.0885 6.86
20.5716 7.28
20.9066 6.64
21.3154 10.74
21.8649 17.89
22.7293 7.45
23.1577 21.20
23.3863 12.07
23.9894 5.92
24.7679 21.90
25.1965 100.00
25.8013 8.08
26.5898 6.86
27.6153 22.25
28.2020 7.66
28.5344 7.29
29.0793 4.35
29.3811 8.93
29.8336 2.86
30.4615 3.63
30.9643 9.12
31.3620 6.46
32.1796 3.02
32.5749 4.25
33.2015 5.19
33.7107 2.76
34.7647 4.21
35.1915 10.46
36.6861 4.09
37.2585 3.05
37.7689 3.76
39.5339 2.06
40.3547 3.30
40.8401 2.81
DSC、TG检测使用的仪器为美国PERKINELMER公司的pyris1，TGS-2，DSC测试条件：温度25-300℃，升温速率10.0℃/min；TG测试条件：温度25-300℃，升温速率10.0℃/min。
DSC测定如附图2所示。
TG测定如附图3所示。
本发明的另一目的在于提供一种沃替西汀氢溴酸盐晶型C的制备方法，包括如下步骤：
1)将任意形态的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪在有机溶剂中加热溶解或直接加固体；
2)将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的溶解液冷却或直接加固体到室温以下的含有溴化铵的水溶液中，搅拌反应；
3)过滤晶体得到晶型C。
所述有机溶剂为能与水互溶的有机溶剂，如甲醇、乙醇、DMF、DMSO，优选DMF。
所述溴化铵水溶液为溴化铵与水新制备的溶液。
所用到投料比为1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪/DMF/溴化铵/水(m/m)为1/0～25/100～200/300；
优选的，所用到投料比为1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪/DMF/溴化铵/水(m/m)为1/0～10/125/300；
反应与析晶温度-5～40℃，优选0℃～30℃，最优选5～25℃。
本发明的又一目的，在于提供了一种包括沃替西汀氢溴酸盐晶型C与一种或多种药学上可接受的载体所组成的药物组合物。本发明的药物组合物用于制备口服制剂，制剂形式为片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊或缓控释胶囊。
本发明进一步的目的在于提供沃替西汀氢溴酸盐晶型C或包含有效量晶型C的药物组合物在制备治疗重度抑郁症的药物中的应用。
附图说明
图1 沃替西汀氢溴酸盐半水合物晶型C的XRPD图谱
图2 沃替西汀氢溴酸盐半水合物晶型C的DSC图谱
图3 沃替西汀氢溴酸盐半水合物晶型C的TGA图谱
具体实施方法
下面将结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
实施例1：
将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪5.0g与DMF50ml置于反应瓶中，加热搅拌使固体完全溶解，撤掉加热浴，冷却至室温待用；
将溴化铵625g室温搅拌溶解于1500ml去离子水中，过滤掉机械杂质，滤液加入到3L三口瓶中，搅拌下冷却至内温至20～25℃，滴加上述溶液（5分钟滴加完毕），在20～25℃搅拌1.5小时，抽滤，固体用0℃水150ml搅拌洗涤，抽滤，再用0℃水20ml×4次洗涤，得白色固体，室温鼓风干燥20小时，40℃减压干燥5小时，得到1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐半水化合物晶型C。
将制备得到的晶型C进行粉末衍射分析和差热、热重分析。
粉末衍射采用荷兰PANalytical公司的X′PertPROMPD多功能粉末衍射仪测定，使用Cu-Ka辐射，得到附图1所述的粉末衍射图谱。
DSC、TG检测使用的仪器为美国PERKINELMER公司，pyris1,TGS-2，DSC测试条件：温度25-300℃，升温速率10.0℃/min；TG测试条件：温度25-300℃，升温速率10.0℃/min。其DSC图谱如附图2所示，TGA图谱如图3所示。
实施例2：
将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪5.0g与DMF50ml置于反应瓶中，加热搅拌使固体完全溶解，撤掉加热浴，冷却至室温待用；
将溴化铵625g室温搅拌溶解于1500ml去离子水中，过滤掉机械杂质，滤液加入到3L三口瓶中，搅拌下冷却至内温至0～5℃，滴加上述溶液（5分钟滴加完毕），在0～5℃搅拌15小时，抽滤，固体用0℃水150ml搅拌洗涤，抽滤，再用0℃水20ml×4次洗涤，得白色固体，室温鼓风干燥20小时，40℃减压干燥5小时1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐半水化合物晶型C。
经检测验证，其X射线粉末衍射图谱与图1吻合，所有特征峰位置波动均在误差范围内，其DSC图谱和TGA图谱也分别与图2和图3吻合，证明了所得晶型为晶型C。
实施例3：
将溴化铵625g室温搅拌溶解于1500ml去离子水中，过滤掉机械杂质，滤液加入到3L三口瓶中，搅拌下冷却至内温至5～10℃，加入固体粉末1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪5.0g，在5～10℃搅拌48小时，抽滤，固体用0℃水150ml搅拌洗涤，抽滤，再用0℃水20ml×4次洗涤，得白色固体，室温鼓风干燥20小时，40℃减压干燥5小时1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐半水化合物晶型C。
经检测，其X射线粉末衍射图谱如图1吻合，所有特征峰位置波动均在误差范围内，其DSC图谱和TGA图谱也分别与图2和图3吻合，证明了所得晶型为晶型C。
实施例4高湿实验：将实施例1中制备得到的沃替西汀晶型C置于表面皿中摊成薄层，放入湿度（湿度92.5±0.5%），控制温度（25℃）的恒湿的条件下，于0天，5天，10天，30天，取样检测水分，送检XRD检测，结果见下表。
0天 5天 10天 30天
性状 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末
水分 2.15% 2.85% 2.82% 2.85%
晶型 C C C C
结论：产品在湿度下敞口保存，不吸潮，晶型未有变化；因此在库房条件下，密封保存，产品不会吸潮，晶型不会发生变化。
实施例5高温稳定性实验：将实施例1中制备得到的沃替西汀晶型C，放入温度（40℃）的恒温的条件下，于0天，5天，10天，30天，取样检测纯度，送检XRD检测，结果见下表。
0天 5天 10天 30天
性状 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末
晶型 C C C C
纯度 99.75% 99.76% 99.75% 99.75%
结论：40℃高温实验表明样品40℃放置30天，各项指标与第0天比较纯度没有变化，晶型也非常稳定，因此在库房室温条件下可以稳定保存。
实施例6光照实验：将实施例1中制备得到的沃替西汀晶型C，放在（4500Lx）、（25℃）的恒温的条件下进行光照实验，于0天，5天，10天，30天，取样检测纯度，送检XRD检测，结果见下表。
0天 5天 10天 30天
性状 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末
晶型 C C C C
纯度 99.75% 99.75% 99.76% 99.75%
结论：晶型C，光照实验表明样品光照放置30天，各项指标与第0天比较纯度没有显著变化，晶型也非常稳定。
实施例7溶解度试验：将实施例1中制备得到的沃替西汀C晶型，与α晶型、β晶型进行溶解度实验，结果见表。
α晶型 β晶型 C晶型
Mg/ml 1.52 0.72 2.26
结论：结果显示晶型C的溶解度优于α晶型与β晶型。

Claims (11)

1.一种式(I)所示沃替西汀氢溴酸盐半水合物的新晶型C，
（Ι）
其特征在于所述晶型XRPD谱图中至少包含2θ±0.20º为：4.50，6.10，7.74，11.10，12.20，19.08，25.20，27.62的特征峰。
2.如权利要求1所述的式(I)所示沃替西汀氢溴酸盐半水合物的晶型C，其特征在于，所述晶型C的XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：4.50，6.10，7.41，7.74，11.10，12.20，19.08，21.86，25.20，23.15，27.62的衍射峰。
3.如权利要求1所述的式(I)所示沃替西汀氢溴酸盐半水合物的晶型C，其特征在于，所述晶型C的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：4.50，6.10，7.41，7.74，8.98，10.64，11.10，12.20，12.81，13.20，14.19，14.58，18.02，18.68，19.07，，20.57，20.91，21.32，21.86，22.73，23.15，24.72，25.20，25.80，26.59，27.62，28.20，29.38的衍射峰。
4.如权利要求1所述的式(I)所示沃替西汀氢溴酸盐半水合物的晶型C，其粉末衍射图谱见图1。
5.制备如权利要求1-4任意一项所述的式(I)所示沃替西汀氢溴酸盐半水合物的晶型C的方法，包括如下步骤：
1)将任意形态的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪在有机溶剂中加热溶解；
2)将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的溶解液，滴加到含有溴化铵的水溶液中搅拌析晶；
3)过滤晶体得到晶型C。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为与水互溶。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溴化铵水溶液为现制备的溴化铵水溶液。
8.如权利要求5所述的制备方法，其所用投料比为1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪/DMF/溴化铵/水(m/m)为1/0～25/100～200/300，优选1/0～10/125/300，析晶温度为5～40℃，优选0℃～30℃，最优选5～25℃。
9.药物组合物，包括权利要求1-8任意一项所述式(I)所示的沃替西汀氢溴酸盐晶型C。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物制成片剂或胶囊。
11.如权利要求1-10任意一项所述的式(I)所示沃替西汀氢溴酸盐的晶型C，或包含有效量晶型C的药物组合物在制备严重抑郁症药物中的应用。
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