CN107954906B - 一种芳基磺酰叔胺类化合物的合成方法 - Google Patents

一种芳基磺酰叔胺类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种芳磺酰叔胺类化合物的合成方法，在无水非质子溶剂中，氮气保护下，芳基磺酰氯与二叔胺以1:1~1:20的摩尔比，于50~150℃条件下反应1~12小时，经纯化得到。本发明通过基磺酰氯与二叔胺在非质子溶剂中直接发生C‑S键的形成，同时发生C‑N键的断裂，一步合成芳基磺酰叔胺的方法，其原料易得，合成工艺简单，操作方便，成本低，产率高。

Description

一种芳基磺酰叔胺类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种芳基磺酰叔胺类化合物的合成方法， 尤其涉及一种通过芳基磺酰氯和二叔胺直接反应合成芳基磺酰叔胺的方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
磺酰胺类化合物具有多种生物活性，例如，在临床上作为抗菌药磺酰胺类药物具有抗菌谱广，性质稳定，使用简便，价格低廉的优点，是目前仅次于抗生素的常用抗菌药物。此外，由于磺胺类化合物也广泛应用于农药，材料等多种领域，因而其合成方法被不断的开发出来。
磺酰叔胺是磺胺类化合物中结构比较特殊的一类化合物，其结构式如下：
Figure 937161DEST_PATH_IMAGE002
式中，R1为氢、烷基、芳香基、取代芳香基、乙烯基、烯丙基，炔基，炔丙基中的任何一种或几种；其中R1所述的烷基为C1-C20，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等；取代芳香基为卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基或烷基所取代的基团，在芳香环上的位置为对位、邻位或间位，可以为单取代或多取代。Het为杂环类化合物，包括呋喃，吡啶、噻吩、喹啉等常见的芳杂环类化合物及其衍生物。R2，R3为烷基、芳香基、取代芳香基中的任何一种或几种；其中烷基为C1-C20，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等；取代芳香基为含有卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基或烷基等取代基的芳基环。在芳香环上的取代基的位置为对位、邻位或间位，可以为单取代或多取代。
由于没有N-H键，其性质也与其它磺酰胺有所不同。例如，叔磺酰胺不会与强碱作用，因而结构更加稳定。在生物性能方面，磺酰叔胺也是多种药物的核心结构单元，例如，倍可降（Mefruside），又名美呋西特，是一种利尿剂，用于治疗各种水肿和高血压的药物。丙磺舒（probenecid）是在痛风发作间期和慢性期使用以控制高尿酸血症的药物。磺酰叔胺也可以作为非类固醇的肝X受体拮抗剂（GENES & DEVELOPMENT，2000，14，2831–2838；J. Med.Chem. 2010, 53, 3412），核孤儿受体的激动剂（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014,24,2182）等等。此外，磺酰叔胺也被用作抗氧剂（美国专利 US5102934）、聚合物树脂高温加工过程中的增塑剂。在合成化学中，磺酰叔胺基团也可以作为定位基团用于芳基邻位金属化反应（Angew. Chem. Int. Ed.，2004，43，888）。
磺酰叔胺最常用的制备方法是通过磺酰氯与仲胺反应。但是一些仲胺比相应的叔胺价格昂贵或难以得到。例如，二甲胺通常情况下是气体，不适于直接用于反应。而与之相应的四甲基乙二胺为液体，很容易在市场上买到，因而很容易称量和转移。另外，磺酰叔胺也可以通过磺酰氯与一个伯胺反应得到磺酰胺后再次发生N-烷基化来完成。这种方法反应步骤多，不适于工业化的大量制备。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术合成磺酰叔胺存在的问题，提供一种通过芳基磺酰氯和二叔胺直接反应合成芳基磺酰叔胺类化合物的方法。
本发明合成芳基磺酰叔胺类化合物的方法，在氮气保护下，无水非质子溶剂中，芳基磺酰氯与二叔胺以1:1~1:20的摩尔比，于50~150℃条件下反应1~12小时，减压蒸去溶剂，柱层析分离，得到芳基磺酰叔胺类。
芳基磺酰氯的结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
式中，R1为氢、烷基、芳香基、取代芳香基、乙烯基、烯丙基、炔基、炔丙基中的任何一种；其中烷基为C1-C20烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；取代芳香基为卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基或烷基所取代的芳基环，取代基在芳香环上的位置为对位、邻位或间位；可以为单取代或多取代。
Het为杂环类化合物，包括呋喃，吡啶、噻吩、喹啉等芳杂环类化合物及其衍生物。
二叔胺的结构式为：
Figure 526405DEST_PATH_IMAGE004
式中，R2，R3为烷基、芳香基、取代芳香基中的任何一种或几种；其中烷基为C1-C20烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等；取代芳香基为含有卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基或烷基等取代基的芳基环；在芳香环上的取代基的位置为对位、邻位或间位，可以为单取代或多取代。
所采用的无水非质子性溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、 1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
芳基磺酰叔胺类化合物的合成式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
本发明合成芳基磺酰叔胺类化合物的特点：基磺酰氯与二叔胺在非质子溶剂中直接发生C-S键的形成，同时发生C-N键的断裂，一步合成芳基磺酰叔胺的方法，其原料易得，合成工艺简单，操作方便，成本低，产率高。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明芳基磺酰叔胺类化合物的合成做进一步说明。
实施例1、N,N-二甲基-4-甲基苯磺酰胺的合成
用火焰干燥过的50ml的两颈瓶，置换氮气三次，用注射器将溶于乙腈（3ml）的对甲基苯磺酰氯（190mg，1mmol）打到冷却后的反应瓶中，加热使乙腈溶液回流后，将N,N,N,N-四甲基乙二胺（139mg，1.2mmol）溶于3ml的无水乙腈中，用注射器慢慢滴加到盛有对甲基苯磺酰氯的反应瓶中，然后在乙腈回流状态下，反应1小时，撤去加热，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得到产品183mg，产率92%。其合成式如下：
Figure 493093DEST_PATH_IMAGE006
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H),7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ (ppm): 143.4, 132.4, 129.6, 127.8, 37.9, 21.5。
实施例2、N,N-二乙基对甲基苯磺酰胺的合成
用火焰干燥过的50ml的两颈瓶，置换氮气三次，用注射器将溶于乙腈（3ml）的对甲基苯磺酰氯（190mg，1mmol）打到冷却后的反应瓶中，加热使乙腈溶液回流后，将N,N,N,N-四乙基乙二胺（206mg，1.2mmol）溶于3ml的无水乙腈中，用注射器慢慢滴加到盛有对甲基苯磺酰氯的反应瓶中，然后在乙腈回流状态下，反应1小时，撤去加热，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得到产品197mg，产率87%。其合成式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H),7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.11 (t, J= 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ(ppm): 142.9, 137.4，129.6, 127.0,42.0, 21.4, 14.1。
实施例3、N,N-二丙基基对甲基苯磺酰胺的合成
用火焰干燥过的50ml的两颈瓶，置换氮气三次，用注射器将溶于乙腈（3ml）的对甲基苯磺酰氯（190mg, 1mmol）打到冷却后的反应瓶中，加热使乙腈溶液回流后，将N,N,N,N-四异丁基乙二胺（273mg, 1.2mmol）溶于3ml的无水乙腈中，用注射器慢慢滴加到盛有对甲基苯磺酰氯的反应瓶中，然后在乙腈回流状态下，反应1小时，撤去加热，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得到产品216mg，产率85%。其合成式如下：
Figure 91564DEST_PATH_IMAGE008
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.27 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.59– 1.49 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm):142.8, 137.2, 129.5 127.1, 50.0, 22.0, 21.4, 11.2。
实施例4、N,N-二异丁基对甲基苯磺酰胺的合成
用火焰干燥过的50ml的两颈瓶，置换氮气三次，用注射器将溶于乙腈（3ml）的对甲基苯磺酰氯（190mg，1mmol）打到冷却后的反应瓶中，加热使乙腈溶液回流后，将N,N,N,N-四异丁基乙二胺（321mg，1.2mmol）溶于3ml的无水乙腈中，用注射器慢慢滴加到盛有对甲基苯磺酰氯的反应瓶中，然后在乙腈回流状态下，反应1小时，撤去加热，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得到产品237mg，产率84%。其合成式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H),7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.88 (dt, J= 13.6, 6.9 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 12H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ(ppm): 142.8, 136.7, 129.4, 127.3, 57.3, 27.3, 21.4, 20.2。
实施例5、4-(4-三氟甲氧基 -苯磺酰基)-吗啉的合成
用火焰干燥过的50ml的两颈瓶，置换氮气三次，用注射器将溶于乙腈（3ml）的对甲基苯磺酰氯（260mg，1mmol）打到冷却后的反应瓶中，加热使乙腈溶液回流后，将N,N,N,N-四异丁基乙二胺（240mg，1.2mmol）溶于3ml的无水乙腈中，用注射器慢慢滴加到盛有对甲基苯磺酰氯的反应瓶中，然后在乙腈回流状态下，反应1个小时，撤去加热，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得到产品255mg，产率82%。其合成式如下：
Figure 561729DEST_PATH_IMAGE010
光谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 – 3.69 (m, 4H), 3.11 – 2.90 (m, 4H), 0.00 (s,3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 152.5 (q, J = 1.7 Hz), 133.6, 129.9,120.9 (d, J = 0.9 Hz), 119.3, 66.0, 45.9。
实施例6、N,N-二(N-甲基苯胺）对甲基苯磺酰氯的合成
用火焰干燥过的50ml的两颈瓶，置换氮气三次，用注射器将溶于乙腈（3ml）的对甲基苯磺酰氯（190mg，1mmol）打到冷却后的反应瓶中，加热使乙腈溶液回流后，将N,N'-二甲基-N,N'-二苯基-乙烷-1,2-二胺(288mg，1.2mmol）溶于3ml的无水乙腈中，用注射器慢慢滴加到盛有对甲基苯磺酰氯的反应瓶中，然后在乙腈回流状态下，反应1小时，撤去加热，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得到产品237mg，产率91%。其合成式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27–7.21 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.16(s, 3H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 143.5, 141.6, 133.5,129.3, 128.8, 127.9, 127.2, 126.6, 38.1, 21.5。
实施例7、N,N-二(N-甲基苯胺）喹啉-8-磺酰氯的合成
用火焰干燥过的50ml的两颈瓶，置换氮气三次，用注射器将溶于乙腈（3ml）的喹啉-8-磺酰氯（227mg，1mmol）打到冷却后的反应瓶中，加热使乙腈溶液回流后，将N,N'-二甲基-N,N'-二苯基-乙烷-1,2-二胺(（288mg，1.2mmol）溶于3ml的无水乙腈中，然后用注射器慢慢滴加到盛有对甲基苯磺酰氯的反应瓶中，然后在乙腈回流状态下，反应1小时，撤去加热，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得到产品244mg，产率82%。其合成式如下：
Figure 915350DEST_PATH_IMAGE012
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.06 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.97(dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.51 – 7.48 (m,2H), 7.17 – 7.11 (m, 2H), 7.11 – 7.04 (m, 3H), 3.69 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz,CDCl3) δ (ppm): 151.1, 144.2, 141.6, 137.3, 136.4, 133.5, 133.4, 128.8,128.8, 126.5, 126.1, 125.4, 122.0, 40.0。

Claims (3)

1.一种芳基磺酰叔胺类化合物的合成方法，是在氮气保护下，无水非质子溶剂中，芳基磺酰氯与二叔胺以1:1~1:20的摩尔比，于50~150℃条件下反应1~12小时，减压蒸去溶剂，柱层析分离，得到芳基磺酰叔胺类；
所述芳基磺酰氯的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，R1为氢、烷基、芳香基、取代芳香基、乙烯基、烯丙基、炔丙基中的任何一种；
二叔胺的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式中，R2，R3为烷基、芳香基、取代芳香基中的任何一种；
所述取代芳香基为卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基或烷基取代的芳基环，取代基在芳香环上的位置为对位、邻位或间位；
所述芳基磺酰叔胺类化合物的结构为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
2.如权利要求1所述一种芳基磺酰叔胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述烷基为C1~C20烷基。
3.如权利要求1所述一种芳基磺酰叔胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述非质子性溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、 1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
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