CN109400606B - 一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，属于医药技术领域。本发明的技术方案采用碱性阴离子交换树脂对阿哌沙班粗品进行精制，碱性阴离子交换树脂能够与阿哌沙班粗品中的阿哌沙班酸发生酸碱中和反应，使阿哌沙班酸通过化学吸附形式吸附在碱性阴离子交换树脂上；而阿哌沙班呈中性，与碱性阴离子交换树脂没有化学吸附，仅存在少量物理吸附，通过混合溶剂的洗涤就能将阿哌沙班从碱性阴离子交换树脂上洗脱下来，再经减压浓缩和结晶，即可得到高收率的高纯阿哌沙班。本发明的方法操作简便，且阿哌沙班的收率高。实施例的数据表明：相比现有的洗涤法，本发明的方法能够将阿哌沙班粗品中的“阿哌沙班酸”完全除去。

Description

一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)是口服的对凝血Xa因子具有选择性和亲和力的抑制剂抗凝血药物，由百时美施贵宝和辉瑞公司联合研发，其商品名为Eliquis，于2011年3月在欧盟批准上市；2012年12月FDA批准了该药在美国上市，随后该药在其它地区和国家相继上市。在临床上用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)，国外还用于预防房颤患者出现中风，目前国内该药适应症还处于临床阶段。
阿哌沙班，化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，化学结构式为：
Figure BDA0001922801590000011
目前，阿哌沙班的合成方法及类似的方法包括：CN02821537.0(公开日为2005年2月9日)，CN101967145(公开日为2011年2月9日)，WO03049681(公开日为2003年6月19日)，WO03026652(公开日为2003年4月3日)，DonaldJ.,MichaelJ.O.,StephanieK.等发表的J.Med.Chem.,2007,50(22),5339-5356，WO2010/030983(公开日为2010年3月18日)等，路线如下：
Figure BDA0001922801590000012
化合物I和化合物II可以有多种合成路线，最终合成阿哌沙班时均需要氨解，氨解的方法有氨水或甲酰胺/乙醇钠等，但都存在着羧酸乙酯水解成“阿哌沙班酸”的副反应，反应式如下：
Figure BDA0001922801590000021
由于该副反应的存在，在阿哌沙班粗品的合成过程中，通过HPLC检测，有大约5％阿哌沙班酸生成。由于其结构与阿哌沙班类似，很难将其除去，由于阿哌沙班在单一溶剂中的溶解性较差，通过常规的多次重结晶也难以将阿哌沙班酸降低至0.1％以下，操作繁琐，收率低，成本高，不利于工业化大生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种从阿哌沙班粗品中精制中阿哌沙班的方法。本发明提供的方法，能够将粗阿哌沙班中的阿哌沙班酸高效除去，且操作流程简单、成本低。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿哌沙班粗品溶于混合溶剂，得到阿哌沙班溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的阿哌沙班溶液、碱性阴离子交换树脂和水混合，过滤，得到滤液和吸附阴离子交换树脂；
(3)采用混合溶剂对所述步骤(2)得到的吸附阴离子交换树脂进行洗涤，得到洗涤阴离子交换树脂和洗涤液；
(4)将所述步骤(2)得到的滤液和所述步骤(3)得到的洗涤液合并，静置分层，取有机相减压浓缩，得到浓缩液；在所述浓缩液中加入正己烷结晶、过滤和干燥，得到阿哌沙班精品；
所述步骤(3)中的混合溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成。
优选地，所述步骤(1)中的混合溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成。
优选地，所述阿哌沙班粗品、碱性阴离子交换树脂和水的质量比为1：1～5：1～3。
优选地，所述碱性阴离子交换树脂包括D201型、D202型、D204型、D301型、D311型、711型和717型中的一种或几种。
优选地，所述步骤(2)中混合的时间为0.5～2.0h。
优选地，所述阿哌班酸粗品与正己烷的质量比为1：1～10。
优选地，还包括：
(I)将所述步骤(3)得到的洗涤阴离子交换树脂与水、二氯甲烷、甲醇和盐酸混合，过滤，得到脱附阴离子交换树脂和滤液；
(II)采用混合溶剂对脱附阴离子交换树脂进行洗涤，得到回收阴离子交换树脂和洗涤液；
(III)将所述步骤(I)得到的滤液和所述步骤(II)得到的洗涤液合并，静置分层，取有机相进行浓缩结晶，得到阿哌沙班酸。
优选地，所述步骤(II)中混合溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成。
优选地，所述盐酸的用量为阿哌沙班粗品中阿哌沙班酸摩尔量的1～10倍。
本发明提供了一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将阿哌沙班粗品溶于混合溶剂，得到阿哌沙班溶液；(2)将所述步骤(1)得到的阿哌沙班溶液、碱性阴离子交换树脂和水混合，过滤，得到滤液和吸附阴离子交换树脂；(3)采用混合溶剂对所述步骤(2)得到的吸附阴离子交换树脂进行洗涤，得到洗涤阴离子交换树脂和洗涤液；(4)将所述步骤(2)得到的滤液和所述步骤(3)得到洗涤液合并，静置分层，取有机相减压浓缩，得到浓缩液；在所述浓缩液中加入正己烷结晶、过滤、干燥，得到阿哌沙班精品。
本发明的碱性阴离子交换树脂能够与阿哌沙班粗品中的杂质阿哌沙班酸发生酸碱中和反应，使杂质阿哌沙班酸通过化学吸附形式吸附在碱性阴离子交换树脂上；而阿哌沙班呈中性，与碱性阴离子交换树脂没有化学吸附，仅存在少量物理吸附，通过由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成的混合溶剂的洗涤就能将阿哌沙班从碱性阴离子交换树脂上洗脱下来，再经减压浓缩和结晶，即可得到高收率的高纯阿哌沙班；由于阿哌沙班酸不溶于混合溶剂使其不能从碱性阴离子交换树脂上洗脱下来，也保证了最终阿哌沙班的纯度。本发明的方法操作简便，且阿哌沙班的收率高。实施例的数据表明：所得阿哌沙班精品的收率为96.7～97.3％，纯度为99.52～99.56％；相比氢氧化钠水溶液洗涤法和碳酸钾甲醇/水溶液洗涤法，本发明的方法能够将阿哌沙班粗品中的“阿哌沙班酸”完全除去。
进一步地，采用水、二氯甲烷、甲醇和盐酸对吸附了阿哌沙班酸的碱性阴离子交换树脂阴离子交换树脂进行洗涤，将阿哌沙班酸从碱性阴离子交换树脂上洗脱下来，经浓缩结晶，回收得到高纯阿哌沙班酸。
附图说明
图1为阿哌沙班粗品的HPLC图谱；
图2为实施例2得到的阿哌沙班精品的HPLC图谱；
图3为对比例1得到的阿哌沙班精品的HPLC图谱；
图4为对比例2得到的阿哌沙班精品的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿哌沙班粗品溶于混合溶剂，得到阿哌沙班溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的阿哌沙班溶液、碱性阴离子交换树脂和水混合，过滤，得到滤液和吸附阴离子交换树脂；
(3)采用混合溶剂对所述步骤(2)得到的吸附阴离子交换树脂进行洗涤，得到洗涤阴离子交换树脂和洗涤液；
(4)将所述步骤(2)得到的滤液和所述步骤(3)得到的洗涤液合并，静置分层，取有机相减压浓缩，得到浓缩液；在所述浓缩液中加入正己烷结晶、过滤和干燥，得到阿哌沙班精品；
所述步骤(3)中的混合溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成。
本发明将阿哌沙班粗品溶于混合溶剂，得到阿哌沙班溶液。在本发明中，所述混合溶剂优选由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成；进一步优选为6～9：1，更优选为7～8：1。本发明对所述阿哌沙班粗品与混合溶剂的用量比没有特殊的限定，只要混合溶剂能够将阿哌沙班粗品充分溶解即可。本发明以由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成的混合溶剂对阿哌沙班粗品进行溶解，能够将阿哌沙班粗品中的阿哌沙班和阿哌沙班酸等物质充分溶解，有利于后续的吸附分离。
得到阿哌沙班溶液后，本发明将阿哌沙班溶液、碱性阴离子交换树脂和水混合，过滤，得到滤液和吸附阴离子交换树脂。在本发明中，所述碱性阴离子交换树脂优选包括D201型、D202型、D204型、D301型、D311型、711型和717型中的一种或几种。
在本发明中，所述阿哌沙班粗品、碱性阴离子交换树脂和水的质量比优选为1：1～5：1～3，进一步优选为1：2～4：1.5～2.5，更优选为1：3：2。
在本发明中，所述阿哌沙班溶液、碱性阴离子交换树脂和水的混合时间优选为0.5～2h。在本发明中，所述阿哌沙班溶液、碱性阴离子交换树脂和水的混合方式优选为搅拌。本发明对所述搅拌的转速没有特殊的限定。本发明对所述过滤的方式没有特殊的限定，只要能使吸附阴离子交换树脂与液体进行分离即可。
本发明的碱性阴离子交换树脂能够与阿哌沙班溶液中的阿哌沙班酸发生酸碱中和反应，进而使阿哌沙班酸通过化学吸附固定在碱性阴离子交换树脂上；由于阿哌沙班呈中性，仅有小部分阿哌沙班以物理吸附的形式吸附在碱性阴离子交换树脂上；进而达到阿哌沙班和阿哌沙班酸的分离。
得到吸附阴离子交换树脂后，本发明采用混合溶剂对所述吸附阴离子交换树脂进行洗涤，得到洗涤阴离子交换树脂和洗涤液。在本发明中，所述混合溶剂优选由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成；进一步优选为6～9：1，更优选为7～8：1。本发明对所述洗涤的次数没有要求，只要使洗涤液中没有紫外吸收即可，即阿哌沙班已经全部从吸附阴离子交换树脂上洗脱下来。
本发明的阿哌沙班溶于由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成得混合溶剂，而以化学吸附的阿哌沙班酸不溶于上述混合溶剂；所以混合溶剂能够仅将吸附阴离子交换树脂上的阿哌沙班洗涤下来，而阿哌沙班酸不受影响，保证了后续阿哌沙班精品的纯度。
得到洗涤液后，本发明将过滤得到的滤液和洗涤液合并，静置分层，取有机相减压浓缩，得到浓缩液；在所述浓缩液中加入正己烷结晶、过滤、干燥，得到阿哌沙班精品。
本发明对静置的时间没有限定，只要能够分层即可。在本发明中，所述减压浓缩的真空度优选不低于-0.07MPa；所述减压浓缩的温度优选为40～60℃。本发明对减压浓缩的时间没有特殊的限定，浓缩至肉眼观察有大量固体析出即可。在本发明的实施例中，优选浓缩至浓缩液的体积优选为30～40mL。
在本发明中，所述阿哌班酸粗品与正己烷的质量比优选为1：1～10，进一步优选为1：3～8，更优选为1：5～6。在本发明中，所述正己烷结晶优选在搅拌的情况下进行；所述正己烷结晶的时间优选为1h。
本发明对所述过滤和干燥的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过滤、干燥方式即可。
本发明将滤液和洗涤液合并后，将有机相中的阿哌沙班经减压浓缩、正己烷结晶，将阿哌沙班从滤液和洗涤液中分离提纯出来，保证了阿哌沙班的纯度。
本发明优选还包括：
(I)将洗涤得到的洗涤阴离子交换树脂与水、二氯甲烷、甲醇和盐酸混合，过滤，得到脱附阴离子交换树脂和滤液；
(II)采用混合溶剂对脱附阴离子交换树脂进行洗涤，得到回收阴离子交换树脂和洗涤液；
(III)将所述步骤(I)得到的滤液和所述步骤(II)得到的洗涤液合并，静置分层，取有机相进行浓缩结晶，得到阿哌沙班酸。
本发明将洗涤得到的洗涤阴离子交换树脂与水、二氯甲烷、甲醇和盐酸混合，过滤，得到脱附阴离子交换树脂和滤液。
在本发明中，所述盐酸的用量优选为阿哌沙班粗品中阿哌沙班酸摩尔量的1～10倍，进一步优选为2～5倍。在本发明中，所述洗涤阴离子交换树脂、水、二氯甲烷和甲醇的用量比优选为30g：30mL：100mL：20mL。
在本发明中，所述洗涤阴离子交换树脂、水、二氯甲烷、甲醇和盐酸混合优选为将洗涤阴离子交换树脂、水、二氯甲烷和甲醇混合，然后加入盐酸，搅拌1h。在本发明中，所述盐酸的浓度优选为1mol/L。本发明对所述过滤的方式没有特殊的限定，只要能使滤液与脱附阴离子交换树脂分离即可。
本发明在洗涤阴离子交换树脂中加入水、二氯甲烷和甲醇，再加入盐酸，使盐酸和化学吸附了阿哌沙班酸的洗涤阴离子交换树脂发生酸碱中和反应(相当于强酸制弱酸)，使吸附在洗涤碱性阴离子交换树脂上的阿哌沙班酸洗脱下来。
得到脱附阴离子交换树脂后，本发明采用混合溶剂对脱附阴离子交换树脂进行洗涤，得到回收阴离子交换树脂和洗涤液。在本发明中，所述混合溶剂优选由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成。本发明对洗涤的次数没有特殊的限定，洗涤到洗涤液没有紫外吸收即可，即说明阿哌沙班酸已经从脱附阴离子交换树脂上完全洗脱下来。本发明采用混合溶剂将脱附阴离子交换树脂上通过物理吸附的阿哌沙班酸洗脱下来，提高阿哌沙班酸的回收率。
得到洗涤液后，本发明将过滤得到的滤液和洗涤液合并静置分层，取有机相进行浓缩结晶，得到阿哌沙班酸。本发明对所述静置的时间没有特殊的限定，只要能够分层即可。在本发明中，所述浓缩结晶的压力优选为不低于-0.07MPa；所述减压浓缩的温度优选为40～60℃。发明对所述浓缩结晶的时间没有特殊的限定，浓缩至没有溶剂挥发出来且得到晶体即可。
本发明的浓缩结晶，能够使阿哌沙班酸以更高的纯度结晶出来；得到的阿哌沙班酸能够作为杂质对照品进行质量研究；也可用于制备阿哌沙班。
下面结合实施例对本发明提供从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
每个实施例所得阿哌沙班精品均使用HPLC来分析以确定阿哌沙班精品中“阿哌沙班酸”的含量。所用的色谱条件为：
仪器：ThermoUltimate3000高效液相色谱仪，紫外检测器；
色谱柱：WelchXtimateC184.6*250mm，5μm；
流动相：流动相A：0.01mol/L磷酸二氢钾溶液，调节pH为4.5；
流动相B：乙腈；
检测波长：220nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：10μL；
柱温：35℃；
梯度洗脱条件：
Figure BDA0001922801590000081
实施例1
(1)向500mL四口瓶中加入阿哌沙班粗品(HPLC纯度97.39％，阿哌沙班酸含量2.04％；HPLC谱图如图1所示)15g、二氯甲烷150mL和甲醇30mL，搅拌至溶解，得到阿哌沙班溶液；
(2)在上述阿哌沙班溶液中加入活化好的711型碱性阴离子交换树脂15g、纯化水15mL，如有阿哌沙班析出可补加适量二氯甲烷/甲醇混合溶剂(二氯甲烷和乙醇的体积比为5：1)，使物料溶清，继续搅拌1h，过滤，得到滤液和吸附阴离子交换树脂；
(3)用二氯甲烷/甲醇混合溶剂(二氯甲烷和甲醇的体积比5：1)淋洗吸附阴离子交换树脂至淋洗液基本没有紫外吸收，过滤，得到洗涤阴离子交换树脂和洗涤液；
(4)将所述步骤(2)得到的滤液和步骤(3)中的洗涤液合并，静置分层；取有机相在60℃、真空度不低于-0.07MPa的条件下，减压浓缩至约40mL，有大量产品析出；在浓缩液中加入正己烷150mL搅拌1h，过滤、干燥，得到阿哌沙班精品14.5g，收率96.7％，HPLC纯度99.56％，阿哌沙班酸0％。
实施例2
(1)向500mL四口瓶中加入阿哌沙班粗品(HPLC纯度97.39％，阿哌沙班酸含量2.04％)15g、二氯甲烷200mL和甲醇20mL，搅拌至溶解，得到阿哌沙班溶液；
(2)在阿哌沙班溶液中加入活化好的717型碱性阴离子交换树脂30g和纯化水30mL混合，如有阿哌沙班析出可补加适量二氯甲烷/甲醇混合溶剂(二氯甲烷和乙醇的体积比为10：1)，使物料溶清，继续搅拌1h，过滤，得到滤液和吸附阴离子交换树脂；
(3)用二氯甲烷/甲醇混合溶剂(二氯甲烷和乙醇的体积比为10：1)淋洗吸附阴离子交换树脂至淋洗液基本没有紫外吸收，过滤，得到洗涤液和洗涤阴离子交换树脂；
(4)将所述步骤(2)得到的滤液和所述步骤(3)得到的洗涤液合并，静置分层，取有机相在60℃，真空度不低于-0.07MPa的条件下，减压浓缩至约30mL，有大量产品析出；在浓缩液中加入正己烷150mL搅拌1h，过滤，干燥，得到阿哌沙班精品14.6g，收率97.3％，HPLC纯度99.52％，阿哌沙班酸0％(图2)。
实施例3
(I)向500mL四口瓶中加入实施例2步骤(3)所得到的洗涤阴离子交换树脂30g、纯化水30mL、二氯甲烷100mL和甲醇20mL，搅拌下加入1mol/L盐酸3mL，继续搅拌1h，过滤，得到脱附阴离子交换树脂和滤液；
(II)采用二氯甲烷/甲醇混合溶剂(二氯甲烷和甲醇的体积比为5：1)淋洗脱附阴离子交换树脂至淋洗液基本没有紫外吸收，得到洗涤液和回收阴离子交换树脂；
(III)将所述步骤(I)的滤液和所述步骤(II)的洗涤液合并，静置分层；取有机相在60℃、真空度不低于-0.07MPa的条件下减压浓缩至干，得到阿哌沙班酸0.3g。
对比例1
(1)向500mL四口瓶中加入阿哌沙班粗品(HPLC纯度97.39％，阿哌沙班酸含量2.04％)15g、二氯甲烷200mL和甲醇20mL，搅拌至溶解，得到阿哌沙班溶液；
(2)在阿哌沙班溶液中加入4％氢氧化钠溶液25mL，继续搅拌1h，静置分层；取有机相在60℃、真空度不低于-0.07MPa的条件下，减压浓缩至约40mL，有大量产品析出；在浓缩液中加入正己烷150mL搅拌1h，过滤、干燥，得到阿哌沙班精品14.5g，收率96.7％，HPLC纯度98.22％，阿哌沙班酸1.28％(图3)。
对比例2
向500mL四口瓶中加入阿哌沙班粗品(HPLC纯度97.39％，阿哌沙班酸含量2.04％)15g、甲醇375mL、水75mL和碳酸钾2.1g，搅拌加热回流至溶解，加入活性炭1g，继续回流0.5h，趁热过滤；所得滤液降温至0～5℃，养晶2～3h，过滤、干燥，得到阿哌沙班精品12.7g，收率84.7％，HPLC纯度99.20％，阿哌沙班酸0.64％(图4)。
采用上述色谱条件分析阿哌沙班粗品、实施例2所得阿哌沙班精品、对比例1所得阿哌沙班精品和对比例2所得阿哌沙班精品中“阿哌沙班酸”的含量；所得HPLC谱图分别如图1、图2、图3和图4所示。
从图1～图4的HPLC谱图读取的阿哌沙班和阿哌沙班酸的保留时间及面积，结果如表1所示。
图1～4的HPLC谱图读取的分析结果
Figure BDA0001922801590000101
从表1、及对比图1、图2、图3和图4可以看出：相比氢氧化钠水溶液洗涤法和碳酸钾甲醇/水溶液洗涤法，本发明的方法能够将阿哌沙班粗品中的“阿哌沙班酸”完全除去。因此，本发明对阿哌沙班粗品中杂质“阿哌沙班酸”的去除方法具有显著的效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿哌沙班粗品溶于混合溶剂，得到阿哌沙班溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的阿哌沙班溶液、碱性阴离子交换树脂和水混合，过滤，得到滤液和吸附阴离子交换树脂；
(3)采用混合溶剂对所述步骤(2)得到的吸附阴离子交换树脂进行洗涤，得到洗涤阴离子交换树脂和洗涤液；
(4)将所述步骤(2)得到的滤液和所述步骤(3)得到的洗涤液合并，静置分层；取有机相减压浓缩，得到浓缩液；在所述浓缩液中加入正己烷结晶、过滤和干燥，得到阿哌沙班精品；所述步骤(3)中的混合溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成。
2.根据权利要求1所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的混合溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成。
3.根据权利要求1所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，其特征在于，所述阿哌沙班粗品、碱性阴离子交换树脂和水的质量比为1：1～5：1～3。
4.根据权利要求1或3所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，其特征在于，所述碱性阴离子交换树脂为D201型、D202型、D204型、D301型、D311型、711型和717型中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，其特征在于，所述步骤(2)中混合的时间为0.5～2.0h。
6.根据权利要求1所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，其特征在于，所述阿哌班粗品与正己烷的质量比为1：1～10。
7.一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿哌沙班粗品溶于由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成的混合溶剂，得到阿哌沙班溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的阿哌沙班溶液、水和D201型、D202型、D204型、D301型、D311型、711型、717型中的一种或几种碱性阴离子交换树脂按质量比为1：1～3：1～5混合0.5～2.0h，过滤，得到滤液和吸附阴离子交换树脂；
(3)采用由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成的混合溶剂对所述步骤(2)得到的吸附阴离子交换树脂进行洗涤，得到洗涤阴离子交换树脂和洗涤液；
(4)将所述步骤(3)得到的洗涤阴离子交换树脂与水、二氯甲烷、甲醇和盐酸混合，过滤，得到脱附阴离子交换树脂和滤液；
(5)采用混合溶剂对脱附阴离子交换树脂进行洗涤，得到回收阴离子交换树脂和洗涤液；
(6)将所述步骤(4)得到的滤液和所述步骤(5)得到的洗涤液合并，静置分层，取有机相进行浓缩结晶，得到阿哌沙班酸。
8.根据权利要求7所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，所述步骤(5)中混合溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成。
9.根据权利要求7所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，所述盐酸的用量为阿哌沙班粗品中阿哌沙班酸摩尔量的1～10倍。
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