CN107915667A - 一种左乙拉西坦合成工艺的改进方法 - Google Patents

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王永广
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Abstract

一种左乙拉西坦合成工艺的改进方法，该方法以(S)‑2‑氨基丁酰胺(I)为起始原料，首先与4‑溴丁酰溴在碳酸氢钠作用下得到(S)‑N‑[1(氨基羰基)丙基]‑4‑溴丁酰胺(Ⅱ)，然后在碳酸钾作用下环合得到左乙拉西坦(III)；本方法通过调整起始原料和碱，达到反应条件温和，操作安全，能有效控制单杂(尤其是对映异构体)等效果，其ee≥99.6％。

Description

一种左乙拉西坦合成工艺的改进方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及左乙拉西坦合成工艺改进方法。
背景技术
癫痫作为仅次于脑血管病的第二大难治愈性的疾病，严重影响着人类的健康。据统计，每年有数百万人患癫痫。因此，作用机理特殊，起效迅速，具有优异的耐受性和安全性的抗癫痫药物具有广阔的发展潜力。
左乙拉西坦(Levetiracetam)，是优时比制药公司(USB)首先开发的抗癫痫药，其生物利用度较高，药动学呈线性，蛋白结合率低，且代谢不依赖于肝细胞色素P450等，使其成为较安全的药物。化学名：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2O2，分子量：170.21，CAS：102767-28-2。化学结构式如下：
美国专利US4696943报道了一种左乙拉西坦的合成方法，该路线以(S)-2-氨基丁酰胺为起始原料，以乙醇为溶剂，在碳酸钾作用下与4-氯丁酰氯反应得到(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺，然后在强碱如氢氧化钾等作用下环合生成左乙拉西坦。该制备方法存在的问题:第一步反应中以乙醇为溶剂，后处理加水淬灭后，用溶剂萃取后浓缩只能得到油装状物,其纯度相对不高，需打浆纯化后才能用于下一步反应。第二步氯代烷烃关环须在强碱如氢氧化钾等作用下才能实现，而在强碱的作用下羰基α位易发生消旋化产生对映异构体杂质，且后续的纯化中不易除去，影响产物光学纯度。
发明内容
本发明的目的是在上述专利的基础上，对左乙拉西坦的合成方法进行改进。针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了左乙拉西坦新的制备工艺，基于强碱可能产生消旋化产物，本专利用溴代烷烃替代氯代烷烃从而达到降低碱性的目的，本发明反应过程操作简便，各步反应易于纯化，反应收率有较大提高。
本发明提供了一种以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-溴丁酰溴为起始原料合成左乙拉西坦的方法。该制备方法包括如下步骤：
1.(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-溴丁酰溴在碳酸氢钠作用下制备(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(II)
(1)将(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-溴丁酰溴在碳酸氢钠作用下室温反应；
(2)加入乙酸乙酯萃取,合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到类白色粗品；
(3)将粗品用乙酸乙酯/石油醚打浆，过滤得到白色固体。
2.(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(II)在碳酸钾的作用下关环制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)(III)
(1)(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺在碳酸钾作用下室温搅拌反应；
(2)搅拌下向反应液中加入水，析出类白色的固体、过滤，滤饼用水洗涤，固体干燥得到粗品；
(3)将粗品置于水/丙酮混合溶剂中，加热回流溶解，过滤，滤液热溶，搅拌降至室温，析晶过夜。过滤，固体用丙酮洗涤，鼓风干燥得到左乙拉西坦。
具体实施方式
实施例1(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(II)的制备
向2L三口瓶中加入(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐250.0g(1.80mol)、碳酸氢钠378.0g、(4.50mol)、水500mL和二氧六环500mL，室温下滴加4-溴丁酰溴496.6g(2.16mol),滴毕完毕搅拌反应6小时，TLC检测(展开剂：乙酸乙酯/丙酮＝3/1)，反应完毕，加入乙酸乙酯萃取(500mLX2),合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到类白色固体，固体用乙酸乙酯/石油醚(1/4)2L打浆，过滤得到白色固体(II)396.0g，收率87.6％。
实施例2(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)(III)的制备
向3L三口瓶中加入(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(II)390.0g(1.55mol)、N,N-二甲基甲酰胺(400mL)和碳酸钾320.9g(2.33mol)室温搅拌反应，TLC检测(展开剂：乙酸乙酯/丙酮＝3/1)，反应毕，搅拌下向反应液中加入1000mL水，析出类白色的固体、过滤，滤饼用水淋洗，固体干燥得到粗品236.1g向1L反应器中加入左乙拉西坦粗品236.1g、水/丙酮(1/25)700mL，加热回流溶解，过滤，滤液热溶，搅拌降至室温析晶过夜。过滤，固体用丙酮洗涤，45℃鼓风干燥过夜。得左乙拉西坦215.1g，收率82.0％。

Claims (7)

1.一种制备左乙拉西坦的方法
(1)(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-溴丁酰溴在碳酸氢钠作用下制备(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(II)
(2)(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(II)在碳酸钾的作用下关环制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)(III)
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(1)中溶剂为水和二氧六环混合溶剂(V/V＝0.9～1.2)；碱(缚酸剂)为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾；反应温度为10℃～30℃；萃取溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚；打浆溶剂为乙酸乙酯/石油醚混合溶剂(V/V＝0.2～0.3)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(2)中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(2)中碱为碳酸钾、碳酸铯。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征为步骤(2)中反应温度为10℃～30℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(2)中后处理：加水析出固体(其加水量为DMF体积的2～3倍)，过滤，干燥。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(2)中精制溶剂为水/丙酮混合溶剂，其比例(V/V)＝1/20～1/30。
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CN103910649A (zh) * 2014-04-29 2014-07-09 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种左乙拉西坦中间体（s）-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法

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Non-Patent Citations (1)

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Title
杨海超: "抗癫痫药左乙拉西坦的合成研究", 《浙江大学硕士学位论文》 *

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