CN106542961B - 一种消旋卡多曲中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了提供了一种消旋卡多曲中间体的合成方法。该方法采用苯丙酸乙酯、二甲胺和三聚甲醛进行反应后，经盐酸处理得苄基丙烯酸乙酯，然后在碱性条件下水解得苄基丙烯酸。本发明的合成方法以苯丙酸乙酯取代了毒性较大的氯苄，并缩短了合成路线，提高了生产收率，适宜于工业化生产。

Description

一种消旋卡多曲中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种消旋卡多曲中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
消旋卡多曲是一种新的作用机制的抗腹泻药，直接抑制肠道过度分泌，快速改善腹泻症状，治疗小儿轮状病毒性腹泻疗效显著，能明显缩短病程、减少患儿的痛苦，适用于成人及1月以上婴儿和儿童的急性腹泻。消旋卡多曲最早由法国的Bioprojet公司研发成功，于1993年首先在法国以商品名Tiorfan上市，上市不久，加拿大儿科协会和美国疾病预防中心(简称CDC)就把消旋卡多曲列入儿童腹泻治疗的必备用药，2011年也列入了中国国家儿科腹泻病治疗共识的推荐用药。目前国内临床一线的儿科医生已经将消旋卡多曲作为临床儿童腹泻治疗的高效安全药物。
苄基丙烯酸是消旋卡多曲合成过程中所用到的一个重要的中间体。现有的主要合成路线为：氯苄和丙二酸二乙酯反应生成苄基丙二酸二乙酯，然后在酸或碱的作用下水解生成苄基丙二酸，再和甲醛或多聚甲醛以及二乙胺反应生成苄基丙烯酸(王贵文,顾志平,李风娥.消旋卡多曲的合成工艺研究.中国药学会学术年会.2004)。
上述合成路线较长，且用到具有很大毒性及刺激性的原料氯苄，对生产环境易造成很大的污染，给环保带来了巨大的压力，生产成本较高，不利于工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种消旋卡多曲中间体苄基丙烯酸的合成方法。该方法采用苯丙酸乙酯、二甲胺和三聚甲醛进行Mannich反应后，经盐酸处理得苄基丙烯酸乙酯，然后在碱性条件下水解得苄基丙烯酸。本发明的合成方法以苯丙酸乙酯取代了毒性较大的氯苄，并缩短了合成路线，提高了生产收率，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案为：一种消旋卡多曲中间体苄基丙烯酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)苯丙酸乙酯(化合物Ⅰ)、三聚甲醛(化合物Ⅱ)和二甲胺(化合物Ⅲ)进行反应后，再经盐酸处理得苄基丙烯酸乙酯(化合物Ⅲ)；
(2)苄基丙烯酸乙酯(化合物Ⅲ)在碱性条件下水解得到苄基丙烯酸(化合物Ⅵ)。
化学反应方程式如下所示：
上述合成路线具体包括以下步骤：
(1)反应容器中加入苯丙酸乙酯和溶剂乙酸乙酯，降温至0-10℃滴加二甲胺水溶液；滴加完毕，控温10-15℃继续反应0.5～1.5小时；然后再加入三聚甲醛，升温回流反应2～5小时；反应完成后降至室温，加入盐酸和水搅拌反应后静置分层，有机层经水洗后减压浓缩至干得苄基丙烯酸乙酯；
(2)然后向苄基丙烯酸乙酯中加入溶剂二氯甲烷、氢氧化钠溶液和乙醇或甲醇，控温10-20℃反应2～5小时；反应完毕后静置分层，向有机层中加入盐酸调pH＝1；再次静置分层，有机层经水洗、干燥后减压浓缩至干得到苄基丙烯酸粗产物；再经重结晶后得到产物。
优选的，所述步骤(1)二甲胺水溶液的浓度为30～50％，更优选40％。
优选的，所述步骤(1)苯丙酸乙酯、二甲胺、三聚甲醛的摩尔比为1：1.1～1.5：0.35～0.45。
优选的，所述步骤(1)苯丙酸乙酯和盐酸的摩尔比为1：1.0～1.5。
优选的，所述步骤(2)氢氧化钠溶液浓度为15～30％，更优选20％。所述苯丙酸乙酯和氢氧化钠的摩尔比为1：1.0～1.5。
优选的，所述步骤(2)重结晶采用无水乙醇作为溶剂。具体重结晶的过程如下：苄基丙烯酸粗产物中加入无水乙醇，升温回流，至全部溶清后搅拌下降温至-5℃析晶，过滤，滤饼于40-50℃下减压烘干得到产物。
优选的，所述步骤(2)中二氯甲烷与乙醇的用量比为8～12：1。
本发明的有益效果是：本发明的合成方法以苯丙酸乙酯取代了毒性较大的氯苄，并缩短了合成路线，产品收率高(≥90.0％)，纯度高(≥99.5％)，易于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
(1)向1000ml反应瓶中加入70g苯丙酸乙酯和400ml乙酸乙酯，搅拌均匀，降温，控制反应瓶内温度0-10℃滴加54.7g浓度40％的二甲胺，滴加完毕，控温10-15℃反应1小时，然后加入14.2g三聚甲醛，升温后回流反应3小时；反应完成后降至室温，加入浓盐酸(浓度35％，下同)56g、纯化水60ml，搅拌40分钟，静置分层，有机层用200ml纯化水洗涤一次，减压浓缩有机层至干；
(2)然后加入500ml二氯甲烷、20％氢氧化钠溶液80g和50g无水乙醇，控温10-20℃反应4小时；静置后，分出水层，向有机层中加入40g浓盐酸调pH＝1；再次分出水层，用300ml纯化水洗涤有机层，向有机层中加入25g无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干；然后加入130g无水乙醇，升温回流，至全部溶清后搅拌下降温至-5℃析晶，过滤，滤饼于40-50℃下减压烘干得白色结晶固体58.8g，纯度99.8％，收率92.3％。
实施例2：
(1)向1000ml反应瓶中加入70g苯丙酸乙酯和400ml乙酸乙酯，搅拌均匀，降温，控制反应瓶内温度0-10℃滴加55.0g浓度40％的二甲胺，滴加完毕，控温10-15℃反应50分钟，然后加入14.5g三聚甲醛，升温后回流反应2.5小时；反应完成后降至室温，加入浓盐酸(浓度35％)58g、纯化水65ml，搅拌40分钟，静置分层，有机层用200ml纯化水洗涤一次，减压浓缩有机层至干；
(2)然后加入500ml二氯甲烷、20％氢氧化钠溶液85g和50g无水乙醇，控温10-20℃反应3.5小时；静置后，分出水层，向有机层中加入45g浓盐酸调pH＝1；再次分出水层，用300ml纯化水洗涤有机层，向有机层中加入25g无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干；然后加入150g无水乙醇，升温回流，至全部溶清后搅拌下降温至-5℃析晶，过滤，滤饼于40-50℃下减压烘干得白色结晶固体59.1g，纯度99.8％，收率92.8％。
实施例3：
(1)向1000ml反应瓶中加入70g苯丙酸乙酯和400ml乙酸乙酯，搅拌均匀，降温，控制反应瓶内温度0-10℃滴加54.5g浓度40％的二甲胺，滴加完毕，控温10-15℃反应70分钟，然后加入14.0g三聚甲醛，升温后回流反应3.5小时；反应完成后降至室温，加入浓盐酸(浓度35％)55g、纯化水60ml，搅拌40分钟，静置分层，有机层用200ml纯化水洗涤一次，减压浓缩有机层至干；
(2)然后加入500ml二氯甲烷、20％氢氧化钠溶液80g和50g无水乙醇，控温10-20℃反应4小时；静置后，分出水层，向有机层中加入40g浓盐酸调pH＝1；再次分出水层，用300ml纯化水洗涤有机层，向有机层中加入25g无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干；然后加入130g无水乙醇，升温回流，至全部溶清后搅拌下降温至-5℃析晶，过滤，滤饼于40-50℃下减压烘干得白色结晶固体58.6g，纯度99.9％，收率92.0％。

Claims (9)

1.一种消旋卡多曲中间体的合成方法，
所述消旋卡多曲中间体为苄基丙烯酸，它包括以下步骤：
(1)反应容器中加入苯丙酸乙酯和溶剂乙酸乙酯，降温至0-10℃滴加二甲胺水溶液；滴加完毕，控温10-15℃继续反应0.5～1.5小时；然后再加入三聚甲醛，升温回流反应2～5小时；反应完成后降至室温，加入盐酸和水搅拌反应后静置分层，有机层经水洗后减压浓缩至干得苄基丙烯酸乙酯；
(2)然后向苄基丙烯酸乙酯中加入溶剂二氯甲烷、氢氧化钠溶液和乙醇或甲醇，控温10-20℃反应2～5小时；反应完毕后静置分层，向有机层中加入盐酸调pH＝1；再次静置分层，有机层经水洗、干燥后减压浓缩至干得到苄基丙烯酸粗产物；再经重结晶后得到产物。
2.如权利要求1所述的一种消旋卡多曲中间体的合成方法，其特征是，所述步骤(1)二甲胺水溶液的浓度为30～50％。
3.如权利要求2所述的一种消旋卡多曲中间体的合成方法，其特征是，所述步骤(1)二甲胺水溶液的浓度为40％。
4.如权利要求1所述的一种消旋卡多曲中间体的合成方法，其特征是，所述步骤(1)苯丙酸乙酯、二甲胺、三聚甲醛的摩尔比为1：1.1～1.5：0.35～0.45。
5.如权利要求1所述的一种消旋卡多曲中间体的合成方法，其特征是，所述步骤(1)苯丙酸乙酯和盐酸的摩尔比为1：1.0～1.5。
6.如权利要求1所述的一种消旋卡多曲中间体的合成方法，其特征是，所述步骤(2)氢氧化钠溶液浓度为15～30％。
7.如权利要求6所述的一种消旋卡多曲中间体的合成方法，其特征是，所述氢氧化钠溶液浓度为20％。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的一种消旋卡多曲中间体的合成方法，其特征是，所述步骤(2)重结晶采用无水乙醇作为溶剂。
9.如权利要8所述的一种消旋卡多曲中间体的合成方法，其特征是，所述重结晶的过程如下：苄基丙烯酸粗产物中加入无水乙醇，升温回流，至全部溶清后搅拌下降温至-5℃析晶，过滤，滤饼于40-50℃下减压烘干得到产物。
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