CN103193712B - 一种l-肌肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种L-肌肽的制备方法，包括将邻苯二甲酰-L-肌肽与有机胺在溶剂中加热反应脱去保护基，析出产物后，过滤，溶剂洗涤、干燥，得到L-肌肽产品；或是经浓缩、结晶、过滤和干燥，得到无肼L-肌肽产品。其优点在于方法简便，成本低，可操作性强，所得肌肽产品中没有有毒化合物肼，使得产品的品质得以充分保障并且体现产品对健康的安全性。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物制备技术领域，具体涉及一种L-肌肽的制备方法。
背景技术
L-肌肽(英文名：L-Carnosine，CAS号：305-84-0)由俄国科学家Gulewitsh与Amiradzibi于1900年首次在牛肉中检测到，在哺乳动物的大脑、肌肉和其他有神经分布的组织中广泛存在，在动物体内其浓度大约为1-20mmol.L-1，尤其是在鸡胸脯肉中的含量特别高。在生物体内，它由肌肽合成酶利用β-丙氨酸和L-组氨酸合成，化学名为β-丙氨酰-L-组氨酸，其化学结构式如下：
L-肌肽能参与和调节人体的各种生理活动，具有极好的天然抗氧化、清除自由基、与过渡金属螯合、神经保护、促进伤口愈合和抗衰老等作用，以及对高血压、心脏病、老年性白内障、溃疡的愈合等都有治疗效果，所以在医药、保健、卫生等领域具有广泛的应用前景。
目前，L-肌肽的化学合成方法主要是首先通过用邻苯二甲酸酐保护β-丙氨酸中的氨基，反应得到邻苯二甲酰β-丙氨酸，再与L-组氨酸缩合得到中间体邻苯二甲酰-L-肌肽，该中间体用水合肼经过肼解反应脱去保护基，再经脱色、浓缩、结晶、过滤和干燥，得到产品L-肌肽。典型的文献报道如公开号为CN101117334A(合成L-肌肽的新方法)和CN101284862A(L-肌肽的合成方法)的专利，以及非专利文献(L-肌肽的合成研究，陈建辉，吴志刚，建清，氨基酸与生物资源，2008，30，50-52)等等。
上述方法具有原料易得，工艺路线较短，总收率较高等优点，但是，由于在生产过程中使用了水合肼，导致在L-肌肽产品中有一定的肼残留(20ppm左右)。
如业界所周知，肼属于高毒类化学品，对人体健康有较大危害，进入人体的方式可以通过吸入、食入和经皮肤吸收等途径，使人出现头晕、恶心和使中枢神经***兴奋等中毒症状。此外，肼还被认为是一种可疑致癌物。因此，如何有效地降低乃至完全清除L-肌肽产品中的肼残留，始终是业界长期关注并渴望解决的技术问题。然而，迄今为止，在已公开的中外专利和非专利文献中均没有相应的技术启示来制备无肼肌肽，为此，本申请人经过多次探索，找到了解决问题的方法，在保持主流制备技术的基础上，通过利用其他非肼的脱保护试剂来脱除邻苯二甲酰基，从源头上清除肼了的来源，通过对采用该技术得到的成品L-肌肽产品的检测，证明该方法完全行之有效，彻底解决了目前主流的肼解法制备L-肌肽的产品中肼残留难题，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种完全没有肼残留的无肼L-肌肽的制备方法，籍以保障产品品质和体现L-肌肽产品对人体健康的安全性。
本发明提供如下的一种L-肌肽的制备方法：将邻苯二甲酰-L-肌肽与有机胺在溶剂中加热反应脱去保护基反应得到L-肌肽。该方法还可以进一步包括：反应后得到的L-肌肽产物析出后经过滤、有机溶剂洗涤、干燥，得到L-肌肽产品。或者该方法还可以进一步包括：反应后得到的L-肌肽产物经浓缩、结晶、过滤和干燥，得到L-肌肽产品。
本发明的上述制备方法得到的L-肌肽是无肼L-肌肽。
本发明所述的邻苯二甲酰-L-肌肽具有如下结构式：
所述的有机胺推荐为1至4个碳原子的直链或支链有机胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺等一级胺(伯胺)。
所述的有机胺用量为等当量或过量，例如邻苯二甲酰-L-肌肽与有机胺的摩尔比为1∶(1～4)。
所述的脱去保护基的反应时间推荐为1～3小时。
所述的溶剂为水或有机溶剂中的至少一种，所述有机溶剂选自C1～C6的醇、C2～C6的酮、乙腈、四氢呋喃(THF)或二氧六环等中的至少一种或者它们的混合溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或二氧六环等中的至少一种。
所述的加热反应脱去保护基的反应温度为30℃至回流，所述的回流温度是指的溶剂回流温度。进一步推荐反应温度为30～80℃。
所述的洗涤用溶剂为C1～C6的醇、C2～C6的酮、C2～C6的醚、C2～C6的酯或C1～C6的卤代烷中的至少一种，例如甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、异丙醇、***、乙酸乙酯或二氯甲烷等中的至少一种。
所述的浓缩、结晶推荐是经减压或常压蒸馏除去反应用的溶剂后，加入结晶用的溶剂加热回流至析出产物。所述的结晶用溶剂为C1～C6的醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇等。
本发明由于不使用水合肼来脱除L-肌肽的保护基，从而从源头上避免了肼的引入，完全消除了产品中肼残留的可能性，使得L-肌肽产品的品质得以充分保证并且体现出产品对人体健康的安全性。
具体实施方式
本发明的内容结合以下实施例作更进一步的说明，但本发明的内容不仅限于实施例中所涉及的内容：
实施例1：
向250mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽7.12克(2mmol)和一甲胺水溶液(30％，质量比)80mL，此混合体系在80℃搅拌2小时，停止反应，除去溶剂，加入无水乙醇200mL，搅拌并加热回流，析出白色粉末状固体，过滤，20mL***洗涤，干燥，得到肌肽产品3.87克，产率：88％。产品中未检出肼。
实施例2：
向500mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽14.2克(4mmol)，甲胺乙醇溶液(27-30％，质量比)14mL和无水乙醇350mL，加热回流1小时。热过滤，2×80mL无水乙醇洗，2×80mL***洗，干燥，得肌肽产品8.02克，产率89％。产品中未检出肼。
实施例3：
向100mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽3.56克(1mmol)，异丙醇30mL和甲胺水溶液(30％，质量比)4mL，加热回流1.5h，热过滤，2×80mL无水乙醇洗，2×80mL***洗，干燥，得肌肽产品1.68克，产率74％。
实施例4：
向100mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽3.56克(1mmol)，异丙醇30mL和甲胺乙醇溶液4mL(27-30％，质量比)，加热回流1h，趁热过滤，2×60mL无水乙醇洗，2×40mL***洗，干燥，得肌肽产品1.8克，产率80％。
实施例5：
向100mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽3.56克(1mmol)，THF 30mL和甲胺水溶液(30％，质量比)4mL，加热回流2小时，除去溶剂，所得固体加入乙醇100mL回流，过滤，2×60mL无水甲醇洗，干燥，得肌肽产品1.51克，产率69％。
实施例6：
向100mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽3.56克(1mmol)，四氢呋喃30mL和甲胺乙醇溶液4mL(27-30％，质量比)，回流3小时，趁热过滤，2×60mL无水乙醇洗，2×30mL乙酸乙酯洗，干燥，得肌肽产品1.60克，产率71％。
实施例7：
向100mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽3.56克(1mmol)，二氧六环30mL和甲胺水溶液(30％，质量比)4mL，加热回流2小时，趁热过滤，2×30mL二氯甲烷洗，干燥，得肌肽产品2.04克，产率90％。
实施例8：
向100mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽3.56克(1mmol)，二氧六环30mL和甲胺乙醇溶液5mL(27-30％，质量比)，加热回流2.5h，除去溶剂，加入无水乙醇100mL，搅拌并加热回流，析出白色粉末固体，过滤，20mL乙醇洗涤，干燥，得到肌肽产品2.2克，产率97％。
实施例9：
向100mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽3.56克(1mmol)，乙醇30ml和正丙胺3.8mL，加热回流2小时，过滤，20mL异丙醇洗涤，干燥，得到肌肽产2.04克，产率90％。
实施例10：
向100mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽3.56克(1mmol)，乙醇30mL和正丁胺3.7mL，加热回流2小时，过滤，20mL无水乙醇洗涤，干燥，得到肌肽产品2.14克，产率95％。
实施例11：
向100mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽3.56克(1mmol)，水30ml和乙胺水溶液(65-70％，质量比)4mL，加热回流1小时，除去溶剂，加30mL乙醇回流，冷却，过滤，20mL乙醇洗涤，干燥，得到肌肽产品1.37克，产率61％。
实施例12：
向100mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽3.56克(1mmol)，丙酮30mL和甲胺水溶液(30％，质量比)4mL，加热回流反应2小时，除去溶剂，加30mL乙醇回流，冷却，过滤，20mL乙醇洗涤，干燥，得到肌肽产品1.54克，产率68％。
实施例13：
向100mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽3.56克(1mmol)，乙醇30mL和异丙胺3.0mL，加热回流反应2.5小时，除去溶剂，加30mL乙醇回流，冷却，过滤，20mL乙醇洗涤，干燥，得到肌肽产品：1.4克，产率62％。
Claims (8)
1.一种L-肌肽的制备方法，其特征在于在溶剂中和30℃至回流温度下，邻苯二甲酰-L-肌肽与1至2个碳原子的有机伯胺反应1～3小时脱去保护基后得到L-肌肽；所述的苯二甲酰-L-肌肽与1至2个碳原子的有机伯胺的摩尔比为1：(1～4)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应脱去保护基后经析出产物、过滤、有机溶剂洗涤和干燥，得到L-肌肽产品。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应脱去保护基后经浓缩、结晶、过滤和干燥，得到L-肌肽产品。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于所述的L-肌肽产品是无肼L-肌肽产品。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自水、C1～C6的醇、C2～C6的酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环或它们的混合溶剂。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的洗涤用有机溶剂为C1～C6的醇、C2～C6的酮、C2～C6的醚、C2～C6的酯或C1～C6的卤代烷中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的结晶用溶剂为C1～C6的醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应温度为30～80℃。
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