CN107880024A - 一种用于治疗炎症的***素受体激动剂及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗炎症的***素受体激动剂4‑(4‑((1H‑1,2,3‑***‑1‑基)甲基)‑1‑萘甲酰胺)烟酸甲酯及其合成工艺。本发明提供的化合物4‑(4‑((1H‑1,2,3‑***‑1‑基)甲基)‑1‑萘甲酰胺)烟酸甲酯具有良好的***素受体激活活性，同时提供了一种操作简便，可以较大规模的制备***素受体激动剂4‑(4‑((1H‑1,2,3‑***‑1‑基)甲基)‑1‑萘甲酰胺)烟酸甲酯的合成工艺，为后续的药学试验提供足够的4‑(4‑((1H‑1,2,3‑***‑1‑基)甲基)‑1‑萘甲酰胺)烟酸甲酯。
Description
技术领域
本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗炎症的***素受体激动剂4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯及其合成工艺。
背景技术
***素受体（Cannabinoid receptors）是G蛋白偶联受体超家族中一类细胞膜受体，位于全身，属于内源性***素***的一部分，其涉及各种生理过程，包括食欲，疼痛感，心情和记忆。正如通常的G蛋白偶联受体一样，***素受体含有七个跨膜跨膜结构域。***素受体由三种主要的配体活化：由哺乳动物体产生的内源性***素;植物***素（如***植物生产的***二醇）和合成***素（如HU-210）。所有的内源性***素和植物***素都是亲脂性的，例如脂溶性化合物。
***素受体接受受体后，多个细胞内信号转导途径被激活。起初，***素受体主要抑制腺苷酸环化酶（从而产生第二信使分子环AMP），并且积极影响内向整流钾通道（Kir或IRK）。然而，在不同的细胞类型中出现了更复杂的情况，其他钾离子通道，钙通道，蛋白激酶A和C，Raf-1，ERK，JNK，p38，c-fos，c-jun等都有可能受其影响。
目前有两种已知的***素受体亚型，称为CB1和CB2。CB1受体主要在脑（中枢神经***或“CNS”）中表达，但也在肺，肝和肾中表达。CB2受体主要在免疫***和造血细胞中表达。证据表明，存在新的***素受体，即在内皮细胞和CNS中表达的非CB1和非CB2。CB1和CB2受体的蛋白质序列约为44％。当仅考虑受体的跨膜区时，两种受体亚型之间的氨基酸相似性约为68％。此外，已经确定了每种受体的微小变化。***素与***素受体可逆地立体选择性结合。已经开发了亚型选择性***素，其理论上可能具有治疗某些疾病如肥胖症的优点。
研究表明，人和啮齿动物的心肌细胞，冠状动脉内皮细胞和炎症细胞中CB1受体的活化促进了体外激活丝裂原活化蛋白（MAP）激酶p38和JNK，活性氧生成，细胞死亡和心血管炎症反应。
基于***素受体在众多疾病中的重要作用，开发新型的***素受体激动剂在治疗炎症方面具有很大的医疗价值。
发明内容
本发明提供的化合物4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯能激活***素受体，具有治疗炎症的潜在应用。为了能进一步展开对***素受体激动剂4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯后续的药学试验，本发明提供了一种能较大规模的制备4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯，并且其纯度能满足后续试验的要求。
本发明采用如下的路线合成用于治疗炎症的***素受体激动剂4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯，所述工艺的路线如下；
。
4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2的合成条件为：
将4-氨基烟酸甲酯1、4-甲基-1-萘甲酸（1 - 3当量）、碱B1（1 - 5当量）、DMAP（0.1 - 5当量）和溶剂S1（1 - 20倍体积）混合，于20 - 80 ℃下搅拌12 - 20小时；向体系中加入溶剂S2（1 - 20倍体积），搅拌2 - 5小时，过滤得到4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2。
碱B1选自三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；优选的碱B1是三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；优选的溶剂S1是二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷。
溶剂S2选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或正庚烷；优选的溶剂S2是水、甲苯或正庚烷。
4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3的合成条件为：
将4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2、溴代试剂（1 - 5当量）、过氧化苯甲酰（0.1 - 1当量）和溶剂S3（1 - 20倍体积）混合，于60 - 120 ℃下搅拌1 - 4小时；降温至20 - 30℃，向体系中加入水（1 - 20倍体积），分液得到有机相；向有机相中加入溶剂S4（1 - 20倍体积），搅拌1 - 2小时，过滤得到4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3。
溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或N-溴乙酰胺；优选的溴代试剂是液溴、二溴海因或N-溴代丁二酰亚胺，最优选的溴代试剂是N-溴代丁二酰亚胺。
溶剂S3选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；优选的溶剂S3是二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
溶剂S4选自乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯或正庚烷；优选的溶剂S4是甲苯、乙酸乙酯或正庚烷。
4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯的合成条件为：
将4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3、1,2,3-***（1 - 5当量）、碱B2（1 - 5当量）和溶剂S5（1 - 20倍体积）混合，于50 - 100 ℃下搅拌15 - 20小时；向体系中加入水（1 -20倍体积），搅拌1 - 3小时，过滤得到4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯。
碱B2选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、氢氧化钾或吡啶；优选的碱B2是碳酸钾、氢氧化钾或吡啶。
溶剂S5选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙酸乙酯；优选的溶剂S5是二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙酸乙酯；最优选的溶剂S5是二甲基甲酰胺。
本发明所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短，可以较大规模的制备***素受体激动剂4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯，为后续的药学试验提供足够的4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯。本发明通过4-氨基烟酸甲酯1与4-甲基-1-萘甲酸发生酰化反应，得到4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2。随后，4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2在N-溴代丁二酰亚胺的作用下溴化，得到的4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3与1,2,3-***缩合得到4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2的合成条件为：
将4-氨基烟酸甲酯1（22 g）、4-甲基-1-萘甲酸（70 g）、三乙胺（44 g）、DMAP（7 g）和二氯甲烷（120 mL）混合，于20 - 80 ℃下搅拌12 - 20小时；向体系中加入甲苯（150 mL），搅拌2 - 5小时，过滤得到4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2（34 g）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.77 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.42 (d,1H), 7.55−7.66 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 8.03−8.14 (m, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.53−8.6 (m, 1H), 9.42 (dd, 1H), 11.59 (s, 1H) ppm; m/z (MS-ESI): 321.35 [M + 1]+.
4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3的合成条件为：
将4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2（26 g）、N-溴代丁二酰亚胺（22 g）、过氧化苯甲酰（10 g）和氯仿（60 mL）混合，于60 - 120 ℃下搅拌1 - 4小时；降温至20 - 30 ℃，向体系中加入水（100 mL），分液得到有机相；向有机相中加入甲苯（320 mL），搅拌1 - 2小时，过滤得到4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3。
HPLC纯度99％（保留时间: 10.7 min.）; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.85(s, 3H), 6.22 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.64−7.75 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.82(d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.46−8.54 (m, 2H), 11.12(s, 1H) ppm; m/z (MS-ESI): 400.42 [M + 1]+.
4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯的合成条件为：
将4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3（22 g）、1,2,3-***（6 g）、吡啶（9 g）和二甲基甲酰胺（90 mL）混合，于50 - 100 ℃下搅拌15 - 20小时；向体系中加入水（180 mL），搅拌1 - 3小时，过滤得到4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯（17 g，80%）。
HPLC纯度99％（保留时间: 17.1 min.）; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.83(s, 3H), 6.21 (s, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.66−7.74 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.85(d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.46−8.52 (m, 2H), 11.06(s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 165.9, 164.8, 155.0, 151.4, 148.9,140.5, 133.9, 133.6, 131.8, 131.2, 129.8, 128.9, 126.2, 124.7, 123.1, 120.3,108.2, 104.7, 53.6, 51.3 ppm; m/z (MS-ESI): 388.21 [M + 1]+.
生物活性研究
hCB1和hCB2受体结合试验
使用表达克隆的hCB2受体的杆状病毒***从表达克隆的hCB1受体（克隆编号24）或Sf9细胞的HEK 293S细胞产生膜。将膜在37℃解冻，通过23号钝头针3次，并在***素结合缓冲液（50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg / mL不含BSA脂肪酸，pH 7.4）中，并将含有适量蛋白质的80μL等分试样分配在96孔板中。使用每孔20000-25000 dpm（0.17-0.21nM）的3H-CP55940（70μL）在10μM的剂量反应曲线中评价本发明化合物（150μL）在hCB1和hCB2处的IC50值，最终体积为300μL。在不存在和存在0.2μMHU210（150μL）的情况下测定总和非特异性结合。
将平板涡旋振荡，在室温下温育60分钟，并用Packard收获机使用3mL洗涤缓冲液（50mM Tris，5mM MgCl2，0.05％BSA，pH7.5）通过Unifilters GF / B（预浸在0.1％聚乙烯亚胺中） pH 7.0）。过滤器在55℃下干燥1小时。以TB-NS计算特异性结合（SB），并且在各种配体存在下的SB以对照SB的百分比表示。用Xlfit4（IDBS，Inc.）在ActivityBase中计算取代特异性结合的放射性配体的配体的IC 50值和Hill系数（nH）。另外。还通过ActivityBase计算使用的化合物浓度和稀释度。在加入65μL/孔Microscint 20（Packard Biosciences）闪烁液后，在TopCount（Packard）中计数放射性（cpm）。
GTPγ[35S]结合试验
在HEK293S细胞的膜中克隆的人CB1受体或在Sf9细胞的膜中克隆的人CB2受体测量GTPγ[35S]结合。将膜在37℃解冻，通过23号钝头针3次，用GTPγ[35S]结合缓冲液（50mM N-2-羟乙基哌嗪-N-乙磺酸（Hepes））稀释， 20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM MgCl2，pH7.4,0.1％BSA和15μM GDP）。从10点剂量-响应曲线评估化合物在hCB1和hCB2处的EC50和Emax。
在96孔板中进行的测定由300μL组成，其中含有150μL单独的缓冲液或不同浓度的化合物，80μL与56μMGDP（15μM终浓度）混合的膜（5μg蛋白质/孔）。最后，加入70μL示踪剂GTPγ[35S]（Dupont / NEN，Mandel Scientific，St-Laurent）（100000-130000dpm/孔）以开始反应。8孔用于定义基础（阴性对照）结合，另外8孔使用10μM Rimonabant，用于阳性对照（最大结合）。然后将板在轨道式混合器上手动混合并在室温下孵育1小时，在Unifilters GF /B（在去离子水中预浸），使用3mL洗涤缓冲液（50mM Tris，5mM MgCl2，50mM NaCl，pH 7.4）与Packard收获机混合。将滤膜在55℃下干燥1小时，然后加入50μL Microscint 20（PackardBiosciences）闪烁液。在TopCount（Packard）中计数过滤板上的放射性（cpm）。将含有GTPγ[35S]和膜的8个孔中的GTPγ[35S]结合的cpm值平均以定义基础结合，并且将含有10μMRimonabant的8个孔的值平均以定义GTPγ[35S]最大结合。对每个化合物浓度观察到的GTPγ[35S]结合的刺激表示为10μM Rimonabant引起的最大效应的百分比。通过减去基础结合计算GTPγ[35S]特异性结合。使用Xlfit4（IDBS，Inc。）进行曲线拟合和EC50计算。
测得的本发明化合物的生物活性数据如下所示：
| hCB1 IC50 (nM) | hCB2 IC50 (nM) | hCB1 EC50 (nM) | hCB1 Emax (%) |
| 0.85 | 110 | 1.3 | 110 |
Claims (9)
1.一种用于治疗炎症的***素受体激动剂的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下；
。
2.如权利要求1所述制备工艺，其特征在于4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2的合成条件为：
将4-氨基烟酸甲酯1、4-甲基-1-萘甲酸、碱B1、DMAP和溶剂S1混合，于20 - 80 ℃下搅拌12 - 20小时；
向体系中加入溶剂S2，搅拌2 - 5小时，过滤得到4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2；
其中碱B1选自三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉，其用量与4-氨基烟酸甲酯1的摩尔用量比为1 - 5：1；
4-甲基-1-萘甲酸的用量与4-氨基烟酸甲酯1的摩尔用量比为1 - 3：1；
DMAP的用量与4-氨基烟酸甲酯1的摩尔用量比为0.1 - 5：1；
溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，其用量与4-氨基烟酸甲酯1的体积用量比为1 - 20：1；
溶剂S2选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或正庚烷，其用量与4-氨基烟酸甲酯1的体积用量比为1 - 20：1。
3.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于碱B1是三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
4.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于溶剂S1是二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3的合成条件为：
将4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2、溴代试剂、过氧化苯甲酰和溶剂S3混合，于60 -120 ℃下搅拌1 - 4小时；
降温至20 - 30 ℃，向体系中加入水，分液得到有机相；向有机相中加入溶剂S4，搅拌1- 2小时，过滤得到4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3；
其中溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或N-溴乙酰胺，其用量与4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2的摩尔用量比为1 - 5：1；
过氧化苯甲酰的用量与4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2的摩尔用量比为0.1 - 1：1；
溶剂S3选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，其用量与4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2的体积用量比为1 - 20：1；
溶剂S4选自乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯或正庚烷，其用量与4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2的体积用量比为1 - 20：1；
水的用量与4-(4-甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯2的体积用量比为1 - 20：1。
6.如权利要求5所述的制备工艺，其特征在于优选的溴代试剂是液溴、二溴海因或N-溴代丁二酰亚胺。
7.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于所述的用于治疗炎症的***素受体激动剂的合成条件为：
所述的用于治疗炎症的***素受体激动剂为4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯；
将4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3、1,2,3-***、碱B2和溶剂S5混合，于50 - 100℃下搅拌15 - 20小时；
向体系中加入水，搅拌1- 3小时，过滤得到4-(4-((1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯；
其中碱B2选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、氢氧化钾或吡啶其用量与4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3的摩尔用量比为1 - 5：1；
1,2,3-***的用量与4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3的摩尔用量比为1 - 5：1；
溶剂S5选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙酸乙酯，其用量与4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3的体积用量比为1 - 20：1；
水的用量与4-(4-溴甲基-1-萘甲酰胺)烟酸甲酯3的体积用量比为1 - 20：1。
8.如权利要求7所述的制备工艺，其特征在于碱B2是碳酸钾、氢氧化钾或吡啶。
9.如权利要求7所述的制备工艺，其特征在于溶剂S5是二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20180406 |