CN101336238A - 新颖的二环羰基氨基吡啶-2-甲酰胺或3-二环羰基氨基吡嗪-2-甲酰胺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物,及其可药用盐和包括所制备化合物或其可药用盐的药物组合物:其中,A1、A2、R1、R2、R3、R4以及R5和n如说明书中定义。式(I)化合物可用于治疗。
Description
发明领域
本发明涉及新化合物、包含这些化合物的药物组合物、它们的制备方法和用途。本发明还涉及可有效治疗疼痛、癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、焦虑症、胃肠道障碍(gastrointestinal disorders)和/或心血管疾病的化合物。
发明背景
已知的是,***素受体(例如CB1受体、CB2受体)配体,包括激动剂、拮抗剂和反激动剂,通过与CB1和/或CB2受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常,CB1受体支配性地(predominately)位于中枢神经***,而CB2受体主要位于外周(periphery),并且主要受限于来源于免疫***的细胞和组织。
尽管CB1受体激动剂,例如Δ9-四氢***酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide),可用于动物抗伤害感受模型,但是它们往往产生不希望的CNS副作用,例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB1受体来介导。然而,一系列证据表明,作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激动剂能够控制人类或动物的疼痛,使总体内分布得到极大改善。
食管下端***(lower esophageal sphincter,LES)往往间歇性地松弛。由此,来自胃的液体可能由于此时暂时性失去机械屏障而流入食管,该事件在后文中也被称做“返流”。
胃食管返流(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。目前药物疗法的目的在于减少胃酸的分泌或者中和食管中的酸。返流的主要机理被认为与低渗性的食管下端***有关。然而,例如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19,pp.517-535揭示大多数返流事件是在暂时性食管下端***松弛(TLESR)的过程中发生的,即不是由吞咽触发的松弛。另外还表明胃酸分泌在GERD患者中通常是很普遍的。GERD是由胃内含物返流进入食管,导致胃灼热和其它典型症状而引起的。在多数情形中,在食管远端发展成炎症(食管炎)。很早以前就已经知道,抑制胃酸生成可以同时缓解症状和食管炎。然而,在部分患者中尽管充分控制了酸的分泌,但是这些患者仍然持续表现出症状。其它有毒性因素的返流被认为是存在上述症状的原因。主要的焦点集中在胆汁酸的重要性上,形成严重的GERD与食管胆汁酸曝露的程度有关。
因此,需要新的CB1受体配体,例如激动剂,其可用于控制胃肠道障碍或疼痛或治疗其它相关症状或疾病,并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
发明内容
本发明提供了可用于治疗疼痛、癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、焦虑症、胃肠道障碍和/或心血管疾病的CB1受体配体。
本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐、或其非对映异构体或对映异构体或混合物:
其中:
A1和A2中的至少一个是N,以及如果A1和A2两者不都是N,则另一个是CH;
R1选自氢、氰基、卤素、羟基、NR6R7、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基和杂芳基取代;
R2选自氢、氰基、卤素、羟基、NR6R7、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基和杂芳基取代;
R3选自
以及其中R3任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被以下基团取代:
卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、杂芳基或由4-7个选自C、N和O中的原子组成的饱和环系,以及其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或环系任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;
R4选自氢和C1-6烷基;
R5选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂芳基和芳基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、杂芳基或芳基任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代;
n选自0、1、2、3、4和5;
或者R4和R5一起形成由3-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和的、不饱和的或部分饱和的环系;
或者R4和R5一起形成由7-13个选自C、O和N中的原子组成的饱和的、不饱和的或部分饱和的稠合环系(condensed ring system);
其中所述环系任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代,以及其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代;
R6、R6a、R7和R7a各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基和杂芳基;
或者R6a和R7a可以一起形成由4-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和环系,所述环系任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或羟基取代;
其中R1定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被O、NH、C(O)、SO或SO2替代,其中N或O均不处于与任意的其它O或N相邻的位置;以及其中SO或SO2均不处于与任意的其它SO或SO2相邻的位置;
其中R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7和R7a定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被O、NH、C(O)或SO2替代,其中N或O均不处于与任意的其它O或N相邻的位置;
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7和R7a定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被氟取代;以及
条件是:
当R3不为以下情况:
R3被C1-4烷基取代,所述C1-4烷基被杂芳基、C3-6环烷基、芳基或由4-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和环系取代,
其中所述杂芳基、C3-6环烷基或芳基进一步被C1-4烷基或卤素取代,
其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代,
以及
其中所述环系任选被C1-4烷基取代,其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;或者
R3选自任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代的下述基团:
R1不是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或NR6R7;同时R2是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或NR6R7。
本发明还涉及式(I)化合物或其可药用盐、或其非对映异构体或对映异构体或混合物:
其中:
A1和A2中的至少一个是N,以及如果A1和A2两者不都是N,则另一个是CH;
R1选自氢、氰基、卤素、羟基、NR6R7、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代;
R2选自氢、氰基、卤素、羟基、NR6R7、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代;
R3选自
以及其中R3任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被以下基团取代:
卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基;
R4选自氢和C1-6烷基;
R5选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂芳基和芳基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、杂芳基或芳基任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代;
n选自0、1、2、3、4和5;
或者R4和R5一起形成由3-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和的、不饱和的或部分饱和的环系;
或者R4和R5一起形成由7-13个选自C、O和N中的原子组成的饱和的、不饱和的或部分饱和的稠合环系;
其中所述环系任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代,以及其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代;
R6、R6a、R7和R7a各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基和杂芳基;
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7和R7a定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被O、NH、C(O)或SO2替代;
其中R1、R2、R3、R4、R6、R6a、R7和R7a定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被氟取代;以及
条件是:
当R3不为情况:
R3被C1-4烷基取代,所述C1-4烷基被杂芳基、C3-6环烷基或芳基取代,其中所述杂芳基、C3-6环烷基或芳基进一步被C1-4烷基取代,其中后一所述的C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;或者
R3选自:
R1不是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或NR6R7;同时R2是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或NR6R7。
除非本说明书中另有具体指明,本说明书中使用的命名法通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry,SectionsA,B,C,D,E,F,and H,PergamonPress,Oxford,1979中给出的实例和规则,在此将其示例性化学结构名称和命名化学结构的规则引入本文作为参考。IUPAC名称由ACD/Labs Name(版本9.042005)获得。
单独使用或者作为前缀使用时,术语“Cm-n”或“Cm-n基团”是指任何具有m至n个碳原子的基团。
术语“C1-9烷基”包括直链或支链C1-9烷基。C1-9烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基、辛基、壬基和癸基。
术语“C1-6烷基”包括直链或支链C1-6烷基。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和己基。
术语“C1-6烷基”包括直链或支链C1-6烷基。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和己基。
术语“C1-4烷基”包括直链或支链C1-4烷基。C1-4烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“C3-C6环烷基”是指具有3-6个碳的单价环。这类环的实例有但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C1-6烷氧基”包括直链或支链C1-6烷氧基。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基和己氧基。
术语“C1-4烷氧基”包括直链或支链C1-4烷氧基。C1-4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基和仲丁氧基。
术语“芳基”是指具有6-14个碳的芳香环,包括单环和多环化合物。这类环的实例包括但不限于苯基、苄基和萘基。本文中使用的术语“杂芳基”是指具有3-14个碳原子的杂芳香环,其中一个或多个环原子是氧或氮或硫,包括单环和多环化合物。5-元环杂芳基的实例是具有具5个环原子的环的杂芳基,其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的5-元环杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。6-元环杂芳基是指具有由6个环原子构成的环的杂芳基,其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的6-元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
本文中使用的术语术语“C2-6烯基”是指具有至少1个碳碳双键且含有至少2-6个碳原子的单价直链或支链烃基。
本文中使用的术语术语“C2-6炔基”是指具有至少1个碳碳叁键且含有至少2-6个碳原子的单价直链或支链烃基。
本文中使用的术语“卤素”包括氟、溴和碘。
作为前缀用于本文中的“卤”是指基团上的一个或多个氢被一个或多个卤素替代。
本文中使用的术语“硝基”是指NO2-基团。
在本申请中使用下面的缩写:
乙酰氨基 CH3CONH;
Ar 芳基;
CH2Cl2 二氯甲烷;
CH3COOH 乙酸;
CH3CN 乙腈;
CHCl3 三氯甲烷;
CCl4 四氯甲烷;
DCM 二氯甲烷;
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺;
DMAP 4-二甲氨基吡啶;
DMF 二甲基甲酰胺;
EDTA 乙二胺四乙酸;
Et3N 三乙胺;
EtOAc 乙酸乙酯;
EtOH 乙醇;
KCN ***;
K2CO3 碳酸钾;
HCl 盐酸;
MeOH 甲醇;
MeCN 乙腈;
MgSO4 硫酸镁;
MTBE 甲基叔丁基醚;
NBS N-溴代琥珀酰亚胺;
NaH ***;
NH4Cl 氯化铵;
NaOH 氢氧化钠;
NaHCO3 碳酸氢钠;
Na2SO4 硫酸钠;
Pd(AcO)2 二醋酸钯;
Pd/C 钯-碳;
RT 室温;
TFA 三氟乙酸;
TMEDA N,N,N′,N′-四甲基1,2-乙二胺;
TMSCl 三甲基甲硅烷基氯化物。
在本发明一实施方案中,A1和A2是N。根据本发明另一实施方案,A1是N以及A2是CH。
在本发明另一实施方案中,R4是氢。
在本发明进一实施方案中,n是1。
在本发明又一实施方案中,R2是氢。
根据本发明另一实施方案,R2是C1-6烷基,所述C1-6烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代。
在本发明又一实施方案中,R1是氢。
根据本发明又一实施方案,R1选自氰基、卤素、NR6R7、C1-9烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,以及其中所述C1-9烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代。
根据本发明另一实施方案,R1选自氰基、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代。
在本发明另一实施方案中,R1是C1-9烷基,所述C1-9烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代。
在本发明又一实施方案中,R1是C1-6烷基,所述C1-6烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代。
根据本发明一实施方案,R1定义中烷基中的至少一个碳原子被至少一个氟取代。根据本发明另一实施方案,其中R1定义中烷基中的至少一个碳原子被O替代。在本发明又一实施方案中,R1定义中烷基中的至少一个碳原子被NH、C(O)、SO或SO2替代。在本发明进一实施方案中,R1是C3-9烷基,以及R1定义中烷基中的至少两个碳原子被O替代。在本发明进一实施方案中,R1是C3-6烷基,以及所述R1定义中烷基中的至少两个碳原子被O替代。在本发明另一实施方案中,R1定义中烷基中的至少一个碳原子被C(O)替代。
根据本发明一实施方案,R5是C3-6环烷基。根据本发明另一实施方案,R5是C4环烷基或C6环烷基。根据本发明进一实施方案,R5是环丁基或环己基或四氢吡喃。
在本发明另一实施方案中,R3选自
以及其中R3任选被卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代,其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基任选被以下基团取代:
卤素、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基或由4-7个选自C、N和O中的原子组成的饱和环系,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或环系任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代。
根据本发明进一实施方案,R3是
以及其中R3任选被卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代,其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基任选被以下基团取代:
卤素、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基或由4-7个选自C、N和O中的原子组成的饱和环系,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或环系任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代。
根据本发明又一实施方案,R3选自
其中R3任选被卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代,其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基任选被以下基团取代:
卤素、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、芳基或杂芳基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代。
根据本发明另一实施方案,R3是任选被卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代的萘基,其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基任选被以下基团取代:
卤素、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基或由4-7个选自C、N和O中的原子组成的饱和环系,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或环系任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代。
根据本发明又一实施方案,R3是被C1-6烷基取代的萘基,其中所述C1-6烷基被杂芳基取代;以及其中所述杂芳基任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代。在本发明又一实施方案中,所述C1-6烷基是甲基。在本发明进一实施方案中,所述杂芳基是1,2,3-***基。
根据本发明又一实施方案,R3选自:
以及其中R3是卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代。
在本发明另一实施方案中,R3是被甲基取代的萘基,其中所述甲基被1,2,3-***基取代;以及其中所述1,2,3-***基被C1-4烷基烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代。
根据本发明一实施方案,R1是氢或C1-9烷基,其中所述C1-9烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代;
R2是氢或C1-6烷基,其中所述C1-6烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代;
R3选自:
以及其中R3被C1-6烷基取代,其中所述C1-6烷基任选被杂芳基或由4-7个选自C、N和O中的原子组成的饱和环系取代,以及其中所述杂芳基或环系任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;
R4是氢;
R5是C3-6环烷基;
n是1;
R6、R6a、R7和R7a各自独立地选自氢和C1-6烷基;
或者R6a和R7a可以一起形成由4-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和环系;所述环系任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或羟基取代;
其中R1定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被O、NH、C(O)、SO或SO2替代,以及其中O或N均不处于与任意的其它O或N相邻的位置,以及其中SO或SO2均不处于与任意的其它SO或SO2相邻的位置;
其中R2、R3和R5定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被O、NH、C(O)或SO2替代,以及其中O或N均不处于与任意的其它O或N相邻的位置;
其中R1和R3定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被氟取代;以及
条件是:
当R3不为以下情况:
R3被C1-4烷基取代,所述C1-4烷基被杂芳基、C3-6环烷基、芳基或由4-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和环系取代,
其中所述杂芳基、C3-6环烷基或芳基进一步被C1-4烷基或卤素取代,
其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代,
以及
其中所述环系任选被C1-4烷基取代,其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;或者
R3选自任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代的下述基团:
R1不是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基和NR6R7;同时R2是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基和NR6R7;
或其可药用盐、或其非对映异构体或对映异构体或混合物。
根据本发明进一实施方案,A1是N以及A2是N。根据本发明又一实施方案,A1是N以及A2是CH。
在本发明另一实施方案中,R1选自氢或C1-6烷基,所述C1-6烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代;
R2是氢;
R3是任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代的萘基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被以下基团取代:
卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;
R4是氢;
R5是C3-6环烷基;
R6是氢或C1-4烷基;
R7是氢或C1-4烷基;
R6a是氢或C1-4烷基;以及
R7a是氢或C1-4烷基。
本发明还涉及选自下述的化合物:
[(6-{[(环己基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯;
[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯;
[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸;
6-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-[2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
乙磺酸6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯;
3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯;
3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯;
乙酸6-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯;
N-(环丁基甲基)-6-(2-羟基乙氧基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
6-(苯甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
3-苄基-1-[(4-{[(6-(苯甲氧基)-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-1-萘基)甲基]-1H-1,2,3-***-3-鎓;
N-(环丁基甲基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(1-羟基乙基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(1-羟基乙基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
3-[(4-{[5-(氨基羰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
3-[(4-{[4-(氨基羰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-(氨基甲基)-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-(羟甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯;
N2-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2,6-二甲酰胺;
以及N-(环丁基甲基)-6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺。
本发明还涉及选自下述的化合物:
6-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺;
6-(苄基氨甲酰基-甲氧基)-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺;
{6-(环丁基甲基-氨甲酰基)-5-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸2,2-二甲基-丙基酯;
{6-(环丁基甲基-氨甲酰基)-5-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸异丙酯;
6-羟基氨甲酰基甲氧基-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺;
6-(甲氧基氨甲酰基-甲氧基)-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺;
{5-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸甲酯;
6-氨甲酰基甲氧基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
{5-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸;
6-(2-羟基-乙氧基)-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-(2-羟基-乙氧基)-3-[(4-甲氧基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-甲磺酰基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-甲基亚磺酰基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-甲氧基-3-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-萘甲酰基}氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-甲氧基-3-{[4-(吗啉-4-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-[(乙氨基)磺酰基]-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-(苯甲基磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-(苯甲基磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-基酯;
N-(环丁基甲基)-3-{[4-({5-[(二甲氨基)甲基]-1H-1,2,3-***-1-基}甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-{[4-({4-[(二甲氨基)甲基]-1H-1,2,3-***-1-基}甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(苯磺酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(苯磺酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-({4-[(4-氟-1H-1,2,3-***-1-基)甲基]-1-萘甲酰基}氨基)吡啶-2-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]-4-甲氧基苯基}喹啉-4-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺;
3-[(1-苯并噻吩-3-基-羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
3-[(5,6,7,8-四氢萘-1-基羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲唑-3-甲酰胺;
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺;
1-甲基-N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺;
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺;
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1,6-二氮杂萘-5-甲酰胺;
3-{[(6-氟-4H-1,3-苯并二噁英-8-基)羰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲唑-3-甲酰胺;以及
3-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
本发明还涉及选自下述的化合物:
N-(环丁基甲基)-6-羟基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
3-[(4-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯;
3-[(4-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯;
3-{[4-(叠氮基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯;
6-氰基-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
6-氰基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯;
6-氯-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯;
6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸;
6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯;
5-氯-6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯;
5-氯-6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯;
6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯;
3-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯;
3-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸;
6-溴-3-(3-氯苯基)蝶啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯;
3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯;
6-羟基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-羟基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺;
3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-甲硫基-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-氯-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-氯-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-(苄硫基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
5-甲氧基-2-[(喹啉-4-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯;以及
6-甲氧基-3-{[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯。
本发明还涉及上述化合物在制备根据本发明化合物的方法中的用途。
本发明还涉及药物组合物,其中含有作为活性成分的上述式(I)化合物和可药用载体或稀释剂。
本发明化合物具有作为药物、特别是作为CB1受体的调节剂或配体例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂的活性。更具体地说,本发明化合物具有作为CB1受体激动剂的活性,因而可用于治疗,特别是用于缓解各种胃肠道障碍例如胃食管返流疾病、便秘,功能性胃肠道障碍例如过敏性肠综合征(IBS)和机能性消化不良(FD)。本发明化合物还可用于缓解各种疼痛病症,例如慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、背痛、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛、内脏痛等。然而,这种列举不应被解释为穷举性的。另外,本发明化合物可用于其中存在或涉及CB1受体功能紊乱的其它疾病状态。此外,本发明化合物可用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、焦虑症、胃肠道障碍和/或心血管疾病。
本发明化合物可用作免疫调节剂,特别是用于自身免疫疾病例如关节炎,用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要,用于胶原性疾病、各种***反应,用作抗肿瘤药和抗病毒药。
本发明化合物可用于其中在范例中存在或涉及***素受体退化或功能异常的疾病状态。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明化合物的同位素标记变体。
本发明化合物可用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症,例如创伤后应激障碍、惊恐性障碍、广泛性焦虑症、社交恐惧症和强制性障碍、尿失禁、早泄、各种心理疾病、咳嗽、肺水肿、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护、脊椎伤损和药瘾,包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质和其它药物滥用及交感神经***紊乱例如高血压。
本发明化合物可用作止痛剂,用于全身麻醉和监视麻醉护理过程。具有不同性质的试剂的联合通常被用于实现保持麻醉状态(例如遗忘、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。这种联合中包括吸入麻醉剂、***、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂和阿片样物质。
本发明另一方面在于式(I)化合物用于抑制暂时性食管下端***松弛(TLESR),从而用于治疗或预防胃食管返流障碍(GERD)的用途。返流背后的主要机理被认为与低渗透性的食管下端***有关。然而,例如Holloway &Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19,pp.517-535发现大多数返流事件发生在暂时性食管下端***松弛(TLESR)过程中,即不由吞咽引发的松弛。在本发明又一实施方案中,式(I)化合物可用于预防返流,治疗或预防反胃,治疗或预防哮喘,治疗或预防喉炎,治疗或预防肺病以及控制生长不足。
本发明进一方面在于式(I)化合物在制备用于抑制暂时性食管下端***松弛,治疗或预防GERD,预防返流,治疗或预防反胃,治疗或预防哮喘,治疗或预防喉炎,治疗或预防肺病以及控制生长不足的药物中的用途。
本发明再一方面在于式(I)化合物在制备用于治疗或预防功能性胃肠道障碍例如机能性消化不良(FD)的药物中的用途。本发明又一方面在于式(I)化合物在制备用于治疗或预防过敏性肠综合征(IBS)例如表现为便秘的IBS、表现为腹泻的IBS或表现为交替性肠运动的IBS的药物中的用途。示例性的过敏性肠综合征(IBS)和功能性胃肠道障碍(FGD)例如机能性消化不良(FD)举例说明在Thompson WG,Longstreth GF,Drossman DA,Heaton KW,Irvine EJ,Mueller-Lissner SA.C.Functional Bowel Disorders and Functional AbdominalPain.In:Drossman DA,Talley NJ,Thompson WG,Whitehead WE,Coraziarri E著Rome II:Functional Gastrointestinal Disorders:Diagnosis,Pathophysiologyand Treatment.2 ed.McLean,VA:Degnon Associates,Inc.;2000:351-432和Drossman DA,Corazziari E,Talley NJ,Thompson WG和Whitehead WE.RomeII:Amultinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders.Gut 45(Suppl.2),II1-II81.9-1-1999中。
任意的上述式(I)化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也落入本发明范围内。
本发明进一方面在于治疗患有上述任何病症的患者的方法,其中将有效量的上述式(I)化合物给予需要所述治疗的患者。
因此,本发明提供了上述式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物用于治疗。
进一方面,本发明提供了上述式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非另有相反说明,在本说明书上下文中,术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。在本发明上下文中,术语“治疗”还包括给予有效量的本发明化合物以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止病症复发的预防性治疗和用于慢性疾病的持续性治疗。
本发明化合物可用于治疗,特别是用于治疗各种疼痛病症,包括但不限于:急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
在治疗温血动物例如人时,本发明化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种途径给药,包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、透皮、胸室内和注入关节给药。
本发明进一方面在于治疗患有上述任何病症的患者的方法,其中将有效量的上述式(I)化合物给予需要所述治疗的患者。
药物制剂
在本发明一实施方案中,给药途径可以是口服、静脉内或肌内。
当确定对于特定患者而言最适合的个体方案和剂量水平时,剂量将取决于给药途径、疾病严重性、患者年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。
为了由本发明化合物制备药物组合物,惰性、可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以为一种或多种物质,其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂;其也可以是包囊材料。
在散剂中,载体为细分固体,其可以为与细分的本发明化合物、或者活性组分的混合物。在片剂中,将活性组分与具有必须粘合性质的载体以合适的比例混合后,压制成所需形状和尺寸。
为了制备栓剂组合物,首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物),然后通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倾入具有常规尺寸的模具中,使之冷却并凝固。
适宜的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”还意味着包括活性组分与作为载体获得胶囊的包囊材料的制剂,其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。类似地,还包括扁囊剂。
片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如,活性化合物的无菌水或水丙二醇溶液剂可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液剂形式。
口服给药的水溶液剂可以通过将活性组分溶解在水中,并根据需要加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制备得到。口服用的含水混悬剂可以通过将细分的活性组分与粘性材料一起分散在水中制备得到,所述粘性材料例如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它助悬剂。
根据给药的方式,药物组合物优选包括0.05%-99w%(重量%)、更优选0.10-50w%的本发明化合物,所有重量百分比都是基于全部组成而言。
本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量,这些标准包括患者个体年龄、体重和响应,并可以在正在接受治疗或预防的疾病范围内解释。
***素受体激动剂的典型日剂量为0.1-10mg,但是这取决于各种因素,例如给药途径、患者年龄和体重以及患者病症的严重程度。
此外,还提供了药物组合物,其中含有式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及药物组合物用于治疗,其中含有式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。
此外,还提供了药物组合物用于上述任何病症,其中含有式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
制备方法
本发明提供了制备式(I)化合物的方法,
其中R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2和n定义同上,
所述方法包括:
(i)使式(II)化合物与R3COCl在溶剂(例如CH2Cl2)中在碱(例如DIPEA)存在下反应
式(II)化合物
由此得到式(III)化合物(其中R1、R2、R3、A1和A2定义同上);
(ii)使由步骤(i)得到的式(III)化合物与R4(CH2)nR5NH在溶剂(例如DMF)中反应,
式(III)化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5、n、A1和A2定义同上)。
本发明化合物还可以按照如方案1-4所示的合成路线制备。在方案1-4中,除非另外特别指出,R1、R2、A1、A2、R3、R4、R5、n、R6和R7定义同上。
方案1.用于合成实施例的合成路线
方案2用于合成其中R9是任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基的实施例的合成路线
方案3用于合成实施例的合成路线
方案4用于合成其中A1和A2是N的实施侧的合成路线
一般步骤
一般步骤1(其中R1和R2定义同上):
将通式(IV)化合物溶于MeOH(10mL/mmol)中,用TMSCl(10当量)或HCl(气体)在室温处理48h。减压除去溶剂,将残余物溶于CH2Cl2中,用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤得到通式(V)的化合物。
一般步骤2(其中R3定义同上):
通式(VI)化合物由相应的羧酸通过使用草酰氯(1.3→3当量)在CH2Cl2(8mL/mmol)中、室温处理2→16h得到。减压除去溶剂,得到通式(II)化合物。
一般步骤3(其中R1、R2和R3定义同上):
将通式(VII)化合物溶于CHCl3(2.5mL/mmol)中,用吡啶(5→10当量)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.3当量)处理。反应混合物加热至50→60℃,用通式(VI)化合物(1.5当量)在CHCl3(1.7mL/mmol)和吡啶(0→10当量)中处理。反应在50→60℃进行1→2h,得到通式(VIII)化合物。
一般步骤4(其中R1、R2、R3和R4定义同上):
将通式(VIII)化合物溶于DMF(10mL/mmol)中,用通式H2NCH2R4的胺(3→6当量)在80→100℃处理3→6h,得到通式(IX)化合物。
一般步骤5(其中R4定义同上以及R和和R2是氢):
将通式(IV)化合物溶于CH2Cl2(4mL/mmol)中,用DIPEA(3→5当量)、通式H2NCH2R4的胺(1.2当量)和TBTU(1.3当量)在室温处理1→2h,得到通式(X)化合物。
一般步骤6(其中R1、R2、R3和R4定义同上):
将通式(X)化合物溶于CH2Cl2(5mL/mmol)和DIPEA(10等量)中,在环境温度加至通式(VI)化合物(3当量)的CH2Cl2(5mL/mmol)溶液中。反应在环境温度反应过夜(16h),得到通式(V)化合物。
一般步骤6b(其中R1、R2、R3和R4定义同上):
将通式(X)化合物溶于DMF(6mL/mmol)中,用DIPEA(2当量)、通式(IV)的酸(1当量)和TBTU(1当量)在室温处理1→2h,得到通式(IX)化合物。
生物学评价
hCB
1
和hCB
2
受体结合
由表达克隆人类CB1受体(hCB1:克隆#24)的HEK 293S细胞或者使用杆状病毒体系表达克隆人类CB2受体(hCB2)的Sf9细胞得到膜。将上述膜在37℃解冻,穿过23-号钝头针3次,在***素结合缓冲液(50mM Tris、2.5mMEDTA、5mM MgCl2和0.5mg/mL BSA,不含脂肪酸,pH7.4)中稀释,并将含有适量蛋白质的等分试样分配至96-孔板中。从10点剂量-反应曲线来评价本发明化合物对hCB1和hCB2的IC50,所述剂量-反应曲线是在300μl的最终体积中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55,940(0.17-0.21nM)而获得的。分别确定不含和含有0.2μM HU210时的总结合和非特异性结合。将板涡旋并在室温培养60分钟,通过Unifilters GF/B(在0.1%聚乙烯亚胺中预浸过)过滤,用Packard收集器收集,并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mMMgCl2、0.5mg BSA,pH 7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液,每孔65μl,然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。
hCB
1
GTPγS结合
将来自Perkin-Elmer的克隆人类CB1受体(hCB1)在37℃解冻,穿过23-号钝头针3次,在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mMNaCl、1mM EDTA、5mM MgCl2、0.1%BSA,pH 7.4)中稀释。本发明化合物的EC50和Emax由10点剂量-反应曲线来评价,所述剂量-反应曲线是在300μl体积中用每孔含适量膜蛋白和GTPg35S(0.11-0.14nM,100000-130000dpm)而获得的。分别确定不含和含有10μM(hCB1)Win 55,212-2的基本和最大刺激结合。将膜用112.5μM GDP预培育5分钟,然后分配至板(最终30μMGDP)。将板涡旋并在室温培育60分钟,通过Unifilters GF/B(在水中预浸过)过滤,用Packard收集器收集,并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mMMgCl2、50mM NaCl,pH 7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液,每孔65μl,然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。
基于上述试验,本发明具体化合物对具体受体的离解常数(Ki)可使用下列公式测定:
Ki=IC50/(1+[rad]/Kd),
其中IC50是本发明化合物被观察到50%置换时的浓度;
[rad]是此时放射性配体的标准或参比浓度;和
Kd是放射性配体对具体受体的离解常数。
利用上述测定,测得大部分本发明化合物对人类CB1受体的Ki值位于2-5000nM的范围内。测得大部分本发明化合物对人类CB1受体的EC50位于大约2-5500nM的范围内。测得大部分本发明化合物对人类CB1受体的Emax位于大约0-150%的范围内。
下表给出了部分示例性化合物的某些生物学活性。
化合物 | KihCB1(nM) | EC50hCB1(nM) | Emax hCB1(%) |
实施例6 | 52 | 80 | 88 |
实施例7 | 59 | 120 | 110 |
实施例14 | 3.2 | 7.3 | 110 |
实施例15 | 13 | 22 | 120 |
实施例27 | 35 | 42 | 94 |
实施例29 | 5.4 | 7.1 | 80 |
实施例35 | 53 | 99 | 93 |
化合物 | KihCB1 | EC50hCB1 | EmaxhCB1 |
(nM) | (nM) | (%) | |
实施例44 | 270 | 240 | 140 |
实施例50 | 51 | 46 | 48 |
实施例56 | 260 | 380 | 88 |
筛选对TLESR具有活性的化合物
使用两种性别的成年拉布拉多猎犬(Labrador retriever),训练使其能够站在Pavlov悬带(sling)上。形成粘膜至皮肤食管造口,使狗在进行任何实验之前完全恢复。
运动性测量
简单地说,在通过无限制供应水禁食大约17h后,借助食管造口术引入多内腔套管(multilumen sleeve)/边洞(sidehole)集合(Dentsleeve,Adelaide,SouthAustralia)以测量胃、食管下端***(LES)和食管压力。该集合预先用水借助低顺应性测压灌注泵(Dentsleeve,Adelaide,South Australia)灌注。沿着口腔方向通入空气灌注的试管测量吞咽,同时锑电极在LES上方3cm处监测pH。所有信号放大后,收集在10Hz的个人电脑中。
在得到来自禁食胃/LES III相运动活性的基线测量结果后,在前脚静脉通过静脉内(i.v.,0.5ml/kg)或口服(p.o.,2ml/kg)给药安慰剂(溶媒)或测试化合物。i.v.给药10分钟或p.o.给药30分钟后,向胃中通过前述集合的中心内腔以100ml/min灌注入营养餐(10%蛋白胨、5%D-葡萄糖、5%甘油,pH 3.0),最终体积达到30ml/kg。灌注入营养餐之后,立即以40ml/min吹入空气。在替代模型(Barostat模型)中,灌注营养餐之后接着以500ml/min的速率灌注空气,直到得到10±1mmHg的胃内压。然后在整个试验过程中使用灌注泵进一步灌注空气或排出胃中空气,将压力保持在上述水平。营养灌注开始至空气吹入结束的试验时间为45分钟。已经确认上述步骤是触发TLESR的有效方式。
将TLESR定义为食管下端***压(对比胃内压)以>1mmHg/s的速率降低。松弛不应在吞咽信号<2之前开始,这种情形属于吞咽-诱导。LES和胃之间压力差应该小于2mmHg,完全松弛的持续时间大于1s。
对TLESR数量的抑制参考每只狗的对照试验计算。
实施例
通过下面的实施例进一步对本发明进行更详细的描述,借助这些实施例所描述的方法,可以对本发明化合物进行制备、纯化、分析和生物学测试,这些实施例不应当解释为对本发明构成限制。
如果没有另外指出,化合物使用快速柱色谱法纯化(使用具有预包装Si25+M柱的Horizon/Biotage***和庚烷/乙酸乙酯(1∶0-1∶2)作为洗脱液)。
实施例1
[(6-{[(环己基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯
实施例1A[(6-{[(环己基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯
将实施例1B制备的N-(环己基甲基)-6-羟基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(20mg,0.04mmol)、碳酸银(57mg,0.21mmol)和溴代乙酸甲酯(19mg,0.12mmol)在乙腈(2.5ml)中的混合物回流50分钟。反应混合物放至室温,然后用二氯甲烷稀释并过滤。滤液用水洗涤,干燥并减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH作为洗脱液),得到标题化合物(14mg,63%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)0.94-104(m,2H),1.12-1.31(m,3H),1.51-1.61(m,1H),1.62-1.80(m,5H),3.21(t,J=6.6Hz,2H),3.75(s,3H),4.80(s,2H),6.06(s,2H),7.16(d,J=9.4Hz,1H),7.39(d,J=1Hz,1H),7.43(d,J=7.0Hz,1H),7.55-7.62(m,2H),7.69(d,J=1Hz,1H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),7.95(t,J=6.1Hz,1H),8.01(dd,J=7.0,2.35Hz,1H),8.54(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),9.41(d,J=8.9Hz,1H),12.66(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+485.15。
实施例1B N-(环己基甲基)-6-羟基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
将实施例1C制备的N-(环己基甲基)-6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(0.29g,0.58mmol)和吡啶盐酸盐(7.3g,63.17mmol)的混合物在150℃加热25分钟。在室温加入水。收集所形成的沉淀,用水洗涤,干燥后经制备性HPLC纯化(使用乙腈和醋酸铵缓冲液(25∶75至95∶5)),得到193mg(69%)标题化合物。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm)0.92-1.02(m,2H),1.12-1.30(m,3H),1.50-1.60(m,1H),1.62-1.78(m,5H),3.15(d,J=7.0Hz,2H),6.19(s,2H),6.96(d,J=8.9Hz,1H),7.47(d,J=7.0Hz,1H),7.60-7.66(m,2H),7.73(d,J=0.9Hz,1H),7.84(d,J=7.0Hz,1H),7.94(d,J=0.9Hz,1H),8.19-8.24(m,1H),8.43-8.48(m,1H),9.12(d,J=8.9Hz,1H)。MS(ESI)(M+H)+485.15。
实施例1C N-(环己基甲基)-6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
将实施例1D制备的6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(0.5g,1.2mmol)和环己烷甲胺(0.41g,3.6mmol)的DMF(3ml)溶液在80℃加热40分钟。减压蒸发除去溶剂,将残余物溶于二氯甲烷中。加入水(50ml)和2N HCl(水溶液)(13ml)后,分离有机相,用NaHCO3(饱和的水溶液)和盐水洗涤,然后干燥并减压蒸发。残余物经制备性HPLC纯化(使用乙腈和醋酸铵缓冲液(30∶70至95∶5)作为洗脱液),得到517mg(86%)N-(环己基甲基)-6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)0.93-1.02(m,2H),1.09-1.27(m,3H),1.50-1.58(m,1H),1.62-1.78(m,5H),3.22(t,J=6.7Hz,2H),3.94(s,3H),6.04(s,2H),7.01(d,J=9.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.41(d,J=7.2Hz,1H),7.53-7.60(m,2H),7.66(s,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),8.23(t,J=6.5Hz,1H),8.53(d,J=8.5Hz,1H),9.31(d,J=9.1Hz,1H),12.62(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+499.12。
实施例1D 6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯
向实施例1E制备的6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯(1.8g,5.14mmol)的CCl4(100ml)混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.96g,5.39mmol)和过氧苯甲酰(0.125g,0.51mmol)。将反应混合物在氮气下回流1.5h。加入DMF(2.5ml)和1,2,3-***(2.98ml,51.4mmol),反应混合物回流过夜。除去溶剂后,将残余物悬浮于冷水中。收集所形成的沉淀,用水洗涤,风干后通过硅胶柱色谱法纯化(首先使用CH2Cl2、再使用CH2Cl2/MeOH(100∶1)作为洗脱液),得到1.55g(72%)6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯。MS(ESI)(M+H)+418.13。
实施例1E 6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯
在氮气下,向实施例1F制备的3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(1.78g,10.6mmol)的无水DMF(30ml)溶液中加入DIPEA(11.07ml,63.6mmol)和4-甲基-1-萘碳酰氯(2.65g,12.95mmol)。在室温搅拌1h,再在50℃搅拌1h后,向反应混合物中加入K2CO3(2.2g,15.9mmol),然后再在室温加入分成数份的MeI(3.3ml,53mmol)。搅拌过夜后,反应混合物浓缩,将残余物悬浮于水中,过滤结晶,用水、乙醇洗涤并风干。粗产物(2.7g)悬浮于乙酸乙酯/甲醇中,过滤结晶,用甲醇、***洗涤并风干得到2g(54%)6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯。MS(ESI)(M+H)+351.10。
实施例1F 3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-羧酸
将按照Goldberg等人的步骤[Besly;Goldberg;JCSOA9;J.Chem.Soc.;2448,2455]得到的3-(乙酰氨基)-6-甲氧基吡啶-2-羧酸(7.96g,37.88mmol)与2.5N NaOH(饱和的水溶液)(80ml)回流80分钟。在0℃,使用4N HCl(水溶液)将溶液的pH值调节至pH 4。收集所形成的沉淀,用冷水洗涤并风干得到5.65g(89%)3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-羧酸。MS(ESI)(M+H)+169.14。
实施例2
[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯
实施例2A[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯
按照实施例1A中披露的步骤,使用实施例2B制备的N-(环丁基甲基)-6-羟基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(300mg,0.66mmol)和溴代乙酸甲酯(302mg,1.97mmol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶1.5)作为洗脱液),得到标题化合物(250mg,72%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(m,2H),1.81-2.0(m,2H),2.01-2.20(m,2H),2.47-2.65(m,1H),3.38(t,J=6.9Hz,2H),3.74(s,3H),4.77(s,2H),6.04(s,2H),7.14(d,J=9.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.40(d,J=7.4Hz,1H),7.51-7.62(m,2H),7.66(s,1H),7.79-7.92(m,2H),7.94-8.03(m,1H),8.47-8.56(m,1H),9.38(d,J=9.2Hz,1H),12.64(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+529.04。
实施例2B N-(环丁基甲基)-6-羟基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
将N-(环丁基甲基)-6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(300mg,0.64mmol)和吡啶盐酸盐(7g,60.57mmol)的混合物在150℃加热30分钟。在室温加入水。收集所形成的沉淀,用水洗涤,干燥并经制备性HPLC纯化(使用乙腈和醋酸铵缓冲液(20∶80至95∶5)),得到223mg(77%)标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)1.66-181(m,2H),1.82-1.94(m,2H),2.0-2.14(m,2H),2.47-2.65(m,1H),3.3-2.37(m,2H),6.19(s,2H),6.90(d,J=9.24Hz,1H),7.46(d,J=7.22Hz,1H),7.57-7.68(m,2H),7.73(s,1H),7.84(d,J=7.39Hz,1H)),7.94(s,1H),8.16-8.26(m,1H),8.41-8.50(m,1H),9.11(d,J=9.06Hz,1H)。MS(ESI)(M+H)+357。
实施例2C 6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
将6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(1g,2.4mmol,参见实施例1D)和环丁基甲基胺(490mg,5.75mmol)的DMF(7ml)溶液在80℃加热140分钟。加入更多的环丁基甲基胺(240mg,2.82mmol),将反应混合物在80℃继续加热90分钟。对溶液进行减压蒸发,残余物经制备性HPLC纯化(使用乙腈和醋酸铵缓冲液(20∶80至95∶5)作为洗脱液),得到980mg(87%)6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺。MS(ESI)(M+H)+471.04。
实施例3
[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸
向实施例2A制备的[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯(150mg,0.28mmol)的甲醇/乙醇(10ml,1∶1)悬浮液中加入NaOH(33mg,溶于0.6ml水中)。将反应混合物在室温搅拌45分钟,然后通过加入乙酸(150ml)猝灭。对溶液进行减压蒸发,将残余物溶于二氯甲烷中,用水和盐水洗涤,然后减压蒸发得到标题化合物(139mg,95%)。
1H NMR(600MHz,CD3COD)δ(ppm)1.72-1.80(m,2H),1.84-1.95(m,2H),2.04-2.12(m,2H),2.53-2.62(m,1H),3.33-3.36(m,2H),4.89(s,2H),6.19(s,2H),7.19(d,J=9.1Hz,1H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.59-7.65(m,2H),7.73(s,1H),7.85(d,J=7.3Hz,1H),7.94(s,1H),8.18-8.24(m,1H),8.38(t,J=5.5Hz,1H),8.44-8.49(m,1H),9.25(d,J=9.1Hz,1H)。MS(ESI)(M+H)+515。
实施例4
6-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
在氮气下,向实施例3制备的[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸(50mg,0.097mmol)的无水DMF(2ml)溶液中加入TBTU(47mg,0.15mmol)、DIPEA(25mg,0.19mmol)和氯化铵(30mg,0.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入水,收集所形成的沉淀,用水洗涤并风干。将固体溶于二氯甲烷/甲醇中,过滤。对溶液进行减压蒸发,然后将残余物悬浮于***中。收集固体,用***洗涤并真空干燥得到标题化合物(49mg,98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.69-1.81(m,2H),1.82-2.0(m,2H),2.03-2.18(m,2H),2.50-2.65(m,1H),3.40(t,J=6.9Hz),4.74(s,2H),5.47(br s,1H),6.06(s,2H),6.22(br s,1H),7.13(d,J=9.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.53-7.65(m,2H),7.69(s,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.95-8.08(m,2H),8.50-8.59(m,1H),9.43(d,J=9.1Hz,1H),12.70(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+514。
实施例5
N-(环丁基甲基)-6-[2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
按照实施例4披露的步骤,使用实施例3制备的[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸(50mg,0.097mmol)和甲胺盐酸盐(32mg,0.47mmol)进行反应,处理后得到标题化合物(51mg,99%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)1.60-1.79(m,2H),1.81-1.96(m,2H).202-2.13(m,2H),2.52-2.64(m,1H),2.86(br s,3H),3.32-3.42(m,2H),4.73(s,2H),6.06(s,2H),6.29(br s,1H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.42(d,J=6.2Hz,1H),7.52-7.62(m,2H),7.67(s,1H),7.83(d,J=6.7Hz,1H),7.93-8.06(m,2H),8.52(d,J=7.2Hz,1H),9.38(d,J=8.6Hz,1H),12.70(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+528。
实施例6
N-(环丁基甲基)-6-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
按照实施例4披露的步骤,使用实施例3制备的[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸(19mg,0.037mmol)和二甲胺盐酸盐(12mg,0.15mmol)进行反应,处理后得到标题化合物(18mg,90%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)1.70-1.80(m,2H),1.82-1.95(m,2H),2.03-2.12(m,2H),2.58-2.68(m,1H),2.88(s,3H),3.07(s,3H),3.39(t,J=6.3Hz,2H),4.82(s,2H),6.04(s,2H),7.06(d,J=9.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.41(d,J=7.2Hz,1H),7.53-7.60(m,2H),7.67(s,1H),7.83(d,J=7.0Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),8.41-8.44(m,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),9.34(d,J=9.0Hz,1H),12.68(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+542.02。
实施例7
N-(环丁基甲基)-6-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
按照实施例4披露的步骤,使用实施例3得到的[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸(50mg,0.097mmol)和乙醇胺(17mg,0.28mmol)进行反应,处理后得到标题化合物(53mg,98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.60-1.82(m,2H),1.84-1.98(m,2H),2.04-2.20(m,2H),2.51-2.67(m,1H),3.34-3.44(m,2H),3.45-3.54(m,2H),3.69-3.77(m,2H),4.76(s,2H),6.06(s,2H),6.66-6.77(m,1H),7.13(d,J=9.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.55-7.64(m,2H),7.69(s,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.55-7.64(m,2H),7.69(s,1H),7.85(d.J=9.1Hz,1H),7.95-8.07(m,2H),8.50-8.59(m,1H),9.42(d,J=9.1Hz,1H),12.70(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+558。
实施例8
乙磺酸6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯
按照实施例1A中披露的步骤,使用实施例2B制备的N-(环丁基甲基)-6-羟基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.11mmol)和乙磺酰氯(42mg,0.33mmol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶1.5)作为洗脱液)得到标题化合物(50mg,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.62(t,J=7.4Hz,3H),1.66-2.01(m,4H),2.02-2.18(m,2H),2.49-2.66(m,1H),3.35-3.52(m,4H),6.07(s,2H),7.34-7.45(m,3H),7.54-7.66(m,2H),7.69(s,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.92-8.08(m,2H),8.48-8.59(m,1H),9.57(d,J=9.1Hz,1H),12.81(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+549.06。
实施例9
3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯
按照实施例1A中披露的步骤,使用实施例2B制备的N-(环丁基甲基)-6-羟基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(37mg,0.081mmol)和3,3,3-三氟丙基磺酰氯(32mg,0.16mmol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶1.5)作为洗脱液),得到标题化合物(30mg,60%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)1.70-1.72(m,2H),1.85-1.97(m,2H),2.05-2.14(m,2H),2.51-2.60(m,1H),2.88-2.98(m,2H),3.39-3.45(m,2H),3.66-3.72(m,2H),6.07(s,2H),7.39-7.45(m,3H),7.58-7.65(m,2H),7.70(s,1H),7.80-7.90(m,2H),8.01-8.08(m,1H),8.52-8.58(m,1H),9.62(d,J=9.1Hz,1H),12.88(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+616.99。
实施例10
3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯
实施例10A 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯
按照实施例1A中披露的步骤,使用实施例10B制备的6-羟基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.103mmol)和3,3,3-三氟丙基磺酰氯(40mg,0.21mmol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶1.5)作为洗脱液),得到标题化合物(23mg,35%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)1.34-1.40(m,2H),1.60-1.66(m,2H),1.78-1.88(m,1H),2.88-2.98(m,2H),3.28-3.40(m,4H),3.65-3.71(m,2H),3.95-4.01(m,2H),6.08(s,2H),7.40-7.45(m,3H),7.59-7.66(m,2H),7.71(s,1H),7.86(d,J=7.3Hz,1H),7.94-7.99(m,1H),8.02-8.08(m,1H),8.52-8.57(m,1H),9.64(d,J=9.0Hz,1H),12.81(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+646.99。
实施例10B 6-羟基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
将实施例10C制备的6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(145mg,0.3mmol)和吡啶盐酸盐(3.8g,32.88mmol)的混合物在150℃加热27分钟。在室温加入水。收集所形成的沉淀,用水洗涤,干燥并经制备性HPLC纯化(使用乙腈和醋酸铵缓冲液(20∶80至95∶5)),得到113mg(80%)标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):1.22-1.40(m,2H),1.57-1.69(m,2H),1.74-1.92(m,1H),3-20-3.42(m,4H),3.85-3.96(m,2H),6.20(s,2H),6.96(d,J=9.07Hz,1H),7.46(d,J=7.39Hz,1H),7.58-7.69(m,2H),7.74(s,1H),7.85(d,J=7.22Hz,1H),7.95(s,1H),8.18-8.27(m,1H),8.41-8.50(m,1H),9.12(d,J=9.07Hz,1H)。MS(ESI)(M+H)+487.12。
实施例10C 6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
将实施例1D的6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(500mg,1.2mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基胺(395mg,3.42mmol)在DMF(3ml)中的混合物在80℃加热3h。减压蒸发除去溶剂,残余物经制备性HPLC纯化(使用乙腈和醋酸铵缓冲液(20∶80至90∶10)作为洗脱液),得到473mg(79%)6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.30-1.41(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.80-1.94(m,1H),3.26-3.43(m,4H),3.96(s,3H),3.96-4.02(m,2H),6.06(s,2H),7.04(d,J=9.23Hz,1H),7.39(d,J=0.84Hz,1H),7.43(d,J=7.22Hz,1H),7.54-7.64(m,2H),7.69(d,J=0.84Hz,1H),7.85(d,J=7.21Hz,1H),7.96-8.04(m,1H),8.27(t,J=6.21Hz,1H),8.51-8.59(m,1H),9.33(d,J=9.07Hz,1H),12.55(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+501.12。
实施例11
乙酸6-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯
按照实施例1A中披露的步骤,使用如实施例10B-10C所述制备的6-羟基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.103mmol)和乙酰氯(16mg,0.21mmol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶1.5)作为洗脱液),得到标题化合物(52mg,96%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.32-1.4(m,2H),1.62-1.68(m,2H),1.80-1.90(m,1H),2.39(s,3H),3.29(t,J=6.6Hz,2H),3.38-3.40(m,2H),3.95-4.01(m,2H),6.08(s,2H),7.32(d,J=8.9Hz,1H),7.42(d,J=1Hz,1H),7.44(d,J=7.0Hz,1H),7.58-7.65(m,2H),7.71(d,J=1Hz,1H),7.86(d,J=7.0Hz,1H),8.01-8.06(m,1H),8.21(t,J=6.6Hz,1H),8.53-8.57(m,1H),9.55(d,J=8.9Hz,1H),12.8(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+529.32。
实施例12
N-(环丁基甲基)-6-(2-羟基乙氧基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
按照实施例1A中披露的步骤,使用实施例2B制备的N-(环丁基甲基)-6-羟基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.11mmol)和2-溴乙醇(41mg,0.33mmol)进行反应,然后经制备性HPLC纯化,得到标题化合物(27mg,49%)和副产物N-(环丁基甲基)-6-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(参见实施例12A)(1mg,2%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)1.70-1.78(m,2H),1.85-2.0(m,2H),2.05-2.13(m,2H),2.52-2.62(m,1H),3.40(t,J=6.4Hz,2H),4.0-4.04(m,2H),4.39-4.43(m,2H),6.06(s,2H),7.06(d,J=9.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.54-7.62(m,2H),7.69(s,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),8.06-8.12(m,1H),8.54(d,J=8.0Hz,1H),9.34(d,J=9.1Hz,1H),12.64(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+501。
实施例12A N-(环丁基甲基)-6-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
上述化合物以合成N-(环丁基甲基)-6-(2-羟基乙氧基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺的副产物形式分离得到(1mg,1%)(参见实施例12)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.70-1.80(m,2H),1.84-1.97(m,2H),2.0-2.16(m,2H),2.52-2.64(m,1H),3.42(t,J=6.4Hz,2H),3.67-3.72(m,2H),3.77-3.83(m,2H),3.89-3.94(m,2H),4.43-4.49(m,2H),6.06(s,2H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.55-7.65(m,2H),7.67(s,1H),7.85(d,J=7.4Hz,1H),7.97-8.14(m,2H),8.51-8.58(m,1H),9.35(d,J=9.1Hz,1H),12.64(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+545。
实施例13
6-(苯甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
按照实施例1A中披露的步骤,使用如实施例10B-10C所述制备的6-羟基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.103mmol)和苄基溴(35mg,0.21mmol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶2.5至100∶15)作为洗脱液),得到标题化合物(12mg,20%)和副产物3-苄基-1-[(4-{[(6-(苯甲氧基)-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-1-萘基)甲基]-1H-1,2,3-***-3-鎓(52mg,68%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)1.22-1.34(m,2H),1.51-1.58(m,2H),1.70-1.80(m,1H),3.21(t,J=6.7Hz,2H),3.29-3.36(m,2H),3.91-3.97(m,2H),5.35(s,2H),6.04(s,2H),7.10(d,J=9.1Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),7.35-7.42(m,6H),7.53-7.60(m,2H),7.66(s,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.95-8.02(m,2H),8.52(d,J=8.5Hz,1H),9.33(d,J=9.1Hz,1H),12.50(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+577.16。
实施例13A 3-苄基-1-[(4-{[(6-(苯甲氧基)-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-1-萘基)甲基]-1H-1,2,3-***-3-鎓
上述化合物以合成6-(苯甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(参见实施例13)的副产物形式分离得到(52mg,68%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.20-1.30(m,2H),1.48-1.54(m,2H),1.69-1.77(m,1H),3.17(t,J=6.7Hz,2H),3.27-3.33(m,2H),3.88-3.94(m,2H),5.34(s,2H),5.91(s,2H),6.53(s,2H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),7.26-7.41(m,8H),7.46-7.49(m,2H),7.54-7.59(m,2H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.97(t,J=6.4Hz,1H),8.04(d,J=7.3Hz,1H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),8.47(d,J=7.6Hz,1H),9.28(d,J=9.2Hz,1H),9.37(s,1H),9.50(s,1H),12.52(s,1H)。
实施例14
N-(环丁基甲基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
按照实施例1A中披露的步骤,使用实施例2B制备的N-(环丁基甲基)-6-羟基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.11mmol)和2-溴甲基-吡啶氢溴化物(70mg,0.28mmol)进行反应,然后经制备性HPLC纯化,得到标题化合物(31mg,52%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.50-1.79(m,2H),1.81-1.98(m,2H),2.0-2.14(m,2H),2.47-2.62(m,1H),3.35(t,J=6.9Hz,2H),5.49(s,2H),6.05(s,2H),7.15(d,J=9.1Hz,1H),7.21-7.28(m,1H),7.37(s,1H),7.39-7.50(m,2H),7.52-7.63(m,2H),7.65-7.76(m,2H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.95-8.03(m,1H),8.13(t,J=6.0Hz,1H),8.50-8.64(m,2H),9.35(d,J=9.1Hz,1H),12.61(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+548.21。
实施例15和16
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺和N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺
实施例15和16:A N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺和N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺
将1-环丁基甲胺(91mg,1.06mmol)的无水DMF(1mL)溶液加至含有3-[(4-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯和3-[(4-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯的混合物(153mg)和无水DMF(2mL)的溶液中,所述混合物由实施例15和16:B得到。将反应混合物在80℃搅拌过夜(18h),然后冷却至室温,在旋转蒸发器上浓缩。残余物经快速柱色谱法(甲苯/EtOH 15∶1和MTBE)处理得到N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺(46mg,约18%,以粗叠氮化物计算):
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.72-1.77(m,2H),1.83-1.93(m,2H),2.03-2.11(m,2H),2.49-2.61(m,J=7.6Hz,1H),3.27(s,3H),3.37(d,J=6.2Hz,1H),3.39(d,J=7.0Hz,1H),4.28(s,2H),6.12(s,2H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),7.50(dd,J=4.4,8.7Hz,1H),7.57-7.63(m,2H),7.66(s,1H),7.79(d,J=7.3Hz,1H),8.17-8.22(m,1H),8.26(dd,J=1.4,4.4Hz,1H),8.35-8.44(m,1H),8.53-8.57(m,1H),9.35(dd,J=1.4,8.5Hz,1H),12.87(br s,1H);MS(ESI)(M+H)+485.2;
和N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺(42mg,约17%,以粗叠氮化物计算):
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.73-1.77(m,2H),1.84-1.96(m,2H),2.04-2.12(m,2H),2.50-2.62(m,J=7.7Hz,1H),3.34(s,3H),3.39(d,J=6.8Hz,1H),3.41(d,J=6.5Hz,1H),4.50(s,2H),6.00(s,2H),7.35(s,1H),7.45(d,J=7.3Hz),7.51(dd,J=4.5,8.6Hz,1H),7.54-7.61(m,2H),7.85(d,J=7.3Hz,1H),7.98-8.02(m,1H),8.27(dd,J=1.4,4.4Hz,1H),8.40-8.45(m,1H),8.52-8.56(m,1H),9.37(dd,J=1.3,8.6Hz,1H),12.91(br s,1H);MS(ESI)(M+H)+485.2。
实施例15和16:B 3-[(4-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯和3-[(4-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯
将甲基炔丙基醚(0.234mL,2.77mmol)加至含有由实施例15和16:C得到的粗3-{[4-(叠氮基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(200mg,0.553mmol)和无水甲苯(8mL)的悬浮液中。反应器密闭后,在室温搅拌5分钟,然后在130℃搅拌过夜(20h)。反应混合物随后冷却至室温,在旋转蒸发器上浓缩,经快速柱色谱法处理(CH2Cl2/MeOH 30∶1)得到3-[(4-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯和3-[(4-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯的混合物(164mg):两种混合物均具有MS(ESI)(M+H)+432.1。
实施例15和16:C 3-{[4-(叠氮基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯
将叠氮化钠(243mg,3.74)加至粗3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(1.27g,3.12mmol)和无水DMF(15mL)的溶液中,粗3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯使用实施例1D中披露的步骤,通过萃取水处理分离溴中间体而得到。将反应混合物在室温搅拌3h,然后混合物在甲苯和水之间分配。水相用甲苯萃取3次,合并的有机相干燥(Na2SO4)后,在旋转蒸发器上浓缩。残余物经快速柱色谱法处理(CH2Cl2/Et2O 20∶1)得到粗产物3-{[4-(叠氮基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(932mg,约83%):MS(ESI)(M+H)+362.1。
实施例17和18
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(1-羟基乙基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺和N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(1-羟基乙基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺
采用类似于实施例15和16:A-B的步骤,使用3-丁炔-2-醇(0.217mL,2.77mmol)和由实施例15和16:C得到的粗3-{[4-(叠氮基甲基)-1-萘甲酰基]氨基]吡啶-2-羧酸甲酯(200mg,0.553mmol)进行反应,得到:
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(1-羟基乙基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺(58mg,22%,以粗叠氮化物计算):
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.53(d,J=7.0Hz,3H),1.67-1.76(m,2H),1.82-1.94(m,2H),1.97(d,J=6.8Hz,1H),2.02-2.12(m,2H),2.49-2.60(m,1H),3.37(d,J=6.4Hz,1H),3.39(d,J=6.6Hz,1H),4.70-4.76(m,1H),6.15(d,J=15.9Hz,1H),6.22(d,J=15.9Hz,1H),7.05(d,J=7.4Hz,1H),7.49(dd,J=4.4,8.7Hz,1H),7.58-7.63(m,3H),7.77(d,J=7.4Hz,1H),8.17-8.21(m,1H),8.26(dd,J=1.4,4.4Hz,1H),8.38-8.43(m,1H),8.52-8.56(m,1H),9.34(dd,J=1.2,8.7Hz,1H),12.85(s,1H);MS(ESI)(M+H)+485.2;
和N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(1-羟基乙基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺(75mg,28%,以粗叠氮化物计算):
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.51(d,J=6.4Hz,3H),1.65-1.76(m,2H),1.81-1.93(m,2H),2.01-2.12(m,2H),2.22(d,J=4.6Hz,1H),2.50-2.62(m,1H),3.39(d,J=6.4Hz,1H),3.41(d,J=6.8Hz,1H),4.97-5.04(m,1H),5.99(s,2H),7.28(s,1H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.51(dd,J=4.4,8.5Hz,1H),7.55-7.61(m,2H),7.85(d,J=7.3Hz,1H),8.00-8.04(m,1H),8.27(dd,J=1.2,4.4Hz,1H),8.39-8.45(m,1H),8.52-8.56(m,1H),9.37(dd,J=1.1,8.5Hz,1H),12.91(br s,1H);MS(ESI)(M+H)+485.2。
实施例19和20
3-[(4-{[5-(氨基羰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺和3-[(4-{[4-(氨基羰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺
采用类似于实施例15和16:A-B的步骤,使用丙酰胺(191mg,2.77mmol)和由实施例15和16:C得到的粗3-{[4-(叠氮基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(200mg,0.553mmol)进行反应,得到:
3-[(4-{[5-(氨基羰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺(32mg,12%,以粗叠氮化物计算):
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.66-1.75(m,2H),1.82-1.93(m,2H),2.02-2.11(m,2H),2.49-2.60(m,1H),3.36(d,J=6.2Hz,1H),3.38(d,J=7.0Hz,1H),5.65(br s,1H),5.90(br s,1H),6.45(s,2H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.49(dd,J=4.5,8.6Hz,1H),7.55-7.64(m,2H),7.76(d,J=7.3Hz,1H),7.97(s,1H),8.25(dd,J=1.5,4.5Hz,1H),8.31-8.35(m,1H),8.38-8.41(m,1H),8.50-8.53(m,1H),9.35(dd,J=1.4,8.7Hz,1H),12.81(s,1H);MS(ESI)(M+H)+484.1;
和3-[(4-{[4-(氨基羰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺(32mg,12%,以粗叠氮化物计算):
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.68-1.77(m,2H),1.83-1.94(m,2H),2.02-2.12(m,2H),2.50-2.61(m,1H),3.39(d,J=6.5,1H),3.41(d,J=6.8Hz,1H),5.48(br s,1H),6.04(s,2H),6.97(br s,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.51(dd,J=4.6,8.7Hz,1H),7.56-7.62(m,2H),7.87(d,J=7.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.95-8.00(m,1H),8.27(dd,J=1.4,4.4Hz,1H),8.38-8.44(m,1H),8.55-8.59(m,1H),9.36(dd,J=1.4,8.5Hz,1H),12.96(s,1H);MS(ESI)(M+H)+484.1。
实施例21
6-(氨基甲基)-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
实施例21A 6-(氨基甲基)-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
在室温,采用10%Pd/C(70mg)作为催化剂,将由实施例21B得到的6-氰基-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺在乙酸(20ml)中氢化3h。反应混合物用硅藻土过滤,减压蒸发出去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶3)和CH2Cl2/MeOH/CH3COOH(100∶15∶05)作为洗脱液),得到标题化合物(43mg,55%)和N-(环丁基甲基)-6-(羟甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(2mg,3%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)1.70-1.96(m,4H),2.0-2.13(m,2H),2.55-2.68(m,1H),3.38(d,J=7.18Hz,2H),3.98(s,2H),6.21(s,2H),7.48(d,J=7.4Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.60-7.69(m,2H),7.74(d,J=1Hz,1H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.96(d,J=1Hz,1H),8.20-8.27(m,1H),8.44-8.50(m,1H),9.25(d,J=8.6Hz,1H)。MS(ESI)(M+H)+470.13。
实施例21B 6-氰基-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
按照实施例1D和1C描述的步骤(使用由实施例21C得到的环丁基甲基胺),形成6-氰基-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺,收率为94%(362mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.72-1.82(m,2H),1.89-2.02(m,2H),2.10-2.19(m,2H),2.57-2.68(m,1H),3.47(t,J=6.6Hz,2H),6.11(s,2H),7.44-7.47(m,2H),7.62-7.69(m,2H),7.74(s,1H),7.89-7.93(m,2H),8.07(d,J=7.5Hz,1H),8.20-8.28(m,1H),8.58(d,J=7.0Hz,1H),9.58(d,J=8.92Hz,1H),13.25(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+466.05。
实施例21C 6-氰基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯
将实施例21D中制备的6-氯-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯(500mg,1.41mmol)、KCN(75mg,1.15mmol)、Pd(AcO)2(63mg,0.28mmol)、1,5-双(二苯基膦)戊烷(248mg,0.56mmol)和TMEDA(328mg,2.82mmol)在无水甲苯(20ml)中的混合物在160℃微波加热40分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释,然后过滤。溶剂在旋转蒸发器上浓缩,将残余物悬浮于甲醇中,加热至回流,然后放至室温。结晶过滤后,用甲醇洗涤,真空干燥,通过硅胶柱色谱法纯化(使用二氯甲烷作为洗脱液),得到标题化合物(250mg,51%)。MS(ESI)(M+H)+346.05。
实施例21D 6-氯-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯
使用实施例1E描述的步骤,将3-氨基-6-氯吡啶-2-羧酸转化为6-氯-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯,收率66%(11.42g),其中所使用的3-氨基-6-氯吡啶-2-羧酸采用Goldberg等人[Besly;Goldberg;JCSOA9;J.Chem.Soc.;2448,2455]的方法由6-氯-2-甲基吡啶-3-胺得到。MS(ESI)(M+H)+355.13。
实施例21E N-(环丁基甲基)-6-(羟甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
该化合物由合成6-(氨基甲基)-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(2mg,3%)(参见实施例21A)以副产物形式分离得到。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.58-1.81(m,2H),1.82-2.0(m,2H),2.02-2.20(m,2H),2.51-2.68(m,1H),3.40-3.48(m,2H),4.81(s,2H),6.07(s,2H),7.41(s,1H),7.44(d,J=7.4Hz,1H),7.55-7.65(m,3H),7.70(s,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.98-8.05(m,1H),8.27-8.37(m,1H),8.53-8.60(m,1H),9.42(d,J=8.7Hz,1H),12.89(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+471.09。
实施例22
N-(环丁基甲基)-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
在0℃和氮气下,向由实施例21A得到的6-(氨基甲基)-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(40mg,0.084mmol)和无水二氯甲烷(3ml)的溶液中加入三乙胺(17mg,0.17mmol)和甲磺酰氯(20mg,0.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌35分钟。加入CH2Cl2后,反应混合物用NaHCO3(饱和的水溶液)洗涤,干燥并减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶5)作为洗脱液),得到标题化合物(45mg,97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.69-1.80(m,2H),1.83-1.98(m,2H),2.02-2.18(m,2H),2.51-2.68(m,1H),2.98(s,3H),3.38-3.46(m,2H),4.49(s,2H),5.45(br s,1H),6.06(s,2H),7.41(s,1H),7.43(d,J=7.0Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.55-7.64(m,2H),7.70(s,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.97-8.04(m,1H),8.50-8.62(m,2H),9.39(d,J=8.7Hz,1H),12.94(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+548。
实施例23
6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯
将由实施例21得到的6-氰基-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(60mg,0.13mmol)和NaOH(21mg,溶于0.4ml水中)在甲醇(3ml)中的混合物在80℃微波加热7分钟。使用2NHCl(水溶液)将溶液的pH值调节至pH 4。真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中,用NaHCO3(饱和的水溶液)洗涤,干燥并减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶2)作为洗脱液),得到标题化合物(31mg,48%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.63-1.98(m,4H),2.02-2.18(m,2H),2.53-2.63(m,1H),3.38-3.43(m,2H),4.0(s,3H),6.06(s,2H),7.38-7.42(m,2H),7.57-7.63(m,2H),7.72(s,1H),7.9(d,1H),7.96-8.06(m,1H),8.3(d,1H),8.45-8.58(m,2H),9.45(d,1H),13.18(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+499。
实施例24
N2-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2,6-二甲酰胺
将由实施例21B得到的6-氰基N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(45mg,0.097mmol)和NaOH(37mg,溶于0.8ml水中)和乙醇(2.7ml)的混合物在80℃微波加热5分钟。使用2N HCl(水溶液)将溶液的pH值调节至pH 4。加入乙醇(1ml)和水(1.5ml)。收集所形成的沉淀,用水、乙醇和***洗涤,然后真空干燥得到标题化合物(33mg,70%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.64-1.73(m,2H),1.74-1.84(m,2H),1.91-2.0(m,2H),2.48-2.58(m,1H),3.32-3.42(m,2H),6.22(s,2H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.64-7.74(m,3H),7.78(s,1H),7.91(d,J=7.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.27-8.34(m,2H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.80(s,1H),9.34(d,J=8.4Hz,1H),9.72(t,J=6.1Hz,1H),13.23(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+484.08。
实施例25
N-(环丁基甲基)-6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺
实施例25A N-(环丁基甲基)-6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺
向实施例25B制备的6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸(0.034g,0.06mmol,1当量)和1滴N,N-二甲基甲酰胺在6mL氯仿中的混合物中加入草酰氯(0.093g,0.73mmol,11.1当量(eq))的2mL氯仿溶液。混合物在90℃加热3h,直到LC/MS显示羧酸完全转化为碳酰氯。真空除去溶剂。向残余物中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.077g,0.59mmol,9.1当量)和环丁基甲基胺(0.031g,0.36mmol,5.5当量)的10mL无水乙腈溶液。混合物在室温搅拌5h。除去溶剂后,将残余物溶于5mL二甲亚砜中。所得到的溶液经反相制备性HPLC纯化。冻干得到0.007g(18%)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.22-1.42(m,2H),1.61(d,J=12.8Hz,2H),1.67-1.80(m,3H),1.83-1.98(m,4H),2.00-2.14(m,2H),2.55(m,1H),3.27-3.43(m,4H),3.97(m,2H),3.98(s,3H),5.59(br s,1H),6.07(s,2H),7.34-7.49(m,3H),7.56(m,2H),7.68(s,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.97(m,1H),8.55(m,1H),12.29(s,1H)。
实施例25B 6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸
向实施例25C制备的6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯(0.035g,0.07mmol,1当量)在3mL甲醇中的混合物中加入氢氧化锂(0.013mg,0.54mmol,8.2当量)的2mL水溶液。所得到的混合物在室温搅拌过夜。当LC/MS显示水解完全后,混合物用乙酸(0.129g,2.2mmol,30当量)中和。真空除去溶剂。所得到的固体直接用于接下来的步骤而没有进一步纯化。
实施例25C 6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯
将实施例25D制备的5-氯-6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯(0.060g,0.13mmol,1当量)和(四氢-吡喃-4-基)-甲胺(0.064g,0.56mmol,4.2当量)的5mL无水二甲基甲酰胺的溶液在120℃加热3h,直到LC/MS显示起始原料消耗完全。反应混合物冷却至室温后,溶液经反相制备性HPLC纯化。冻干得到0.035g(50%)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.90(dt,J=9.5,11.2Hz,2H),1.27(d,J=12.7Hz,2H),1.64(m,1H),2.75(br s,2H),3.12(t,J=11.0Hz,2H),3.69-3.79(m,2H),6.17(s,2H),7.37(d,J=7.3HZ,1H),7.56-7.70(m,4H),7.76(d,J=0.6Hz,1H),8.20(d,J=0.6Hz,1H),8.24(d,J=7.7Hz,1H),8.29(d,J=7.7Hz,1H),10.84(s,1H)。
实施例25D 5-氯-6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯
将实施例25E制备的5-氯-6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯(0.258g,0.67mmol,1当量)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.123g,0.69mmol,1.0当量)和过氧苯甲酰(0.018g,0.07mmol,0.11当量)在100mL四氯化碳中的混合物回流1h,直到LC/MS显示溴化反应完全。反应混合物冷却至50℃,然后加入1,2,3-***(0.245g,3.55mmol,5.3当量)。所得到的混合物在80℃搅拌2h,直到LC/MS显示反应完全。真空除去溶剂。将残余物溶于10mL二甲亚砜中。所得到的二甲亚砜溶液经反相制备性HPLC纯化。冻干得到0.062g(21%)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.80(s,3H),4.01(s,3H),5.72(s,1H),6.16(s,2H),7.37(d,J=7.2Hz,1H),7.63(m,2H),7.71(d,J=7.3Hz,1H),7.73(s,1H),8.18(s,1H),8.26(m,2H),11.41(br s,1H)。
实施例25E 5-氯-6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯
将实施例25F制备的6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯(0.375g,1.07mmol,1当量)、N-氯代琥珀酰亚胺(0.248g,1.86mmol,1.7当量)在18mL无水乙腈中的混合物在120℃微波加热10分钟。LC/MS显示起始原料甲酯消耗完全。所得到的溶液经反相制备性HPLC纯化。冻干得到0.318g(77%)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.84(s,3H),3.97(s,3H),6.20(s,2H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.67(m,2H),7.74(d,J=7.3Hz,1H),7.77(d,J=0.8Hz,1H),8.21(d,J=0.8Hz,1H),8.30(m,2H),8.43(s,1H),11.29(br s,1H)。
实施例25F 6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯
将实施例25G制备的3-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(1.560g,8.52mmol,1当量)、4-甲基-萘-1-碳酰氯(1.830g,8.94mmol,1.05当量)、4-二甲氨基吡啶(0.117g,0.95mmol,0.11当量)和无水吡啶(2.716g,34.34mmol,4.03当量)在150mL无水氯仿中的混合物在室温搅拌,直到由LC/MS显示无起始原料。真空除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱),得到所需产物(1.832g,61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.72(s,3H),3.83(s,3H),3.98(s,3H),7.48(d,J=7.4Hz,1H),7.62(m,2H),7.68(d,J=7.4Hz,1H),8.12(m,1H),8.31(m,1H),8.43(s,1H),11.19(br s,1H)。
实施例25G 3-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯
向实施例25H制备的3-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸(1.821g,10.77mmol,1当量)的40mL无水1,4-二氧杂环己烷的溶液中加入5mL三乙胺(3.635g,35.92mmol,3.34当量)。对混合物进行超声处理,使得羧酸完全转化为三乙基铵盐。将反应混合物在冰-水浴中冷却,加入氯代甲酸乙酯(1.725g,15.90mmol,1.48当量)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟,然后放至室温。反应混合物继续搅拌20分钟,直到LC/MS显示无起始原料残留。向混合物中加入20mL无水甲醇,所得到的混合物搅拌1h。真空除去溶剂。残余物用二氯甲烷/水萃取2次。有机层合并后,用水冲洗,无水硫酸钠干燥,真空浓缩得到固体。将该固体溶于热甲醇中,加入活性碳使产物脱色。过滤后,由冷甲醇溶液得到浅黄色结晶固体(1.584g,80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.77(s,3H),3.79(s,3H),6.92(s,2H),8.09(s,1H)。
实施例25H 3-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸
将实施例25I制备的6-溴-3-(3-氯苯基)蝶啶-2,4(1H,3H)-二酮(6.750g,19.10mmol,1当量)与30%甲醇钠(3.094g,57.27mmol,3当量)的84mL无水甲醇溶液混合。混合物在130℃加热20h。LC/MS显示起始原料消耗完全。真空除去溶剂。向残余物中加入氢氧化钠的水溶液(1.145g,28.64mmol,1.5当量150mL水)。混合物回流20h直到反应完全。反应混合物随后放至室温,滤出痕量不溶性固体。滤液用活性碳脱色,然后蒸发至一半体积。所得到的溶液用4N盐酸盐水溶液中和直到pH 2-3。在室温静置1h后,过滤所形成的固体,用冷水冲洗,真空干燥。得到2.65g固体(82%),其直接用于甲基化不再进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.83(s,3H),8.10(s,1H)。
实施例25I 6-溴-3-(3-氯苯基)蝶啶-2,4(1H,3H)-二酮
向实施例25J制备的3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(11.476g,49.45mmol,1当量)的60mL无水吡啶溶液中加入异氰酸3-氯苯基酯(8.82g,57.43mmol,1.2当量)。混合物在150℃回流4h。真空除去溶剂。向残余物中加入盐水。混合物用三份二氯甲烷萃取。有机层合并后,用饱和碳酸氢钠水溶液冲洗,真空蒸发。所得到的残余物溶于热乙酸乙酯中。静置过夜后,得到固体形式的粗产物。由母液萃取得到另一部分产物。从而得到8.012g所需产物。以3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯计算两步收率为57%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.19(dt,J=2.0,4.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.48(d,J=4.9Hz,1H),8.69(s,1H)。
实施例25J 3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯
将3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯(6.30g,41.14mmol,1当量)和N-溴代琥珀酰亚胺(7.322g,41.14mmol,1当量)在100mL乙腈中的混合物回流2h,直到由LC/MS显示无起始原料残留。真空除去溶剂。向残余物中加入异丙醇。过滤后,收集固体形式的粗产物。由母液收集得到另一部分产物。从而得到12.136g粗产物(127%)。该粗产物直接用于接下来的步骤而没有进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.85(s,3H),7.55(br s,2H),8.42(s,1H)。
实施例26
6-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照实施例4描述的步骤,使用实施例3制备的[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸(44mg,0.086mmol)和吗啉(20mg,0.23mmol)进行反应,处理后得到标题化合物(47mg,94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.70-2.0(m,4H),2.02-2.20(m,2H),2.56-2.72(m,1H),3.37-3-44(m,2H),3.51-3.67(m,8H),3.84(s,2H),6.50(s,2H),7.06(d,1H),7.39(s,1H),7.42(d,1H),7.52-7.64(m,2H),7.68(s,1H),7.84(d,1H),7.95-8.04(m,1H),8.45(“t”,1H),8.50-8.59(m,1H),9.39(d,1H),12.71(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+584.09。
实施例27
6-(苄基氨甲酰基-甲氧基)-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照实施例4描述的步骤,使用实施例3制备的[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸(40mg,0.078mmol)和苄胺(25mg,0.23mmol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶2.25)作为洗脱液),得到标题化合物(22mg,47%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.70-181(m,2H),1.82-2.0(m,2H),2.07-2.16(m,2H),2.56-2.64(m,1H),3.40(“t”,2H),4.52(d,2H),4.82(s,2H),6.10(s,2H),6.60(t,1H),7.11(d,1H),7.20(d,2H),7.25-7.34(m,3H),7.43(s,1H),7.47(d,1H),7.59-7.66(m,2H),7.73(s,1H),7.89(s,1H),8.0-8.06(m,2H),8.58(d,1H),9.42(d,1H),12.74(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+604。
实施例28
{6-(环丁基甲基-氨甲酰基)-5-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸2,2-二甲基-丙基酯
在0℃和氮气下,向实施例3制备的[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸(40mg,0.078mmol)的二氯甲烷(3ml)混合物中加入三乙胺(32mg,0.31mmol)、氯代甲酸新戊酯(24mg,0.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(6mg,0.05mmol)。将反应混合物在0℃搅拌50分钟,然后用二氯甲烷稀释。溶液用NH4Cl(饱和的水溶液)洗涤,干燥后真空蒸发。残余物经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶2)作为洗脱液),得到标题化合物(42mg,92%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)0.84(s,9H),1.72-1.84(m,2H),1.86-2.0(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.55-2.65(m,1H),3.41(“t”,2H),3.83(s,2H),4.83(s,2H),6.09(s,2H),7.18(d,1H),7.41(s,1H),7.45(d,1H),7.58-7.65(m,2H),7.71(s,1H),7.87(d,1H),7.90(t,1H),8.01-8.05(m,1H),8.58-8.60(m,1H),9.43(d,1H),12.70(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+585.08。
实施例29
{6-(环丁基甲基-氨甲酰基)-5-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸异丙酯
按照实施例28描述的步骤,使用实施例3制备的[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸(40mg,0.078mmol)和氯代甲酸异丙酯(0.12ml 1M甲苯溶液,0.12mmol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶2.0)作为洗脱液(41mg,94%)),得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.21(d,6H),1.72-1.82(m,2H),1.85-2.02(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.56-2.66(m,1H),3.42(“t”,2H),4.77(s,2H),5.07-5.16(m,1H),6.09(s,2H),7.18(d,1H),7.43(s,1H),7.47(d,1H),7.58-7.66(m,2H),7.73(s,1H),7.88(d,1H),7.95(t,1H),8.0-8.05(m,1H),8.56-8.60(m,1H),9.43(d,1H),12.70(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+557。
实施例30
6-羟基氨甲酰基甲氧基-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照实施例4描述的步骤,使用实施例3制备的[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸(40mg,0.078mmol)和羟胺盐酸盐(16mg,0.23mmol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶5至100∶15)作为洗脱液),得到标题化合物(25mg,61%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm)1.69-1.79(m,2H),1.82-1.95(m,2H),2.03-2.12(m,2H),2.54-2.64(m,1H),3.36(d,2H),4.80(s,2H),6.12(s,2H),7.16(d,1H),7.45(d,1H),7.56(s,1H),7.58-7.63(m,2H),7.74(d,2H),7.84(d,1H),8.07-8.12(m,1H),8.44-8.49(m,1H)。MS(ESI)(M+H)+530.02。
实施例31
6-(甲氧基氨甲酰基-甲氧基)-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照实施例4描述的步骤,使用实施例3制备的[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸(40mg,0.078mmol)和甲氧基胺盐酸盐(20mg,0.23mmol)进行反应,处理后得到标题化合物(40mg,94%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.73-1.82(m,2H),1.87-2.0(m,2H),2.1-2.18(m,2H),2.58-2.68(m,1H),3.45(“t”,2H),3.82(s,3H),4.81(s,2H),6.1(s,2H),7.14(d,1H),7.43(s,1H),7.46(d,1H),7.59-7.66(m,2H),7.73(s,1H),7.88(d,1H),8.0-8.08(m,2H),8.57(d,1H),8.81(br s,1H),9.46(d,1H),12.72(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+544。
实施例32
{5-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸甲酯
实施例32A{5-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸甲酯
按照实施例1A描述的步骤,使用6-羟基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(由实施例32B得到)(150mg,0.36mmol)和溴代乙酸甲酯(164mg,1.07mmol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶1)作为洗脱液),得到标题化合物(110mg,63%)。
MS(ESI)(M+H)+492.01。
实施例32B 6-羟基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照实施例2B描述的步骤,使用6-甲氧基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(由实施例32C得到)(685mg,1.58mmol)和吡啶盐酸盐(14.5g,0.126mol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶2.5至100∶5)作为洗脱液),得到标题化合物(460mg,69%)。MS(ESI)(M+H)+420.01。
实施例32C 6-甲氧基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照实施例2C描述的步骤,使用实施例1E制备的6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯(570mg,1.63mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.75g,15.19mmol)进行反应,处理后得到标题化合物(690mg,98%)。MS(ESI)(M+H)+534.01。
实施例33
6-氨甲酰基甲氧基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
实施例33A 6-氨甲酰基甲氧基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照实施例4描述的步骤,使用{5-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸(由实施例33B得到)(92mg,0.19mmol)和氯化铵(52mg,0.96mmol)进行反应,处理后得到标题化合物(87mg,95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.3-1.46(m,2H),1.6-1.72(m,2H),1.77-1.93(m,1H),2.74(s,3H),3.29(“t”,2H),3.38(“t”,2H),3.91-4.04(m,2H),4.74(s,2H),5.59(br s,1H),6.24(br s,1H),7.12(d,1H),7.39(d,1H),7.53-7.62(m,2H),7.79(d,1H),8.0-8.16(m,2H),8.52-8.60(m,1H),9.44(d,1H),12.53(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+477.02。
实施例33B {5-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸
按照实施例3描述的步骤,使用{5-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸甲酯(由实施例32得到)(110mg,0.22mmol)和NaOH(27mg,0.67mmol)进行反应,处理后得到标题化合物(94mg,86%)。MS(ESI)(M+H)+488.02。
实施例34
6-(2-羟基-乙氧基)-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照实施例1A描述的步骤,使用6-羟基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(由实施例32B得到)(148mg,0.35mmol)和2-溴乙醇(220mg,1.75mmol)进行反应,然后经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶2)作为洗脱液),得到标题化合物(84mg,51%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.35-1.45(m,2H),1.62-1.70(m,2H),1.83-1.92(m,1H),2.77(s,3H),3.2(“t”,2H),3.4(“t”,2H),3.97-4.02(m,2H),4.03-4.07(m,2H),4.42-4.46(m,2H),7.09(d,1H),7.42(d,1H),7.57-7.62(m,2H),7.82(d,1H),8.02-8.10(m,1H),8.20(t,1H),8.57-8.63(m,1H),9.40(d,1H),12.49(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+464。
实施例35
6-(2-羟基-乙氧基)-3-[(4-甲氧基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
向6-(2-羟基-乙氧基)-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(由实施例34得到)(84mg,0.18mmol)的CCl4(10ml)混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(35mg,0.2mmol)和过氧苯甲酰(9mg,0.04mmol)。反应混合物回流3h,然后过滤。滤液用二氯甲烷稀释,NaHCO3(饱和的水溶液)洗涤,干燥并减压蒸发。残余物悬浮于甲醇(5ml)中,加入甲硫醇钠(50mg)。将反应混合物在室温搅拌72h,然后真空蒸发除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷,用4M HCl(水溶液)洗涤,干燥后减压蒸发。残余物经制备性HPLC纯化(使用乙腈和醋酸铵缓冲液(20∶80至80∶20)作为洗脱液),得到标题化合物(4mg,5%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.25-1.45(m,2H),1.55-1.7(m,2H),1.80-1.90(m,1H),3.27-3.32(m,2H),3.33-4.0(m,2H),3.48(s,3H),3.94-4.05(m,4H),3.39-4.43(m,2H),4.95(s,2H),7.07(d,1H),7.55-7.61(m,3H),7.84(d,1H),8.10-8.14(m,1H),8.17(t,1H),8.51-8.57(m,1H),9.38(d,1H),12.50(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+494.02。
实施例36和37
6-甲磺酰基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺和6-甲基亚磺酰基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
实施例36和37:A 6-甲磺酰基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺和6-甲基亚磺酰基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
向3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-甲硫基-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(由实施例36和37:B得到)(0.5g,1.11mmol)和K2CO3(0.46g,3.34mmol)的二氯甲烷(10ml)混合物中逐滴加入3-氯代过氧苯甲酸(0.39g,溶于6ml CH2Cl2中)。将反应混合物在室温搅拌70分钟。加入更多3-氯代过氧苯甲酸(70mg,溶于3ml CH2Cl2中),反应混合物继续搅拌20分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释。加入水后,分离有机相,用NaHCO3(饱和的水溶液)洗涤,干燥并减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH(100∶2.5)作为洗脱液),得到标题化合物:
6-甲磺酰基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(191mg,36%):
1H NMR(300MHz,CDCAl3)δ(ppm)1.30-1.46(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.80-1.96(m,1H),2.77(s,3H),3.19(s,3H),3.30-3.43(m,4H),3.93-4.02(m,2H),7.44(d,1H),7.57-7.65(m,2H),7.83(d,1H),8.04-8.12(m,1H),8.24-8.34(m,2H),8.55-8.63(m,1H),9.69(d,1H),13.02(s,1H)。
和6-甲基亚磺酰基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃4-基甲基)-酰胺(312mg,60%):
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.24-1.48(m,2H),1.58-1.72(m,2H),1.78-1.96(m,1H),2.77(s,3H),2.85(s,3H),3.29-3.43(m,4H),3.93-4.03(m,2H),7.43(d,1H),7.56-7.65(m,2H),7.83(d,1H),8.04-8.12(m,1H),8.16-8.27(m,2H),8.55-8.64(m,1H),9.69(d,1H),12.84(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+466。
实施例36和37:B 3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-甲硫基-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
将由实施例36和37:C得到的6-氯-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(1g,2.28mmol)和甲硫醇钠(0.48g,6.85mmol)的无水DMF(15ml)混合物在100℃微波加热15分钟。在室温加入水。收集所形成的沉淀,用水洗涤并风干。固体悬浮于***中,然后过滤除去,真空干燥得到标题化合物(0.9g,94%)。MS(ESI)(M+H)+449.97。
实施例36和37:C 6-氯-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照实施例2C描述的步骤,使用实施例21D制备的6-氯-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯(3g,8.46mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(4.87g,42.28mmol)进行反应,处理后得到标题化合物(3.14g,85%)。MS(ESI)(M+H)+438。
实施例38
6-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
将实施例10B制备的6-羟基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(62mg,0.13mmol)、2-(2-氯-乙氧基)-乙醇(116mg,0.93mmol)和碳酸银(171mg,0.62mmol)的DMF(3ml)混合物在120℃微波加热2.5h。加入更多2-(2-氯-乙氧基)-乙醇(800mg),将反应混合物在130℃继续微波加热4h。反应混合物用二氯甲烷稀释后过滤。减压蒸发除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中,用水洗涤,干燥,真空蒸发,然后经制备性HPLC纯化(使用乙腈和醋酸铵缓冲液(20∶80-70∶30)作为洗脱液),得到标题化合物(28mg,38%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.22-1.48(m,2H),1.58-1.72(m,2H),1.76-1.93(m,1H),3.25-3.44(m,4H),3.66-3.83(m,4H),3.88-4.02(m,4H),4.42-4.50(m,2H),6.07(s,2H),7.08(d,1H),7.41(s,1H),7.42(d,1H),7.54-7.66(m,2H),7.73(s,1H),7.84(d,1H),8.0(d,1H),8.20(t,1H),8.54(d,1H),9.35(d,1H),12.57(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+575.12。
实施例39
6-甲氧基-3-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-萘甲酰基}氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
实施例39A 6-甲氧基-3-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-萘甲酰基}氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
将实施例39B制备的3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(38.5mg,0.075mmol)加至NaH(7mg,0.29mmol)和1-甲基哌嗪(15.6mg,0.16mol)的乙腈(2ml)溶液,反应在氮气下搅拌2h。混合物用水和DCM稀释,MgSO4干燥,过滤后减压浓缩。粗产物通过具有12+M Biotage柱的快速硅胶色谱法纯化(使用含10%Et3N的甲苯∶EtOH 30∶1作为洗脱液),再经制备性HPLC纯化,得到1.2mg(3%)6-甲氧基-3-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-萘甲酰基}氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.20-1.40(m,4H),1.60-1.66(m,1H),1.77-1.88(m,2H),2.30-2.60(m,10H),3.27-3.39(m,4H),3.90-3.98(m,6H),7.10(d,1H),7.47-7.55(m,3H),7.76(s,1H),8.21-8.27(m,1H),8.30-8.34(m,1H),8.47-8.52(m,1H),8.33(d,1H)。MS(ESI)(M+H)+532.09。
实施例39B 3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
向实施例39C制备的3-{[4-(甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(144mg,0.33mmol)的CCl4(7ml)混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(65mg,0.36mmol)和过氧苯甲酰(8mg,0.033mmol)。将反应混合物在氮气下回流1.5h。减压除去有机溶剂,粗产物溶于DCM中,通过二氧化硅垫过滤,使用庚烷∶EtOAc 2∶1作为洗脱液,得到143mg(84%)3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺。MS(ESI)(M-H)-511.76。
实施例39C 3-{[4-(甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
向实施例1E制备的6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯(1.0g,2.85mmol)的无水DMF(20ml)混合物中加入4-氨甲基四氢吡喃(1.31g,11.42mmol)。将反应混合物在80℃、氮气下搅拌1.5h。反应混合物用EtOAc和水稀释。有机相用1M HCl洗涤,无水MgSO4干燥,然后过滤,减压浓缩。粗产物通过具有25+M Biotage柱的快速硅胶柱色谱法纯化(使用庚烷∶EtOAc 3∶1作为洗脱液),得到1.2g(97%)3-{[4-(甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.30-1.41(m,3H),1.60-1.66(m,2H),1.75-1.88(m,2H),2.71(s,3H),3.26-3.40(m,4H),3.98(s,3H),7.00(d,1H),7.36(d,1H),7.52-7.56(m,2H),7.76(d,1H),8.00-8.05(m,1H),8.20-8.25(m,1H),8.53-8.58(m,1H),9.33(s,1H),12.43(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+434.05。
实施例40
6-甲氧基-3-{[4-(吗啉-4-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
实施例40A 6-甲氧基-3-{[4-(吗啉-4-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
将实施例39B制备的3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(38.5mg,0.075mmol)加至NaH(7mg,0.29mmol)和吗啉(13.6mg,0.16mmol)的乙腈(2ml)溶液中,然用在氮气下搅拌2h。混合物用水和DCM稀释,MgSO4干燥,过滤后减压浓缩。粗产物通过具有12+M Biotage柱的快速硅胶色谱法纯化(使用甲苯∶EtOH 20∶1作为洗脱液),得到34.5mg(89%)6-甲氧基-3-{[4-(吗啉-4-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)0.97-1.04(m,1H),1.32-1.44(m,3H),1.71-1.78(m,2H),1.95-2.07(m,1H),2.66(br s,3H),3.36-3.45(m,3H),3.60(s,3H),3.74-3.79(m,3H),3.95-4.01(m,2H),4.14(s,1H),4.16(s,2H),7.36(d,1H),7.76-7.82(m,2H),8.06(d,1H),8.60-8.70(m,2H),9.22-9.29(m,1H),9.44(d,1H),12.95(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+519.06。
实施例41
6-[(乙氨基)磺酰基]-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
实施例41A 6-[(乙氨基)磺酰基]-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
将实施例41B制备的6-(苄硫基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(43mg,0.077mmol)在DCM(1ml)、水(0.16ml)和浓HCl(20μl)中的溶液冷却至0℃。向溶液中逐滴加入次氯酸钠(5%,20μl),反应在0℃搅拌40分钟,得到相应的磺酰氯。所得到的混合物通过相分离器过滤进入含有过量乙胺的DCM溶液(1ml)的反应烧瓶中。减压除去有机溶剂,粗产物经制备性HPLC纯化,得到3.7mg(9%)6-[(乙氨基)磺酰基]-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.13(t,3H),1.29-1.40(m,2H),1.59-1.65(m,2H),1.80-1.90(m,1),3.08-3.17(m,2H),3.28-3.38(m,3H),3.48(s,3H),3.91-3.98(m,2H),4.78-4.82(m,1H),4.94(s,2H),7.56-7.62(m,3H),7.86(d,1H),8.36-8.8.41(m,2H),8.52-8.55(m,1H),9.61(d,1H)。MS(ESI)(M+H)+541.14。
实施例41B 6-(苄硫基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
逐滴加入NaH(71.5mg,2.98mmol)的DMF(25ml)溶液和苄基硫醇(370mg,2.98mmol)。加料完毕后,加入由实施例41C制备的6-氯-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(465mg,0.99mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。加入水和DCM,溶液通过相分离器过滤,减压浓缩,经制备性HPLC纯化,得到335mg(61%)6-(苄硫基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.19-1.30(m,3H),1.60-1.75(m,1H),3.15(t,2H),3.25-3.39(m,3H),3.45(s,3H),3.87-3.95(m,2H),4.35(s,2H),4.92(s,2H),7.12-7.17(m,1H),7.29-7.34(m,2H),7.38-7.43(m,3H),7.54-57(m,3H),7.80(s,1H),7.96-8.02(m,1H),8.08-8.13(m,1H),8.47-8.54(m,1H),9.24(d,1H),12.54(s,1H)。MS(ESI)(M-H)-554.04。
实施例41C 6-氯-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
将由实施例41D制备的3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.27g,2.47mmol)的甲醇钠溶液在室温搅拌过夜。减压除去有机溶剂,残余物用DCM和水稀释,有机相干燥,浓缩后通过具有25+M Biotage柱的快速硅胶色谱法纯化(使用甲苯∶EtOAc 9∶1作为洗脱液),得到0.47g(40%)6-氯-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.29-1.41(m,2H),1.60-1.67(m,2H),1.80-1.90(m,1H),3.25-3.39(m,4H),3.46(s,3H),3.92-3.99(m,2H),4.94(s,3H),7.50(d,1H),7.55-7.60(m,3H),7.83(d,1H),8.09-8.14(m,1H),8.21-8.27(m,1H),8.46-8.54(m,1H),8.49-8.55(m,1H),9.42(d,1H),12.68(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+468.21。
实施例41D 3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺按照与实施例39B相同的方式制备,100%收率。MS(ESI)(M+H)+518.00。
实施例41E 6-氯-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-氯-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯按照与实施例21D相同的方式制备,6-氯-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺按照与实施例39C相同的方式制备。粗化合物通过具有Biotage柱的快速硅胶色谱法纯化(使用庚烷∶EtOAc 2∶1作为洗脱液),收率为93%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.29-1.41(m,2H),1.60-1.66(m,2H),1.80-1.90(m,1H),2.73(s,3H),3.26-3.40(m,4H),3.92-3.99(m,2H),7.38(s,1H),7.50(d,1H),7.54-7.59(m,1H),7.78(d,2H),8.02-8.07(m,1H),8.20-8.27(m,1H),8.51-8.57(m,1H),9.41(d,1H),12.68(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+438.07。
实施例42和43
6-(苯甲基磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺和6-(苯甲基磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
实施例42和43:A 6-(苯甲基磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺和6-(苯甲基磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃,将由实施例41B制备的6-(苄硫基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(124mg,0.22mmol)的DCM(3ml)溶液逐滴加至3-氯代过氧苯甲酸(58mg,0.33mmol)的氯仿(1ml)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入水,溶液通过相分离器过滤,减压浓缩后经制备性HPLC纯化,得到65mg(51%)6-(苄基亚磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺和15mg(12%)6-(苯甲基磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
6-(苄基亚磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.27-1.40(m,3H),1.58-1.62(m,1H),1.75-1.86(m,1H),3.13-3.21(m,1H),3.30-3.40(m,3H),3.48(s,3H),3.92-4.00(m,2H),4.14-4.24(m,2H),4.93(s,3H),6.97-7.02.(m,2H),7.25-7.30(m,3H),7.55-7.61(m,3H),7.84(dd,2H),7.99-8.05(m,1H),8.09-8.14(m,1H),8.51-8.57(m,1H),9.95(d,1H),12.84(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+572.33。
和6-(苯甲基磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.28-1.40(m,3H),1.58-1.62(m,1H),1.87-1.89(m,1H),3.25-3.40(m,4H),3.48(s,3H),3.92-3.99(m,2H),4.49(s,2H),4.94(s,2H),7.12-7.17(m,2H),7.25-7.35(m,3H),7.55-7.63(m,3H),7.90(dd,2H),8,09-8.18(m,2H),8.50-8.56(m,1H),9.51(d,2H),13.02(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+588.34。
实施例44
3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-基酯
实施例44A 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-基酯
将碳酸银(30mg,0.108mmol)加至实施例44B制备的6-羟基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(15mg,0.031mmol)的乙腈(10ml)溶液中,混合物搅拌5分钟。然后加入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(18mg,0.092mmol),反应混合物回流加热2.5h。反应通过加入CH2Cl2/MeOH混合物(1∶1,10ml)猝灭,滤出固体物质,对滤液进行蒸发。将残余物溶于CH2Cl2中,用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤,干燥(Na2SO4)后浓缩。残余物经快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 40∶1)得到3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-基酯(20mg,定量):
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)1.33-1.40(m,2H),1.60-1.64(m,2H),1.80-1.88(m,1H),2.89-2.97(m,2H),3.31-3.39(m,4H),3.68-3.72(m,2H),3.95-3.99(m,2H),6.09(s,2H),7.41(d,1H),7.43(s,1H),7.60-7.65(m,2H),7.71(s,1H),7.79(br t,1H),7.90(d,1H),8.03-8.05(m,1H),8.61-8.63(m,1H),8.69(s,1H),12.63(s,1H);MS(ESI)(M+H)+648.0。
实施例44B 6-羟基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺
将实施例44C制备的6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(142mg,0.283mmol)和吡啶盐酸盐(2.78g,24.1mmol)的混合物在150℃加热2.5h。在室温加入水,收集所形成的沉淀,用水洗涤后干燥。滤液冷却至4℃过夜,收集另外形成的沉淀,用水洗涤后干燥。合并的沉淀通过反相HPLC纯化(20→100%MeCN的0.1M NH4OAc水溶液),得到6-羟基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(15mg,11%):
MS(ESI)(M+H)+488.0。
实施例44C 6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺
将实施例44D制备的6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯(185mg,0.295mmol)的相应TFA盐和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(258mg,2.24mmol)的DMF(3ml)溶液在120℃加热过夜(14h)。加入另外的1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(150mg,1.30mmol),将反应混合物在90℃继续搅拌16h。溶液随后减压蒸发,残余物通过反相HPLC纯化(30→100%MeCN的0.1M醋酸铵水溶液),得到6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(158mg,定量):
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.30-1.41(m,2H),1.59-1.65(m,2H),1.78-1.89(m,1H),3.29-3.39(m,4H),3.93-4.00(m,2H),4.00(s,3H),6.05(s,2H),7.37(s,1H),7.40(d,1H),7.54-7.61(m,2H),7.67(s,1H),7.87(d,1H),7.94-8.00(m,2H9,8.44(s,1H),8.59-8.63(m,1H),12.19(s,1H);MS(ESI)(M+H)+502.0。
实施例44D 6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯
将N-溴代琥珀酰亚胺(456mg,2.56mmol)和过氧苯甲酰(61mg,0.25mmol)加至实施例25F或实施例44E制备的6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯(883mg,2.51mmol)在CCl4(60ml)中的温热(约77℃)悬浮液中。所得到的反应混合物加热回流2.5h。加入另外的过氧苯甲酰(催化量,匙尖),反应混合物继续加热回流12h。除去溶剂后,将残余物溶于EtOAc中,用水和饱和NaCl水溶液洗涤,干燥(Na2SO4)后蒸发得到粗苄基溴(1.14g)。在回流下,向该粗苄基溴(1.13g)溶于乙腈(50ml)中的溶液中加入1,2,3-***(0.487ml,8.40mmol),所得到的混合物加热回流过夜(16h)。随后对溶液进行减压蒸发,残余物通过反相HPLC纯化(30→100%MeCN的0.1M醋酸铵水溶液;接着30→100%MeCN的0.15%TFA水溶液),得到6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯,为相应的TFA盐(188mg-纯净的;333mg-轻微污染,约39%总收率):MS(ESI)(M+H)+418.9。
实施例44E 6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯
将4-甲基-1-萘甲酰氯(3.37g,16.5mmol)的CHCl3(6ml)溶液加至由实施例25G得到的3-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(604mg,3.30mmol)和4-二甲氨基吡啶(40mg,0.33mg)的吡啶(10ml)混合物中。将所得到的反应混合物在50℃搅拌过夜(14h)。然后加入NaHCO3(固体)(1.39g,16.5mmol),气体停止逸出后,蒸发反应混合物。残余物在CH2Cl2和水之间分配,有机相随后用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤,干燥(Na2SO4)并减压蒸发。残余物经快速柱色谱法(甲苯/EtOH 30∶1)得到二酰化吡嗪衍生物(1.48g):MS(ESI)(M+H)+519.9。
在约100℃,将该二酰化吡嗪衍生物(1.48g)溶于1,4-二氧杂环己烷(10ml)和2-丙醇(6ml)中。加入一水合肼(0.138ml,2.85mmol),反应混合物回流加热30分钟。反应混合物随后减压蒸发,残余物经快速柱色谱法(甲苯/EtOH15∶1)得到6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯(461mg,总收率76%):MS(ESI)(M+H)+352.1。
实施例45和46
N-(环丁基甲基)-3-{[4-({5-[(二甲氨基)甲基]-1H-1,2,3-***-1-基}甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺和
N-(环丁基甲基)-3-{[4-({44(二甲氨基)甲基]-1H-1,2,3-***-1-基}甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺
采用类似于实施例15和16:A-B的步骤,使用N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.298ml,2.77mmol)和由实施例15和16C得到的粗3-{[4-(叠氮基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(200mg,0.553mmol)进行反应,得到:
N-(环丁基甲基)-3-{[4-({5-[(二甲氨基)甲基]-1H-1,2,3-***-1-基}甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(41mg,15%,以粗叠氮化物计算):
1H NMR(500MHz,CD3CN)δ(ppm)1.73-1.81(m,2H),1.84-1.95(m,2H),2.20(s,6H),2.55-2.65(m,1H),3.37-3.41(m,2H),3.47(s,2H),6.20(s,2H),7.23(d,1H),7.63-7.73(m,4H),7.86(d,1H),8.33-8.37(m,1H),8.53(d,1H),8.61(br s,1H),9.33(d,1H),13.00(br s,1H);MS(ESI)(M+H)+498.1;
和N-(环丁基甲基)-3-{[4-({4-[(二甲氨基)甲基]-1H-1,2,3-***-1-基}甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(50mg,18%,以粗叠氮化物计算):1HNMR(400MHz,CD3CN)δ(ppm)1.68-1.79(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.98-2.06(m,2H,2.18(s,6H),3.33-3.37(m,2H),3.56(s,2H),6.08(s,2H),7.43(d,1H),7.59-7.69(m,4H),7.86(d,1H),8.17-8.21(m,1H),8.32(dd,1H),8.47-8.51(m,1H),8.58(br s,1H),9.29(dd,1H),12.98(br s,1H);MS(ESI)(M+H)+498.1。
实施例47
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺
采用类似于实施例15和16:A-B的步骤,使用过量的3,3,3-三氟丙-1-炔(约1ml,在-78℃浓缩)和由实施例15和16C得到的粗3-{[4-(叠氮基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(119mg,0.329mmol)进行反应,得到:
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺(20mg,12%,以粗叠氮化物计算):
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.68-1.77(m,2H),1.83-1.94(m,2H),2.03-2.12(m,2H),2.50-2.62(m,1H),3.37-3.42(m,2H),6.06(s,2H),7.49-7.54(m,2H),7.57-7.64(m,3H),7.88(d,1H),7.93-7.98(m,1H),8.28(d,1H),8.40-8.48(m,1H),8.53-8.57(m,1H),9.36(d,1H),12.95(br s,1H);MS(ESI)(M+H)+509.0。
实施例48和49
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(苯磺酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺和
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(苯磺酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺
采用类似于实施例15和16:A-B的步骤,使用按照Matthews等人.[Matthews;McCarthy;J.Org.Chem.;1990,55,2973-2975]的步骤得到的1-氟乙烯基苯基砜(235mg,1.26mmol)和由实施例15和16:C得到的粗3-{[4-(叠氮基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(228mg,0.631mmol)进行反应,得到:
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(苯磺酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺(75mg,20%,以粗叠氮化物计算):
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.73-1.81(m,2H),1.87-1.99(m,2H),2.08-2.15(m,2H),2.56-2.65(m,1H),3.43-3.46(m,2H),6.30(d,1H),6.37(br s,2H),7.14-7.17(m,2H),7.38(d,1H),7.41-7.45(m,1H),7.45-7.48(m,2H),7.55(dd,1H),7.66-7.72(m,2H),8.04-8.06(m,1H),8.31(dd,1H),8.36(s,1H),8.43-8.47(m,1H),8.55-8.58(m,1H),9.39(dd,1H),12.86(br s,1H);MS(ESI)(M+H)+581.0;
和N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(苯磺酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺(39mg,11%,以粗叠氮化物计算):
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.69-1.77(m,2H),1.84-1.96(m,2H),2.05-2.12(m,2H),2.52-2.61(m,1H),3.39-3.43(m,2H),6.02(s,2H),7.48-7.54(m,3H),7.55-7.63(m,3H),7.87-7.92(m,2H),8.01-8.04(m,2H),8.29(dd,1H),8.41-8.46(m,1H),8.57(d,1H),9.37(dd,1H),12.98(br s,1H);MS(ESI)(M+H)+581.0。
实施例50
N-(环丁基甲基)-3-({4-[(4-氟-1H-1,2,3-***-1-基)甲基]-1-萘甲酰基}氨基)吡啶-2-甲酰胺
上述化合物以合成N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(苯磺酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺和N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(苯磺酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺(参见实施例47和48)副产物的形式分离得到(2mg,约0.7%,以粗叠氮化物计算):
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.64-1.72(m,2H),1.79-1.91(m,2H),2.00-2.08(m,2H),2.47-2.56(m,1H),3.33-3.37(m,2H),5.91(s,2H),6.99(d,1H),7.44(d,1H),7.47(dd,1H),7.52-7.58(m,2H),7.82(d,1H),7.92-7.95(m,1H),8.24(dd,1H),8.37-8.42(m,1H),8.48-8.51(m,1H),9.32(dd,1H),12.88(br s,1H);MS(ESI)(M+H)+459.0。
实施例51
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
实施例51A N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
标题化合物通过对由实施例51B得到的3-氨基-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺应用一般步骤3制备。1H-吲哚-3-羧酸的酰氯按照一般步骤2生成。反应混合物经水处理(NaHCO3)后,有机层分离并干燥。粗产物使用二氧化硅基质的色谱法纯化(使用含EtOAc/庚烷(1∶2)的洗脱体系),得到标题化合物(93%),为无色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.75-1.86(m,2H),1.89-2.00(m,2H),2.10-2.19(m,2H),2.57-2.70(m,1H),3.47-3.53(m,2H),3.86(s,1H),7.28-7.36(m,4H),7.42(d,1H),7.83(s,3H),8.17(dd,1H),8.41-8.50(m,2H),9.31(dd,1H),12.71(bs,1H)。
实施例51B 3-氨基-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺
标题化合物通过对3-氨基吡啶-2-羧酸应用一般步骤5制备。反应混合物经水处理(NaHCO3)后,有机层分离并干燥。粗产物使用二氧化硅基质的色谱法纯化(使用含EtOAc/庚烷(1∶1)的洗脱体系),得到标题化合物(28%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.71(m,2H),1.86-1.96(m,2H),2.06-2.15(m,2H),2.53-2.65(m,1H),3.41-3.46(m,2H),5.95(bs,2H),6.98(d,1H),7.14(dd,1H),7.85(d,1H),8.09(bs,1H)。
实施例52
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
标题化合物通过对3-氨基-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺应用一般步骤3制备。该酰氯按照一般步骤2,由1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸出发制备。反应经水处理(NaHCO3)后,使用二氧化硅基质的色谱法进行纯化(EtOAc/庚烷1∶2),得到标题化合物(39%),为无色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.74-1.87(m,2H),1.89-1.99(m,2H),2.10-2.20(m,2H),2.58-2.72(m,1H),4.13(s,3H),7.14-7.19(m,1H),7.32-7.47(m,4H),7.74(d,1H),8.23(dd,1H),8.47(bs,1H),9.23(dd,1H),13.15(bs,1H);MS(ESI)(M+H)+363.1,MS(ESI)(M-H)-361.0。
实施例53
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
标题化合物通过对3-氨基-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺应用一般步骤3制备。该酰氯由1H-吲哚-3-羧酸,按照一般步骤2制备。通过运行反相MPLC(CH3CN/水,含有CH3COOH作为缓冲剂)进行纯化。含有标题化合物的级分减压蒸发后,使用NaHCO3(固体)使残余的水相呈碱性,用CH2Cl2萃取。有机相干燥后浓缩,得到标题化合物(23%),为无色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.74-1.85(m,2H),1.88-1.98(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.57-2.69(m,1H),3.48-3.52(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.40-7.47(m,2H),8.00(d,1H),8.19(dd,1H),8.41-8.45(m,1H),8.50(bs,1H),8.78(bs,1H),9.32(dd,1H),12.82(bs,1H);MS(ESI)(M+H)+349.1,MS(ESI)(M-H)-347.0。
实施例54
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]-4-甲氧基苯基}喹啉-4-甲酰胺
实施例54A N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]-4-甲氧基苯基}喹啉-4-甲酰胺
标题化合物通过对由实施例54B得到的5-甲氧基-2-[(喹啉-4-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯应用一般步骤4制备,同时使用环丁基甲基胺。反应混合物直接在二氧化硅基质体系上色谱(使用EtOAc/庚烷(1∶4→1∶1)作为洗脱液)处理,得到标题化合物(80%),为无色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.69-1.81(m,2H),1.85-1.98(m,2H),2.05-2.15(m,2H),2.52-2.65(m,1H),3.39-3.45(m,2H),3.95(s,3H),7.03(d,1H),7.59-7.65(m,1H),7.71(d,1H),7.74-7.80(m,1H),8.12-8.20(m,2H),8.47(d,1H),9.04(d,1H),9.30(d,1H),12.82(bs,1H);MS(ESI)(M+H)+391.2,MS(ESI)(M-H)-389.1。
实施例54B 5-甲氧基-2-[(喹啉-4-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯
标题化合物通过对3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯应用一般步骤3制备,所使用的3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯通过对由实施例1E得到的3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-羧酸应用一般步骤6b得到。该酰氯通过对喹啉-4-羧酸应用一般步骤2制备。反应混合物经水处理(NaHCO3)后,有机相分离并干燥。粗产物通过二氧化硅基质色谱法纯化(使用含CH2Cl2/EtOAc(1∶0→4∶1)的洗脱体系),得到标题化合物(39%),为无色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)3.96(s,3H),4.01(s,3H),7.10(d,1H),7.65(ddd,1H),7.69(d,1H),7.80(ddd,1H),8.20(d,1H),8.45(d,1H),9.07(d,1H),9.25(d,1H),11.55(bs,1H);MS(ESI)(M+H)+338.1。
实施例55
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
实施例55A N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过对6-甲氧基-3-{[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(由55B得到)应用一般步骤4制备,同时使用环丁基甲基胺。在90℃静置6h后,反应混合物继续使用微波辐射加热至150℃,持续30分钟。在二氧化硅基质体系上进行纯化(使用无梯度洗脱体系EtOAc/庚烷(2∶3)),得到标题化合物(12%),为无色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.75-1.86(m,2H),1.90-2.01(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.59-2.70(m,1H),3.51-3.57(m,2H),3.94(s,3H),4.22(s,3H),6.97(d,1H),7.29-7.34(m,1H),7.43-7.46(m,2H),8.16(bs,1H),8.41(d,1H),9.32(d,1H),13.07(bs,1H);MS(ESI)(M+H)+394.2,MS(ESI)(M-H)-392.1.
实施例55B 6-甲氧基-3-{[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯
标题化合物通过对3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯应用一般步骤3制备,所使用3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯通过对实施例1E的3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-羧酸应用一般步骤6b得到。该酰氯通过对1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸应用一般步骤2制备。反应经水处理(NaHCO3)后,使用二氧化硅基质色谱法进行纯化(CH2C12/EtOAc 1∶0→4∶1),得到标题化合物(67%),为无色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)3.99(s,3H),4.06(s,3H),4.22(s,3H),7.04(d,1H),7.31-7.36(m,1H),7.45-7.48(m,2H),8.41(d,1H),9.27(d,1H),12.06(bs,1H);MS(ESI)(M+H)+341.1。
实施例56
3-[(1-苯并噻吩-3-基-羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
实施例56A 3-[(1-苯并噻吩-3-基羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
按照一般步骤6,使用苯并噻吩-3-酰氯(由苯并噻吩-3-羧酸(178mg,1mmol)使用一般步骤2得到)和由实施例56B得到的3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(74mg,0.3mmol)进行反应,然后纯化,得到标题化合物(102mg,86%收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)1.27-1.41(m,2H),1.67(bd,2H),1.86-1.98(m,1H),3.31(d,2H),3.38(dd,2H),3.93(dd,2H),7.39-7.50(m,2H),7.55(dd,1H),7.95(d,1H),8.31(dd,1H),8.40(s,1H),8.58(d,1H),9.18(dd,1H);MS(ESI)(M+H)+:396。
实施例56B 3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
按照一般步骤5,使用3-氨基吡啶-2-羧酸(6.7g,48.6mmol)和1-(4-四氢吡喃基)-甲基胺(5.6g,48.6mmol),由己烷重结晶后得到标题化合物(7.4g,65%收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.29-1.42(m,2H),1.65(bd,2H),1.75-1.89(m,1H),3.28(t,2H),3.34(dd,2H),3.95(dd,2H),5.94(bs,2H),6.96(d,1H),7.11(dd,1H),7.80(d,1H),8.20(bs,1H);MS(ESI)(M+H)+:236。
实施例57
3-[(5,6,7,8-四氢萘-1-基羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
按照一般步骤6,使用5,6,7,8-四氢萘-1-酰氯(由5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸(176mg,1mmol)使用一般步骤2制备)和由实施例56B得到的3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(74mg,0.3mmol)进行反应,然后纯化,得到标题化合物(57mg,48.5%收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)1.21-1.34(m,2H),1.60(bd,2H),1.77-1.88(m,1H,部分隐藏在水峰后),2.72-2.83(m,4H),2.90(bt,2H),3.00(bt,2H),3.21(d,2H),3.32(dd,2H),3.88(dd,2H),7.07(t,1H),7.13-7.20(m,2H),7.31-7.36(m,1H),7.50(dd,1H),7.59(d,1H),8.27(d,1H),9.12(d,1H);MS(ESI)(M+H)+:394。
实施例58
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲唑-3-甲酰胺
按照一般步骤6,使用1H-吲唑-3-酰氯(由1H-吲唑-3-羧酸(162mg,1mmol)使用一般步骤2制备)和由实施例56B得到的3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(74mg,0.3mmol)进行反应,然后纯化,得到标题化合物(7mg,6.2%收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)1.29-1.42(m,2H),1.69(bd,2H),1.86-2.01(m,1H),3.33(d,2H),3.39(dd,2H),3.93(dd,2H),7.28(t,1H),7.43(t,1H),7.55(dd,1H),8.25-8.33(s+t,2H),9.29(d,1H);MS(ESI)(M+H)+:380。
实施例59
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
按照一般步骤6,使用1H-吲哚-3-酰氯(由1H-吲哚-3-羧酸(161mg,1mmol)使用一般步骤2制备)和由实施例56B得到的3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(74mg,0.3mmol)进行反应,然后纯化,得到标题化合物(89mg,78.5%收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)1.34-1.48(m,2H),1.70(d,2H),1.83-1.96(m,1H),3.33-3.44(d+dd,4H),3.99(dd,2H),7.28(t,2H),7.37-7.49(m,2H),7.99(s,1H),8.17(d,1H),8.40(d,1H),8.59-8.71(2s,2H),9.32(d,1H),12.74(s,1H);MS(ESI)(M+H)+:379。
实施例60
1-甲基-N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
按照一般步骤6,使用N-甲基-吲哚-3-酰氯(由N-甲基-吲哚-3-羧酸(175mg,1mmol)使用一般步骤2制备)和由实施例56B得到的3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(125mg,0.5mmol)进行反应,然后纯化,得到标题化合物(121mg,62%收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)1.30-1.43(m,2H),1.69(bd,2H),1.85-1.98(m,1H),3.33(d,2H),3.39(dd,2H),3.89(s,3H),3.94(dd,2H),7.19-7.31(2t,2H),7.43(d,1H),7.47(dd,1H),7.92(s,1H),8.20-8.28(s+d,2H),9.14(d,1H);MS(ESI)(M+H)+:393。
实施例61
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺
按照一般步骤6,使用1,3-苯并噻唑-6-酰氯(由1,3-苯并噻唑-6-羧酸(179mg,1mmol)使用一般步骤2制备)和由实施例56B得到的3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(74mg,0.3mmol)进行反应,然后纯化,得到标题化合物(15.4mg,12.9%收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.35-1.49(m,2H),1.71(bd,2H),1.84-1.98(m,1H),3.34-3.44(m,4H),3.99(dd,2H),7.50(dd,1H),8.17-8.28(m,3H),8.67(bt,1H),8.71(s,1H),9.14(s,1H),9.34(d,1H),13.30(s,1H);MS(ESI)(M+H)+:397。
实施例62
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1,6-二氮杂萘-5-甲酰胺
按照一般步骤6,使用1,6-二氮杂萘-5-酰氯(由1,6-二氮杂萘-5-羧酸(174mg,1mmol)使用一般步骤2制备)和由实施例56B得到的3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(125mg,0.5mmol)进行反应,然后纯化,得到标题化合物(57mg,29%收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)1.30-1.43(m,2H),1.70(bd,2H),1.86-1.99(m,1H),3.31-3.44(2t,4H),3.93(bdd,2H),7.55(dd,1H),7.71(dd,1H),8.09(d,1H),8.32(d,1H),8.91(d,1H),9.05-9.14(m,2H),9.32(d,1H),9.89(d,1H),13.88(s,1H);MS(ESI)(M+H)+:392。
实施例63
3-{[(6-氟-4H-1,3-苯并二噁英-8-基)羰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
按照一般步骤6b,使用6-氟-4H-1,3-苯并二噁英-8-酰氯(由6-氟-4H-1,3-苯并二噁英-8-羧酸(99mg,0.5mmol)使用一般步骤2制备)和由实施例56B得到的3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(118mg,0.5mmol)进行反应,然后纯化,得到标题化合物(143mg,69%收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)1.27-1.40(m,2H),1.62-1.71(bd,2H),1.82-1.94(m,1H),3.28-3.32(d,2H部分隐藏在溶剂中),3.38(dt,2H),3.88-3.96(bd,2H),4.97(s,2H),5.46(s,2H),7.05(dd,1H),7.51(dd,1H),7.57(dd,1H),8.31(d,1H),9.20(d,1H);MS(ESI)(M+H)+:416。
实施例64
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲唑-3-甲酰胺
按照一般步骤6,使用1H-吲唑-3-酰氯(由1H-吲唑-3-羧酸(1.19g,7.3mmol)使用一般步骤2制备)和由实施例51B得到的3-氨基-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.5g,2.4mmol)进行反应,然后纯化,得到标题化合物(20mg,0.8%收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.68-1.80(m,2H),1.81-1.94(m,2H),2.03-2.13(m,2H),2.53-2.67(m,1H),3.51(dd,2H),7.29(t,1H),7.39(t,1H),7.47(dd,1H),7.55(d,1H),8.24(dd,1H),8.41(d,1H),8.50(bd,1H),9.30(dd,1H),11.37(s,1H),13.26(s,1H);MS(ESI)(M+H)+:350。
实施例65
3-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺
将按照文献WO 2005/115986中实施例129和130制得的3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺(20mg,0.042mmol)加至NaH(1.5mg,0.06mmol)和(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(7mg,0.06mmol)的乙腈(0.5ml)溶液中。反应混合物在氮气和室温搅拌2h。混合物用水和DCM稀释,MgSO4干燥,过滤后减压浓缩。粗产物经制备性HPLC纯化,得到1.3mg(6.1%)3-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.32-1.44(m,1H),1.62-1.90(m,2H),2.45(s,3H),2.61(s,2H),3.28-3.40(m,4H),3.95-4.02(m,2H),4.68(s,2H),5.04(s;2H),7.50-7.63(m,4H),7.84-7.89(m,1H),8.09-8.15(m,2H),8.25-8.30(m,1H),8.52-8.60(m,1H),9.38-9.43(m,1H)。
Claims (55)
1.式(I)化合物或其可药用盐、或其非对映异构体或对映异构体或混合物:
其中:
A1和A2中的至少一个是N,以及如果A1和A2两者不都是N,则另一个是CH;
R1选自氢、氰基、卤素、羟基、NR6R7、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基和杂芳基取代;
R2选自氢、氰基、卤素、羟基、NR6R7、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基和杂芳基取代;
R3选自
以及其中R3任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被以下基团取代:
卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、杂芳基或由4-7个选自C、N和O中的原子组成的饱和环系,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或环系任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;
R4选自氢和C1-6烷基;
R5选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂芳基和芳基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、杂芳基或芳基任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代;
n选自0、1、2、3、4和5;
或者R4和R5一起形成由3-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和的、不饱和的或部分饱和的环系;
或者R4和R5一起形成由7-13个选自C、O和N中的原子组成的饱和的、不饱和的或部分饱和的稠合环系;
其中所述环系任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代,以及其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代;
R6、R6a、R7和R7a各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基和杂芳基;
或者R6a和R7a可以一起形成由4-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和环系,所述环系任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或羟基取代;
其中R1定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被O、NH、C(O)、SO或SO2替代,其中N或O均不处于与任意的其它O或N相邻的位置;以及其中SO或SO2均不处于与任意的其它SO或SO2相邻的位置;
其中R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7和R7a定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被O、NH、C(O)或SO2替代,其中N或O均不处于与任意的其它O或N相邻的位置;
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7和R7a定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被氟取代;以及
条件是:
当R3不为以下情况:
R3被C1-4烷基取代,所述C1-4烷基被杂芳基、C3-6环烷基、芳基或由4-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和环系取代,
其中所述杂芳基、C3-6环烷基或芳基进一步被C1-4烷基或卤素取代,其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;以及
其中所述环系任选被C1-4烷基取代,其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;或者
R3选自任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代的下述基团:
R1不是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或NR6R7;同时R2是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或NR6R7。
2.式(I)化合物或其可药用盐、或其非对映异构体或对映异构体或混合物:
其中:
A1和A2中的至少一个是N,以及如果A1和A2两者不都是N,则另一个是CH;
R1选自氢、氰基、卤素、羟基、NR6R7、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代;
R2选自氢、氰基、卤素、羟基、NR6R7、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代;
R3选自
以及其中R3任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被以下基团取代:
卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基;
R4选自氢和C1-6烷基;
R5选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂芳基和芳基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、杂芳基或芳基任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代;
n选自0、1、2、3、4和5;
或者R4和R5一起形成由3-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和的、不饱和的或部分饱和的环系;
或者R4和R5一起形成由7-13个选自C、O和N中的原子组成的饱和的、不饱和的或部分饱和的稠合环系;
其中所述环系任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代,以及其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代;
R6、R6a、R7和R7a各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基和杂芳基;
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7和R7a定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被O、NH、C(O)或SO2替代;
其中R1、R2、R3、R4、R6、R6a、R7和R7a定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被氟取代;以及
条件是:
当R3不为以下情况:
R3被C1-4烷基取代,所述C1-4烷基被杂芳基、C3-6环烷基或芳基取代,其中所述杂芳基、C3-6环烷基或芳基进一步被C1-4烷基取代,其中后一所述的C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;
或者
R3选自:
R1不是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或NR6R7;同时R2是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或NR6R7。
3.权利要求1或权利要求2的化合物,其中A1和A2是N。
4.权利要求1或权利要求2的化合物,其中A1是N以及A2是CH。
5.权利要求1-4中任一项的化合物,其中R4是氢。
6.权利要求1-5中任一项的化合物,其中n是1。
7.权利要求1-6中任一项的化合物,其中R2是氢。
8.权利要求1-6中任一项的化合物,其中R2是C1-6烷基,所述C1-6烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代。
9.权利要求1-8中任一项的化合物,其中R1是氢。
10.权利要求1或3-8中任一项的化合物,其中R1选自氰基、卤素、NR6R7、C1-9烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,其中所述C1-9烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代。
11.权利要求2-8中任一项的化合物,其中R1选自氰基、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷氧基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷氧基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代。
12.权利要求10的化合物,其中R1是C1-9烷基,所述C1-9烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代。
13.权利要求11的化合物,其中R1是C1-6烷基,所述C1-6烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代。
14.权利要求12或13中任一项的化合物,其中R1定义中烷基中的一个碳原子被至少一个氟取代。
15.权利要求12或13中任一项的化合物,其中R1定义中烷基中的至少一个碳原子被O替代。
16.权利要求12或13中任一项的化合物,其中R1定义中烷基中的至少一个碳原子被NH、C(O)、SO或SO2替代。
17.权利要求12的化合物,其中R1是C3-9烷基,以及所述R1定义中烷基中的至少两个碳原子被O替代。
18.权利要求12的化合物,其中R1是C3-6烷基,以及所述R1定义中烷基中的至少两个碳原子被O替代。
19.权利要求12或13中任一项的化合物,其中R1定义中烷基中的至少一个碳原子被C(O)替代。
20.权利要求1-19中任一项的化合物,其中R5是C3-6环烷基。
21.权利要求20的化合物,其中R5是C4环烷基或C6环烷基。
22.权利要求21的化合物,其中R5是环丁基或环己基或四氢吡喃。
26.权利要求1-25中任一项的化合物,其中R3是萘基,所述萘基任选被卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代,其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基任选被以下基团取代:
卤素、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基或由4-7个选自C、N和O中的原子组成的饱和环系,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或环系任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代。
27.权利要求26的化合物,其中R3是被C1-6烷基取代的萘基,其中所述C1-6烷基被杂芳基取代;以及其中所述杂芳基任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代。
28.权利要求27的化合物,其中所述C1-6烷基是甲基。
29.权利要求27或28的化合物,其中所述杂芳基是1,2,3-***基。
31.权利要求9的化合物,其中R3是被甲基取代的萘基,其中所述甲基被1,2,3-***基取代;以及其中所述1,2,3-***基被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代。
32.权利要求1的化合物或其可药用盐、或其非对映异构体或对映异构体或混合物,其中
R1是氢或C1-9烷基,其中所述C1-9烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代;
R2是氢或C1-6烷基,其中所述C1-6烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代;
R3选自
以及其中R3被C1-6烷基取代,其中所述C1-6烷基任选被杂芳基或由4-7个选自C、N和O中的原子组成的饱和环系取代,以及其中所述杂芳基或环系任选被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;
R4是氢;
R5是C3-6环烷基;
n是1;
R6、R6a、R7和R7a各自独立地选自氢和C1-6烷基;
或者R6a和R7a可以一起形成由4-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和环系;所述环系任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或羟基取代;
其中R1定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被O、NH、C(O)、SO或SO2替代,其中N或O均不处于与任意的其它O或N相邻的位置;以及其中SO或SO2均不处于与任意的其它SO或SO2相邻的位置;
其中R2、R3和R5定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被O、NH、C(O)或SO2替代,其中N或O均不处于与任意的其它O或N相邻的位置;
其中R1和R3定义中每个烷基或环烷基中的一个或多个碳原子可以被氟取代;以及
条件是:
当R3不为以下情况:
R3被C1-4烷基取代,所述C1-4烷基被杂芳基、C3-6环烷基、芳基或由4-7个选自C、O和N中的原子组成的饱和环系取代,
其中所述杂芳基、C3-6环烷基或芳基进一步被C1-4烷基或卤素取代,
其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;
以及
其中所述环系任选被C1-4烷基取代,其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;或者
R3选自任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代的下述基团:
时,
R1不是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基和NR6R7;同时R2是氢、卤素、氰基、乙酰氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基和NR6R7。
33.权利要求32的化合物,其中A1是N以及A2是N。
34.权利要求32的化合物,其中A1是N以及A2是CH。
35.权利要求2-4中任一项的化合物,其中
R1选自氢或C1-6烷基,所述C1-6烷基任选被羟基、NR6aR7a、C3-6环烷基、芳基或杂芳基取代;
R2是氢;
R3是萘基,所述萘基任选被卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选被以下基团取代:
卤素、氰基、硝基、NR6R7、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基取代,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被C1-4烷基取代,以及其中所述C1-4烷基任选被NR6R7、芳基、羟基或C1-4烷氧基取代;
R4是氢;
R5是C3-6环烷基;
R6是氢或C1-4烷基;
R7是氢或C1-4烷基;
R6a是氢或C1-4烷基;以及
R7a是氢或C1-4烷基。
36.选自下述的化合物:
[(6-{[(环己基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯;
[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯;
[(6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙酸;
6-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-[2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
乙磺酸6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯;
3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯;
3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯;
乙酸6-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-基酯;
N-(环丁基甲基)-6-(2-羟基乙氧基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
6-(苯甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
3-苄基-1-[(4-{[(6-(苯甲氧基)-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-1-萘基)甲基]-1H-1,2,3-***-3-鎓;
N-(环丁基甲基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(1-羟基乙基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(1-羟基乙基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
3-[(4-{[5-(氨基羰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
3-[(4-{[4-(氨基羰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(环丁基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-(氨基甲基)-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-(羟甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
6-{[(环丁基甲基)氨基]羰基}-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯;
N2-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2,6-二甲酰胺;
以及N-(环丁基甲基)-6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺。
37.选自下述的化合物:
6-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺;
6-(苄基氨甲酰基-甲氧基)-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺;
{6-(环丁基甲基-氨甲酰基)-5-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸2,2-二甲基-丙酯;
{6-(环丁基甲基-氨甲酰基)-5-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸异丙酯;
6-羟基氨甲酰基甲氧基-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺;
6-(甲氧基氨甲酰基-甲氧基)-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸环丁基甲基-酰胺;
{5-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸甲酯;
6-氨甲酰基甲氧基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
{5-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸;
6-(2-羟基-乙氧基)-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-(2-羟基-乙氧基)-3-[(4-甲氧基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-甲磺酰基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-甲基亚磺酰基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-3-[(4-[1,2,3]***-1-基甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-甲氧基-3-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-萘甲酰基}氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-甲氧基-3-{[4-(吗啉-4-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-[(乙氨基)磺酰基]-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-(苯甲基磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-(苯甲基磺酰基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]-5-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-基酯;
N-(环丁基甲基)-3-{[4-({5-[(二甲氨基)甲基]-1H-1,2,3-***-1-基}甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-{[4-({4-[(二甲氨基)甲基]-1H-1,2,3-***-1-基}甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[5-(苯磺酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-[(4-{[4-(苯磺酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺;
N-(环丁基甲基)-3-({4-[(4-氟-1H-1,2,3-***-1-基)甲基]-1-萘甲酰基}氨基)吡啶-2-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]-4-甲氧基苯基}喹啉-4-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺;
3-[(1-苯并噻吩-3-基-羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
3-[(5,6,7,8-四氢萘-1-基羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲唑-3-甲酰胺;
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺;
1-甲基-N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺;
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺;
N-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1,6-二氮杂萘-5-甲酰胺;
3-{[(6-氟-4H-1,3-苯并二噁英-8-基)羰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
N-{2-[(环丁基甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}-1H-吲唑-3-甲酰胺;以及
3-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
38.药物组合物,其中含有作为活性成分的权利要求1-37中任一项的化合物和可药用载体或稀释剂。
39.权利要求1-37中任一项的化合物,其用于治疗。
40.权利要求1-37中任一项的化合物在制备用于治疗胃食管返流疾病(GERD)的药物中的用途。
41.权利要求1-37中任一项的化合物在制备用于预防返流的药物中的用途。
42.权利要求1-37中任一项的化合物在制备用于抑制暂时性食管下端***松弛(TLESR)的药物中的用途。
43.权利要求1-37中任一项的化合物在制备用于治疗功能性胃肠道障碍的药物中的用途。
44.权利要求1-37中任一项的化合物在制备用于治疗机能性消化不良的药物中的用途。
45.权利要求1-37中任一项的化合物在制备用于治疗过敏性肠综合征(IBS)的药物中的用途。
46.权利要求1-37中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
47.治疗胃食管返流疾病(GERD)的方法,所述方法包括将药学和药理学上有效量的权利要求1-37中任一项的化合物给予需要所述治疗的受试者。
48.预防返流的方法,所述方法包括将药学和药理学上有效量的权利要求1-37中任一项的化合物给予需要所述预防的受试者。
49.抑制暂时性食管下端***松弛(TLESR)的方法,所述方法包括将药学和药理学上有效量的权利要求1-37中任一项的化合物给予需要所述抑制的受试者。
50.治疗功能性胃肠道障碍的方法,所述方法包括将药学和药理学上有效量的权利要求1-37中任一项的化合物给予需要所述治疗的受试者。
51.治疗机能性消化不良的方法,所述方法包括将药学和药理学上有效量的权利要求1-37中任一项的化合物给予需要所述治疗的受试者。
52.治疗过敏性肠综合征(IBS)的方法,所述方法包括将药学和药理学上有效量的权利要求1-37中任一项的化合物给予需要所述治疗的受试者。
53.治疗疼痛的方法,所述方法包括将药学和药理学上有效量的权利要求1-37中任一项的化合物给予需要所述治疗的受试者。
54.选自下述的化合物:
N-(环丁基甲基)-6-羟基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
3-[(4-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯;
3-[(4-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]甲基}-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯;
3-{[4-(叠氮基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯;
6-氰基-N-(环丁基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酰胺;
6-氰基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯;
6-氯-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯;
6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸;
6-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯;
5-氯-6-甲氧基-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯;
5-氯-6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯;
6-甲氧基-3-[(4-甲基-1-萘甲酰基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯;
3-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯;
3-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸;
6-溴-3-(3-氯苯基)蝶啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯;
3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯;
6-羟基-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-羟基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-{[4-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺;
3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-6-甲硫基-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-氯-3-[(4-甲基-萘-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺;
6-氯-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
3-{[4-(溴甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
6-(苄硫基)-3-{[4-(甲氧基甲基)-1-萘甲酰基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-甲酰胺;
5-甲氧基-2-[(喹啉-4-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯;以及
6-甲氧基-3-{[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯。
55.权利要求54的化合物在制备权利要求1-37中任一项的化合物的方法中的用途。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102596917A (zh) * | 2009-05-21 | 2012-07-18 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁酯的二糖精盐、二富马酸盐、二-(1-羟基-萘-2-甲酸)盐和单苯甲酸盐 |
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CN107880024A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-04-06 | 张玉玲 | 一种用于治疗炎症的***素受体激动剂及其合成方法 |
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081231 |