CN107849013A - 作为dub抑制剂用于治疗癌症的氰基吡咯烷类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新化合物和制备去泛素化酶(DUB)抑制剂的方法。特别地，本发明涉及泛素C‑末端水解酶L1(UCHL1)和泛素C‑末端水解酶30或泛素特异性蛋白酶30(USP30)的抑制。本发明还涉及DUB抑制剂在治疗癌症和牵涉线粒体功能障碍的病症中的应用。本发明的化合物包括具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9如本文所定义。

Description

作为DUB抑制剂用于治疗癌症的氰基吡咯烷类
本发明涉及新化合物和制备去泛素化酶(DUB)抑制剂的方法。特别地，本发明涉及泛素C-末端水解酶L1(UCHL1)和泛素C-末端水解酶30或泛素特异性蛋白酶30(USP30)的抑制。本发明还涉及DUB抑制剂在治疗癌症和牵涉线粒体功能障碍的病症中的应用。
发明背景
在本说明书中对明显在先公布的文件的列出或讨论不应该必然被视为承认该文件是现有技术的一部分或者是公知常识。
泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白，其可以被可逆地连接到蛋白底物上。蛋白质泛素化调节许多细胞功能，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体修饰、DNA转录和DNA修复的调节。因此，泛素蛋白酶体***牵涉许多疾病状态的发病机制，所述疾病状态包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、CNS紊乱和肿瘤发生(Clague等人，Physiol Rev 93：1289-1315，2013)。
泛素和泛素样蛋白(Ubl)被称为去泛素化酶(DUB)的异肽酶从蛋白质底物上切下。在人细胞中存在大约100种DUB，根据序列同源性被划分为亚家族：泛素C-末端水解酶(UCH)，泛素特异性蛋白酶(USP)，卵巢肿瘤蛋白酶(OTU)，Machado-Josephin结构域蛋白酶(MJD)，JAB1/MPN/MOV34金属蛋白酶(JAMM)或Sentrin-特异性蛋白酶(SENP)。由UCHL1，UCHL3，UCHL5和BAP1组成的UCH家族是通过活性位点硫醇操作的半胱氨酸蛋白酶。UCH被认为优先切割小蛋白底物并参与泛素的加工和再循环(Komander et al.，Nat Rev Mol CellBiol 10：550-563，2009)。
UCHL1是223个氨基酸的蛋白质，其表达通常限于哺乳动物的脑，外周神经***，卵巢和睾丸。然而，据报道UCHL1的表达在包括癌症在内的几种病理状态中上调。过表达UCHL1的转基因小鼠倾向于恶性肿瘤，主要是淋巴瘤和肺肿瘤，表明UCHL1是致癌基因(Hussainet al.，Leukemia 24：1641-1655，2010)。UCHL1的致癌功能进一步得到了许多临床研究的支持，这些研究证明肿瘤(包括乳腺癌，结肠直肠癌，骨肉瘤和胰腺癌)中的UCHL1表达与患者存活呈负相关(Hurst-Kennedy et al.，Biochem Res Int，2012，Zheng et al.，CancerLett 359：36-46)。因此，UCHL1的药理学抑制将作为这种癌症的新型治疗。
泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动态细胞器，其生物发生、融合和裂变事件经由许多关键因素例如线粒体融合蛋白的泛素化受到翻译后调控的调节。尽管已知泛素连接酶例如帕金蛋白使许多线粒体蛋白质泛素化，但是直到最近，去泛素化酶仍然难以理解。USP30是在线粒体外膜中发现的517个氨基酸的蛋白质。它是具有线粒体寻址信号的唯一去泛素化酶，并且已显示使许多线粒体蛋白质去泛素化。已证明USP30抵抗帕金蛋白介导的线粒体自噬，并且USP30活性的下降可以拯救线粒体自噬中帕金蛋白介导的缺陷。
线粒体功能障碍可以被定义为线粒体含量减少(线粒体自噬或线粒体生物发生)、线粒体活性和氧化磷酸化降低，而且可以被定义为活性氧类(ROS)产生的调变。因此，线粒体功能障碍在非常众多的老化过程和病理学中的作用包括，但不限于神经变性疾病(例如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化症)、癌症、糖尿病、代谢紊乱、心血管疾病、精神疾病(例如精神***症)和骨关节炎。
例如，帕金森病影响全世界约1000万人(帕金森病基金会)，且其特征在于黑质中多巴胺能神经元的丧失。潜在的PD的确切机制尚不清楚；然而，线粒体功能障碍越来越多地被认为是PD中多巴胺能神经元易感性的关键决定因素，并且是家族性和散发性疾病二者以及毒素诱导的帕金森综合征的特征。帕金蛋白是牵涉早发性PD的许多蛋白质之一。虽然大多数PD病例与α-突触核蛋白中的缺陷相关，但10％的帕金森病病例与特定的遗传缺陷有关，其中之一是在泛素E3连接酶帕金蛋白中。帕金蛋白和蛋白激酶PTEN诱导的推定激酶1(PINK1)协同使导致线粒体自噬的受损线粒体的线粒体膜蛋白泛素化。线粒体自噬的失调导致氧化性应激增加，这被描述为PD的特征。因此，抑制USP30可能是治疗PD的潜在策略。例如，具有突变导致活性降低的帕金蛋白突变的PD患者可以通过抑制USP30得到治疗性代偿。
据报道，USP30耗尽增强了线粒体的线粒体自噬清除率，并且还增强了帕金蛋白诱导的细胞死亡。还显示出USP30调节与帕金蛋白超表达无关的BAX/BAK-依赖性细胞凋亡。USP30耗尽使癌细胞对BH-3模拟物例如ABT-737敏感，而不需要帕金蛋白超表达。因此，已证明了USP30的抗细胞凋亡作用，因此USP30是抗癌疗法的潜在靶标。
在批准蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤之后，泛素-蛋白酶体***作为治疗癌症的靶标已经获得了关注。硼替佐米的延长治疗受其相关毒性和耐药性的限制。然而，靶向蛋白酶体上游的遍在蛋白-蛋白酶体途径的特定方面的治疗策略，例如DUB，被预测为更好的耐受性(Bedford et al.，Nature Rev 10：29-46，2011)。因此，需要抑制DUB如UCHL1，USP30，USP7，USP47，BAP1，UCHL3或SENP6的化合物和药物组合物用于治疗观察到DUB活性的适应症，包括但不限于癌症。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1，R2和R7各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基；
R3，R4，R5和R6各自独立地表示氢原子，卤素原子，氰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，任选取代的3-10元环烷基或杂环基，或任选取代的5-10元杂芳基或芳基；
R8表示任选取代的C1-C3烷基或与R9形成任选取代的5-10元单环或双环杂环基或杂芳基环，其中所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R9表示任选取代的3-10元环烷基或杂环基或任选取代的5-10元单环或双环杂芳基或芳基，或与R8形成任选取代的5-10元单环或双环杂环基或杂芳基环，其中所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子。
当R9表示3-10元单环或双环环烷基或杂环基环或5-10元单环或双环杂芳基或芳基环时，或者当R8和R9一起形成单环或双环杂环或杂芳基环时，所述环可以被一个或多个通过Q连接至环的R14取代，其中每次出现的R14独立地表示任选取代的3-10元环烷基或杂环基，或5-10元杂芳基或芳基，并且其中每次出现的Q独立地选自共价键，氧原子，硫原子，-NR11-，-CONR11-，-NR11CO-，-NR11CONR12-，-CO-，-C(O)O-，-SO-，-SO2-，-SO2NR11-，-NR11SO2-，-NR11SO2NR12-，-NR11C(O)O-，-NR11C(O)OR13-，或任选取代的-C1-C6亚烷基，任选取代的-C1-C6亚烷基氧基或任选取代的-C2-C6亚烯基。
R11和R12各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基，并且R13表示任选取代的C1-C6亚烷基。
当R9表示3-10元单环或双环环烷基或杂环基环或5-10元单环或双环杂芳基或芳基环时，或当R8和R9一起形成单环或双环杂环或杂芳基环时，除了被R14取代之外或者作为被R14取代的替代，所述环可以被一个或多个R10取代基取代，其中所述取代基选自卤素原子，氧代，氰基，-OR11a，-SR11a，-NO2，-NR11aR12a，-CONR11aR12a，-NR11aCOR12a，-NR11aCONR12aR13a，-COR11a，-C(O)OR11a，-SO2R11a，-SO2NR11aR12a，-NR11aSO2R12a，-NR11aSO2NR12aR13a，-NR11aC(O)OR12a，或任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-C1-C6烷氧基，或任选取代的-C2-C6烯基。
R11a，R12a和R13a各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基。
附图简述
图1提供了从哺乳动物细胞纯化的FLAG-UCHL1的图像。通过SDS-PAGE分离FLAG纯化的蛋白或指定浓度的BSA并用Imperial(Pierce Biotechnology)染色。
图2是显示使用荧光偏振测定法测定的纯化的FLAG-UCHL1的蛋白水解活性的示意图。将所示的不同体积的纯化的UCHL1与通过异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽一起温育。
图3是显示使用荧光偏振测定法测定的USP30的蛋白水解活性的示意图。将所示的不同体积的纯化的USP30与通过异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽一起温育。
发明详述
下面的定义和解释用于包括说明书和权利要求书在内的整个文件中使用的术语。对本申请中所述的化合物(例如式(I)化合物)的提及包括对式(I)提及，包括其任意子通式的实施方案，例如式(I I)、式(I I I)、式(IIIa)、式(IV)和式(V)。
当式(I)化合物的任意基团被称为任选取代时，该基团可以是取代的或未取代的。取代可以为特定取代基的一个或多个，所述取代基可以相同或不同。应当理解，将选择取代基的数量和性质以避免任意空间上不合需求的组合。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则烷基、亚烷基、烷氧基、烯氧基、烯基或炔基取代基(或连接基)或取代基中的烷基、烯基部分可以是直链或支链的。烷基、亚烷基和烯基链还可以包括居间的杂原子，例如氧。
Cx-Cy烷基是指具有x-y个碳原子的饱和脂族烃基、其可以是直链或支链的。例如C1-C6烷基包含1至6个碳原子。“支链”是指至少有一个碳分支点存在于基团上。例如，叔丁基和异丙基都是支链基团。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
Cx-Cy亚烷基或部分可以是直链或支链的，并且是指来自上文定义的Cx-Cy烷基的少一个氢原子的二价烃基。C1-C6亚烷基的实例包括亚甲烯、亚乙烯、亚正丙基、亚正丁基、甲基亚甲基和二甲基亚甲基。
C2-C6烯基是指包含至少两个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃链基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-1-丙烯基、1,2-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1-己二烯基。
C2-C6炔基是指包含至少两个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃链基团。烯基的实例包括乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-己炔基。
C1-C6烷氧基是指根据上述Cx-Cy烷基定义具有-O-Cx-Cy烷基的基团或基团部分。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
C1-C6烯氧基或部分可以是直链或支链的，并且是指具有比如上所定义的C1-C6烷氧基少一个氢原子的二价烃基。C1-C6亚烷基氧基的实例包括亚甲氧基，亚乙氧基，亚正丙氧基和亚正丁氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘原子。
术语“氧代”是指＝O。
为了避免疑问，应当理解，根据R3，R4，R5，R6，R8、R9和R14定义的3-10元环烷基或杂环基环或5-10元杂芳基或芳基环不包括任何不稳定的环结构，或在杂芳基和杂环***的情况下不包括任何O-O、O-S或S-S键。所述的环***可以是单环或双环。如果存在，则取代基可以连接到任意适合环原子，所述环原子可以是碳原子或者在杂芳基和杂环系的情况下可以是杂原子。环上的取代也可以包括取代位置上环原子的改变。例如，在苯环上的取代可以包括在碳取代为氮的位置上的环原子的变化，得到吡啶环。
“Cx-Cy环烷基”是指x-y个碳原子的单环或双环非芳族烃基。例如C3-C10环烷基是指包含3-10个碳原子的烃环。C3-C10环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和十氢萘基。
“芳基”基团/部分是指包含至少一个芳族基团的任何单环或双环烃基，例如具有至多10个碳原子的环成员。芳基基团的实例包括苯基和萘基。双环可以是稠合的芳族环，其中两个环都是芳族的，例如萘基，或者可以是其中一个环是非芳族的稠合环，例如四氢萘基。
“杂芳基”可以是单环或双环。双环可以是稠合的芳香环，其中两个环都是芳族的，或者可以是其中一个环是非芳族的稠合环。在其中R9是杂芳基环的情况下，与酰胺氮连接的环可以是芳族环，其可以与另外的芳族或非芳香族环稠合。在R8和R9一起形成并入酰胺氮的杂芳基环的情况下，所述环可以与另外的芳族或非芳族环稠合。杂芳基环包含1、2或3个杂原子，其选自氧、硫和氮。当杂原子是氮时，它可以被氧化。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁嗪烷基、四唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基(isoindol inyl)、三嗪基、哒嗪基、二氢吡啶基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡咯并吡嗪基。
“杂环基”也可以是单环或包含两个或更多个稠合环，其可以是饱和或部分不饱和，包含1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子。在其中R9是双环杂环基环的情况下，与酰胺氮连接的环可以是非芳族环，其可以与另外的芳族或非芳族环稠合。在其中R8和R9一起形成并入酰胺氮的杂环基环的情况下，所述环可以与另外的芳族或非芳族环稠合。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚环基、二氮杂庚环基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基)，4,5-二氢-1H-马来酰亚氨基、二氧戊环基、吗啉基、噁唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡啶基、3,6-二氢吡喃基)、高哌嗪基、二噁烷基、六氢嘧啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、哒嗪基、4H-喹嗪基、奎宁环基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四亚甲基亚砜、噻唑烷基、乙内酰脲基、苯并吡喃基、四氢噻唑并吡啶基、四氢喹啉基、苯并吗啉基、四氢异喹啉基和四氢吡咯并吡唑基。
适用于任意基团的“任选取代的”是指如果期望，所述基团可被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同。“取代的”和“任选取代的”部分的适合取代基的实例包括卤代、C1-C6烷基或C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基、氰基、氨基、硝基或SF5(NO2的已知模拟物)、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C6环烷基、C1-3烷基氨基、C2-6烯基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C1-C3酰基氨基、二-C1-C3酰基氨基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基甲酰基、一-C1-3氨基甲酰基、二-C1-3氨基甲酰基或烃基部分自身被卤素取代的任意上述基团。在某些情况下，烷基，烷氧基，烯基，亚烷基，亚烷基氧基或亚烯基的任选取代基可以选自卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基和SF5。在某些情况下，环烷基，芳基，杂环基和杂芳基环的任选取代基可以选自卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基，SF5，烷基或烷氧基，其中烷基或烷氧基任选被一个或多个卤素取代。在包含氧原子的基团例如羟基和烷氧基中，氧原子可以被硫替代，以形成例如硫基(SH)和硫-烷基(S-烷基)等基团。因此，任选的取代基包括例如S-甲基等基团。在硫烷基中，硫原子可以进一步被氧化以形成亚砜或砜，因此任选的取代基包括例如S(O)-烷基和S(O)2-烷基等基团。
因此，取代的基团包括例如Br，Cl，F，CN，Me，Et，Pr，OMe，OEt，OPr，C(CH3)3，CH(CH3)2，CF3，OCF3，C(O)NHCH3，环丙基，苯基等。在芳基的情况下，取代可以是从芳基环中相邻碳原子取代而成的环的形式，例如环状缩醛，例如O-CH2-O。
术语“治疗”包括预防和改善、缓解症状、暂时或永久性消除症状的原因或防止或减缓所称的障碍或病症的症状出现的方式。本发明的化合物可用于治疗人类和非人类动物。
化合物的剂量是有效预防病症症状发生或治疗患者所患病症的一些症状的量。所谓“有效量”或“治疗有效量”或“有效剂量”是指足以引起期望药理效应或治疗效果从而导致有效预防或治疗该病症的量。病症的预防表现为在医学上显著的程度上延迟该病症的症状发作。病症的治疗表现为与该病症相关的症状的减少或该病症的症状复发的改善。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于加成盐(例如磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和氢卤酸盐)；衍生自有机碱的盐(例如锂、钾和钠)、氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸和脯氨酸)的盐、无机碱(例如三乙基胺、氢氧化物、胆碱、硫胺和N-N'-二乙酰基乙二胺)。其它药学上可接受的盐包括铵盐、取代的铵盐和铝盐。其它药学上可接受的盐包括本发明化合物的季铵盐。
用于生产盐的一般方法是本领域技术人员众所周知的。这类盐可以通过常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式的化合物与一或多当量的适当的酸或碱、任选地在溶剂中或在其中盐不溶的介质中反应，然后使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。也可以通过以与具有另一种抗衡离子的盐形式的化合物的抗衡离子交换，例如使用适合的离子交换树脂来制备盐。
当本发明的化合物以不同的对映体形式和/或非对映异构体形式存在时，本发明涉及制备为异构体混合物的这些化合物或外消旋体，无论是以光学纯的形式存在，还是与其它异构体的混合物形式存在。对映体仅在以等量沿其相反方向旋转平面偏振光的能力方面不同，分别表示为(+)/(S)或(-)/(R)形式。单个对映体或异构体可以通过本领域已知的方法制备，例如产物或中间体的光学拆分(例如手性色谱分离，例如手性HPLC或不对称合成方法)。类似地，如果本发明化合物作为替代的互变异构形式存在，例如酮/烯醇、酰胺/亚氨酸，则本发明涉及分离的单独互变体以及所有比例的互变体的混合物。
本文包括根据式(II)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9如上述对式(I)化合物所定义。
同位素
本申请中所述的化合物可以包含一个或多个同位素取代，并且对特定元素的提及包括其范围内该元素的所有同位素。例如，对氢的提及包括其范围内的1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧的提及分别包括其范围内的12C、13C和14C和16O和18O。同位素的实例包括2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。
以类似的方式，对特定官能团的提及也包括其范围内的同位素的变化形式，除非上下文另有说明。例如，对烷基例如乙基的提及也涵盖其中基团上氢原子的一个或多个为氘或氚同位素形式的变化形式，例如，作为在其中所有五个氢原子为氘同位素形式的乙基(一种全氘代乙基)。在全文中氘可以被称为“氘代(deutero)”。
同位素可以是放射性的或非放射性的。在一个实施方案中，化合物不含放射性同位素。这类化合物优选用于治疗用途。然而，在另一个实施方案中，化合物可以包含一种或多种放射性同位素。包含这类放射性同位素的化合物在诊断环境中可能是有用的。
某些同位素标记的式(I)化合物，例如掺入放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于其容易并入和便于检测的方式，放射性同位素即3H和14C对于此目的特别有用。用较重的同位素(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求导致的某些治疗优点，因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可用于正电子发射解剖结构(PET)研究，用于检查受体占有率。式(I)的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中描述的方法类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂替代以前使用的非标记试剂来制备。
结晶形式和无定形形式
式(I)的化合物可以以结晶或无定形形式存在，并且一些晶型可以以多晶型存在，其包括在本发明的范围内。式(I)化合物的多晶型可以使用许多常规分析技术进行表征和区分，它包括但不限于红外光谱、拉曼光谱、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重分析和固态核磁共振。
因此，在进一步的实施方案中，本发明提供了结晶形式的根据任何所述实施方案的化合物。该化合物可以是50％至100％结晶，更具体地为至少50％结晶或至少60％结晶或至少70％结晶或至少80％结晶或至少90％结晶或至少95％结晶或至少98％结晶或至少99％结晶或至少99.5％结晶或至少99.9％结晶，例如100％结晶。该化合物也可以是无定形形式。
本申请中所述的发明涉及无论何种情况下所制备的任何所公开的化合物的所有晶型、溶剂合物和水合物。在本申请中所公开的任何化合物具有酸或碱性中心例如甲酸酯或氨基的范围内，所述化合物的所有盐形式均包括在本申请中。在药物用途的情况下，盐应视为药学上可接受的盐。
本发明涉及化合物及其盐的任何溶剂合物。优选的溶剂合物是通过将无毒的药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化溶剂)分子掺入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)形成的溶剂合物。这类溶剂的实例包括水、醇(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。溶剂合物可以通过用溶剂或包含溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶本发明化合物来制备。在任何给定情况下是否形成溶剂合物都可以通过使用众所周知的和标准技术例如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X-射线晶体学对化合物的晶体进行分析来确定。
溶剂合物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂合物。特定的溶剂合物可以是水合物，水合物的实施例包括半水合物、一水合物和二水合物。关于溶剂合物的更详细讨论以及用于制备和表征它们的方法，参见Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第2版，SSCI出版，Inc of West Lafayette，IN，USA，1999，ISBN 0-967-06710-3。
本发明涉及本申请中所定义的化合物的药学功能衍生物，包括具有或提供与本发明任何相关化合物相同的生物功能和/或活性的酯衍生物和/或衍生物。因此，出于本发明的目的，该术语还包括本申请中所定义的化合物的前药。
相关化合物的术语“前药”包括在口服或肠胃外施用之后，在体内代谢以实验可检测到的用量并在预定时间内(例如在给药间隔为6-24小时(即每天1-4次)形成所述化合物的任何化合物。
化合物的前药可以通过以这样的方式修饰化合物上存在的官能团来制备，即当将这种前体药物施用于哺乳动物受试者时，修饰物被裂解。修饰典型地通过用前药取代基合成母体化合物来实现。前药包括化合物，其中化合物中的羟氨基、巯基、羧基或羰基分别键合到可在体内裂解以再生游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基、N-酰基衍生物和N-曼尼奇(Mannich)碱。关于前药的一般信息可以在例如Bundegaard，H.“Design of Prodrugs”p.1-92，Elsevier，New York-Oxford(1985)中找到。
本发明的化合物可以在体内代谢。式(I)化合物的代谢物也在本发明的范围内。术语“代谢物”是指在细胞或生物体，优选哺乳动物中衍生自本发明的任何化合物的所有分子。优选地，该术语涉及不同于在生理条件下存在于任何这样的细胞或生物体中的任何分子的分子。
本申请中所定义的治疗可以作为唯一疗法应用或除本发明的化合物外还可以包括常规手术或放疗或化疗。此外，式(I)化合物还可以与现有治疗剂组合使用，用于治疗与癌症相关的病症，包括小分子治疗剂或基于抗体的治疗剂。
本公开内容包括具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1，R2和R7各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基；
R3，R4，R5和R6各自独立地表示氢原子，卤素原子，氰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，任选取代的3-10元环烷基或杂环基，或任选取代的5-10元杂芳基或芳基；
R8表示任选取代的C1-C3烷基或与R9形成任选取代的单环或双环5-10元杂环基或杂芳基环，其中所述环任选地包含一个或多个任选地选自N，O和S的另外的杂原子；
R9表示任选取代的3-10元环烷基或杂环基或任选取代的5-10元单环或双环杂芳基或芳基，或R9与R8形成任选取代的5-10元单环或双环杂环基或杂芳基环，其中所述环任选地包含一个或多个任选地选自N，O和S的另外的杂原子。
在一个实施方案中，R9可以表示3-10元(例如3，4，5，6，7，8，9或10元环烷基或杂环基环或5-10元(例如5，6，7，8，9或10元)杂芳基或芳基环，其中所述环是任选取代的。所述环可以是单环或双环。
在另一个实施方案中，R9表示任选取代的5或6元杂芳基或芳基环。
在另一个实施方案中，R9表示任选取代的9或10元双环杂芳基或芳基环。
当R9表示任选取代的3-10元环烷基或杂环或任选取代的5-10元杂芳基或芳基环时，所述环可以选自吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，二氮杂环庚烷基，哌嗪基，哒嗪基，吡嗪基，吡唑基，环丙基，环己基，环戊基，吡啶基，咪唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，嘧啶基，异噁唑基，二氢茚基，二氢异喹啉基，四氢吡喃基，苯并噻唑基，苯基，噁二唑基，***基和噻唑基。
当R9表示任选取代的3-10元环烷基或杂环或任选取代的5-10元杂芳基或芳基环时，所述环可以选自吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，二氮杂环庚烷基，哌嗪基，哒嗪基，吡嗪基，吡唑基，环丙基，环己基，环戊基，吡啶基，咪唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，嘧啶基，异噁唑基，二氢茚基，二氢异喹啉基，四氢吡喃基，苯并噻唑基，苯基，噁二唑基和***基。
在一个实施方案中，R9的3-10元环烷基或杂环基环或5-10元杂芳基或芳基环选自噻唑基，苯并噻唑基或异噁唑基。在另一个实施方案中，R9是噻唑基。
在一个实施方案中，R9的3-10元环烷基或杂环基环或5-10元杂芳基或芳基环是噻唑基或苯并噻唑基，例如噻唑-2-基或苯并噻唑-2-基。
当R9表示3-10元环烷基或杂环基环或5-10元杂芳基或芳基环时，R8可以是甲基或乙基。
在一个实施方案中，R9与R8形成任选取代的5-10(例如5，6，7，8，9或10)元单环或双环，其中所述环任选地包含一个或多个(例如1，2或3)独立地选自氮，氧和硫的另外的杂原子。
在一个实施方案中，R8和R9一起形成任选取代的5或6元杂环基或杂芳基环。
在另一个实施方案中，R8和R9一起形成任选取代的9或10元单环或双环杂环基或杂芳基环。
在一个具体的实施方案中，R8和R9与它们所连接的氮一起形成9元双环。所述双环可以是5元吡咯烷环，其结合与R8和R9连接的氮，与6元芳族环稠合。所述6元芳基环可以是苯基或含有一个或两个氮环原子的杂芳基环。所述双环可任选地被一个或多个如本文所定义的R10和/或一个或多个R14取代基取代。
在一个实施方案中，由R8和R9形成的5-10元单环或双环杂环基或杂芳基环选自任选取代的异二氢吲哚基，二氢吲哚基，苯并吗啉基，吡咯并吡啶基，四氢吡咯并吡唑基和四氢异喹啉基，例如二氢吲哚-1基或苯并吗啉-1-基。
在一个实施方案中，由R8和R9形成的5-10元单环或双环杂环基或杂芳基环选自任选取代的异二氢吲哚基，二氢吲哚基，苯并吗啉基，吡咯并吡啶基和四氢吡咯并吡唑，例如二氢吲哚-1基或苯并吗啉-1-基。
在一个实施方案中，由R8和R9形成的5-10元杂环基或杂芳基环选自任选取代的异二氢吲哚基，二氢吲哚基和苯并吗啉基，例如二氢吲哚-1基或苯并吗啉-1-基。
当R9表示环时，或者当R8和R9一起形成环时，所述环可以被R14和/或一个或多个R10取代，其中R14通过Q连接到所述环上。优选地，所述环至少被R14经由Q取代。所述环可以被另外的R14取代基经由Q取代。当所述环被多于一个R14经由Q取代时，每次出现的R14和Q可以相同或不同。在一个实施方案中，当R9表示环时，或者当R8和R9一起形成环时，所述环被一个或两个R14取代基取代。所述环可以被一个R14取代基取代。或者，所述环可以被两个可以相同或不同的R14取代基取代。被R14取代总是经由Q。
每个R10可以独立地选自卤素原子，氧代，氰基，-OR11a，-SR11a，-NO2，-NR11aR12a，-CONR11aR12a，-NR11aCOR12a，-NR11aCONR12aR13a，-COR11a，-C(O)OR11a，-SO2R11a，-SO2NR11aR12a，-NR11aSO2R12a，-NR11aSO2NR12aR13a，-NR11aC(O)OR12a，或任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-C1-C6烷氧基，或任选取代的-C2-C6烯基。
R11a，R12a和R13a各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基。
Q可以选自共价键，氧原子，硫原子，-NR11-，-CONR11-，-NR11CO-，-NR11CONR12-，-CO-，-C(O)O-，-SO-，-SO2-，-SO2NR11-，-NR11SO2-，-NR11SO2NR12-，-NR11C(O)O-，-NR11C(O)OR13-，或任选取代的-C1-C6亚烷基，任选取代的-C1-C6亚烷基氧基或任选取代的-C2-C6亚烯基。
R11和R12各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基，且R13表示任选取代的C1-C6亚烷基。例如，R11和R12各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基。
在由R9或R9和R8一起表示的环被R14和/或一个或多个R10取代的情况下，环上的取代还可以包括在取代位置处的环原子的变化。
R14表示任选取代的3-10元环烷基或杂环基或5-10元杂芳基或芳基。
在一个实施方案中，R1表示任选取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R1表示任选取代的C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。在一个实施方案中，R1表示C1-C6烷基，C1-C4烷基，C1-C3烷基或C1-C2烷基，甲基或取代甲基，并且R2，R3，R4，R5，R6和R7各自独立地表示氢。烷基的任选取代基可以选自卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基和SF5。
在一个实施方案中，R2表示任选取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2表示任选取代的C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。在一个实施方案中，R2表示C1-C6烷基，C1-C4烷基，C1-C3烷基或C1-C2烷基，甲基或取代的甲基，并且R1，R3，R4，R5，R6和R7各自独立地表示氢。烷基的任选取代基可以选自卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基和SF5。
在一个实施方案中，R3表示卤素原子。在一个实施方案中，R3表示F。在一个实施方案中，R3表示氰基。在一个实施方案中，R3表示任选取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R3表示任选取代的C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。在一个实施方案中，R3表示任选取代的C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R3表示任选取代的C1-C2烷氧基(例如OMe或OEt)。在一个实施方案中，R3表示任选取代的3-10元环烷基或杂环基，或5-10元杂芳基或芳基。在一个实施方案中，R3表示任选取代的5或6元芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R3表示任选取代的苯基。在一个实施方案中，R3表示氢原子，卤素原子，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或6元芳基，并且R1，R2，R4，R5，R6和R7各自独立地表示氢。烷基和烷氧基的任选取代基可以选自卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基和SF5。
在一个实施方案中，R4表示卤素原子。在一个实施方案中，R4表示F。在一个实施方案中，R4表示氰基。在一个实施方案中，R4表示任选取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R4表示任选取代的C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。在一个实施方案中，R4表示任选取代的C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R4表示任选取代的C1-C2烷氧基(例如OMe或OEt)。在一个实施方案中，R4表示任选取代的3-10元环烷基或杂环基，或任选取代的5-10元杂芳基或芳基。在一个实施方案中，R4表示任选取代的5或6元芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R4表示任选取代的苯基。在一个实施方案中，R4表示氢原子，卤素原子，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或6元芳基，并且R1，R2，R3，R5，R6和R7各自独立地表示氢。烷基和烷氧基的任选取代基可以选自卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基和SF5。
在一个实施方案中，当R3不是氢时，R1，R2，R4，R5，R6和R7各自独立地表示氢。在另一个实施方案中，当R4不是氢时，R1，R2，R3，R5，R6和R7各自独立地表示氢。在另一个实施方案中，当R3和R4都不是氢时，例如当R3和R4都是卤素原子如F时，R1，R2，R5，R6和R7各自独立地表示氢。
在一个实施方案中，R5表示卤素原子。在一个实施方案中，R5表示F。在一个实施方案中，R5表示氰基。在一个实施方案中，R5表示任选取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R5表示任选取代的C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。在一个实施方案中，R5表示任选取代的C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R5表示任选取代的C1-C2烷氧基(例如OMe或OEt)。在一个实施方案中，R5表示任选取代的3-10元环烷基或杂环基，或任选取代的5-10元杂芳基或芳基。在一个实施方案中，R5表示任选取代的5或6元芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R5表示任选取代的苯基。在一个实施方案中，R5表示氢原子，卤素原子，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或6元芳基，并且R1，R2，R3，R4，R6和R7各自独立地表示氢。烷基和烷氧基的任选取代基可以选自卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基和SF5。
在一个实施方案中，R6表示卤素原子。在一个实施方案中，R6表示F。在一个实施方案中，R6表示氰基。在一个实施方案中，R6表示任选取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R6表示任选取代的C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。在一个实施方案中，R6表示任选取代的C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R6表示任选取代的C1-C2烷氧基(例如OMe或OEt)。在一个实施方案中，R6表示任选取代的3-10元环烷基或杂环基，或任选取代的5-10元杂芳基或芳基。在一个实施方案中，R6表示任选取代的5或6元芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R6表示任选取代的苯基。在一个实施方案中，R6表示氢原子，卤素原子，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或6元芳基，并且R1，R2，R3，R4，R5和R7各自独立地表示氢。烷基和烷氧基的任选取代基可以选自卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基和SF5。
在一个实施方案中，当R5不是氢时，R1，R2，R3，R4，R6和R7各自独立地表示氢。在另一个实施方案中，当R6不是氢时，R1，R2，R3，R4，R5和R7各自独立地表示氢。在另一个实施方案中，当R5和R6都不是氢时，例如当R5和R6都是卤素原子如F时，R1，R2，R3，R4和R7各自独立地表示氢。
在一个实施方案中，R7表示任选取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R7表示任选取代的C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。在一个实施方案中，R7表示C1-C6烷基，C1-C4烷基，C1-C3烷基或C1-C2烷基，甲基或取代的甲基，并且R1，R2，R3，R4，R5和R6各自独立地表示氢。烷基的任选取代基可以选自卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基和SF5。
在一个实施方案中，R1，R2和R7各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，并且R3，R4，R5和R6各自独立地表示氢原子，卤素原子，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或未取代的3-6元环烷基，芳基，杂芳基或杂环基环，其中所述烷基和烷氧基可以任选地被一个或多个选自卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基和SF5的取代基取代。
在另一个实施方案中，R1，R2和R7各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，并且R3，R4，R5和R6各自独立地表示氢原子，卤素原子，氰基，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可以任选地被一个或多个选自卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基和SF5的取代基取代。
在一个实施方案中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7各自表示氢。
每个R10独立地表示卤素原子，氧代，氰基，-OR11a，-SR11a，-NO2，-NR11aR12a，-CONR11aR12a，-NR11aCOR12a，-NR11aCONR12aR13a，-COR11a，-C(O)OR11a，-SO2R11a，-SO2NR11aR12a，-NR11aSO2R12a，-NR11aSO2NR12aR13a，-NR11aC(O)OR12a，或任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-C1-C6烷氧基，或任选取代的-C2-C6烯基。
在一个实施方案中，每个R10可以独立地选自卤素原子(例如氟，氯或溴)，氧代，氰基，-OR11a，-SR11a，-NO2，-NR11aR12a，-CONR11aR12a，-NR11aCOR12a，-NR11aCONR12aR13a，-COR11a，-C(O)OR11a，-SO2R11a，-SO2NR11aR12a，-NR11aSO2R12a，-NR11aSO2NR12aR13a，-NR11aC(O)OR12a，或任选取代的C1-C6烷基，C1-C4烷基或C1-C3烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基，或任选取代的C2-C6烯基或C2-C4烯基。
在另一个实施方案中，每个R10可以独立地选自卤素原子(例如氟，氯或溴)，氧代，氰基，-OR11a(例如羟基)，-SR11a(例如SH)，-NO2(或模拟物SF5)，-NR11aR12a(例如氨基或N,N-二甲基氨基)，-CONR11aR12a(例如酰氨基)，-NR11aCOR12a(例如N-乙酰基)，-NR11aCONR12aR13a，COR11a(例如乙酰基)，-C(O)OR11a(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)，-SO2R11a(例如甲基磺酰基)，-SO2NR11aR12a(例如二甲基氨基磺酰基)，-NR11aSO2R12a，NR11aSO2NR12aR13a，NR11aC(O)OR12a，或任选取代的C1-C4烷基(例如丙基，异丙基或叔丁基)或C1-C2烷基(例如甲基或乙基或CF3)，C1-C4烷氧基(例如甲氧基或甲氧基甲基)，或C2-C4烯基(例如乙烯基)。
在另一个实施方案中，每个R10可以独立地选自卤素原子，氰基，任选取代的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，任选取代的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，或-CONR11aR12a，例如-CONH2，-CONHMe或-CONHEt。
在另一个实施方案中，每个R10可以独立地选自卤素原子，任选取代的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，任选取代的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，或-CONR11aR12a，例如-CONH2，-CONHMe或-CONHEt。在又一个实施方案中，每个R10独立地选自甲基，乙基，氰基和氟。
特别地，当R9是噻唑时，每个R10可以独立地选自甲基，乙基，氰基和氟。
更具体地，当R9是噻唑时，每个R10可以独立地选自甲基，乙基和氰基。
R11a，R12a和R13a各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基，C1-C4烷基或C1-C2烷基。
Q表示共价键，氧原子，硫原子，-NR11-，-CONR11-，-NR11CO-，-NR11CONR12-，-CO-，-C(O)O-，-SO-，-SO2-，-SO2NR11-，-NR11SO2-，-NR11SO2NR12-，-NR11C(O)O-，-NR11C(O)OR13-，或任选取代的-C2-C6亚烷基，任选取代的-C1-C6亚烷基氧基或任选取代的-C2-C6亚烯基。
在一个实施方案中，Q可以选自共价键，氧原子，硫原子，-NR11-，-CONR11-，-NR11CO-，-NR11CONR12-，-CO-，-C(O)O-，-SO-，-SO2-，-SO2NR11-，-NR11SO2-，-NR11SO2NR12-，-NR11C(O)O-，-NR11C(O)OR13-，或任选取代的C1-C6亚烷基，C1-C4亚烷基或C1-C3亚烷基，任选取代的C1-C6亚烷基氧基，C1-C4亚烷基氧基或C1-C3亚烷基氧基，或任选取代的C2-C6亚烯基或C2-C4亚烯基。
在另一个实施方案中，Q表示共价键，氧原子，C1-C3亚烷基(例如亚甲基，亚乙基或直链或支链亚丙基)或C1-C3亚烷基氧基。
R11和R12各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基，C1-C4烷基或C1-C2烷基，并且R13表示或任选取代的C1-C6亚烷基，C1-C4亚烷基或C1-C2亚烷基。
在一个实施方案中，R11和R12R13各自独立地表示氢原子或C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。R13可以表示C1-C2亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)。
在一个实施方案中，R14表示单环或双环3-10元(例如3，4，5，6，7，8，9或10元)环烷基或杂环基环或5-10元(例如5，6，7，8，9或10元)杂芳基或芳基环，如吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，二氮杂环庚烷基，哌嗪基，哒嗪基，吡嗪基，吡唑基，环丙基，环己基，环戊基，吡啶基，咪唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，嘧啶基，异噁唑基，二氢茚基，二氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，咪唑并吡啶基，苯基，噁二唑基，***基，噻唑基，喹啉基，吡咯并吡啶基，吡唑并吡啶基，吡咯并吡嗪基和苯并间二氧杂环戊烯基，其可以是任选取代的。
在一个实施方案中，R14表示单环或双环3-10元(例如3，4，5，6，7，8，9或10元)环烷基或杂环基环或5-10元(例如5，6，7，8，9或10元)杂芳基或芳基环，如吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，二氮杂环庚烷基，哌嗪基，哒嗪基，吡嗪基，吡唑基，环丙基，环己基，环戊基，吡啶基，咪唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，嘧啶基，异噁唑基，二氢茚基，二氢异喹啉基，四氢吡喃基，苯基，噁二唑基和***基，其可以是任选取代的。
R14可以选自苯基，异噁唑基，吡啶基，吡唑基，环丙基，四氢呋喃，嘧啶基，吡咯并吡啶基，吡嗪基，咪唑并吡啶基，苯并间二氧杂环戊烯基，***基，咪唑基，喹啉基，苯并间二氧杂环戊烯基和吲唑基。
R14可以选自苯基，异噁唑基，吡啶基，吡唑基，环丙基，四氢呋喃，嘧啶基，吡咯并吡啶基，吡嗪基，咪唑并吡啶基，苯并间二氧杂环戊烯基，***基和咪唑基。
在另一个实施方案中，R14表示任选取代的5或6元杂芳基或芳基环。所述环可以选自取代或未取代的苯基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，噻唑基，***基，咪唑基或吡嗪基。
在另一个实施方案中，R14表示任选取代的5或6元杂芳基或芳基环。所述环可以选自取代或未取代的苯基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基或吡嗪基。
在另一个实施方案中，R14表示任选取代的9或10元双环杂芳基或芳基环。例如，所述环可以是取代或未取代的二氢吲哚基，喹啉基，吡咯并吡啶基，吡唑并吡啶基，吡咯并吡嗪基，苯并间二氧杂环戊烯基或吲唑基。
在另一个实施方案中，R14表示任选取代的9或10元双环杂芳基或芳基环。例如，所述环可以是取代或未取代的二氢吲哚基，喹啉基，吡咯并吡啶基，吡唑并吡啶基，吡咯并吡嗪基或苯并间二氧杂环戊烯基。
在另一个实施方案中，R14表示任选取代的9或10元双环杂芳基或芳基环。例如，所述环可以是取代或未取代的二氢吲哚基。
在另一个实施方案中，R14表示取代或未取代的吡唑基。
在一个实施方案中，当R9表示环时，或者当R8和R9一起形成环时，所述环被两个R14取代基取代。特别地，R14环中的一个可以是任选取代的6元芳基，且另一个R14环可以是任选取代的5或6元杂芳基。在具体的实施方案中，每个R14环是未取代的或被一个或多个如下定义的取代基取代。
R14可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子，氧代，氰基，-OR15，SR15，-NO2，-NR15R16，-CONR15R16，-NR15COR16，-NR15CONR16R17，-COR15，-C(O)OR15，-SO2R15，-SO2NR15R16，-NR15SO2R16，-NR15SO2NR16R17，-NR15C(O)OR16，或任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-C1-C6烷氧基，任选取代的-C1-C6亚烷基，任选取代的-C1-C6亚烷基氧基，任选取代的-C2-C6烯基或任选取代的-C2-C6亚烯基，任选取代的3-10元环烷基或杂环基或任选取代的5-10元杂芳基或芳基，其中任选取代的-C1-C6亚烷基，-C1-C6亚烷基氧基或-C2-C6亚烯基连接至任选取代的3-10元环烷基或杂环基或任选取代的5-10元杂芳基或芳基。
在一个实施方案中，R14被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子，氧代，氰基，-OR16，-SR15，-NO2，-NR15R16，-CONR15R16，-NR15COR16，-NR15CONR16R17，-COR15，-C(O)OR15，-SO2R15，-SO2NR15R16，-NR15SO2R16，-NR15SO2NR16R17，-NR15C(O)OR16，或任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-C1-C6烷氧基，任选取代的烯基或任选取代的-C3-C6环烷基。
R14可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，氰基，硝基，甲基，乙基，环丙基，CF3，甲氧基，乙氧基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基，丙氧基，OCF3，C(O)NHMe，NHC(O)Me，NMeC(O)Me，NMeS(O)2Me，S(O)2Me，NH2，NHMe和N(Me)2。
R14可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，CF3，甲氧基，C(O)NHMe，NHC(O)Me，NH2，NHMe和环丙基。
在本文所述的所有情况下，R15，R16和R17各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基，或任选取代的3-10元环烷基或杂环基或任选取代的5-10元杂芳基或芳基。在一个实施方案中，R15，R16和R17各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C3烷基。
在一个实施方案中，R14环被一个，两个或三个取代基取代。
在R14被取代的情况下，在R14环上的取代还可以包括取代位置上的环原子的变化。
在进一步的实施方案中，R8与R9形成5-10元单环或双环杂环基或杂芳基环，其被R14取代，其中R14经由Q连接至环并且表示任选取代的5或6元杂芳基或芳基环，其中Q选自共价键，氧原子或任选取代的C1-C3亚烷基。
在又一个实施方案中，R9表示3-10元环烷基或杂环基环或5-10元杂芳基或芳基环，其被R14取代，其中R14经由Q连接至环并表示任选取代的5或6元杂芳基或芳基环，其中Q选自共价键，氧原子或任选取代的C1-C3亚烷基。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(IIIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每次出现的n独立地为0，1，2或3，并且当n为2或3时，每个R10可以相同或不同；
n'是0，1或2，并且当n'是2时，每个R14和每个Q可以相同或不同；
环A是任选地含有一个或两个氮环原子的6元芳基环；和
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R10，R14，Q和n如本文所定义。
在一个实施方案中，R1，R2，R5，R6和R7可以各自表示氢；
R3和R4可以各自独立地表示氢原子，卤素原子，任选取代的C1-C3烷基或任选取代的C1-C3烷氧基；
R10可表示卤素，任选取代的C1-C3烷基，任选取代的C1-C3烷氧基或CONR11aR12a，其中R11a和R12a各自独立地表示氢或C1-C3烷基；
环A是苯基，吡啶基或二嗪基(diazinyl)；
n是0或1；
n'是1或2；
Q可表示共价键，氧原子，任选取代的-C1-C3亚烷基或任选取代的C1-C3亚烷基氧基；和
每个R14表示任选取代的5或6元杂芳基或芳基。
在一个实施方案中，环A是苯基。
在另一个实施方案中，环A是吡啶基或嘧啶基。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1，R2和R7各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基；
R3，R4，R5和R6各自独立地表示氢原子，卤素原子，氰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，任选取代的3-10元环烷基或杂芳基，或任选取代的5-10元杂芳基或芳基；
每个R10独立地选自卤素原子，氧代，氰基，-OR11a，-SR11a，-NO2，-NR11aR12a，-CONR11aR12a，-NR11aCOR12a，-NR11aCONR12aR13a，-COR11a，-C(O)OR11a，-SO2R11a，-SO2NR11aR12a，-NR11aSO2R12a，-NR11aSO2NR12aR13a，-NR11aC(O)OR12a，或任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-C1-C6烷氧基，或-C2-C6烯基；
R11a，R12a和R13a各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基；
n是0，1，2或3，并且当n是2或3时，每个R10可以相同或不同；
Q选自共价键，氧原子，硫原子，-NR11-，-CONR11-，-NR11CO-，-NR11CONR12-，-CO-，-C(O)O-，-SO-，-SO2-，-SO2NR11-，-NR11SO2-，-NR11SO2NR12-，-NR11C(O)O-，-NR11C(O)OR13-，或任选取代的-C1-C6亚烷基，任选取代的-C1-C6亚烷基氧基或任选取代的-C2-C6亚烯基；
R11和R12各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基，并且R13表示任选取代的C1-C6亚烷基；和
R14表示任选取代的3-10元单环或双环环烷基或杂环基或5-10元单环或双环杂芳基或芳基。
在一个实施方案中，R1，R2，R5，R6和R7可以各自表示氢；
R3和R4可以各自独立地表示氢原子，卤素原子，任选取代的C1-C3烷基或任选取代的C1-C3烷氧基；
R10可表示卤素，任选取代的C1-C3烷基，任选取代的C1-C3烷氧基或CONR11aR12a，其中R11a和R12a各自独立地表示氢或C1-C3烷基；
n是0或1；
Q可表示共价键，氧原子，任选取代的-C1-C3亚烷基或任选取代的C1-C3亚烷基氧基；和
R14表示任选取代的5元或6元杂芳基或芳基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1，R2，R5，R6和R7各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C3烷基；
R3和R4各自独立地表示氢原子，卤素原子或任选取代的C1-C3烷基或任选取代的C1-C3烷氧基；
n是0，1或2；其中如果n是2，则每个R10可以相同或不同；
每个R10独立地表示卤素原子，任选取代的C1-C3烷基，任选取代的C1-C3烷氧基，-CONH2，-CONHMe或-CONHEt；和
R14表示任选取代的3-10元单环或双环环烷基或杂环基或任选取代的5-10元单环或双环杂芳基或芳基。
优选地，R14表示任选取代的5或6元杂芳基，芳基或杂环基。
R14可以选自吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，二氮杂环庚烷基，哌嗪基，哒嗪基，吡嗪基，吡唑基，环丙基，环己基，环戊基，吡啶基，咪唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，嘧啶基，异噁唑基，二氢茚基，二氢异喹啉基，四氢吡喃基，苯基，噁二唑基，***基，吡咯并吡啶基，噻唑基，吡唑并吡啶基，吡咯并吡嗪基，苯并间二氧杂环戊烯基和喹啉基。在一个实施方案中，R14是吡唑基。
在另一个实施方案中，提供了式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1，R2，R5，R6和R7各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C3烷基；
R3和R4各自独立地表示氢原子，卤素原子或任选取代的C1-C3烷基或任选取代的C1-C3烷氧基；
n是0，1或2；其中如果n是2，则每个R10可以相同或不同；
每个R10独立地表示卤素原子，任选取代的C1-C3烷基或任选取代的C1-C3烷氧基；和
R14表示任选取代的3-10元单环或双环环烷基或杂环基或任选取代的5-10元单环或双环杂芳基或芳基。
R14可以选自吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，二氮杂环庚烷基，哌嗪基，哒嗪基，吡嗪基，吡唑基，环丙基，环己基，环戊基，吡啶基，咪唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，嘧啶基，异噁唑基，二氢茚基，二氢异喹啉基，四氢吡喃基，苯基，噁二唑基和***基。在一个实施方案中，R14是吡唑基。
对于式(IV)，R14可以被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子，氧代，氰基，-OR15，-SR15，-NO2，-NR15R16，-CONR15R16，-NR15COR16，-NR15CONR16R17，-COR15，-C(O)OR15，-SO2R15，-SO2NR15R16，-NR15SO2R16，-NR15SO2NR16R17，-NR15C(O)OR16，或任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-C1-C6烷氧基，任选取代的-C1-C6亚烷基，任选取代的-C1-C6亚烷基氧基，任选取代的-C2-C6烯基，任选取代的-C2-C6亚烯基，任选取代的3-10元环烷基或杂环基或任选取代的5-10元杂芳基或芳基，其中任选取代的-C1-C6亚烷基，-C1-C6亚烷基氧基或-C2-C6亚烯基连接于任选取代的3-10元环烷基或杂环基或任选取代的5-10元杂芳基或芳基。
R15，R16和R17各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基或任选取代的3-10元环烷基或杂环基或任选取代的5-10元杂芳基或芳基。在一个实施方案中，R15，R16和R17各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C3烷基。
化合物可以具有下式：
其中R14表示任选取代的5或6元杂环基，杂芳基或芳基。
R14可以被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氰基，任选取代的C1-C3烷基，任选取代的C3-C6环烷基，任选取代的C1-C3烷氧基，-NHCOMe，-NH2，-NHMe。
R14可以被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氰基，任选取代的C1-C3烷基，任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的C1-C3烷氧基。
新的式(I)化合物的实例包括：
(S)-2-(4-乙氧基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-异丙氧基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-苯氧基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-苯氧基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-1-氰基-N-乙基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-2-(4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3-甲氧基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(4-甲氧基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2,6-二甲基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-甲氧基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
3-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)-N-甲基苯甲酰胺
(S)-2-(4-环丙基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(2S,4S)-4-甲氧基-2-(4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(2S,4R)-4-甲氧基-2-(4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(5-甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(4-氰基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3-氰基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-氰基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-4,4-二氟-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(2S,4S)-4-氟-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-4,4-二氟-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-苯基异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-苯基异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(吡啶-2-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(哒嗪-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(5-甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(吡啶-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(6-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(8-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-1-氰基-N-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-异丙基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(3-苯基异噁唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(5-苄基噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(2S,4S)-1-氰基-N-甲基-4-苯基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(3-(3-氯苯基)异噁唑-5-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(3-(3-甲氧基苯基)异噁唑-5-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(5-苯基异噁唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(3-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
4-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
(2S,4S)-1-氰基-4-甲氧基-N-甲基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-2-(4-(3-甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
4-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)-1H-吡唑-5-腈
(S)-2-(5-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(2-氰基吡啶-4-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(4-氰基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-3-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-苯基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-乙基-4-苯基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-(3-乙基苯基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基-4-(喹啉-6-基)二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)二氢吲哚-6-甲酰胺
(S)-2-(6-(1H-咪唑-2-基)-4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-苯基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(4-氰基苯基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3-氰基苯基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(2S,4S)-4-氟-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
N-(4-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
(S)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羰基)吡咯烷-1-腈
1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-(3-氰基苯基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-(4-氰基苯基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
4-(4-氯苯基)-1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基-4-(间甲苯基)二氢吲哚-6-甲酰胺
4-(2-氯苯基)-1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-(3,4-二氯苯基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
(S)-N-(5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(5-(3-氰基苯基)异噁唑-3-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(5-(3-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(5-氰基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-2-(1-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,2-c]吡唑-4-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3-氯苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(4-氰基苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-氰基苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
4-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)烟腈(nicot inoni tri le)
(S)-2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(6-氨基吡啶-2-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(6-氨基吡嗪-2-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(3-乙基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(4-(甲基磺酰基)苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(2-氰基苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-硝基苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-氰基-2-氟苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-3-甲氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-异丙氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-乙氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-3-乙氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基吡啶-2-基)-5-乙基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(3-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(5-氰基-4-苯基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-环丙基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(3-氰基苯基)-5-氟噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
或其药学上可接受的盐。
应当注意，上文所列出的化学化合物各自表示本发明的特别和独立的方面。
根据本发明的另一个方面，提供用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使式(VI)的酸与化合物R9-NHR8反应以形成酰胺的步骤：
其中R1-R9如他处所定义，且PG是胺保护基。该保护基可以是，但不限于BOC。本领域技术人员显而易见可以合并或调整这类保护性化学基团。在偶联R9-NHR8以形成酰胺后，可以除去保护基以得到式(VII)的游离胺，然后可以将其用溴化氰处理，形成式(I)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使式(VII)的胺与溴化氰反应以形成N-CN化合物的步骤：
根据本发明的另一方面，提供了包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的药物组合物包含与任何药学上可接受的载体、助剂或载体组合的任何本发明的化合物。药学上可接受的载体的实例是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于防腐剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分散剂，这取决于施用方式的性质和剂型。组合物可以是例如片剂，胶囊，粉剂，颗粒剂，酏剂，锭剂，栓剂，糖浆剂和包括悬液和溶液的液体制剂的形式。在本发明的上下文中，术语“药物组合物”是指包含活性剂并且另外包含一种或多种药学上可接受的载体的组合物。组合物还可以包含选自例如稀释剂，助剂，赋形剂，媒介物，防腐剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分散剂，这取决于施用方式的性质和剂型。
根据本发明的另一方面，提供了用于疗法中的本公开的化合物或其药物组合物。特别地，本发明的化合物可用于治疗癌症，更特别地用于治疗与DUB活性有关的癌症。
本文中描述的化合物可用于制备用于治疗与DUB活性有关的癌症的药剂。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防癌症的方法，所述方法包括将药学上有效量的本发明化合物或其药物组合物施用给患有癌症的个体。
UCHL1在许多肿瘤类型中过表达。在本发明的另一方面，提供了治疗或预防与UCHL1活性相关的癌症的方法，所述方法包括将药学上有效量的本文公开的化合物或其药物组合物给予患有与UCHL1活性相关的癌症的个体。
根据本发明的化合物或组合物可以用于治疗癌症。对“癌症”或“肿瘤”的提及包括但不限于乳腺癌，卵巢癌，***癌，肺癌，肾癌，胃癌，结肠癌，睾丸癌，头颈癌，胰腺癌，脑癌，黑素瘤，骨癌或其它组织器官的癌症和血细胞的癌症如淋巴瘤和白血病。特定的癌症包括淋巴瘤，多发性骨髓瘤，结肠直肠癌和非小细胞肺癌。
根据本发明的化合物或组合物可用于治疗与UCHL1活性有关的其它疾病。例如，与UCHL1活性有关的疾病可以选自神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，帕金森病)，慢性阻塞性肺病(COPD)，炎症，病毒感染(包括MERS或SARS)，细菌感染(包括TB)或代谢障碍。
本发明的某些化合物还显示针对USP30的活性，因此可用于治疗与USP30活性有关的病症或疾病。USP30是在线粒体外膜中发现的517个氨基酸的蛋白质。它是唯一具有线粒体寻址信号的去泛素化酶，并且已经显示去泛素化一些线粒体蛋白。线粒体功能障碍可以被定义为线粒体含量减少(线粒体自噬或线粒体生物发生)、线粒体活性和氧化磷酸化降低，而且可以被定义为活性氧类(ROS)产生的调变。因此，线粒体功能障碍在非常众多的老化过程和病理学中起作用。
本发明的化合物或组合物可用于治疗涉及线粒体功能障碍的病症。
涉及线粒体功能障碍的病症可以选自涉及线粒体缺陷的病症、涉及线粒体DNA突变的病症、涉及线粒体氧化应激的病症、涉及线粒体膜电位缺陷的病症、线粒体生物发生、涉及在线粒体形状或形态中的缺陷的病症以及涉及溶酶体储存缺陷的病症。
特别地，涉及线粒体功能障碍的病症可以选自神经变性疾病；多发性硬化症(MS)，线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风样发作(MELAS)综合征；Leber氏遗传性视神经病(LHON)；癌症；神经病，共济失调、视网膜炎色点-母系遗传性利氏综合征(NARP-MILS)；Danon病；糖尿病；糖尿病肾病；代谢紊乱；心力衰竭；导致心肌梗死的缺血性心脏病；精神病，例如精神***症；多发性硫酸酯酶缺乏症(MSD)；黏脂质累积病II(ML II)；黏脂质累积病III(ML III)；黏脂质累积病IV(ML IV)；GMl-神经节苷脂贮积病(GM1)；神经元蜡样脂-脂褐质沉积病(NCL1)；阿尔佩斯病；Barth综合征；β-氧化缺陷；肉碱-酰基-肉碱缺乏病；肉碱缺乏病；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；COX缺乏；慢性进行性外侧眼肌麻痹综合征(CPEO)；CPT I缺乏；CPTII缺乏；戊二酸尿症II型；基-塞二氏综合征；乳酸酸中毒；长链酰基CoA脱氢酶缺乏(LCHAD)；利氏病或综合征；致命性婴儿心肌病(LIC)；勒夫特病；戊二酸尿症I I型；中链酰基CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；肌阵挛型癫痫和蓬毛样红纤维素(MERRF)综合征；线粒体细胞病；线粒体退行性共济失调综合征；线粒体DNA消耗综合征；肌肉神经胃肠紊乱和脑病；Pearson综合征；丙酮酸脱氢酶缺乏；丙酮酸羧化酶缺乏；POLG突变；中/短链3-羟基酰基-CoA脱氢酶(M/SCHAD)缺乏；以及极长链酰基-CoA脱氢酶(VLCAD)缺乏。
涉及线粒体功能障碍的病症可以是CNS病症，例如神经变性疾病。
神经变性疾病包括但不限于帕金森病，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨廷顿病，局部缺血，中风，路易体(Lewy)痴呆和额颞叶痴呆。本发明的化合物可用于治疗帕金森病，包括但不限于与α-突触核蛋白、帕金蛋白和PINK1中的突变相关的PD、常染色体隐性遗传性青少年帕金森病(AR-JP)，其中帕金蛋白突变。
如本文所述的本发明化合物或其药物组合物可以与一种或多种另外的药剂组合。化合物可以与另外的抗肿瘤治疗剂组合，例如化疗药物或其它调节蛋白的抑制剂。在一个实施方案中，另外的抗肿瘤治疗剂选自PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂，BRCA2抑制剂和ATM抑制剂。在另一个实施方案中，PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂是抑制性RNA(RNAi)分子(PARPi)。在另一个实施方案中，PARP抑制剂可选自以下的一种或多种：Iniparib(BSI201)，Olaparib(AZD-2281)，Rucaparib(AG014699，PF-01367338)和Veliparib(ABT-888)，MK-4827，CEP-9722，E7016(GPI-21016)，LT-673，MP-124，NMS-P118。在另一个实施方案中，另外的抗肿瘤剂是化学治疗剂。化学治疗剂可以选自奥拉帕尼，丝裂霉素C，顺铂，卡铂，奥沙利铂，电离辐射(IR)，喜树碱，伊立替康，托泊替康，替莫唑胺，紫杉烷，5-氟嘧啶，吉西他滨和多柔比星。
本发明的药物组合物可以以用于靶向癌症细胞的任何有效方式施用，例如任何以口服可接受的剂型口服，包括但不限于片剂，糖锭剂，粉剂，酏剂，糖浆剂，液体制剂，包括悬浮液，喷雾剂，吸入剂，片剂，锭剂，乳剂，溶液，扁囊剂，颗粒剂和胶囊剂。这类剂型是根据药物制剂领域已知的技术制备的。当以喷雾剂或吸入剂的形式时，药物组合物可以经鼻施用。用于此目的的适合的制剂是本领域技术人员已知的。
本发明的药物组合物可以通过注射施用，并且可以是用于注射的无菌液体制剂的形式，包括脂质体制剂。本发明的药物组合物也可以是用于直肠给药的栓剂形式。将它们进行配制，使得药物组合物在室温下为固体，而在体温下为液体，以允许活性化合物释放。
剂量可以根据患者的要求，待治疗病症的严重程度和所使用的化合物的不同而变化。针对特定情况的适当剂量确定在本领域技术人员的职权范围内。通常，以较小的剂量开始治疗，其量小于化合物的最佳剂量。此后，剂量以小增量增加，直至达到在这种情况下的最佳效果。
化合物的有效剂量的量级当然会随待治疗病症的严重程度的性质和特定化合物及其施用途径的不同而变化。适当剂量的选择在本领域普通技术人员的能力范围内，没有过多的负担。每日剂量范围约为每千克体重的人和非人类动物10μg至约100mg，并且通常每剂量每千克体重约10μg至30mg。上述剂量可以每天给予1-3次。
合成方法
本发明的化合物可以通过各种多种不同途径制备。得到本发明的某些化合物的示例性路线如下所示。本发明的表示性化合物可以根据下面描述的通用合成方法合成，并且在下面的方案中更具体地示例。由于方案是一个示例，所以本发明不应被解释为受化学反应和所表达的条件的限制。方案中使用的各种起始材料的制备完全在本领域技术人员的技能范围内。本领域技术人员应当理解，在适当的情况下，方案中的各个转化可以以不同的顺序完成。以下方案描述了可以制备本发明的中间体和目标化合物的通用合成方法。可以使用根据通用方案制备的中间体和本领域技术人员已知的其它材料、化合物和试剂来合成其它表示性的化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体和对映体。所有这类化合物、立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体及其对映体旨在包括在本发明的范围内。
所有的化合物通过液相色谱-质谱(LCMS)或1H NMR或两者来表征。
缩写：
Ar 芳基
BEH 亚乙基桥杂化(Ethylene Bridged Hybrid)
BOC 叔丁氧基羰基
br 宽峰(NMR信号)
d 双峰(NMR信号)
dba 二亚苄基丙酮
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPC N,N'-二异丙基碳二亚胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
ES 电喷雾
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
m 多重峰(NMR信号)
M 摩尔浓度(Molar)
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
rt 室温
RT 保留时间
s 单峰(NMR信号)
t 三重峰(NMR信号)
TEA 三乙胺
TBTU N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并***-1-基)脲四氟硼酸盐
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
分析方法：
中间体A：5-苄基-N-甲基噻唑-2-胺
在0℃将溴(0.38ml，7.45mmol)逐滴添加到3-苯基丙醛(CAS号104-53-0)(1.0g，7.45mmol)的DCM(10ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得反应混合物减压浓缩。将所得残余物溶于乙醇(10ml)并在室温加入N-甲基硫脲(1.34g，14.9mmol)。将所得反应混合物在80℃加热4h。将所得反应混合物冷却至室温，用水(30ml)稀释并用EtOAc(3×30ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到5-苄基-N-甲基噻唑-2-胺(0.60g，2.93mmol)。LCMS：方法C，1.638min，MS：ES+205.14。
中间体B：(S)-2-(4-溴二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(CAS编号15761-39-4)(6.52g，30.3mmol)的THF(50ml)溶液中加入HATU(14.4g，37.87mmol)和DIPEA(6.52g，50.5mmol)。将反应混合物搅拌1h。将4-溴二氢吲哚(CAS编号86626-38-2)(5g，25.25mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌15h。将所得反应混合物与通过相同方法制备的相同规模的其它10个批次合并，然后倾入饱和NaHCO3溶液(1000ml)中。将所得混合物用EtOAc(2×1000ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(12-15％EtOAc的己烷溶液)纯化。将从色谱纯化获得的物质悬浮于饱和NaHCO3溶液(300ml)中并搅拌30min。将所得固体沉淀通过减压过滤收集，用己烷(200ml)洗涤并干燥，得到(S)-2-(4-溴二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体B，65g，164.94mmol)。LCMS：方法C，2.483min，MS：ES+395.21；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.95-8.13(m，1H)，7.12-7.22(m，2H)，4.45-4.55(m，1H)，4.15-4.30(m，2H)，3.36-3.47(m，2H)，3.14-3.18(m，2H)，2.28-2.33(m，1H)，1.88-1.96(m，3H)，1.20-1.50(m，9H)。
中间体C：4-溴-3-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃向甲基4-溴-3-环丙基-1H-吡唑(CAS编号957345-28-7)(0.5g，2.67mmol)的DCM(10ml)溶液中加入TEA(0.324g，3.20mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.033g，0.26mmol)。在0℃将BOC酸酐(0.641g，2.9mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌3h。将所得反应混合物倾入水(20ml)中并用DCM(2×15ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到4-溴-3-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.54g，1.88mmol)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，2.607min，MS：ES+287.3。
方案1
试剂和条件：a)HATU，DIPEA，DMF；b)TFA，DCM；c)溴化氰，K2CO3，THF。
实施例1：(S)-2-(4-乙氧基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(根据方案1制备)
步骤a.在0℃向BOC-L-脯氨酸(0.71g，3.30mmol)的DMF(12ml)溶液中加入HATU(1.25g，3.30mmol)和DIPEA(0.71g，5.50mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min。将4-乙氧基二氢吲哚(CAS编号220657-56-7)(0.45g，2.70mmol)溶于DMF(2ml)中并在0℃滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌30min。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(5×50ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到(S)-2-(4-乙氧基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.53g，1.47mmol)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，2.485min，MS：ES+361.29。
步骤b.在室温向(S)-2-(4-乙氧基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.30mmol)的DCM(2ml)溶液中加入TFA(2ml)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物减压浓缩，得到(S)-4-乙氧基-1-脯氨酰基二氢吲哚TFA盐(0.42g，1.12mmol)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，1.733min，MS：ES+261.26。
步骤c.在0℃向(S)-4-乙氧基-1-脯氨酰基二氢吲哚TFA盐(0.40g，1.06mmol)的THF(15ml)溶液中加入K2CO3(0.88g，6.40mmol)。在0℃将溴化氰(0.13g，1.28mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物滤出并将滤液减压浓缩。通过柱色谱法(42％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物(0.16g，0.56mmol)。LCMS：方法J，3.727min，MS：ES+286.5。
表1中的化合物使用与实施例1所述类似的方法合成。
表1
方案2
试剂和条件：a)RB(OH)2，Pd(PPh3)4，K2CO3,甲苯，EtOH，水；b)AcOH，NaCNBH3；c)HATU，DIPEA，THF；d)TFA，DCM，rt；e)溴化氰，K2CO3，THF。
实施例6：(S)-2-(4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(根据方案2制备)
步骤a.在玻璃小瓶中制备4-溴-1H-吲哚(CAS编号52488-36-5)(0.5g，2.55mmol)和苯基硼酸(0.310g，2.55mmol)在甲苯(5ml)、乙醇(2.5ml)和水(1.2ml)中的溶液。在室温将K2CO3(1.4g，10.20mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物脱气10min。在室温将Pd(PPh3)4(0.147g，0.13mmol)加入到反应混合物中。将玻璃小瓶密封并在100℃(外部温度)加热2h。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(3×50ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(15％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-苯基-1H-吲哚(0.430g，2.22mmol)。LCMS：方法C，2.355min，MS：ES+194.19。
步骤b.在10℃向4-苯基-1H-吲哚(0.4g，2.07mmol)的乙酸(5ml)溶液中分批加入NaCNBH3(0.156g，2.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物倾入冰冷的1M NaOH水溶液(50ml)中并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-苯基二氢吲哚(0.280g，1.43mmol)。LCMS：方法C，1.689min，MS：ES+196.40。
步骤c.在室温向4-苯基二氢吲哚(0.250g，1.28mmol)的DMF(5ml)溶液中加入BOC-L-脯氨酸(0.275g，1.28mmol)。在室温将HATU(0.974g，2.56mmol)和DIPEA(0.5ml，2.56mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(3×30ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-(4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.290g，0.74mmol)。LCMS：方法C，2.509min，MS：ES+393.33。
步骤d.在0℃向(S)-2-(4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.25g，0.63mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(0.15ml)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得反应混合物减压浓缩。将所得残余物用DCM(2×5ml)研磨，得到(S)-4-苯基-1-脯氨酰基二氢吲哚TFA盐(0.185g)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤e.在0℃向(S)-4-苯基-1-脯氨酰基二氢吲哚TFA盐(0.18g，0.62mmol)的THF(3ml)溶液中加入K2CO3(0.255g，1.85mmol)。将反应在0℃搅拌5min。在0℃将溴化氰(0.065g，0.61mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(3×30ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.070g，0.22mmol)。LCMS：方法C，2.135min，MS：ES+318.60。
表2中的化合物使用与实施例6所述类似的方法合成。
表2
表3中的化合物使用与实施例6所述类似的方法合成，其中在步骤c中使用苯基硼酸。
表3
表4中的化合物使用与实施例6所述类似的方法合成，其中在步骤a中使用5-溴吲哚。
表4
方案3
试剂和条件：a)HATU，DIPEA，THF；b)RB(OH)2，Pd(dppf)Cl2，NaHCO3，DMF，水；c)TFA，DCM，rt；d)溴化氰，K2CO3，THF。
实施例19：(S)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(根据方案3制备)
步骤a.按照对中间体B所述的方法制备(S)-2-(4-溴二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤b.在室温将中间体B(1.0g，2.53mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(CAS编号1218790-40-9)(0.66g，2.53mmol)和NaHCO3(0.43g，5.06mmol)的DMF:水(9:1,15ml)溶液在微波管中搅拌。将反应混合物脱气15min。加入Pd(dppf)Cl2(0.19g，0.25mmol)并将反应混合物在110℃在微波中加热1.5h。将所得反应混合物与以同样规模通过同样方法制备的14个其它批次合并，然后倾入水(500ml)中。将所得混合物用EtOAc(3×250ml)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(200ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)纯化。将由色谱纯化所得物质用己烷:***(1:1，200ml)的混合物共沸蒸馏，得到(S)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.0g，26.6mmol)。LCMS：方法C，2.254min，MS：ES+451.6。
步骤c.在室温向(S)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，6.66mmol)的DCM(45ml)溶液中加入TFA(6ml)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物与通过相同方法制备的相同规模的其它3个批次合并，然后减压浓缩。将所得残余物用***(2×50ml)研磨，得到(S)-1-脯氨酰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚TFA盐(12.0g，25.86mmol)。LCMS：方法C，1.718min，MS：ES+351。将该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤d.在0℃向(S)-1-脯氨酰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚TFA盐(3.0g，6.46mmol)的THF(30ml)溶液中加入K2CO3(1.96g，14.22mmol)。在0℃将溴化氰(0.68g，6.46mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌30min。将所得反应混合物与通过相同方法制备的相同规模的其它3个批次合并，然后倾入水(250ml)中。将所得混合物用EtOAc(2×200ml)萃取。收集合并的有机相，用盐水(200ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(4％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(5.559g，14.82mmol)。LCMS：方法H，3.815min，MS：ES+375.92；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.82(br s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(d，J＝8Hz，1H)，7.26(t，J＝8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，4.71-4.74(m，1H)，4.24-4.31(m，1H)，3.99-4.06(m，1H)，3.48-3.57(m，2H)，2.98-3.13(m，2H)，2.26-2.33(m，1H)，1.87-2.02(m，3H)。
实施例20：(S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(根据方案3制备)
步骤a.按照对中间体B所述的方法制备(S)-2-(4-溴二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤b.在室温将中间体B(1.0g，2.53mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(CAS编号269410-08-4)(0.74g，3.79mmol)和NaHCO3(0.85g，10.12mmol)的DMF:水(8:2，15ml)溶液在微波管中搅拌。将反应混合物脱气15min。加入Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(0.21g，0.25mmol)并将反应混合物在微波中在160℃加热2h。将所得反应混合物冷却至室温并倾入水(50ml)中。将所得混合物用EtOAc(3×75ml)萃取。收集合并的有机层并与由通过相同方法制备的相同规模的其它19个批次得到的有机层混合。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.8g，20.4mmol)。LCMS：方法C，1.998min，MS：ES+383.6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.91-13.13(br s，1H)，7.82-8.14(m，3H)，7.15-7.27(m，2H),4.49-4.57(m，1H)，4.16-4.33(m，2H)，3.25-3.44(m，4H)，2.22-2.32(m，1H)，1.80-1.99(m，3H)，1.24-1.40(m，9H)。
步骤c.在室温向(S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，6.54mmol)的DCM(50ml)溶液中加入TFA(7ml)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得反应混合物与通过相同方法制备的相同规模的其它2个批次合并，然后减压浓缩。将所得残余物用***(2×100ml)研磨，得到(S)-1-脯氨酰基-4-(1H-吡唑-4-基)二氢吲哚TFA盐(10.6g)。LCMS：方法C，1.549min，MS：ES+283.42。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤d.在室温将(S)-1-脯氨酰基-4-(1H-吡唑-4-基)二氢吲哚TFA盐(3.5g，8.83mmol)和K2CO3(3.6g，26.51mmol)的THF(60ml)溶液搅拌5min。在室温将溴化氰(1.4g，13.25mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌30min。将所得反应混合物与通过相同方法制备的相同规模的其它2个批次合并，然后倾入水(250ml)中。将所得混合物用EtOAc(3×300ml)萃取。收集有机相并用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(1.5-2％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(4.39g，14.29mmol)。LCMS：方法J，3.164min，MS：ES+308.42；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.08(br s，1H)，8.10(s，1H)，8.0(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，4.73-4.76(m，1H)，4.29-4.35(m，1H)，4.04-4.14(m，1H)，3.48-3.57(m，2H)，3.27-3.30(m，2H)，2.28-2.37(m，1H)，1.87-1.98(m，3H)。
实施例21：(S)-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(根据方案3制备)
步骤a.按照对中间体B所述的方法制备(S)-2-(4-溴二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤b.在室温将中间体B(1.0g，2.53mmol)、3-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(CAS编号936250-20-3)(0.63g，3.03mmol)和NaHCO3(0.63g，7.5mmol)的DMF:水(8:2，15ml)的溶液在微波管中搅拌。将反应混合物脱气15min。加入Pd(dppf)Cl2(0.19g，0.25mmol)并将反应混合物在120℃在微波中加热1.5h。将所得反应混合物与通过相同方法制备的相同规模的22个其它批次合并，然后倾入水(500ml)中。将所得混合物用EtOAc(3×500ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.1g，28.01mmol)。LCMS：方法C，2.033min，MS：ES+397.6。
步骤c.在室温向(S)-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.75g，6.94mmol)的DCM(60ml)溶液中加入TFA(8ml)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后与通过相同方法制备的相同规模的3个其它批次的反应混合物合并，并减压浓缩。将所得残余物用***(2×100ml)研磨，得到(S)-4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-脯氨酰基二氢吲哚TFA盐(12g)。LCMS：方法C，1.472min，MS：ES+297.29。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤d：在室温向(S)-4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-脯氨酰基二氢吲哚TFA盐(3.0g，7.3mmol)的THF(45ml)溶液中加入K2CO3(3.03g，21.9mmol)。在室温将溴化氰(1.15g，10.96mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌30min，然后与通过相同方法制备的相同规模的3个其它批次的反应混合物合并，倾入水(250ml)中并用EtOAc(3×250ml)萃取。收集有机相并用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(80％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(4.614g，14.37mmol)。LCMS：方法J，3.244min，MS：ES+322.50；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.48(br s，1H)，8.03(s，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.2，1H)，4.69-4.72(m，1H)，4.21-4.28(m，1H)，4.03-4.10(m，1H)，3.48-3.59(m，2H)，3.10-3.17(m，2H)，2.29-2.38(m，1H)，2.24(s，3H)，1.94-2.03(m，3H)。
表5中的化合物使用与实施例19所述类似的方法合成。
表5
表6中的化合物使用与实施例19所述类似的方法合成。
表6
表7中的化合物使用与实施例20所述类似的方法合成，其中在步骤a中使用5-溴二氢吲哚(CAS编号22190-33-6)。
表7
表8中的化合物使用与实施例19所述类似的方法合成。
表8
方案4
试剂和条件：a)双(频哪醇合)二硼，KOAc，PdCl2(dppf)，二噁烷；b)芳基溴，Pd(PPh3)4，Cs2CO3，DMF,水；c)TFA，DCM，rt；d)溴化氰，K2CO3，THF。
实施例34：(S)-2-(4-(吡啶-2-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(根据方案4制备)
步骤a.在室温向中间体B(0.60g，1.52mmol)的1,4-二噁烷溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.50g，1.98mmol)和乙酸钾(0.44g，4.58mmol)。将反应混合物在室温脱气30min。在室温将Pd(dppf)Cl2(0.11g，0.15mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在100℃加热1h。将所得反应混合物与通过相同方法制备的相同规模的另一批次混合，然后倾入水(100ml)中。将所得混合物用EtOAc(2×100ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(S)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.26mmol)。LCMS：方法C，2.742min，MS：ES+443.42。
步骤b.在室温向(S)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.13mmol)的DMF:水(4:1，10ml)溶液中加入2-溴吡啶(0.17g，1.13mmol)和Cs2CO3(1.10g，3.39mmol)。将反应混合物在室温脱气15min。在室温将Pd(PPh3)4(0.13g，0.11mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在100℃加热1.5h。将所得反应混合物倾入水(200ml)中并用EtOAc(4×70ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(51％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-(4-(吡啶-2-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.50mmol)。LCMS：方法C，2.222min，MS：ES+394.45。
步骤c、d.使用与实施例1的步骤b、c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，3.263min，MS：ES+319.3。
表9中的化合物使用与实施例34所述类似的方法合成。
表9
方案5
试剂和条件：a)RB(OH)2，Pd(PPh3)4，K2CO3，1,4-二噁烷，水；b)BOC-L-脯氨酸，HATU，DIPEA，THF；c)TFA，DCM，rt；d)溴化氰，K2CO3，THF。
实施例39：(S)-2-(4-(吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(根据方案5制备)
步骤a.在微波玻璃小瓶中制备4-溴二氢吲哚(CAS编号86626-38-2)(0.55g，2.77mmol)、吡啶-4-基硼酸(CAS编号1692-15-5)(0.34g，2.77mmol)的1,4-二噁烷:水(3:1，16ml)溶液。在室温将K2CO3(0.77g，5.55mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物脱气15min。在室温将Pd(PPh3)4(0.32g，0.27mmol)加入到反应混合物中并密封玻璃小瓶。将反应混合物在80℃在微波中加热2h。将所得反应混合物倾入水(150ml)中并用EtOAc(2×150ml)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(100ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(20-55％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(吡啶-4-基)二氢吲哚(0.55g)。MS：ES+197.3。
步骤b、c和d.使用与实施例1的步骤a、b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，3.499min，MS ES+318.97。
表10中的化合物使用与实施例39所述类似的方法合成。
表10
方案6
试剂和条件：a)PhB(OH)2，Pd(dppf)Cl2，NaHCO3，DMF，水；b)BOC-L-脯氨酸，HATU，DIPEA，THF；c)TFA，DCM，rt；d)溴化氰，K2CO3，THF。
实施例43：(S)-2-(6-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(根据方案6制备)
步骤a.在室温向6-溴二氢吲哚(CAS编号63839-24-7)(1.0g，5.05mmol)和苯基硼酸(0.738g，6.06mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和水(3ml)中的溶液中加入K2CO3(2.09g，15.15mmol)。将反应混合物脱气20min。将二氯双(三邻甲苯基膦)钯(I I)(0.198g，0.25mol)加入到反应混合物中并在90℃(外部温度)加热2h。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(6％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-苯基二氢吲哚(0.63g，3.23mmol)。LCMS：方法C，1.688min，MS：ES+196.14。
步骤b、c和d.使用与实施例1的步骤a、b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，4.72min，MS ES+318.10。
表11中的化合物使用与实施例43所述类似的方法合成。
表11
方案7
试剂和条件：a)N-甲基硫脲，EtOH；b)BOC-L-脯氨酸，HATU，DIPEA，THF；c)TFA，DCM，rt；d)溴化氰，K2CO3，THF。
实施例46：(S)-1-氰基-N-(4-(2-甲氧基苯基)-噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(根据方案7制备)
步骤a.在微波玻璃小瓶中制备2-溴-1-(2-甲氧基苯基)-乙-1-酮(CAS编号31949-21-0)(0.200g，0.87mmol)的乙醇(4ml)溶液。在室温将N-甲基硫脲(0.086g，0.96mmol)加入到反应混合物中。将玻璃小瓶密封并在80℃微波照射10min。将所得反应混合物真空浓缩。将所得残余物用戊烷(5ml)研磨，得到4-(2-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-2-胺(0.232g)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，1.757min，MS：ES+220.94。
步骤b、c和d.使用与实施例1的步骤a、b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，4.36min，MS ES+342.90。
表12中的化合物使用与实施例46所述类似的方法合成。
表12
方案8
试剂和条件：a)甲酸；b)LiAlH4，THF；c)BOC-L-脯氨酸，HATU，DIPEA，THF；d)TFA，DCM，rt；e)溴化氰，K2CO3，THF。
实施例54：(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(根据方案8制备)
步骤a.将乙酸酐(12ml)和甲酸(7.2ml)的混合物在50℃加热45min。将所得混合物冷却至0℃。在0℃向上述混合物中加入2-氨基-4-苯基噻唑(CAS编号2010-06-2)(0.6g，3.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液(20ml)中并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到N-(4-苯基噻唑-2-基)甲酰胺(0.74g)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，1.917min，MS：ES+204.98。
步骤b.在0℃向N-(4-苯基噻唑-2-基)甲酰胺(0.74g，3.63mmol)的THF(10ml)溶液中滴加2M氢化锂铝的THF溶液(5.4ml，10.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物倾入冷的NaHCO3溶液(20ml)中并用DCM(3×20ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到N-甲基-4-苯基噻唑-2-胺(0.48g，2.52mmol)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，1.725min，MS：ES+191.19。
步骤c、d和e.使用与实施例1的步骤a、b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，4.84min，MS ES+313.1。
表13中的化合物使用与实施例54所述类似的方法合成。
表13
实施例58：(S)-N-(5-苄基噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(根据方案1制备)
步骤a.在室温向BOC-L-脯氨酸(0.13g，1.22mmol)的DMF(1ml)溶液中加入HATU(0.35g，1.83mmol)。在室温将5-苄基-N-甲基噻唑-2-胺(中间体A，0.125g，1.22mmol)和TEA(0.51ml，3.67mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌5h。将所得反应混合物倾入水(20ml)中并用EtOAc(3×20ml)萃取。收集合并的有机相，用盐水溶液(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-((5-苄基噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.49mmol)。LCMS：方法C，2.619min，MS：ES+402.21。
步骤b.在0℃向(S)-2-((5-苄基噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.49mmol)的DCM(3ml)溶液中加入TFA(3.0ml)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物减压浓缩，得到(S)-N-(5-苄基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺TFA盐(0.2g，0.48mmol)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，1.685min，MS：ES+302.30。
步骤c.在0℃向(S)-N-(5-苄基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺TFA盐(0.2g，0.66mmol)的THF(4ml)溶液中加入K2CO3(0.5g，3.31mmol)。在0℃将溴化氰(0.084g，0.79mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得反应混合物倾入水(20ml)中并用EtOAc(3×20ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.005g，0.02mmol)。LCMS：方法J，4.090min，MS：ES+327.22；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.24-7.34(m，6H)，4.78(m，1H)，4.10(s，2H)，3.71-3.76(m，4H)，3.58-3.64(s，1H)，2.35-2.39(m，1H)，2.03-2.10(m，3H)。
表14中的化合物使用与实施例58所述类似的方法合成。
表14
表15中的化合物使用与实施例1所述类似的方法合成，其中在步骤a中使用(2S,4S)-N-BOC-4-苯基-吡咯烷-2-甲酸(CAS编号96314-29-3)。
表15
方案9
试剂和条件：a)BOC-L-脯氨酸，POCl3，吡啶；b)NaH，MeI，DMF；c)TFA，DCM；d)溴化氰，K2CO3，THF。
实施例64：(S)-N-(3-(3-氯苯基)异噁唑-5-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(根据方案9制备)
步骤a.在-15℃向3-(3-氯苯基)异噁唑-5-胺(CAS编号86685-95-2)(0.127g，0.654mmol)和BOC-L-脯氨酸(0.14g，0.654mmol)的吡啶(3.1ml)溶液中逐滴加入三氯氧磷(0.2g，1.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物倾入10％硫酸铜溶液(80ml)中并用EtOAc(2×60ml)萃取。将合并的有机相用10％柠檬酸溶液(80ml)、饱和NaHCO3溶液(80ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到(S)-2-((3-(3-氯苯基)异噁唑-5-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.236g，0.60mmol)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，2.559min，MS：ES+392.55。
步骤b、c和d.使用与实施例1的步骤a、b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，4.68min，MS ES+330.9。
表16中的化合物使用与实施例64所述类似的方法合成。
表16
实施例68：(S)-N-(4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在室温向2-溴-4'-硝基苯乙酮(CAS编号99-81-0)(2.0g，8.19mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入1-甲基硫脲(0.73g，8.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌5min，然后在70℃加热3h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物用***(15ml)研磨，得到N-甲基-4-(4-硝基苯基)噻唑-2-胺(1.8g，7.65mmol)。LCMS：方法C，2.178min，MS：ES+236.10。
步骤b.在0℃向BOC-L-脯氨酸(1.97g，9.17mmol)的THF(20ml)溶液中加入HATU(4.36g，11.47mmol)和DIPEA(1.97g，15.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h。在室温将N-甲基-4-(4-硝基苯基)噻唑-2-胺(1.8g，7.65mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌72h。将所得反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液(100ml)中并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(50ml)、饱和NaHCO3溶液(50ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(23％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-(甲基(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.7mmol)。LCMS：方法C，2.613min，MS：ES+433.46。
步骤c.在室温向(S)-2-(甲基(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.7mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入10％干Pd/C(0.6g)。在室温用H2气吹扫反应混合物6h。将所得反应混合物小心地通过硅藻土hyflow过滤并减压浓缩。将所得残余物用***(20ml)研磨，得到(S)-2-((4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.48mmol)。LCMS：方法C，2.071min，MS：ES+403.32。
步骤d.在0℃向(S)-2-((4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.9mmol)的THF(5ml)溶液中加入K2CO3(0.34g，2.48mmol)。在0℃将乙酰氯(0.07ml，1.09mmol)滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用EtOAc(3×50ml)萃取。收集合并的有机相，用饱和NaHCO3溶液(100ml)、盐水溶液(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(53-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-((4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.36g，0.81mmol)。LCMS：方法J，4.466min，MS：ES+445.4。
步骤e.在0℃向(S)-2-((4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.13g，0.29mmol)的DCM(2ml)溶液中加入TFA(1ml)。将反应混合物在40℃搅拌3h。将所得反应混合物减压浓缩。将所得残余物与DCM(2×15ml)共沸蒸馏，得到(S)-N-(4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺TFA盐(0.135g，0.29mmol)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤f.在0℃向(S)-N-(4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺TFA盐(0.13g，0.29mmol)的THF(5ml)溶液中加入K2CO3(0.20g，1.4mmol)。在0℃将溴化氰(0.037g，0.35mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌15min。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(3×15ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(85％EtOAc的己烷溶液)纯化。将从快速色谱法纯化得到的粗产物用***(2ml)、乙醇(2ml)、甲基叔丁基醚(2ml)、DCM(2ml)进一步研磨，最后干燥。将所得粗产物再次通过快速色谱法(2％MeOH的DCM溶液)纯化。将从快速色谱法纯化得到的产物与乙醇(2×5ml)共沸蒸馏，得到标题化合物(0.028g，0.075mmol)。LCMS：方法J，3.581min，MS：ES+370.40。
表17中的化合物使用与实施例68所述类似的方法合成。
表17
实施例135：(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在0℃向(S)-2-((4-(3-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用与实施例68的步骤a-d所述类似的方法合成)(0.35g，0.787mmol)的DMF(7ml)溶液中加入氢化钠(60％，分散在矿物油中)(0.047g，1.181mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min。在0℃将甲基碘(0.13g，0.945mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌3h。将所得反应混合物用饱和NaHCO3溶液(50ml)稀释并用EtOAc(3×25ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过柱色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-(甲基(4-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.348mmol)。LCMS：方法C，2.10min，MS：ES+459.48；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.94(m，1H)，7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，7.51(t，J＝6.8Hz，1H)，7.30(d，J＝6.4Hz，1H)，4.90-4.93(m，1H)，3.82(s，3H)，3.37-3.47(m，2H)，3.20(s，3H)，2.33-2.37(m，1H)，1.86-1.97(m，3H)，1.81(s，3H)，1.22(s，9H)。
步骤b、c.使用与实施例68的步骤e、f所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，3.73min，MS：ES+384.07；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88-7.94(m，3H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，5.14-5.17(m，1H)，3.77(s，3H)，3.53-3.58(m，2H)，3.20(s，3H)，2.38-2.45(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)，1.77(s，3H)。
实施例136：(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在0℃向(S)-2-((4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用与实施例68的步骤a-c所述类似的方法合成)(0.6g，1.49mmol)的吡啶(6ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.173ml，2.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。将所得反应混合物倾入冷水(100ml)中并用EtOAc(50ml×2)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到(S)-2-(甲基(4-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.57g，1.18mmol)。LCMS：方法C，2.073min，MS：ES+481.6。
步骤b.在0℃向(S)-2-(甲基(4-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.5g，1.04mmol)的DMF(5ml)溶液为加入K2CO3(0.43g，3.12mmol)并在室温搅拌。将甲基碘(0.22g，1.56mmol)加入到反应混合物中并在室温搅拌10h。将所得反应混合物倾入冷水(100ml)中并用EtOAc(100ml×2)萃取。将有机层用盐水(200ml)洗涤并合并，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到(S)-2-(甲基(4-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)噻唑-2-基)氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.6g，定量)。LCMS：方法C，2.55min，MS：ES+495.2。
步骤c、d.使用与实施例68的步骤e、f所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，4.14min，MS：ES+420.00；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89-7.94(m，2H)，7.84(s，1H)，7.48(t，J＝8Hz，1H)，7.38-7.40(m，1H)，5.13-5.16(m，1H)，3.76(s，3H)，3.53-3.57(m，2H)，3.29(s，3H)，2.99(s，3H)，2.33-2.42(m，1H)，2.03-2.07(m，1H)，1.91-1.95(m，1H)，1.80-1.85(m，1H)。
实施例70：4-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
步骤a.在室温向1H-吡唑-5-甲酸乙酯(CAS编号5932-27-4)(5g，35.7mmol)的MeCN(25ml)溶液中加入N-琥珀酰亚胺(8.79g，39.24mmol)和TFA(1.18g，10.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得反应混合物倾入水(250ml)中并用EtOAc(3×150ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(10.2g)。LCMS：方法C，1.884min，MS：ES+267.1。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤b.在室温向4-碘-1H-吡唑-5-甲酸酯(10.2g，38.34mmol)的MeCN(150ml)溶液中加入K2CO3(10.58g，76.69mmol)和4-甲氧基苄基氯(7.35g，47.16mmol)。将反应混合物在70℃搅拌4h。将所得反应混合物倾入水(500ml)中并用EtOAc(3×150ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(7g，18.1mmol)。LCMS：方法C，2.385min，MS：ES+387.3。
步骤c.在-78℃向4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.5g，1.29mmol)的THF(30ml)溶液中加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS编号61676-62-8)(0.72g，3.88mmol)。在-78℃将正丁基锂(2.5M己烷溶液)(1.55ml，3.88mmol)滴加到反应混合物中。将反应混合物在-78℃搅拌1h。将所得反应混合物用NH4Cl溶液(200ml)淬灭并用EtOAc(3×100ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到1-(4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.58g)。将该物质未经进一步纯化而立即用于下一步。
步骤d.在微波玻璃小瓶中制备(S)-2-(4-溴二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体B，0.2g，0.51mmol)的DMF(4ml)和水(1ml)溶液。在室温将NaHCO3(0.21g，2.53mmol)和1-(4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.586g，1.51mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温脱气10min。向反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2(0.037g，0.05mmol)并密封玻璃小瓶。将反应混合物在110℃在微波中加热1h。将所得反应混合物倾入水(300ml)中并用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机层用水(2×100ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1-((叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.24g，0.41mmol)LCMS：方法C，2.495min，MS：ES+575.8。
步骤e.在室温向4-(1-((叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.24g，0.41mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(0.28ml，1.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将所得反应混合物减压浓缩。将所得残余物用DCM(3×10ml)共沸蒸馏，得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(1-脯氨酰基二氢吲哚-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯TFA盐(0.18g，0.30mmol)。LCMS：方法C，1.898min，MS：ES+475.7。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤f.在室温向(S)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(1-脯氨酰基二氢吲哚-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯TFA盐(0.15g，0.25mmol)的THF(4ml)溶液中加入K2CO3(0.14g，1.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min。在室温将溴化氰(0.04g，0.38mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(2.5％MeOH的DCM溶液)纯化。将色谱纯化后所得粗产物用***(2×10ml)研磨，得到标题化合物(0.027g，0.054mmol)LCMS：方法H，4.497min，MS：ES+500.06。
实施例71：(2S,4S)-1-氰基-4-甲氧基-N-甲基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在室温制备2-溴-4-苯基噻唑(CAS编号57516-16-2)(5g，20.8mmol)在33％甲胺的乙醇(60ml)溶液中的溶液。将反应混合物在80℃加热96h。将所得反应混合物减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-甲基-4-苯基噻唑-2-胺(2.1g，11.03mmol)。LCMS：方法C，1.723min，MS：ES+191.14。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.82-7.85(dd，J＝3.2Hz，6.4Hz，2H)，7.57-7.58(d，J＝4Hz，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.07(s，1H)，2.87-2.88(d，J＝4.8Hz，3H)。
步骤b.在室温向(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(CAS编号83623-93-2)(0.077g，0.40mmol)的DMF(3ml)溶液中加入TBTU(0.196g，0.61mmol)和DIPC(0.18ml，1.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将N-甲基-4-苯基噻唑-2-胺(0.1g，0.40mmol)加入到反应混合物中并搅拌16h。将反应混合物在60℃再加热16h。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(2×50ml)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3(2×25ml)、柠檬酸(2×25ml)和盐水溶液(50ml)洗涤。将收集的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到(2S,4S)-4-甲氧基-2-(甲基(4-苯基噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。MS：ES+418。
步骤c.在0℃向(2S,4S)-4-甲氧基-2-(甲基(4-苯基噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.47mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(2ml)。将反应混合物在室温搅拌30min。将所得反应混合物减压浓缩。将所得残余物与DCM(2×5ml)共沸蒸馏，得到(2S,4S)-4-甲氧基-N-甲基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺TFA盐(0.2g)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤d.在0℃向(2S,4S)-4-甲氧基-N-甲基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺TFA盐(0.2g，0.46mmol)的THF(5ml)溶液中加入TEA(0.17ml，0.92mmol)和溴化氰(0.073g，0.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将所得反应混合物倾入水(30ml)中并用EtOAc(2×15ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(15％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.030g，0.087mmol)。LCMS：方法J，4.176min，MS：ES+343.27；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96-7.98(m，2H)，7.76(s，1H)，7.43-7.47(m，2H)，7.34-7.36(m，1H)，5.12-5.16(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.71(s，3H)，3.52-3.55(m，1H)，3.16(s，3H)，2.64-2.70(m，1H)，2.55-2.56(m，1H)。
实施例72：(S)-2-(4-(3-甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
步骤a.在微波玻璃管中制备中间体B(0.3g，0.76mmol)的DMF(7ml)溶液。在室温将Pd(PPh3)2Cl2(0.055g，0.07mmol)、TEA(0.2ml，1.52mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.38g，3.86mmol)加入到反应混合物中。将玻璃管密封并在90℃微波照射3h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用EtOAc(4×25ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(15-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.23g，0.55mmol)。LCMS：方法C，2.943min，MS：ES+413.40。
步骤b.在0℃向(S)-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.22g，0.50mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入K2CO3(0.15g，1.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-(4-乙炔基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.58mmol)。LCMS：方法C，2.387min，MS：ES+341.50。
步骤c.在0℃向乙醛肟(0.30g，5.08mmol)的DMF(10ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.68g，5.08mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用EtOAc(2×50ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到N-羟基亚氨代乙酰氯(0.28g，3.01mmol)。将该物质未经进一步纯化而立即用于下一步。
步骤d.在0℃向(S)-2-(4-乙炔基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.57mmol)的THF(5ml)溶液中加入N-羟基亚氨代乙酰氯(0.28g，2.97mmol)和TEA(0.25ml，1.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h。将所得反应混合物倾入水(170ml)中并用EtOAc(3×50ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(50-60％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-(4-(3-甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.38mmol)。LCMS：方法H，4.669min，MS：ES+398.02。
步骤e.在0℃向(S)-2-(4-(3-甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.14g，0.35mmol)的DCM(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物减压浓缩，得到(S)-3-甲基-4-(1-脯氨酰基二氢吲哚-4-基)异噁唑TFA盐(0.11g，0.26mmol)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，1.622min，MS：ES+298.27。
步骤f.在室温向(S)-3-甲基-4-(1-脯氨酰基二氢吲哚-4-基)异噁唑TFA盐(0.1g，0.24mmol)的THF(3ml)溶液中加入K2CO3(0.1g，0.72mmol)。将反应混合物在室温搅拌5min。在0℃将溴化氰(0.03g，0.29mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(2×50ml)萃取。收集有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(55-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.025g，0.08mmol)。LCMS：方法H，3.907min，MS：ES+322.96；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.24(d,J＝8.0Hz，1H)，7.52(d,J＝8.0Hz，1H)，7.37(t,J＝7.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.74-4.77(m，1H)，4.34-4.41(m，1H)，4.09-4.16(m，1H)，3.48-3.58(m，2H)，3.39-3.43(m，2H)，2.31-2.37(m，4H)，1.99-2.06(m，1H)，1.87-1.94(m，2H)。
实施例73：(S)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
步骤a.在室温向中间体B(0.8g，2.02mmol)的DMSO(15ml)溶液中加入咪唑(0.14g，2.33mmol)、K2CO3(0.42g，3.03mmol)、Cs2CO3(0.99g，3.03mmol)和CuI(0.04g，0.20mmol)。将反应混合物在150℃加热24h。将所得反应混合物倾入水(30ml)中并通过硅藻土hyf low过滤。所得滤液用EtOAc(3×60ml)萃取。收集合并的有机相，用盐水(2×80ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(2-4％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(S)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.65mmol)。LCMS：方法C，1.634min，MS：ES+383.40。
步骤b、c.使用与实施例1的步骤b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，2.447min，MS ES+308.37。
实施例74：4-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)-1H-吡唑-5-腈
步骤a.在-78℃向4-溴-2H-吡唑-3-腈(CAS编号288246-16-2)(3g，17.4mmol)的THF(10ml)溶液中加入正丁基锂(15％，在己烷中)(14.8ml，34.8mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃将三正丁基氯化锡(8.5g，26.16mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得反应混合物用NH4Cl溶液(150ml)淬灭并用EtOAc(3×100ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(12％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-5-腈(3.2g，8.35mmol)。LCMS：方法C，3.294min，MS：ES+384.4。
步骤b.在室温向中间体B(0.2g，0.51mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-5-腈(0.48g，1.26mmol)的1,4-二噁烷(4ml)溶液中加入三(2-呋喃基)膦(0.023g，0.10mmol)和LiCl(0.063g，1.52mmol)。将反应混合物脱气10min。在室温将Pd2(dba)3(0.023g，0.02mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在140℃加热2h。将所得反应混合物与以相同规模通过相同方法制备的另一批次合并，然后倾入水(150ml)中。将所得混合物用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(1％MeOH在DCM中)纯化，得到(S)-2-(4-(5-氰基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.44mmol)。LCMS：方法C，2.010min，MS：ES+352.3(M-56)。
步骤c、d.使用与实施例1的步骤b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，2.91min，MS ES+333.01
实施例75：(S)-2-(5-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-腈
步骤a.在室温向5-溴异喹啉(CAS编号34784-04-8)(1g，4.8mmol)的甲苯(10ml)、水(5ml)和EtOH(2.5ml)溶液中加入Na2CO3(1.02g，9.6mmol)和苯基硼酸(0.586g，4.8mmol)。将反应混合物脱气20min。在室温将Pd(PPh3)4(0.278g，0.24mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在90℃加热18h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用EtOAc(2×50ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-苯基异喹啉(1g，4.87mmol)。LCMS：方法C，1.782min，MS：ES+205.8。
步骤b.在室温向5-苯基异喹啉(1g，4.87mmol)的MeOH(7ml)溶液中加入PtO2(0.8g)。将反应混合物用H2气体在室温吹扫6h。将所得反应混合物小心地通过硅藻土hyflow过滤并减压浓缩，得到5-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.6g，2.8mmol)。该物质未经进一步纯化而立即用于下一步。LCMS：方法C，1.600min，MS：ES+209.9。
步骤c.在0℃向BOC-L-脯氨酸(0.25g，1.15mmol)的THF(5ml)溶液中加入HATU(0.55g，1.44mmol)和DIPEA(0.33ml，1.92mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min。在0℃将5-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.2g，0.96mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物倾入水(60ml)中并用EtOAc(2×50ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(3％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(S)-2-(5-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.49mmol)。LCMS：方法C，2.458min，MS：ES+407.38。
步骤d、e.使用与实施例1的步骤b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，4.14min，MS ES+332.23。
实施例76：(S)-2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
步骤a.在玻璃小瓶中制备中间体B(0.3g，0.76mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(CAS编号1195995-72-2)(0.200g，0.91mmol)的1,4-二噁烷:水(4:1，5ml)溶液。在室温将K2CO3(0.314g，2.27mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物脱气15min。在室温将Pd(PPh3)4(0.043g，0.037mol)加入到反应混合物中。将玻璃小瓶密封并在85℃(外部温度)加热3h。将所得反应混合物倾入水(30ml)中并用EtOAc(3×20ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(2-3％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(S)-2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.256g，0.63mmol)。LCMS：方法C，1.68min，MS：ES+409.47。
步骤b.在0℃向(S)-2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.250g，0.61mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(2.0ml)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物减压浓缩。将所得残余物与DCM(2×5ml)共沸蒸馏并进一步用***(2×5ml)研磨，得到(S)-4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-脯氨酰基二氢吲哚TFA盐(0.321g)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，1.414min，MS：ES+309.48。
步骤c.在0℃向(S)-4-(2-氨基吡啶-4-基)-1-脯氨酰基二氢吲哚TFA盐(0.321g，0.76mmol)的THF(5ml)溶液中加入K2CO3(0.314g，2.28mmol)。在0℃将溴化氰(0.081g，0.76mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得反应混合物倾入水(30ml)中并用EtOAc(3×20ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(2-3％MeOH在DCM中)纯化，得到标题化合物(0.051g，0.15mmol)。LCMS：方法J：2.727min，MS：ES+334.39。
方案10
试剂和条件：a)1-乙氧基-1-(三丁基甲锡烷基)乙烯，PdCl2(PPh3)2，MeCN，70℃；b)2.5M HCl水溶液，THF；c)Br2，AcOH；d)N-甲基硫脲，EtOH；e)BOC-L-脯氨酸，HATU，DIPEA，THF；f)TFA，DCM；g)溴化氰，K2CO3，THF。
实施例77：(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(根据方案10制备)
步骤a.在室温向6-溴-2-氰基吡啶(CAS编号122918-25-6)(1.0g，5.46mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入1-乙氧基-1-(三丁基甲锡烷基)乙烯(CAS编号97674-02-7)(1.97g，5.46mmol)。将所得反应混合物脱气10min，然后在室温加入二氯双(三苯基膦)钯(I I)(0.19g，0.27mmol)。将反应混合物在70℃加热18h。将所得反应混合物冷却至室温，倾入水(20ml)中并用EtOAc(3×25ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(8％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(1-乙氧基乙烯基)-2-氰基吡啶(0.48g，2.75mmol)。LCMS：方法C，2.39min，MS：ES+175.04。
步骤b.在室温向6-(1-乙氧基乙烯基)-2-氰基吡啶(0.55g，3.15mmol)的THF(20ml)溶液中加入2.5M HCl水溶液(1.37ml)并搅拌1h。将所得反应混合物倾入水(40ml)中，用饱和NaHCO3溶液中和并用EtOAc(3×40ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到6-乙酰基-2-氰基吡啶(0.47g，3.21mmol)。LCMS：方法C，1.88min，MS：ES+147.09。
步骤c.在15℃向6-乙酰基-2-氰基吡啶(0.1g，0.68mmol)的乙酸(10ml)溶液中滴加在冰乙酸(5ml)中的溴(0.108g，0.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h。将所得反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液(30ml)中，并缓慢加入固体Na2CO3进行中和。将所得混合物用EtOAc(3×40ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到6-(2-溴乙酰基)-2-氰基吡啶(0.4g，1.77mmol)。MS：ES+224.7；226.7。
步骤d-g.使用与实施例46所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，3.80min，MS：ES+339.47；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.35(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，8.16(t，J＝8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，5.14-5.18(m，1H)，3.77(s，3H)，3.51-3.60(m，2H)，2.32-2.45(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，1.91-1.99(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)。
实施例83：(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在室温将2-溴-3-甲氧基吡啶(CAS编号24100-18-3)(3.0g，16.04mmol)在DMA(10ml)中的溶液脱气15min，然后加入锌粉(0.209g，3.20mmol)、Zn(CN)2(1.50g，12.83mmol)、Pd2(dba)3(0.29g，0.320mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.36g，0.64mmol)。将反应混合物在微波中在140℃加热3h。将所得反应混合物冷却至室温并倾入水(200ml)中。将所得混合物用EtOAc(4×100ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(28％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-甲氧基-2-氰基吡啶(2.1g，15.6mmol)。方法C，1.65min，MS：ES+135.04；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.31(d，J＝4.4Hz，1H)，7.73-7.80(m，2H)，3.97(s，3H)。
步骤b.在室温向3-甲氧基-2-氰基吡啶(1.9g，14.16mmol)的DCM(50ml)溶液中分批加入间氯过苯甲酸(55-75％水溶液)(6.11g，21.24mmol)。将反应混合物在65℃加热30h。将所得反应混合物反应物冷却至室温并倾入饱和NaHCO3溶液(800ml)中。将所得混合物用EtOAc(5×200ml)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液(350ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(4％MeOH在DCM中)纯化，得到2-氰基-3-甲氧基吡啶1-氧化物(1.65g，10.98mmol)。LCMS：方法H，2.15min，MS：ES+150.92
步骤c.将2-氰基-3-甲氧基吡啶-1-氧化物(1.6g，10.65mmol)和POBr3(10.69g，37.3mmol)的混合物在90℃加热1h。将所得反应混合物冷却至室温并倾入冰冷的水(200ml)中。将所得反应混合物通过缓慢添加饱和NaHCO3溶液(700ml)中和。将所得混合物用EtOAc(4×300ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(9.5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-溴-3-甲氧基-2-氰基吡啶(0.45g，2.12mmol)。LCMS：方法C，2.00min，MS：ES+213.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，3.97(s，3H)。
步骤d-j.使用与实施例77所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，3.91min，MS：ES+369.23；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.90(m，2H)，5.14-5.17(m，1H)，4.02(s，3H)，3.76(s，3H)，3.51-3.60(m，2H)，2.37-2.45(m，1H)，2.03-2.10(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)，1.78-1.86(m，1H)。
实施例84：(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
使用与实施例83所述类似的方法合成标题化合物，其中在步骤a中使用2-溴-3-甲基吡啶(CAS编号3430-17-9)。LCMS：方法H，4.49min，MS：ES+351.90；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02-8.05(m，2H)，5.14-5.17(m，1H)，3.76(s，3H)，3.53-3.58(m，2H)，2.51(s，3H)，2.33-2.45(m，1H)，2.03-2.09(m，1H)，1.91-1.95(m，1H)，1.80-1.85(m，1H)。
实施例139：(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-乙氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
使用与实施例83所述类似的方法合成标题化合物，其中在步骤a中使用2-溴-3-乙氧基吡啶(CAS编号89694-54-2)。LCMS：方法H，4.50min，MS：ES+382.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(t，J＝5.6Hz，2H)，5.14-5.17(m，1H)，4.31(q，J＝6.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.51-3.58(m，2H)，2.33-2.45(m，1H)，2.04-2.09(m，1H)，1.91-1.99(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例140：(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在室温向6-溴吡啶-3-胺(CAS编号97-65-4)(1g，5.78mmol)的甲酸(5ml)溶液中加入多聚甲醛(1.5g，1.5eq w/w)。将反应混合物在90℃加热16h。将所得反应混合物倾入冰冷的水中，用固体碳酸钠碱化，并用EtOAc(30ml×3)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得残余物用柱色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(0.43g，2.160mmol)。LCMS：方法C，1.77min，MS：ES+201.14。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δppm8.31-8.32(d，1H)，7.84-7.85(d，1H)，7.33-7.35(d，1H)，2.91(s，6H)。
步骤b.在室温向6-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(1.2g，6.03mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入硫酸银(2.067g，6.63mmol)和碘(1.81g，7.24mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌2h。将所得反应混合物倾入水(50ml)中，用固体碳酸氢钠碱化，并用EtOAc(50ml×2)萃取。将有机层合并，用硫代硫酸钠溶液(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得残余物使用柱色谱法(30％EtOAC的己烷溶液)纯化，得到6-溴-2-碘-N,N-二甲基吡啶-3-胺(1.45g，4.45mmol)。LCMS：方法C，2.17min，MS：ES+327.13。
步骤c.在室温向6-溴-2-碘-N,N-二甲基吡啶-3-胺(1.4g，4.29mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入氰化铜(0.382g，4.294mmol)。将所得反应混合物在100℃搅拌7h。将所得反应混合物倾入冷水(100ml)中并用EtOAc(50ml×2)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得残余物用柱色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-溴-3-(二甲基氨基)-2-氰基吡啶(0.56g，2.48mmol)。LCMS：方法C，2.32min，MS：ES+226。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.795(s，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.12-7.16(t，1H)，4.03-4.08(m，，1H)，3.94-3.98(m，1H)，3.32-3.39(m，1H)，2.76-2.83(m，1H)，2.66-2.77(m，1H)。
步骤d-j.使用与实施例77所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，4.41min，MS：ES+382.00；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，5.13-5.18(m，1H)，3.75(s，3H)，3.50-3.59(m，2H)，3.10(s，6H)，2.34-2.40(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，1.85-1.87(m，1H)。
实施例141：(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在0℃在氮气氛下向搅拌的2-溴-3-羟基-6-碘吡啶(CAS编号129611-32-1)(2.4g，8.027mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液)(0.64g，16.05mmol)并在0℃搅拌10min。在0℃向反应混合物中加入2-溴乙基甲基醚(CAS编号6482-24-2)(2.26g，16.29mmol)。将反应混合物在80℃加热16h。将所得反应混合物冷却至室温，用盐水溶液(200ml)稀释并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相分离并用水(2×100ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过柱色谱法(8.6％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到叔丁基2-溴-6-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(2.37g，6.64mmol)。LCMS：方法C，2.10min，MS：ES+358.2,360.13；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(t，J＝4.4Hz，2H)，3.68(t，J＝4.4Hz，2H)，3.32(s，3H)。
步骤b.在室温在氮气氛下向搅拌的2-溴-6-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(2.3g，6.44mmol)的DMF(12ml)溶液中加入氰化锌(0.753g，6.44mmol)。在室温将Pd(PPh3)4(0.521g，0.451mmol)加入到反应混合物中，并在90℃加热9h。将所得反应混合物冷却至室温，倾入水(150ml)中并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过快速色谱法(23％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-氰基吡啶(1.22g，4.76mol)。LCMS：方法C，2.15min，MS：ES+257，259.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71(d，J＝4.4Hz，1H)，4.36(t，J＝4.4Hz，2H)，3.73(t，J＝4.4Hz，2H)，3.35(s，3H)。
步骤c、d.使用与实施例77的步骤a、b所述类似的方法。
步骤e.在室温向搅拌的6-乙酰基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-氰基吡啶(1.14g，5.18mmol)的THF(15ml)溶液中加入过溴化氢溴化吡啶(CAS编号39416-48-3)(1.98g，6.218mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得反应混合物用DM水(100ml)稀释并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相分离并用DM水(50ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过柱色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(2-溴乙酰基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-氰基吡啶(1.3g，4.36mmol)。LCMS：方法C，1.83min，MS：ES+299.2，301.3。
步骤f-i.使用与实施例77的步骤g-j所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，3.71min，MS：ES+413.01；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，5.15-5.18(m，1H)，4.38(t，J＝4.0Hz，2H)，3.79(t，J＝4.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.51-3.58(m，2H)，3.34(s，3H)，2.36-2.45(m，2H)，2.03-2.07(m，1H)，1.93-1.96(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)。
实施例142：(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-3-乙氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
使用与实施例141所述类似的方法合成标题化合物。LCMS：方法H，3.98min，MS：ES+383.03；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.0-8.02(m，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，5.14-5.17(dd，J＝3.6Hz，8.4Hz，1H)，4.29(q，J＝6.8Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.51-3.60(m，2H)，2.36-2.47(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)，1.92-1.98(m，1H)，1.81-1.88(m，1H)，1.43-1.50(m，3H)。
实施例85：1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-苯基二氢吲哚-6-甲酰胺
步骤a.在室温向4-溴-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(CAS编号882679-96-1)(1.0g，3.95mmol)的THF(5ml)溶液中加入三乙基硅烷(1.9ml，11.86mmol)。将反应混合物在60℃搅拌45min。将所得反应混合物冷却至室温，倾入饱和NaHCO3溶液(50ml)中并用EtOAc(3×30ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-溴二氢吲哚-6-甲酸甲酯(0.75g，29.4mmol)。LCMS：方法C，2.31min，MS：ES+256.3，258.3；1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δppm 7.20(d，J＝1.2Hz，1H)，6.94(d，J＝1.6Hz，1H)，6.19(s，1H)，3.80(s，3H)，3.54(t，J＝8.8Hz，2H)，2.97(t，J＝8.8Hz，2H)。
步骤b.将BOC-L-脯氨酸(0.70g，3.230mmol)、4-溴二氢吲哚-6-甲酸甲酯(0.55g，2.150mmol)、DCC(0.89g，4.310mmol)的DMF(0.1ml)悬浮液在微波中在130℃加热40min。将所得反应混合物冷却至室温。将反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(3×25ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(15％EtOAc的己烷溶液)纯化并干燥，得到4-溴-1-((叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基)二氢吲哚-6-甲酸甲酯(0.26g，0.575mmol)。LCMS：方法C，2.62min，MS：ES+453.7,455.7。
步骤c.在室温向4-溴-1-((叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基)二氢吲哚-6-甲酸甲酯(0.25g，0.55mmol)的DMF:水(9:1)(8ml)溶液中加入苯基硼酸(0.07g，0.61mmol)和Na2CO3(0.176g，1.66mmol)。将反应混合物脱气15min，然后在室温加入PdCl2(dppf)(0.04g，0.055mmol)。将反应混合物在100℃加热2h。将所得反应混合物冷却至室温，倾入水(25ml)中并用EtOAc(3×25ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(15％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1-((叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基)-4-苯基二氢吲哚-6-甲酸甲酯(0.25g，0.555mmol)。LCMS：方法C，2.60min，MS：ES+451.56。
步骤d.在室温向1-((叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基)-4-苯基二氢吲哚-6-甲酸甲酯(0.25g，0.55mmol)的甲醇:水(9:1)(8ml)溶液中加入NaOH(0.067g，1.66mmol)。将反应混合物在90℃加热1h。将所得反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将所得残余物迅速倾入水(20ml)中，并通过硅藻土hyflow过滤。通过加入1M HCl将所得滤液的pH调节至2。将所得固体真空过滤并干燥，得到1-((叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基)-4-苯基二氢吲哚-6-甲酸(0.19g，0.436mmol)。LCMS：方法C，2.36min，MS：ES+437.8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm.12.95(br s，1H)，8.68-8.71(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.48-7.53(m，4H)，7.40-7.44(m，1H)，4.50-4.58(m，1H)，4.13-4.31(m，2H)，3.23-3.43(m，4H)，2.22-2.32(m，1H)，1.83-1.93(m，3H)，1.27-1.41(m，9H)。
步骤e.在室温向向1-((叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基)-4-苯基二氢吲哚-6-甲酸(0.17g，0.39mmol)的THF(7ml)溶液中加入HATU(0.30g，0.78mmol)和DIPEA(0.2ml，1.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。在室温将碳酸氢铵(0.06g，0.78mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将所得反应混合物倾入水(25ml)中并用EtOAc(3×25ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(1％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(S)-2-(6-氨基甲酰基-4-苯基二氢吲哚哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.115g，0.264mmol)。LCMS：方法C，2.21min，MS：ES+436.8；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57-8.62(m，1H)，8.01(br s，1H)，7.48-7.61(m，5H)，7.41(t，J＝6.8Hz，1H)，7.32(br s，1H)，4.51-4.58(m，1H)，4.15-4.29(m，2H)，3.21-3.44(m，4H)，2.22-2.33(m，1H)，1.81-1.99(m，3H)，1.27-14(m，9H)。
步骤f、g.使用与实施例1的步骤b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，3.59min，MS：ES+361.61；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(s，1H)，8.04(br s，1H)，7.63(d，J＝1.2Hz，1H)，7.40-7.55(m，5H)，7.33(br s，1H)，4.75-4.78(m，1H)，4.30-4.32(m，1H)，4.05-4.07(m，1H)，3.51-3.57(m，2H)，3.22-3.34(m，2H)，2.29-2.34(m，1H)，1.89-1.99(m，3H)。
实施例86：1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-乙基-4-苯基二氢吲哚-6-甲酰胺
使用与实施例85所述类似的方法合成标题化合物，其中在步骤e中使用乙胺。LCMS：方法J，3.93min，MS：ES+389.77；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(d，J＝1.2Hz，1H)，8.54(t，J＝5.2Hz，1H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)，7.48-7.55(m，4H)，7.40-7.44(m，1H)，4.76-4.79(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.03-4.09(m，1H)，3.49-3.59(m，2H)，3.20-3.32(m，4H)，2.29-2.34(m，1H)，1.89-2.02(m，3H)，1.12(t，J＝3.2Hz，3H)。
实施例87：1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-(3-乙基苯基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
使用与实施例85所述类似的方法合成标题化合物，其中在步骤c中使用3-乙基苯基硼酸并在步骤e中使用甲胺。LCMS：方法H，4.38min，MS：ES+403.14；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(s，1H)，8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，7.57(d，J＝1.2Hz，1H)，7.33-7.42(m，3H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，4.75-4.78(m，1H)，4.28-4.34(m，1H)，4.03-4.10(m，1H)，3.50-3.59(m，2H)，3.20-3.32(m，2H)，2.79(d，J＝4.4，3H)，2.66-2.72(m，2H)，2.28-2.37(m，1H)，1.89-2.03(m，3H)，1.22-1.26(m，3H)。
实施例88：1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基-4-(喹啉-6-基)二氢吲哚-6-甲酰胺
使用与实施例85所述类似的方法合成标题化合物，其中在步骤c中使用喹啉-6-硼酸并在步骤e中使用胺。LCMS：方法H，3.40min，MS：ES+426.30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.55(s，1H)，8.46(d，J＝8Hz，1H)，8.12-8.16(m，2H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.59-7.62(m，1H)，4.79-4.80(m，1H)，4.35-4.37(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，3.52-3.58(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，2.79(d，J＝4.4，3H)，2.30-2.35(m，1H)，1.91-2.01(m，3H)。
实施例89：1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)二氢吲哚-6-甲酰胺
使用与实施例85所述类似的方法合成标题化合物，其中在步骤c中使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(CAS编号942070-47-5)并在步骤e中使用甲胺。LCMS：方法H，3.11min，MS：ES+415.19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.03(s，1H)，8.53(s，1H)，8.46(d，J＝4.4Hz，1H)，8.30-8.31(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)，4.76-4.79(m，1H)，4.33-4.35(m，1H)，4.08-4.10(m，1H)，3.52-3.57(m，2H)，3.26-3.38(m，2H)，2.79(d，J＝4.4Hz，3H)，2.30-2.35(m，1H)，1.87-2.01(m，3H)。
实施例90：(S)-2-(6-(1H-咪唑-2-基)-4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
步骤a.在-78℃向1-((叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基)-4-苯基二氢吲哚-6-甲酸甲酯(实施例85的步骤a-c中所述)(1.500g，3.33mmol)的THF(15ml)溶液中加入1M LiAlH4的THF(4ml，4.00mmol)溶液。将反应混合物逐渐温热至-20℃并再搅拌2小时。将所得反应混合物用缓慢加入的水(50ml)淬灭并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-(6-(羟基甲基)-4-苯基二氢吲哚哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，2.84)。LCMS：方法C，2.36min，MS：ES+423.38。
步骤b.在0℃向(S)-2-(6-(羟基甲基)-4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.200g，2.84)的DCM(15ml)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(2.40g，5.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得反应混合物通过硅藻土床过滤并用DCM(50ml)洗涤。将合并的滤液用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-(6-甲酰基-4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60g，1.43mmol)。LCMS：方法C，2.59min，MS：ES+365.30(M-56)。
步骤c.在0℃向(S)-2-(6-甲酰基-4-苯基二氢吲哚哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60g，1.43mmol)的乙醇(6ml)溶液中加入乙二醛溶液(40％w/w水溶液)(0.2ml，1.57mmol)。在0℃向反应混合物中加入NH4OH溶液(25％水溶液)(0.9ml，13.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌46小时。将所得反应混合物减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(3％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(S)-2-(6-(1H-咪唑-2-基)-4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.327mmol)。LCMS：方法C，2.017min，MS：ES+459.28。
步骤d、e.使用与实施例1的步骤b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，3.89min，MS：ES+384.11；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.60(s，1H)，8.78(s，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49-7.57(m，4H)，7.40-7.44(m，1H)，7.21(s，1H)，7.01(s，1H)，4.77-4.80(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.02-4.10(m，1H)，3.50-3.58(m，2H)，3.20-3.28(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，1.86-2.03(m，3H)。
实施例91：(S)-2-(4-苯基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
步骤a.将(S)-2-(6-氨基甲酰基-4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如实施例85的步骤a-e所述)(0.22g，0.505mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10ml)的混合物在90℃加热3小时。将所得反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将所得残余物在室温溶于乙酸(10ml)中。在室温将肼水合物(0.05ml，1.01mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在80℃加热2小时。将所得反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将所得残余物悬浮于饱和NaHCO3溶液(50ml)中，并将所得固体在真空下滤出。将所得固体充分干燥，得到(S)-2-(4-苯基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.19g，0.414mmol)。LCMS：方法C，2.17min，MS：ES+460.85；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm.13.86(br s，1H)，8.82-8.85(m，1H)，8.38-8.43(m，1H)，7.74-7.75(m，1H)，7.48-7.56(m，4H)，7.40-7.44(m，1H)，4.52-4.59(m，1H)，4.15-31(m，2H)，3.16-3.50(m，4H)，2.23-2.33(m，1H)，1.83-1.94(m，3H)，1.27-1.40(m，9H)。
步骤b、c.使用与实施例1的步骤b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，3.71min，MS：ES+385.68；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δppm 14.10-14.4(m，1H)，8.84(m，1H)，8.63(m，1H)，7.78(s，1H)，7.42-7.52(m，5H)，4.75(d，J＝5.2Hz，1H)，4.29-4.35(m，1H)，4.09-4.16(m，1H)，3.45-3.62(m，2H)，3.16-3.28(m，2H)，2.31-2.40(m，1H)，1.93-2.07(m，3H)。
实施例92：(S)-2-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
使用与实施例91所述类似的方法合成标题化合物，其中在步骤a中使用N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。LCMS：方法H，3.70min，MS：ES+399.08；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.69(s，1H)，8.83(s，1H)，7.72(s，1H)，7.42-7.54(m，5H)，4.76-4.79(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.06-4.10(m，1H)，3.52-3.57(m，2H)，3.21-3.29(m，2H)，2.37(s，3H)，2.28-2.35(m，1H)，1.88-2.01(m，3H)。
实施例93：(S)-2-(4-(4-氰基苯基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)二氢吲哚-1-羰基)-吡咯烷-1-腈
使用与实施例92所述类似的方法合成标题化合物。LCMS：方法J，3.62min，MS：ES+424.40；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.71-14.15(m，1H)，8.84-8.81(m，1H)，7.95-8.01(m，2H)，7.73-7.78(m，3H)，4.78-4.79(m，1H)，4.30-4.33(m，1H)，4.06-4.10(m，1H)，3.52-3.57(m，2H)，3.16-3.25(m，2H)，2.41(s，3H)，2.28-2.37(m，1H)，1.89-2.00(m，3H)。
实施例94：(S)-2-(4-(3-氰基苯基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)二氢吲哚-1-羰基)-吡咯烷-1-腈
使用与实施例92所述类似的方法合成标题化合物。LCMS：方法H，3.63min，MS：ES+424.40；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.71-14.09(m，1H)，8.83-8.86(m，1H)，8.02-8.05(m，1H)，7.87-7.90(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，4.78-4.79(m，1H)，4.32-4.36(m，1H)，4.06-4.08(m，1H)，3.50-3.57(m，2H)，3.21-3.31(m，2H)，2.41(s，3H)，2.30-2.35(m，1H)，1.89-2.01(m，3H)。
实施例95：(2S,4S)-4-氟-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(根据方案3制备)
使用与实施例19所述类似的方法合成标题化合物，其中在步骤a中使用(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷甲酸(CAS编号203866-13-1)。LCMS：方法H，3.19min，MS：ES+339.93；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA滴(drop of TFA))δppm 8.07(d，J＝6Hz，2H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，5.33(d，J＝53.2，1H)，4.86(d，J＝10.0Hz，1H)，4.19-4.23(m，1H)，3.98-4.04(m，1H)，3.87-3.91(m，2H)，3.10-3.16(m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，2.31-2.43(m，2H)，2.07(s，3H)。
实施例96：N-(4-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
步骤a.在0℃向(S)-2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用与实施例19的步骤a和b类似的方法制备)(0.228g，0.56mmol)的DMF(5ml)溶液中加入吡啶(0.06ml，0.73mmol)。在0℃将乙酸酐(0.06ml，0.56mmol)逐滴加入到反应混合物中。将反应混合物加热至60℃3小时。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(2×50ml)萃取。将合并的有机层用柠檬酸水溶液(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物用正戊烷(3×10ml)、***(2×5ml)研磨并在高真空下干燥，得到(S)-2-(4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.166g，0.37mmol)。LCMS：方法C，2.06，MS：ES+451.80。
步骤b、c.使用与实施例1的步骤b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法C，1.79min，MS：ES+376.60；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.62(s，1H)，8.37(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20-8.22(m，2H)，7.36(t，J＝8Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.16(m，1H)，4.73-4.74(m，1H)，4.26-4.30(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，3.50-3.58(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，2.27-2.36(m，1H)，2.13(s，3H)，1.95-2.03(m，1H)，1.86-1.93(m，2H)。
实施例97：(S)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(根据方案5制备)
使用与实施例39所述类似的方法合成标题化合物，其中在步骤a中使用4-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(CAS编号494767-29-2)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(CAS编号1218790-40-9)。LCMS：方法J，2.78min，MS：ES+377.64；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.84(s，1H)，8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.90(d，J＝5.2Hz，1H)，4.76-4.77(m，1H)，4.34-4.38(m，1H)4.04-4.11(m，1H)，3.48-3.58(m，2H)，3.17-3.25(m，2H)，2.27-2.36(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.82-1.92(m，2H)。
方案11
试剂和条件：a)甲基胺，HATU，DIEA，DCM，rt，16h，b)Et3S iH，TFA，0℃，4h，c)BOC-L-脯氨酸，HATU，DIPEA，DMF，rt，16h，
d)Pd(PPh3)4，Cs2CO3，1,4-二噁烷，水，100℃，16h，e)HCl/EtOAc，r t，2h，f)溴化氰，NaHCO3，EtOH，rt，16h
实施例98：1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)二氢吲哚-6-甲酰胺
(根据方案11制备)
步骤a.向4-溴-1H-吲哚-6-甲酸(8.00g，33.3mmol)的DCM(150ml)溶液中加入HATU(12.67克，33.3mmol)、DIPEA(14.0ml，80.0mmol)和甲基胺盐酸盐(2.25g，33.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(200ml)稀释并用DCM(100ml×3)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液(150ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到4-溴-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(8.00g，粗品)，为灰白色固体。MS:ES+254.8。
步骤b.在0℃向4-溴-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(8.00g，31.6mmol)的TFA(50ml)溶液中加入三乙基硅烷(10.1ml，63.2mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌4h。将反应混合物通过加入1M HCl(300ml)猝灭并用EtOAc(50ml)洗涤。用50％NaOH将合并的水相调节至pH10，将混合物用EtOAc(300ml×2)萃取，用盐水(300ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到4-溴-N-甲基-二氢吲哚-6-甲酰胺(4.00g，粗品)，为黄色油状物。MS：ES+254.8。
步骤c.向4-溴-N-甲基-二氢吲哚-6-甲酰胺(4.00g，15.7mmol)的DMF(15ml)溶液中加入DIPEA(3.56ml，20.4mmol)、HATU(5.96g，15.7mmol)和(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-甲酸(3.38g，15.7mmol)，反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc(300ml)和水(200ml)之间分配。分离有机相，用水(100ml×2)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到(2S)-2-[4-溴-6-(甲基氨基甲酰基)二氢吲哚-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，6.63mmol，产率42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，7.68(d，J＝4.8Hz，1H)，4.47-4.54(m，1H)，4.21-4.32(m，2H)，3.16-3.21(m，2H)，2.76(d，J＝4.4Hz，3H)，2.27-2.31(m，1H)，1.83-1.91(m，3H)，1.40(s，3H)，1.25(s，6H)。
步骤d.在室温在氮气下向(2S)-2-[4-溴-6-(甲基氨基甲酰基)二氢吲哚-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.2mmol)和Cs2CO3(0.6mmol)的1,4-二噁烷(1ml)和水(0.2ml)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.2当量)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。将所得残余物通过制备型-TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化，得到(S)-2-(6-(甲基氨基甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS：ES+518.5。
步骤e.向(S)-2-(6-(甲基氨基甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)二氢吲哚哚-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的EtOAc(1ml)溶液中加入HCl/EtOAc(4M，1ml)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物(S)-N-甲基-1-(吡咯烷-2-羰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)二氢吲哚-6-甲酰胺未经进一步纯化而直接用于下一步。MS：ES+418.4。
步骤f.向(S)-N-甲基-1-(吡咯烷-2-羰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)二氢吲哚-6-甲酰胺的EtOH(2mL)溶液中加入溴化氰(0.2mmol)和NaHCO3(0.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC(A：0.078％CH3COONH4的水溶液，B：MeCN)纯化，得到(54.3mg，0.127mmol)。LCMS：方法X，2.78min，MS：ES+442.9。
表19中的化合物使用与实施例98所述类似的方法合成。
表19
实施例106：(S)-N-(5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在室温向3-(3-氯苯基)-3-氧代丙腈(CAS编号21667-62-9)(1g，5.59mmol)的甲醇:水(2:1，15ml)溶液中加入盐酸羟胺(0.388g，5.59mmol)和NaHCO3(0.516g，6.14mmol)。将反应混合物在60℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并用浓HCl(3ml)处理。将反应混合物在60℃加热1小时。将所得反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将得到的残余物倾入稀NaOH溶液(100ml)中，并用CHCl3(3×20ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(19％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-(3-氯苯基)异噁唑-3-胺(0.09g，0.463mmol)。LCMS：方法C，2.06min，MS：ES+195.12；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.72(s，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.37-7.42(m，2H)，6.13(s，1H)，4.04(s，2H)。
步骤b.在0℃向5-(3-氯苯基)异噁唑-3-胺(0.12g，0.618mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入BOC-L-脯氨酸(0.199g，0.927mmol)并搅拌20min。在0℃将POCl3(0.11ml，1.23mmol)逐滴加入到反应混合物中。将所得反应混合物在0℃搅拌15min，然后在室温搅拌30min。将所得反应混合物倾入水(60ml)中并用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到(S)-2-((5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.493g，定量)。LCMS：方法C，2.35min，MS：ES+392.41。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤c.在0℃向(S)-2-((5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.511mmol)的DMF(10ml)溶液中加入NaH(石蜡油中60％分散体)(0.030g，1.27mmol)并搅拌15min。在0℃将甲基碘(0.072g，0.51mmol)逐滴加入到反应混合物中并搅拌30min。将所得反应混合物倾入水(60ml)中并用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(22％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-((5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.082g，0.20mmol)。LCMS：方法C，2.68min，MS：ES+406.30。
步骤d、e.使用与实施例1的步骤b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，4.49min，MS：ES+331.24；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)，7.87-7.90(m，1H)，7.56-7.62(m，3H)，4.96-4.98(m，1H)，3.49-3.53(m，2H)，3.40(s，3H)，2.32-2.33(m，1H)，1.79-1.96(m，3H)。
实施例107：(S)-1-氰基-N-(5-(3-氰基苯基)异噁唑-3-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在室温将(S)-2-((5-(3-溴苯基)异噁唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用与实施例106的步骤a和b所述类似的方法制备)(0.170g，0.39mmol)的DMA(10ml)溶液脱气15min。将锌粉(0.005g，0.07mmol)、Zn(CN)2(0.036g，0.31mmol)、Pd2(dba)3(0.007g，0.007mmol)和1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(0.008g，0.01mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在140℃加热4小时。将所得反应混合物冷却至室温并倾入水(60ml)中。将所得混合物用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-((5-(3-氰基苯基)异噁唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯(0.080g，0.20mmol)。LCMS：方法C，2.30min，MS：ES+383.48。
步骤b-d.使用与实施例106的步骤c-e所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，3.98min，MS：ES+322.09；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.46(s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75-7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.75(m，1H)，4.99-5.00(m，1H)，3.50-3.53(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29-3.44(m，3H)，2.25-2.39(m，1H)，1.80-1.99(m，3H)。
实施例108：(S)-1-氰基-N-(5-(3-甲氧基苯基)-异噁唑-3-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在0℃向(S)-2-((5-(3-甲氧基苯基)-异噁唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用与实施例106的步骤a和b所述类似的方法制备)(0.220g，0.56mmol)的DMF(8ml)溶液中加入K2CO3(0.235g，1.70mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min。逐滴加入甲基碘(0.080g，0.56mmol)并将反应混合物在0℃搅拌15min，然后在室温搅拌1小时。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-((5-(3-甲氧基苯基)-异噁唑-3-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.37mmol)。LCMS：方法C，2.44min，MS：ES+402.51。
步骤b、c.使用与实施例1的步骤b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，4.06min，MS：ES+327.38；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.43-7.51(m，4H)，7.09-7.12(m，1H)，4.95-4.97(m，1H)，3.85(s，3H)，3.49-3.53(m，2H)，3.39(s，3H)，2.29-2.32(m，1H)，1.80-1.99(m，3H)。
实施例109：(S)-N-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在室温向2-溴-1-(3-氯苯基)乙-1-酮(CAS编号41011-01-2)(0.3g，1.28mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入硫脲(0.108g，1.41mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。将所得残余物倾入1M NaOH溶液(70ml)中并用DCM(2×30ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到4-(3-氯苯基)噻唑-2-胺(0.350g，定量)。LCMS：方法C，2.03min；MS：ES+213.04。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤b.在室温向4-(3-氯苯基)噻唑-2-胺(0.350g，1.66mmol)的THF(7ml)溶液中加入乙酸酐(0.682g，6.66mmol)。将反应混合物在80℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(65ml)稀释。将反应混合物用饱和NaHCO3(50ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到N-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.35g，1.38mmol)。LCMS：方法C，2.26min，MS：ES+253.11；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(s，1H)，7.95(t，J＝2Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37–7.39(m，1H)，2.16(s，3H)。
步骤c.在0℃向N-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.350g，1.38mmol)的THF(7ml)溶液中逐滴加入氢化铝锂(2M，在THF中)(2.08ml，4.16mmol)。将反应混合物在80℃加热1.5小时。将所得反应混合物冷却至室温并倾入饱和NH4Cl溶液(50ml)中。将所得混合物用EtOAc(2×25ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到4-(3-氯苯基)-N-乙基噻唑-2-胺(0.240g，1.0mmol)。LCMS：方法C，2.53min，MS：ES+239.15。
步骤d-f.标题化合物使用与实施例1所述类似的方法，由上述中间体合成。LCMS：方法H，5.38min，MS：ES+360.95；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.99-8.00(m，1H)，7.92-7.93(m，2H)，7.46-7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.41(m，1H)，5.06-5.09(m，1H)，4.44-4.47(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，3.54-3.58(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，1.88-2.03(m，3H)，1.36-1.39(t，J＝13.6Hz，3H)。
实施例110：(S)-1-氰基-N-(4-(5-氰基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在0℃向1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-酮(CAS编号38940-62-4)(0.75g，3.75mmol)的HBr(33％的乙酸溶液)溶液(7.5ml，10体积)中逐滴加入溴(0.59g，3.75mmol)的乙酸(7.5ml)溶液。将所得反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物过滤，并通过在室温快速倾入饱和NaHCO3溶液中来中和得到的固体。将得到的混合物用EtOAc(3×50ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到2-溴-1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-酮(0.91g，3.26mmol)。LCMS：方法C，2.12min，MS：ES+279.93。
步骤b.在室温向2-溴-1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-酮(0.91g，3.26mmol)的EtOH(14ml)溶液中加入N-甲基硫脲(0.35g，3.91mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将反应混合物减压浓缩，将得到的残余物悬浮于饱和NaHCO3溶液(50ml)中。将悬浮液用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到4-(5-溴吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺(0.9g，3.33mmol)。LCMS：方法C，1.94min，MS：ES+272.21。
步骤c.在室温向BOC-L-脯氨酸(0.86g，4.0mmol)的DCM(27ml)溶液中加入HATU(1.9g，5.0mmol)和TEA(1.4ml，10.0mmol)并搅拌30min。向反应混合物中加入4-(5-溴吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺(0.9g，3.33mmol)并搅拌16小时。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(50ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-((4-(5-溴吡啶-3-基)噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氨基甲酸叔丁酯吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.15g，2.46mmol)。LCMS：方法C，2.48min，MS：ES+469.56。
步骤d.在室温将(S)-2-((4-(5-溴吡啶-3-基)噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(1.0g，2.13mmol)的DMA(15ml)溶液脱气15min。在室温将Zn(CN)2(0.25g，2.13mmol)、锌粉(0.014g，0.21mmol)、Pd2(dba)3(0.098g，0.10mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.12g，0.21mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物在130℃加热2小时。将所得反应混合物冷却至室温，并倾入水(100ml)中。将所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-((4-氰基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.62g，1.49mmol)。LCMS：方法C，2.20min，MS：ES+414.65。
步骤e、f.使用与实施例1的步骤b和c所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，3.84min，MS：ES+339.06；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.83(t，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，5.15-5.18(m，1H)，3.78(s，3H)，3.53-3.57(m，2H)，2.36-2.45(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)。
实施例111：(S)-2-(1-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,2-c]吡唑-4-羰基)吡咯烷-1-腈
步骤a.将吡咯烷-3-酮(2.5g，20.6mmol)和三氟乙酸酐(12.5ml)的混合物在室温搅拌1.5小时。将所得反应混合物减压浓缩。将所得残余物与DCM(2×15ml)共沸蒸馏并减压干燥，得到1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-酮(4.0g，2.20mmol)。该物质未经进一步纯化而用于下一步。
步骤b.在室温向1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-酮(4.0g，2.20mmol)的1,4-二噁烷(20ml)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.9ml，4.41mmol)。将反应混合物在90℃加热3小时。将所得反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-酮(1.59g，6.73mmol)。LCMS：方法C，1.72min，MS：ES+237.58。
步骤c.在室温向(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-酮(1.58g，6.69mmol)的冰乙酸(20ml)溶液中加入苯基肼(0.950g，8.03mmol)。将反应混合物在110℃加热4小时。将所得反应混合物冷却至室温并倾入水(80ml)中。将所得混合物用固体Na2CO3中和并用EtOAc(5×150ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法(11％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2,2,2-三氟-1-(1-苯基-5,6-二氢吡咯并[3,2-c]吡唑-4(1H)-基)乙-1-酮(0.63g，2.24mmol)。LCMS：方法C，2.21min，MS：ES+282.51。
步骤d.在室温向2,2,2-三氟-1-(1-苯基-5,6-二氢吡咯并[3,2-c]吡唑-4(1H)-基)乙-1-酮(0.050g，0.17mmol))的THF(5ml)溶液中加入NaOH(0.021g，0.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将所得反应混合物真空浓缩，得到1-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,2-c]吡唑(0.033g，0.17mmol)。LCMS：方法C，1.51min，MS：ES+186.19。
步骤e-g.使用与实施例1所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法J，3.55min，MS：ES+308.26；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.66-7.70(m，2H)，7.60(s，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.30-7.35(m，1H)，4.71-4.72(m，1H)，4.61-4.64(m，1H)，4.45-4.58(m，1H)，3.38-3.60(m，4H)，2.25-2.29(m，1H)，1.81-1.96(m，3H)。
实施例143：(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基吡啶-2-基)-5-乙基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在-20℃向搅拌的2-氰基-6-溴吡啶(CAS编号122918-25-6)(2.0g，10.93mmol)的THF(250ml)溶液中逐滴加入丙基溴化镁溶液(27％，在THF中)(4.0g，27.3mmol)30min。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵(100ml)稀释，用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过柱色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1-(6-溴吡啶-2-基)丁-1-酮(1.1g，4.846mmol)。LCMS：方法C，2.21min，MS：ES+228.3，230.3。
步骤b.在室温向搅拌的1-(6-溴吡啶-2-基)丁-1-酮(0.9g，3.96mmol)的THF(15ml)溶液中加入三溴化三甲基苯基铵(CAS编号4207-56-1)(1.6g，4.36mmol)。将反应混合物加热至60℃2h。将所得反应混合物冷却至室温，用水(120ml)淬灭，并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到2-溴-1-(6-溴吡啶-2-基)丁-1-酮(1.0g，3.26mmol)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，2.74min，MS：ES+308.0，310.0
步骤c-g.标题化合物使用与实施例110所述类似的方法，由上述中间体合成。LCMS：方法H，4.80min，MS：ES+367.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.34-8.37(dd，J＝0.8Hz，8.0Hz，1H)，8.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.95-7.98(dd，J＝0.8Hz，7.6Hz，1H)，5.13-5.15(dd，J＝4.0Hz，8.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.53-3.57(m，2H)，3.26-3.36(m，1H)，2.33-2.40(m，2H)，2.04-2.05(m，1H)，1.92-1.96(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例144：(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
标题化合物使用与实施例143所述类似的方法合成。LCMS：方法H，4.58min，MS：ES+353.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA滴)δppm 8.35-8.37(dd，J＝0.8Hz，8.0Hz，1H)，8.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.95-7.97(dd，J＝0.8Hz，7.6Hz，1H)，5.13-5.16(dd，J＝4.0Hz，8.4Hz，1H)，3.711(s，3H)，3.53-3.59(m，2H)，2.76(s，3H)，2.33-2.47(m，1H)，2.03-2.08(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)。
实施例145：(S)-1-氰基-N-(4-(3-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在0℃向搅拌的3-乙酰基苯甲酸甲酯(CAS编号21860-07-1)(0.7g，3.93mmol)的氯仿(15ml)溶液中滴加溴(0.69g，4.32mmol)和33％HBr的乙酸溶液(5滴)。将所得反应混合物在室温搅拌16h。小心地将反应混合物用饱和NaHCO3(50ml)溶液淬灭，并用EtOAc(2×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到3-(2-溴乙酰基)苯甲酸甲酯(0.988g，3.84mmol)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤b.在室温向搅拌的3-(2-溴乙酰基)苯甲酸酯(0.95g，3.695mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入N-甲基硫脲(0.366g，4.065mmol)。将反应混合物在80℃加热5h。将所得反应混合物冷却至室温，蒸除过量溶剂，并将所得残余物溶于水(50ml)中。将反应混合物用EtOAc(100ml)和10％MeOH的DCM溶液(3×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过快速色谱法(27％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.65g，2.01mmol)。LCMS：方法C，1.82min，MS：ES+249.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(t，J＝1.6Hz，1H)，8.09-8.11(m，1H)，7.85-7.87(m，1H)，7.68(q，J＝4.8Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，3.88(s，3H)，2.88(d，J＝4.8Hz，3H)。
步骤c.在室温向搅拌的3-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.4g，1.61mmol)的THF(5ml)溶液中加入TEA(0.489g，4.833mmol)和DMAP(0.019g，0.161mmol)。在室温将BOC酸酐(0.702g，3.22mmol)缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌5h。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用EtOAc(2×50ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过快速色谱法(6％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.53g，1.521mmol)。LCMS：方法C，2.84min，MS：ES+349.38；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(t，J＝5.6Hz，1H)，8.18-8.21(m，1H)，7.90-7.92(m，1H)，7.82(s，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.56(s，9H)。
步骤d.在-78℃向搅拌的3-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.5g，1.435mmol)的THF(10ml)溶液中逐滴加入氢化铝锂(1M，在THF中)(1.58ml，1.58mmol)。将所得反应混合物在-40℃搅拌2h。将所得反应混合物在-30℃用饱和Na2SO4溶液(10ml)淬灭，用水(50ml)稀释并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到3-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.44g，1.37mmol)。该物质未经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS：方法C，2.35min，MS：ES+321.33；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.88(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，5.25(t，J＝6.0Hz，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.57(s，3H)，1.55(s，9H)。
步骤e.在室温向搅拌的3-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.4g，1.25mmol)的DCM(5ml)溶液中加入三甲氧鎓四氟硼酸盐(CAS编号420-37-1)(0.203g，1.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。将所得反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10ml)碱化，用水(20ml)稀释并用10％MeOH的DCM溶液(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过快速色谱法(27％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(3-(甲氧基甲基)苯基)-N-甲基噻唑-2-胺(0.18g，0.767mmol)。LCMS：方法C，1.589min，MS：ES+235.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.79(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(q，J＝4.4Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.43(s，2H)，3.30(s，3H)，2.87(4.4Hz，3H)。
步骤f-h.标题化合物使用与实施例1所述类似的方法，由上述中间体合成。LCMS：方法H，4.61min，MS：ES+357.08；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(s，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，5.13-5.17(m，1H)，4.47(s，2H)，3.77(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，3.32(s，3H)，2.33-2.42(m，1H)，2.04-2.10(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，1.88-1.90(m，1H)。
实施例146：(S)-1-氰基-N-(5-氰基-4-苯基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在0℃向搅拌的2-氨基-5-氰基-4-苯基噻唑(CAS编号704870-71-3)(0.3g，1.49mmol)和BOC-L-脯氨酸(0.64g，2.98mmol)的吡啶(3ml)溶液中加入POCl3(0.3ml，2.98mmol)。将反应在0℃搅拌1h。将所得反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液(50ml)中并用EtOAc(3×25ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过柱色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-((5-氰基-4-苯基噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯甲酸叔丁酯(0.39g，0.98mmol)。LCMS：方法C，2.35min，MS：ES+399.48；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.35(s，1H)，8.00-8.01(m，2H)，7.56-7.61(m，3H)，4.39-4.51(m，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.36-3.38(m，1H)，2.20-2.33(m，1H)，1.80-1.98(m，3H)，1.20(s，9H)。
步骤b.在室温向搅拌的(S)-2-((5-氰基-4-苯基噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.753mmol)的DMF(6ml)溶液中加入Cs2CO3(0.27g，0.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min。在室温将甲基碘(0.12g，0.83mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在110℃加热30min。将所得反应混合物冷却至室温，倾入水(50ml)中并用EtOAc(3×25ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过柱色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-((5-氰基-4-苯基噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.26g，0.63mmol)。LCMS：方法C，2.47min，MS：ES+413.47；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06-8.09(m，2H)，7.53-7.65(m，3H)，4.97-5.04(m，1H)，3.85(s，3H)，3.38-3.85(m，2H)，2.30-2.38(m，1H)，1.98-2.04(m，1H)，1.87-1.91(m，2H)，1.25(s，9H)。
步骤c、d.使用与实施例1所述类似的方法，由上述中间体合成标题化合物。LCMS：方法H，4.69min，MS：ES+337.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06-8.09(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，2H)，7.54-7.62(m，3H)，5.20-5.23(dd，J＝3.6Hz，8.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.52-3.61(m，2H)，2.38-2.46(m，1H)，2.07-2.14(m，1H)，1.92-1.98(m，1H)，1.80-1.84(m，1H)。
实施例147：(S)-1-氰基-N-(4-(6-环丙基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在室温向搅拌的2-乙酰基-6-溴吡啶(CAS编号49669-13-8)(2.0g，10.0mmol)和环丙基硼酸(1.3g，15.0mmol)的THF(40ml)溶液中加入磷酸三钾(5.3g，25.0mmol)。将反应混合物用氮气脱气15min。将(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(0.73g，0.1mmol)在室温加入到反应混合物中。将反应混合物在80℃加热3h。将所得反应混合物冷却至室温，倾入水(150ml)中并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将粗物质通过柱色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1-(6-环丙基吡啶-2-基)乙-1-酮(1.2g，7.44mmol)。LCMS：方法C，2.08min，MS：ES+163.37；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝0.8Hz，7.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝0.8Hz，7.6Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.17-2.23(m，1H)，0.96-1.05(m，4H)。
步骤b-f.标题化合物使用与实施例77的步骤c-g所述类似的方法，由上述中间体合成。LCMS：方法H，5.07min，MS：ES+353.97；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(s，1H)，7.78-7.80(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，7.22(d，J＝6.8Hz,1H)，5.12-5.16(dd，J＝4.0Hz.8.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.51-3.60(m，2H)，2.33-2.45(m，1H)，2.03-2.16(m，2H)，1.77-1.99(m，2H)，0.95-1.01(m，4H)。
实施例148：(S)-1-氰基-N-(4-(3-氰基苯基)-5-氟噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤a.在-78℃向搅拌的1-溴-3-碘苯(CAS编号591-18-4)(3.0g，10.6mmol)的无水THF(60ml)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液)(6.62ml，10.6mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min。在-78℃将氯氟乙酸乙酯(CAS编号401-56-9)(2.53g，18.0mmol)滴加到反应混合物中。将反应混合物在-78℃搅拌0.5h。将所得反应混合物用饱和NH4Cl溶液(100ml)淬灭并用EtOAc(10×100ml)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过快速色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1-(3-溴苯基)-2-氯-2-氟乙-1-酮(2.01g，8.01mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.22(s，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，6.73-6.85(d，JHF＝50.8Hz，1H)。
步骤b.在室温向搅拌的1-(3-溴苯基)-2-氯-2-氟乙-1-酮(1.0g，3.98mmol)的THF(20ml)溶液中加入N-甲基硫脲(0.897g，9.96mmol)。将反应混合物在90℃加热5h。将所得反应混合物冷却至室温，并与通过相同方法制备的相同规模的另一批次混合。将反应混合物用水(100ml)稀释并用EtOAc(5×100ml)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过快速色谱法(4.8％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(3-溴苯基)-5-氟-N-甲基噻唑-2-胺(1.75g，6.10mmol)。LCMS：方法C，2.512min，MS：ES+287.1,289.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(q，J＝4.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)。
步骤c-f.标题化合物可以使用与实施例110的步骤c-f所述类似的方法，由上述中间体合成。
本发明化合物的生物活性
缩写：
TAMRA 羧基四甲基罗丹明
PCR 聚合酶链反应
PBS 磷酸缓冲盐水
EDTA 乙二胺四乙酸
Tris 2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇
NP-40 Nonidet P-40，辛基苯氧基聚乙氧基乙醇
BSA 牛血清白蛋白
PNS 外周神经***
BH3 Bcl-2同源结构域3
PTEN 磷酸酶和张力蛋白同系物
体外UCHL1抑制试验
UCHL1的表达和纯化
PCR扩增UCHL1构建体，并将其克隆到具有N端FLAG标签的pFLAG-CMV-6a载体(Sigma-Aldr ich)中。根据制造商的说明，使用Trans IT-LT1转染试剂(Mirus)，用FLAG-UCHL1转染HEK293T细胞。转染后40小时收获细胞。将细胞用PBS洗涤一次，并在裂解缓冲液(50mM Tr is，pH 7.5，150mM NaCl，3mM EDTA，0.5％NP40，10％甘油，5mMβ-巯基乙醇，蛋白酶抑制剂(complete mini，Roche)和磷酸酶抑制剂(PhosSTOP mini，Roche)中刮擦(scraped)。将裂解物在冰上温育30分钟，并在4℃以1200rpm离心10分钟。将可溶性上清液加入在低盐缓冲液(20mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，0.5mM EDTA，5mMβ-巯基乙醇)中平衡的FLAG亲和树脂(EZview Rad ANTI-FLAG M2亲和凝胶，Sigma-Aldrich)中并在4℃旋转温育3小时。将树脂以2000rpm旋转2分钟，并除去上清液。将树脂用低盐缓冲液洗涤两次，并用高盐缓冲液(20mM Tris，pH 7.5，500mM NaCl，0.5mM EDTA，5mMβ-巯基乙醇，蛋白酶抑制剂(complete mini，Roche)和磷酸酶抑制剂(PhosSTOP mini，Roche)洗涤一次。为了洗脱结合的UCHL1，将洗脱缓冲液(10mM Tr is，pH 7.5，150mM NaCl，0.5mM EDTA，10％甘油，0.5％NP40，5mMβ-巯基乙醇，0.15mg/ml 3X FLAG肽(Sigma-Aldr ich))加入到树脂中并在4℃旋转温育2.5小时。将树脂以4000rpm离心30秒，并将含有纯化的FLAG-UCHL1的上清液除去并在-80℃保存。
UCHL1生化动力学测定法
在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl的最终反应体积一式两份进行反应。用反应缓冲液(20mM Tris，pH 7.5，100mM NaCl，0.05％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mM-β巯基乙醇)将UCHL1稀释至0、0.01、0.05、0.1、0.5和1μl/孔当量。优化缓冲液的最佳温度、pH、还原剂、盐、温育时间和洗涤剂。通过添加50nM的经由异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽作为荧光偏振底物，启动反应。将反应在室温温育并每2min读数，持续120min。用Pherastar Plus(BMG Labtech)进行读数。λ激发540nm；λ发射590nm。
UCHL1生化IC50测定法
在96孔聚丙烯V型底板(Greiner#651201)中在50％DMSO中以21倍终浓度(对于100μM终浓度而言为2100μM)制备稀释板。典型8点稀释系列为30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01μM终浓度。在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl最终反应体积一式两份进行反应。将1μl 50％DMSO或稀释的化合物加到所述的板中。用反应缓冲液(20mM Tris，pH7.5，100mM NaCl，0.05％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mM-β巯基乙醇)将UCHL1稀释至0.05μl/孔当量，并且将10μl稀释的UCHL加到化合物中。将酶和化合物在室温温育30min。通过添加50nM的经由异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽作为荧光偏振底物，启动反应。在添加底物和随后室温2hr温育后即刻对反应进行读数。用Pherastar Plus(BMG Labtech)进行读数。λ激发540nm；λ发射590nm。
示例性化合物在UCHL1生物化学IC50测定中的活性
范围：
A<0.1μM；
0.1<B<1μM；
1<C<10μM；
10μM<D<100μM
体外USP30抑制试验
USP30生化动力学测定法。在黑色384孔板(小体积，Greiner784076)中以21μl最终反应体积一式两份进行反应。用反应缓冲液(40mM Tris，pH 7.5，0.005％吐温20，0.5mg/mlBSA，5mM-β-巯基乙醇)将USP30CD(57-517，#64-0057-050Ubiquigent)稀释至0、0.005、0.01、0.05、0.1和0.5μl/孔当量。优化缓冲液的最佳温度、pH、还原剂、盐、温育时间和洗涤剂。通过添加50nM的经由异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽作为荧光偏振底物，启动反应。将反应在室温温育并且每2min读数，持续120min。用Pheras tar Plus(BMG Labtech)进行读数。λ激发540nm；λ发射590nm。
USP30生化IC50测定法
在96孔聚丙烯V型底板(Greiner#651201)中在50％DMSO中以21倍终浓度(对于100μM终浓度而言为2100μM)制备稀释板。典型8点稀释系列为100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μM终浓度。在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl最终反应体积一式两份进行反应。将1μl 50％DMSO或稀释的化合物加到所述的板中。用反应缓冲液(40mM Tris，pH 7.5，0.005％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mM-β-巯基乙醇)将USP30稀释至0.05μl/孔当量，并且将10μl稀释的USP30加到化合物中。将酶和化合物在室温温育30min。通过添加50nM的经由异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽作为荧光偏振底物，启动反应。在添加底物和随后在室温2hr温育后即刻对反应进行读数。用Pherastar Plus(BMG Labtech)进行读数。λ激发540nm；λ发射590nm。
示例性化合物在USP30生物化学IC50测定中的活性
范围：
A<0.1μM；
0.1<B<1μM；
1<C<10μM；
10μM<D<100μM

Claims (36)

1.具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1，R2和R7各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基；
R3，R4，R5和R6各自独立地表示氢原子，卤素原子，氰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，任选取代的3-10元环烷基或杂环基，或任选取代的5-10元杂芳基或芳基；
R8表示任选取代的C1-C3烷基或与R9形成任选取代的5-10元杂环基或杂芳基环，其中所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R9表示任选取代的3-10元单环或双环环烷基或杂环基或任选取代的5-10元单环或双环杂芳基或芳基，或R9与R8形成任选取代的5-10元单环或双环杂环基或杂芳基环，其中所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子。
2.权利要求1的化合物，其中当R9表示3-10元单环或双环环烷基或杂环基环或5-10元单环或双环杂芳基或芳基环时，或者当R8与R9一起形成5-10元单环或双环杂环或杂芳基环时，所述环被通过Q连接至所述环的R14取代，其中R14表示任选取代的3-10元单环或双环环烷基或杂环基或5-10元单环或双环杂芳基或芳基，并且其中Q选自共价键，氧原子，硫原子，-NR11-，-CONR11-，-NR11CO-，-NR11CONR12-，-CO-，-C(O)O-，-SO-，-SO2-，-SO2NR11-，-NR11SO2-，-NR11SO2NR12-，-NR11C(O)O-，-NR11C(O)OR13-，或任选取代的-C1-C6亚烷基，任选取代的-C1-C6亚烷基氧基或任选取代的-C2-C6亚烯基；
其中R11和R12各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基，并且R13表示任选取代的C1-C6亚烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R9表示3-10元单环或双环环烷基或杂环基环或5-10元单环或双环杂芳基或芳基环，或R8和R9一起形成5-10元单环或双环杂环或杂芳基环，其中所述环进一步被一个或多个另外的R14取代基取代，所述R14取代基各自通过Q连接到环上，并且其中每次出现的R14和Q是相同的或不同的。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中当R9表示3-10元单环或双环环烷基或杂环基环或5-10元单环或双环杂芳基或芳基环时，或当R8和R9一起形成5-10元单环或双环杂环或杂芳基环时，所述环被一个或多个R10取代基取代，其中每个R10独立地选自卤素原子，氧代，氰基，-OR11a，-SR11a，-NO2，-NR11aR12a，-CONR11aR12a，-NR11aCOR12a，-NR11aCONR12aR13a，-COR11a，-C(O)OR11a，-SO2R11a，-SO2NR11aR12a，-NR11aSO2R12a，-NR11aSO2NR12aR13a，-NR11aC(O)OR12a，或任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-C1-C6烷氧基，或任选取代的-C2-C6烯基；
其中R11a，R12a和R13a各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基。
5.前述权利要求任一项的化合物，其中C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，C1-C6亚烷基，C1-C6亚烷基氧基和C2-C6亚烯基任选被卤素，羟基，硫羟基，氰基，氨基，硝基和SF5取代。
6.前述权利要求任一项的化合物，其中R1，R2，R5，R6和R7各自为氢。
7.前述权利要求任一项的化合物，其中R3和R4独立地表示氢原子，卤素原子，任选取代的C1-C3烷基，任选取代的C1-C3烷氧基或任选取代的6元芳基。
8.前述权利要求任一项的化合物，其中R8和R9一起形成任选取代的9或10元双环杂环基或杂芳基环，其中所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子。
9.权利要求1-7任一项的化合物，其中R8和R9一起形成环，所述环选自异二氢吲哚基，二氢吲哚基，苯并吗啉基，吡咯并吡啶基，四氢异喹啉基和四氢吡咯并吡唑基。
10.权利要求1-7任一项的化合物，其中：
R9表示任选取代的3-10元环烷基或杂环基环，或任选取代的5-10元杂芳基或芳基环；和
R8表示任选取代的C1-C3烷基。
11.权利要求1-7任一项的化合物，其中R9选自噻唑基，苯并噻唑基或异噁唑基，优选噻唑基。
12.权利要求4-7或10或11任一项的化合物，其中R9被一个或多个R10取代基取代，所述R10取代基选自甲基，乙基，氰基和氟。
13.权利要求2-12任一项的化合物，其中R14表示任选取代的5或6元杂芳基，芳基，杂环基或任选取代的3至5元环烷基。
14.权利要求2-13任一项的化合物，其中R14选自苯基，异噁唑基，吡啶基，吡唑基，环丙基，四氢呋喃，嘧啶基，吡咯并吡啶基，吡嗪基，咪唑并吡啶基，苯并间二氧杂环戊烯基，***基，咪唑基，吲唑基和喹啉基。
15.权利要求2-14任一项的化合物，其中Q选自共价键，氧原子，任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C1-C6亚烷基氧基。
16.权利要求4-15任一项的化合物，其中R10选自卤素原子，氰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，-NR11aR12a或-CONR11aR12a，其中R11a和R12a如权利要求4中所定义。
17.权利要求1的化合物，具有式(IIIa)
或其药学上可接受的盐，其中：
每个n独立地为0，1，2或3，并且当n为2或3时，每个R10可以相同或不同；
n'是0，1或2，并且当n'是2时，每个R14和每个Q可以相同或不同；
环A是任选地含有一个或两个氮环原子的6元芳基环；和
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R10，R14，Q和n如权利要求1-16中任一项所定义。
18.权利要求1的化合物，具有式(III)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1，R2和R7各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基；
R3，R4，R5和R6各自独立地表示氢原子，卤素原子，氰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，任选取代的3-10元环烷基或杂环基，或任选取代的5-10元杂芳基或芳基；
每个R10独立地选自卤素原子，氧代，氰基，-OR11a，-SR11a，-NO2，-NR11aR12a，-CONR11aR12a，-NR11aCOR12a，-NR11aCONR12aR13a，-COR11a，-C(O)OR11a，-SO2R11a，-SO2NR11aR12a，-NR11aSO2R12a，-NR11aSO2NR12aR13a，-NR11aC(O)OR12a，或任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-C1-C6烷氧基，或任选取代的-C2-C6烯基；
n是0，1，2或3，并且当n是2或3时，每个R10可以相同或不同；
Q选自共价键，氧原子，硫原子，-NR11-，-CONR11-，-NR11CO-，-NR11CONR12-，-CO-，-C(O)O-，-SO-，-SO2-，-SO2NR11-，-NR11SO2-，-NR11SO2NR12-，-NR11C(O)O-，-NR11C(O)OR13-，或任选取代的-C1-C6亚烷基，任选取代的-C1-C6亚烷基氧基或任选取代的-C2-C6亚烯基；
R11和R12各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基，并且R13表示任选取代的C1-C6亚烷基；
R14表示任选取代的3-10元单环或双环环烷基或杂环基或5-10元单环或双环杂芳基或芳基。
19.权利要求17或18的化合物，其中：
R1，R2和R7各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C3烷基。
20.权利要求17-19任一项的化合物，其中R3，R4，R5和R6独立地选自氢原子，卤素原子或任选取代的C1-C3烷基或任选取代的C1-C3烷氧基。
21.权利要求17-20任一项的化合物，其中R10选自卤素原子，任选取代的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，任选取代的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，-NR11aR12a或-CONR11aR12a，其中R11a和R12a如权利要求17中所定义。
22.权利要求17-21任一项的化合物，其中Q表示共价键，氧原子，任选取代的C1-C4亚烷基或任选取代的C1-C3亚烷基氧基。
23.权利要求17-22任一项的化合物，其中R14表示任选取代的5或6元杂芳基或芳基。
24.权利要求1的化合物，具有式(IV)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1，R2，R5，R6和R7各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C3烷基；
R3和R4各自独立地表示氢原子，卤素原子或任选取代的C1-C3烷基，任选取代的C1-C3烷氧基，-CONH2，-CONHMe或-CONHEt；
n是0，1或2；其中如果n是2，则每个R10可以相同或不同；
每个R10独立地表示卤素原子，任选取代的C1-C3烷基或任选取代的C1-C3烷氧基；
R14表示任选取代的5或6元杂芳基，芳基或杂环基。
25.权利要求2-24任一项的化合物，其中R14被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子，氧代，氰基，-OR15，-SR15，-NO2，-NR15R16，-CONR15R16，-NR15COR16，-NR15CONR16R17，-COR15，-C(O)OR15，-SO2R15，-SO2NR15R16，-NR15SO2R16，-NR15SO2NR16R17，-NR15C(O)OR16，或任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-C1-C6烷氧基，任选取代的-C1-C6亚烷基，任选取代的-C1-C6亚烷基氧基，任选取代的-C2-C6烯基，任选取代的-C2-C6亚烯基，任选取代的3-10元环烷基或杂环基或任选取代的5-10元杂芳基或芳基，其中所述任选取代的-C1-C6亚烷基，-C1-C6亚烷基氧基或-C2-C6亚烯基连接于任选取代的3-10元环烷基或杂环基或任选取代的5-10元杂芳基或芳基；
R15，R16和R17各自独立地表示氢原子，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的3-10元环烷基或杂环基或任选取代的5-10元杂芳基或芳基。
26.权利要求25的化合物，其中R14被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子，氧代，氰基，-OR15，-SR15，-NO2，-NR15R16，-CONR15R16，-NR15COR16，-NR15CONR16R17，-COR15，-C(O)OR15，-SO2R15，-SO2NR15R16，-NR15SO2R16，-NR15SO2NR16R17，-NR15C(O)OR16，或任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-C1-C6烷氧基，任选取代的-C2-C6亚烷基或任选取代的-C2-C6亚烯基；
R15，R16和R17各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基。
27.权利要求26的化合物，其中R14被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自任选取代的C1-C3烷基，任选取代的C1-C3烷氧基和氰基。
28.权利要求27的化合物，其中R14被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，氰基，硝基，甲基，乙基，环丙基，CF3，甲氧基，乙氧基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基丙氧基，OCF3，C(O)NHMe，NHC(O)Me，NMeC(O)Me，NMeS(O)2Me，S(O)2Me，NH2，NHMe和N(Me)2。
29.前述权利要求任一项的化合物，具有式(II)的立体化学
或其药学上可接受的盐，其中：
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9如前述权利要求所定义。
30.权利要求1中所定义的式(I)化合物，选自：
(S)-2-(4-乙氧基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-异丙氧基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-苯氧基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-苯氧基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-1-氰基-N-乙基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-2-(4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3-甲氧基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(4-甲氧基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2,6-二甲基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-甲氧基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
3-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)-N-甲基苯甲酰胺
(S)-2-(4-环丙基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(2S,4S)-4-甲氧基-2-(4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(2S,4R)-4-甲氧基-2-(4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(5-甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(4-氰基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3-氰基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-氰基苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-4,4-二氟-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(2S,4S)-4-氟-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-4,4-二氟-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-苯基异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-苯基异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(吡啶-2-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(哒嗪-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(5-甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(吡啶-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(6-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(8-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-1-氰基-N-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-异丙基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(3-苯基异噁唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(5-苄基噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(2S,4S)-1-氰基-N-甲基-4-苯基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(3-(3-氯苯基)异噁唑-5-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(3-(3-甲氧基苯基)异噁唑-5-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(5-苯基异噁唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(3-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
4-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
(2S,4S)-1-氰基-4-甲氧基-N-甲基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-2-(4-(3-甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
4-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)-1H-吡唑-5-腈
(S)-2-(5-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(2-氰基吡啶-4-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(4-氰基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-3-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-苯基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-乙基-4-苯基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-(3-乙基苯基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基-4-(喹啉-6-基)二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)二氢吲哚-6-甲酰胺
(S)-2-(6-(1H-咪唑-2-基)-4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-苯基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-4-苯基二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(4-氰基苯基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3-氰基苯基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(2S,4S)-4-氟-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
N-(4-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
(S)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羰基)吡咯烷-1-腈
1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-(3-氰基苯基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-(4-氰基苯基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
4-(4-氯苯基)-1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基-4-(间甲苯基)二氢吲哚-6-甲酰胺
4-(2-氯苯基)-1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
1-(氰基-L-脯氨酰基)-4-(3,4-二氯苯基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(氰基-L-脯氨酰基)-N-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
(S)-N-(5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(5-(3-氰基苯基)异噁唑-3-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(5-(3-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(5-氰基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-2-(1-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,2-c]吡唑-4-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(3-氯苯基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(4-氰基苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-氰基苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
4-(1-(氰基-L-脯氨酰基)二氢吲哚-4-基)烟腈
(S)-2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(6-氨基吡啶-2-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(6-氨基吡嗪-2-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)二氢吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(3-乙基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(4-(甲基磺酰基)苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(2-氰基苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-硝基苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-氰基-2-氟苯基)异二氢吲哚-2-羰基)吡咯烷-1-腈
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-甲基-N-(4-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-3-甲氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-异丙氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-乙氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基-3-乙氧基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基吡啶-2-基)-5-乙基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-氰基吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(3-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(5-氰基-4-苯基噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(6-环丙基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-氰基-N-(4-(3-氰基苯基)-5-氟噻唑-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
或其药学上可接受的盐。
31.制备权利要求1的化合物的方法，其包括使式(VII)的胺与溴化氰反应；
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9如权利要求1中所定义。
32.权利要求1-30任一项的化合物，用于疗法。
33.权利要求1-30任一项的化合物，用于癌症的治疗。
34.权利要求1-30任一项的化合物，用于神经变性疾病，炎症，病毒或细菌感染或代谢疾病的治疗。
35.权利要求1-30任一项的化合物，用于涉及线粒体功能障碍的病症的治疗。
36.药物组合物，包含权利要求1-30任一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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