CN109776377B - 吲哚啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了具有通式I结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和用途，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5具有在说明书中给出的含义。所述的吲哚啉类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐或含有该化合物的药物组合物可用于制备治疗与PD‑1/PD‑L1蛋白/蛋白相互作用有关的疾病如癌症、病毒感染等多种疾病的药物。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及吲哚啉类化合物及其制备方法和应用，具体涉及吲哚啉类化合物、它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐在制备治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的药物方面的用途。
背景技术：
免疫治疗是近年来肿瘤治疗的热点领域，于2013年被《Science》评为十大科学突破之首。程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)是T细胞表面受体，当其与程序性死亡配体1(PD-L1)结合时产生负性免疫调节信号，从而抑制T细胞活化、增殖以及白细胞介素2(IL-2)、干扰素γ(IFN-γ)等细胞因子的释放(Eur.J.Immunol.,2002,32(3),634-643.)。大量研究表明，机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞中PD-1表达上调，同时肿瘤细胞高表达PD-L1，导致PD-1/PD-L1介导的信号通路持续激活，肿瘤特异性CD8+T细胞功能被抑制以至于不能识别或杀伤肿瘤细胞，即肿瘤细胞实现免疫逃逸。因此靶向阻断PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用，可以恢复T细胞功能，使其重新识别并杀伤肿瘤细胞。
基于PD-1/PD-L1的免疫疗法备受瞩目，目前已被批准上市的PD-1/PD-L1单抗包括默沙东的Pembrolizumab、百时美施贵宝的Nivolumab、默克的Avelumab、阿斯利康的Durvalumab、罗氏的Atezolizumab等。上述单抗已在多种肿瘤类型的治疗中显示出明显疗效，被批准的适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、尿路上皮癌等。随着临床研究的开展，单抗药物有望在更多的适应症中实现突破。
虽然单抗药物在临床治疗中显示出优势，但也存在明显的缺陷如制备和纯化困难、生产成本高昂；易被蛋白酶分解，半衰期短；不能口服，只能注射给药；单抗的免疫原性导致严重的毒副作用。相比于生物大分子药物，小分子化合物经化学修饰后药物代谢动力学性质可控，另外在生产工艺、给药方式等方面也具有更大的探索与优化空间。因此，开发靶向PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的小分子抑制剂是实现免疫治疗的可行性选择。
目前小分子PD-1/PD-L1抑制剂研发处于早期阶段，Curis的PD-L1抑制剂AC-170处于临床I期，百时美施贵宝、Incyte的小分子抑制剂还在临床前研究阶段。因此，迫切需要开发具有新颖化学结构的小分子PD-1/PD-L1抑制剂。
本发明人设计并合成了一系列新的吲哚啉类化合物。活性研究结果表明，该类化合物可以显著抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用。
发明内容：
本发明提供了通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，
其中，
R1选自无取代或被1-3个R6取代的苯基，或
R6独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；
R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、
R9独立地选自氰基、甲磺酰基、乙酰胺基、氨基甲酰基；
R4、R5独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、四氢吡喃-4-基；所述(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、四氢吡喃-4-基可任选被1-3个R7取代；
或者R4、R5和与它们相连的氮原子一起形成一个3-7元的含氮杂环，优选为5-6元含氮杂环；所述的含氮杂环含有1-3个N、O或S的杂原子，优选为含有一个氮原子的5-6元杂环；所述含氮杂环可任选被1-3个R8取代；
R7独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基；
R8独立地选自氢、羟基、羧基、氨基、氨甲酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧甲酰基、羟基(C1-C4)烷基。
本发明优选涉及通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，
其中，
R1选自无取代或被1-3个卤素、甲基、甲氧基取代的苯基，或为
R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基、
同时地，本发明也优选涉及通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，
其中，
R1选自无取代或被1-3个卤素、甲基、甲氧基取代的苯基，或为
R2、R3其中一个选自
另一个选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基；
本发明通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐优选自以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。本发明化合物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
以上所述的通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子形成的盐；所述的无机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸选自：琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸或对甲苯磺酸；所属的碱金属离子选自锂离子、钠离子或钾离子。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“含氮杂环”是指含有氮原子的单环或多环的环状体系，环状体系是非芳香性或芳香性的。
本发明可以含有上式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物。所述载体或赋形剂包括本领域公知的稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。稀释剂包括但不限于淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙等；湿润剂包括水、乙醇、异丙醇等；粘合剂包括但不限于淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂包括但不限于干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇等。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，所述剂型包括但不限于注射剂、片剂、胶囊剂等。
本发明的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐可以与其他活性成分组合使用，从而达到更优的治疗效果。
本发明还提供了通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐在制备预防和/治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。所述的癌症选自肺癌、皮肤癌、血液肿瘤、胶质瘤、消化***肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、神经***肿瘤、黑色素瘤；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性、***性自身免疫病。其中，所述器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、溃疡性结肠炎、急性特发性多神经炎，所述的***性自身免疫病包括类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、***性血管炎、自身免疫性溶血性贫血。
本发明的积极进步效果在于：本发明的吲哚啉类化合物具有新颖的化学结构，并在体外研究中对PD-1/PD-L1相互作用具有很高的抑制活性，可用于癌症等多种疾病的治疗和预防。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线概括并描述了本发明的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些流程中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些流程中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。
路线一：
(a)以4-溴-1H-吲哚和苯、取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯为原料，通过Suzuki偶联反应得到中间体2；
(b)以中间体2为原料，在还原剂如氰基硼氢化钠作用下制得吲哚啉中间体3；
(c)以中间体3和取代的苯甲酸为原料，在缩合剂条件下经过酰胺化反应制得含有甲酰基的中间体4；
(d)以中间体4为原料，与胺类化合物缩合及氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠作用下还原制得通式I的目标化合物。
路线二：
(e)以吲哚啉中间体3和取代的苯甲酸为原料，在缩合剂条件下经过酰胺化反应制得含有氯或溴的中间体5；
(f)以中间体5为原料，与乙烯基硼酸频哪醇酯通过Suzuki偶联反应得到中间体6；
(g)以中间体6为原料，在氧化剂如高碘酸钠作用下制得含有甲酰基的中间体4；
(h)以中间体4为原料，与胺类化合物缩合及氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠作用下还原制得通式I的目标化合物。
路线三：
(i)以吲哚啉中间体3和取代的苯甲酸为原料，在缩合剂条件下经过酰胺化反应制得含有羟基和甲酰基的中间体7；
(j)以中间体7为原料，在碱性条件下，与卤代烃经过亲核取代反应制得中间体4；
(k)以中间体4为原料，与胺类化合物缩合及氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠作用下还原制得通式I的目标化合物。
路线四：
(l)以中间体3和取代的苯甲酸为原料，在缩合剂条件下经过酰胺化反应制得含有羟基和氯或溴的中间体8；
(m)以中间体8为原料，在碱性条件下，与卤代烃经过亲核取代反应制得中间体5；
(n)以中间体5为原料，与乙烯基硼酸频哪醇酯通过Suzuki偶联反应得到中间体6；
(o)以中间体6为原料，在氧化剂如高碘酸钠作用下制得含有甲酰基的中间体4；
(p)以中间体4为原料，与胺类化合物缩合及氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠作用下还原制得通式I的目标化合物。
上述路线中，所述的R1、R2、R3、R4、R5的定义如权利要求所述。在中间体5和8中，Y表示氯或溴。本发明的具有通式I的吲哚啉类化合物均可按照上述反应路线制备得到。
具体实施方式：
在以下的实施例中，描绘了制备部分所述化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员已知的其他方法均可适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
步骤1：4-苯基-1H-吲哚
室温下，将4-溴-1H-吲哚(10g，51.29mmol)、苯硼酸(6.26g，51.29mmol)、四三苯基膦钯(1.78g，1.54mmol)、碳酸钾(21.23g，153.94mmol)溶于二氧六环和水(体积比4:1，250mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，升温至60℃反应10小时。冷却至室温，垫硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得白色固体6.66g，收率67.2％。
步骤2：4-苯基吲哚啉
室温下，将4-苯基-1H-吲哚(1.5g，7.77mmol)溶于冰醋酸(9mL)中，缓慢加入氰基硼氢化钠(1.47g，23.32mmol)，室温反应2小时。冰浴下，用40％NaOH溶液调节pH至9-10，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得白色固体1.08g，收率71.3％。
步骤3：4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛
室温下，将4-苯基吲哚啉(0.1g，0.51mmol)、4-甲酰基苯甲酸(0.08g，0.56mmol)、HATU(0.29g，0.76mmol)溶于DMF(5mL)中，室温搅拌20min，加入DIPEA(0.33g，2.56mmol)，室温反应4小时。将反应液倒入水中，有淡黄色固体析出，室温搅拌20min，抽滤，***打浆，得白色固体0.149g，收率89.5％。
步骤4：(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰(实施例1)
室温下，将4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛(0.08g，0.24mmol)、冰醋酸(0.02g，0.33mmol)溶于甲醇(5mL)中，室温搅拌0.5小时，加入乙醇胺(0.07g，1.14mmol)，室温反应5小时，加入氰基硼氢化钠(0.08g，1.27mmol)，室温反应10小时。反应完毕，蒸除甲醇，加水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得淡黄色固体0.023g，收率26.2％。
ESI-MS m/z:373.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.61–7.20(m,11H),7.09(d,J＝6.8Hz,1H),4.53(s,1H),4.00(t,J＝7.8Hz,2H),3.79(s,2H),3.49(t,J＝5.5Hz,2H),3.12(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(t,J＝5.6Hz,2H),1.23(s,1H).
根据实施例1的合成方法，以4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛为原料，通过与不同的胺类化合物反应，再经氰基硼氢化钠还原制备得到实施例2-3的化合物。
实施例2：N-(2-((4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:414.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(dd,J＝11.5,6.0Hz,6H),7.41–7.35(m,1H),7.29(s,1H),7.09(d,J＝7.0Hz,1H),4.00(t,J＝8.0Hz,2H),3.76(s,2H),3.18–3.09(m,4H),2.56(t,J＝6.4Hz,2H),1.79(s,3H),1.23(s,1H).
实施例3：(S)-(4-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
ESI-MS m/z:413.2[M+H]+；
实施例4：(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
步骤1：(4-溴-3-甲基苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
室温下，将4-苯基吲哚啉(0.09g，0.46mmol)、4-溴-3-甲基苯甲酸(0.1g，0.47mmol)、HATU(0.26g，0.68mmol)溶于无水DMF(5mL)中，搅拌均匀后加入DIPEA(0.11g，0.92mmol)，室温反应2小时。将反应液倒入冷水中，搅拌15分钟，抽滤得白色固体0.16g，收率90.2％。
步骤2：(3-甲基-4-乙烯基苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
室温下，将(4-溴-3-甲基苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰(0.1g，0.26mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.04g，0.26mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.02g，0.027mmol)、碳酸铯(0.18g，0.55mmol)溶于1,4-二氧六环/水(体积比3:1，8mL)的混合溶剂中，氮气保护下于90℃反应1.5小时。将反应液冷却至室温，蒸除1,4-二氧六环，体系中加水，用乙酸乙酯萃取。柱层析分离得白色固体0.054g，收率61.3％。
步骤3：2-甲基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛
室温下，将(3-甲基-4-乙烯基苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰(0.23g，0.68mmol)溶于1，4-二氧六环/水(体积比5：1，10mL)的混合溶液中，快速加入2％的OsO4水溶液(1.3mL)，搅拌5分钟后加入高碘酸钠(0.58g，2.7mmol)，室温搅拌反应3小时。将反应液倒入水中，抽滤，干燥，得类白色固体0.21，收率91.5％。
步骤4：(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰(实施例4)
将2-甲基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛(0.08g，0.23mmol)溶于干燥的二氯甲烷中(5mL)，加入冰乙酸(0.02g，0.35mmol)搅拌10min，加入乙醇胺(0.056g，0.92mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g，1.18mmol)，于室温继续反应10小时。向反应液中加水，蒸干有机层，柱层析得白色固体0.027g，收率30.2％。
ESI-MS m/z:387.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.56–7.44(m,5H),7.40(s,3H),7.28(s,1H),7.09(s,1H),3.99(m,2H),3.87(s,2H),3.58(s,2H),3.12(m,2H),2.76(s,2H),2.37(s,3H),1.91(s,1H).
根据实施例4的合成方法，以2-甲基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛为原料，通过与不同的胺类化合物反应，再经三乙酰氧基硼氢化钠还原制备得到实施例5-10的化合物。
实施例5：N-(2-((2-甲基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:428.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.43(d,J＝52.1Hz,9H),7.10(s,1H),4.00(s,2H),3.75(s,2H),3.20(s,2H),3.12(s,2H),2.65(s,2H),2.35(s,3H),1.82(s,3H).
实施例6：2-((2-甲基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙烷-1-磺酰胺
ESI-MS m/z:450.2[M+H]+；
实施例7：N-(2-((2-甲基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)甲磺酰胺
ESI-MS m/z:464.2[M+H]+；
实施例8：(S)-(4-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
ESI-MS m/z:427.2[M+H]+；
实施例9：(2-甲基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-L-脯氨酸
ESI-MS m/z:441.2[M+H]+；
实施例10：(3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
ESI-MS m/z:427.2[M+H]+；
类似实施例4的合成方法，以4-苯基吲哚啉为原料，通过与4-溴-3-甲氧基苯甲酸酰胺化、乙烯基硼酸频哪醇酯Suzuki偶联、高碘酸钠氧化、经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例11-20的化合物。
实施例11：(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
ESI-MS m/z:403.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.64–7.24(m,7H),7.23–7.03(m,3H),4.58(s,1H),4.12–3.96(m,2H),3.84(s,3H),3.79(s,2H),3.51(s,2H),3.15(dd,J＝17.6,10.1Hz,2H),2.65(s,2H),1.25(s,1H).
实施例12：N-(2-((2-甲氧基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:444.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.47(dd,J＝17.2,5.9Hz,5H),7.39(dt,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.19–7.14(m,2H),7.11(d,J＝7.0Hz,1H),4.02(t,J＝8.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.78(s,2H),3.18(dd,J＝12.1,6.1Hz,2H),3.14(t,J＝8.1Hz,2H),2.63(t,J＝6.2Hz,2H),1.81(s,3H),1.24(s,1H).
实施例13：2-((2-甲氧基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙烷-1-磺酰胺
ESI-MS m/z:466.2[M+H]+；
实施例14：N-(2-((2-甲氧基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)甲磺酰胺
ESI-MS m/z:480.2[M+H]+；
实施例15：(2-甲氧基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-D-丝氨酸
ESI-MS m/z:447.2[M+H]+；
实施例16：(2-甲氧基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-D-丙氨酸
ESI-MS m/z:431.2[M+H]+；
实施例17：(S)-3-羟基-4-((2-甲氧基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)丁酸
ESI-MS m/z:461.2[M+H]+；
实施例18：(S)-(4-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲氧基苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
ESI-MS m/z:443.2[M+H]+；
实施例19：(2-甲氧基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-L-脯氨酸
ESI-MS m/z:456.2[M+H]+；
实施例20：(3-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
ESI-MS m/z:443.2[M+H]+；
类似实施例11的合成方法，以4-苯基吲哚啉为原料，通过与4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸酰胺化、乙烯基硼酸频哪醇酯Suzuki偶联、高碘酸钠氧化、经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例21-23的化合物。
实施例21：(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,5-二甲氧基苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
ESI-MS m/z:433.2[M+H]+；
实施例22：N-(2-((2,6-二甲氧基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:474.2[M+H]+；
实施例23:(S)-(4-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
ESI-MS m/z:473.2[M+H]+；
类似实施例4的合成方法，以4-苯基吲哚啉为原料，通过与4-溴-3-氯苯甲酸酰胺化、乙烯基硼酸频哪醇酯Suzuki偶联、高碘酸钠氧化、经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例24和25的化合物。
实施例24:(3-氯-4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
ESI-MS m/z:407.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.65(s,2H),7.56(d,J＝6.6Hz,1H),7.47(d,J＝2.6Hz,4H),7.42–7.24(m,2H),7.11(d,J＝5.0Hz,1H),4.54(s,1H),4.01(s,2H),3.86(s,2H),3.50(d,J＝4.4Hz,2H),3.13(t,J＝7.3Hz,2H),2.63(s,2H),1.23(s,1H).
实施例25:N-(2-((2-氯-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:448.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.84(s,1H),7.66(s,2H),7.58(s,1H),7.48(s,4H),7.37(d,J＝39.1Hz,2H),7.13(s,1H),4.01(s,2H),3.84(s,2H),3.16(dd,J＝15.6,7.5Hz,4H),2.61(s,2H),1.81(s,3H),1.24(s,1H).
实施例26：(3-羟基-4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰
步骤1：2-羟基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛
室温下，将4-苯基吲哚啉(1.51g，7.74mmol)、4-甲酰基-3-羟基苯甲酸(1.31g，7.89mmol)溶于二氯甲烷中(20mL)，加入EDCI(1.78g，9.31mmol)，继续反应3h。反应液用水洗涤，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，得淡黄色固体2.27g，收率85.6％。
步骤2：(3-羟基-4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)(4-苯基吲哚啉-1-基)甲酰(实施例26)
类似实施例1的合成方法，以2-羟基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛为原料，与乙醇胺经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到。
ESI-MS m/z:389.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J＝4.1Hz,4H),7.42–7.36(m,1H),7.29(s,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.1Hz,1H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.77(t,J＝8.4Hz,1H),4.00(t,J＝8.0Hz,2H),3.92(s,2H),3.53(t,J＝5.6Hz,2H),3.13(t,J＝8.1Hz,2H),2.65(t,J＝5.5Hz,2H),1.25(s,1H).
类似实施例26的合成方法，以2-羟基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛为原料，与N-(2-氨乙基)乙酰胺经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例27的化合物。
实施例27:N-(2-((2-羟基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:430.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.48(d,J＝4.2Hz,4H),7.39(dt,J＝8.6,4.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),4.00(t,J＝8.1Hz,2H),3.86(s,2H),3.18(dd,J＝12.2,6.2Hz,2H),3.13(t,J＝8.2Hz,2H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.81(s,3H),1.24(s,1H).
实施例28：(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-基)(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)甲酰
步骤1：4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-1H-吲哚
室温下，将4-溴-1H-吲哚(10g，51.29mmol)、2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(13.45g，51.29mmol)、四三苯基膦钯(1.78g，1.54mmol)、碳酸钾(21.23g，153.94mmol)溶于二氧六环和水(体积比4:1，250mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，升温至60℃反应13小时。冷却至室温，垫硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得白色固体8.68g，收率67.4％。
步骤2：4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉
室温下，将4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-1H-吲哚(2g，7.97mmol)溶于冰醋酸(10mL)中，缓慢加入氰基硼氢化钠(1.51g，23.90mmol)，室温反应3小时。冰浴下，用NaOH溶液调节pH至9，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸除有机层，柱层析分离得白色固体1.42g，收率70.4％。
步骤3：4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛
室温下，将4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉(0.5g，1.98mmol)、4-甲酰基苯甲酸(0.33g，2.17mmol)、HATU(1.13g，2.96mmol)溶于DMF(10mL)中，室温搅拌20min，加入DIPEA(1.28g，9.88mmol)，室温反应5小时。将反应液倒入水中，有淡黄色固体析出，室温搅拌30min，抽滤，***打浆，得白色固体0.70g，收率92.5％。
步骤4：(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-基)(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)甲酰(实施例28)
室温下，将4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛(0.08g，0.21mmol)、冰醋酸(0.02g，0.31mmol)溶于DMF(5mL)中，室温搅拌0.5小时，加入乙醇胺(0.06g，1.04mmol)，室温反应5小时，加入氰基硼氢化钠(0.07g，1.04mmol)，室温反应10小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，柱层析分离得类白色固体0.025g，收率28.2％。
ESI-MS m/z:431.2[M+H]+；
类似实施例28的合成方法，以4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛为原料，与N-(2-氨乙基)乙酰胺在氰基硼氢化钠还原胺化条件下制备得到实施例29的化合物。
实施例29：N-(2-((4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:472.2[M+H]+；
实施例30：(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-基)(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)甲酰
步骤1：(4-溴-3-甲基苯基)(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-基)甲酰
室温下，将4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉(0.9g，3.56mmol)、4-溴-3-甲基苯甲酸(0.76g，3.56mmol)、HATU(2.03g，5.33mmol)溶于无水DMF(10mL)中，搅拌均匀后加入DIPEA(0.92g，7.12mmol)，室温反应3小时。将反应液倒入冷水中，搅拌15分钟，抽滤得白色固体1.37g，收率85.5％。
步骤2：(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-基)(3-甲基-4-乙烯基苯基)甲酰
室温下，将(4-溴-3-甲基苯基)(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-基)甲酰(0.1g，0.22mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.04g，0.26mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.016g，0.025mmol)、碳酸铯(0.14g，0.44mmol)溶于1,4-二氧六环/水(体积比3:1，8mL)的混合溶剂中，氮气保护下于95℃反应10小时。将反应液冷却至室温，蒸除1,4-二氧六环，向体系中加水，用二氯甲烷萃取，柱层析分离得白色固体0.042g，收率47.6％。
步骤3：4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲基苯甲醛
室温下，将(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-基)(3-甲基-4-乙烯基苯基)甲酰(0.2g，0.50mmol)溶于1，4-二氧六环/水(体积比5：1，10mL)的混合溶液中，快速加入2％的OsO4水溶液(1.1mL)，搅拌5分钟后加入高碘酸钠(0.43g，2.0mmol)，室温搅拌反应5小时。将反应液倒入水中，抽滤，干燥，得类白色固体0.19g，收率95.5％。
步骤4：(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-基)(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)甲酰(实施例30)
将4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲基苯甲醛(0.07g，0.18mmol)溶于干燥的二氯甲烷中(5mL)，加入冰乙酸(0.016g，0.27mmol)搅拌10min，加入乙醇胺(0.055g，0.90mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g，0.90mmol)，于室温继续反应12小时。向反应液中加水，蒸干有机层，柱层析得白色固体0.028g，收率34.4％。
ESI-MS m/z:445.2[M+H]+；
类似实施例30的合成方法，以4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲基苯甲醛为原料，与胺类化合物经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例31-35的化合物。
实施例31：N-(2-((4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲基苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:486.2[M+H]+；
实施例32：N-(2-((4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲基苄基)氨基)乙基)甲磺酰胺
ESI-MS m/z:522.2[M+H]+；
实施例33：(4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲基苄基)-D-丝氨酸
ESI-MS m/z:489.2[M+H]+；
实施例34：(4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲基苄基)-D-丙氨酸
ESI-MS m/z:473.2[M+H]+；
实施例35：(S)-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-基)(4-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯基)甲酰
ESI-MS m/z:485.2[M+H]+；
实施例36：3-((2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲腈
步骤1：3-((2-甲酰基-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲腈
室温下，将2-羟基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛(0.6g，1.75mmol)、3-(溴甲基)苯甲腈(0.41g，2.1mmol)、碳酸铯(1.14g，3.5mmol)溶于DMF(10mL)中，升温至75℃反应1.5小时。将反应液冷却至室温，倒入水中，有白色固体析出，室温搅拌20min，抽滤，得白色固体0.65g，收率81.2％。
步骤2：3-((2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲腈(实施例36)
室温下，将3-((2-甲酰基-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲腈(0.07g，0.15mmol)、冰醋酸(0.01g，0.167mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌0.5小时，加入乙醇胺(0.05g，0.82mmol)，室温反应3小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.16g，0.75mmol),室温反应10小时。反应液用水洗涤，食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得白色固体0.013g，收率16.3％。
ESI-MS m/z:504.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝74.6Hz,2H),7.83(dd,J＝13.5,7.8Hz,2H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝4.1Hz,5H),7.40(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.26(s,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.53(s,1H),3.92(s,2H),3.83(s,2H),3.51(s,2H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(t,J＝5.4Hz,2H),1.24(s,1H).
类似实施例36的合成方法，以4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲基苯甲醛为原料，与(S)-哌啶-2-甲酸经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例37的化合物。
实施例37：(S)-1-(2-((3-氰基苄基)氧基)-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)哌啶-2-甲酸
ESI-MS m/z:572.3[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝88.8Hz,2H),7.82(dd,J＝13.6,7.5Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(dd,J＝26.4,5.2Hz,5H),7.40(d,J＝3.6Hz,1H),7.28(d,J＝28.8Hz,2H),7.19(d,J＝7.1Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),5.28(s,2H),3.94–3.83(m,3H),3.73(d,J＝14.4Hz,1H),3.24(s,1H),3.13–3.08(m,2H),2.95(s,1H),2.32(s,1H),1.81(s,2H),1.52(s,3H),1.42(s,1H).
实施例38：5-((2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
步骤1：5-((2-甲酰基-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
室温下，将2-羟基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛(0.6g，1.75mmol)、5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(0.35g，2.3mmol)、碳酸铯(1.14g，3.5mmol)溶于DMF(10mL)中，升温至30℃反应3小时。将反应液冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂，得淡黄色固体0.58g，收率72.6％。
步骤2：5-((2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例38)
将5-((2-甲酰基-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.07g，0.15mmol)溶于DMF(5mL)中，加入乙醇胺(0.03g，0.49mmol)、冰醋酸(0.05g，0.83mmol)，室温反应2小时，加入氰基硼氢化钠(0.03g，0.48mmol)，室温反应10小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析得类白色固体0.0135g，收率17.6％。
ESI-MS m/z:505.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝10.4Hz,2H),8.44(s,1H),7.51–7.46(m,5H),7.40(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.22–7.08(m,3H),6.76(t,J＝8.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.57(s,1H),3.95(t,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,2H),3.51(d,J＝4.8Hz,2H),3.12(t,J＝8.1Hz,2H),2.65(s,2H).
类似实施例38的合成方法，以5-((2-甲酰基-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈为原料，与胺类化合物经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例39-42的化合物。
实施例39：N-(2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)亚甲氧基)-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:546.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝11.1Hz,2H),8.44(s,1H),7.83(s,1H),7.48(d,J＝3.7Hz,5H),7.40(d,J＝4.2Hz,1H),7.29(s,2H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),7.11(d,J＝5.4Hz,1H),5.32(s,2H),3.95(s,2H),3.82(s,2H),3.17(d,J＝5.9Hz,2H),3.12(t,J＝7.7Hz,2H),2.61(t,J＝5.5Hz,2H),1.79(s,3H).
实施例40：(2-((5-氰基吡啶-3-基)亚甲氧基)-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-D-丙氨酸
ESI-MS m/z:533.2[M+H]+；
实施例41：(S)-5-((2-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
ESI-MS m/z:545.3[M+H]+；
实施例42：(2-((5-氰基吡啶-3-基)亚甲氧基)-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-L-脯氨酸
ESI-MS m/z:559.2[M+H]+；
实施例43：4-((2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈
步骤1：4-((2-甲酰基-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈
将2-羟基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛(2g，5.83mmol)、4-(溴甲基)吡啶-2-甲腈(1.37g，7mmol)、碳酸铯(3.8g，11.66mmol)溶于DMF(15mL)中，升温至75℃反应1.5小时。将反应液冷却至室温，倒入水中，有白色固体析出，室温搅拌1小时，抽滤，得白色固体2.32g，收率86.6％。
步骤2：4-((2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈(实施例43)
类似实施例38的合成方法，以4-((2-甲酰基-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈为原料，与乙醇胺经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到。
ESI-MS m/z:505.2[M+H]+；
类似实施例38的合成方法，以4-((2-甲酰基-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈为原料，与胺类化合物经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例44-47的化合物。
实施例44：N-(2-((2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:546.2[M+H]+；
实施例45：(2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-D-丙氨酸
ESI-MS m/z:533.2[M+H]+；
实施例46：(S)-4-((2-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈
ESI-MS m/z:545.3[M+H]+；
实施例47：(2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-L-脯氨酸
ESI-MS m/z:559.2[M+H]+；
实施例48：3-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈
步骤1：4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-羟基苯甲醛
室温下，将4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉(0.57g，2.24mmol)、4-甲酰基-3-羟基苯甲酸(0.38g，2.29mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，搅拌均匀后加入EDCI(0.51g，2.69mmol)，室温反应5小时。将反应液用水洗涤，饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂，得淡黄色固体0.73g，收率80.7％。
步骤2：3-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈
室温下，将4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-羟基苯甲醛(0.39g，0.97mmol)、3-(溴甲基)苯腈(0.23g，1.16mmol)、碳酸铯(0.63g，1.94mmol)溶于无水DMF(5mL)中，升温至75℃反应2小时。将反应液冷却至室温，倒入冷水中，搅拌20分钟，抽滤得白色固体0.44g，收率88.4％。
步骤3：3-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(实施例48)
类似实施例36的制备方法，3-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈为原料，与乙醇胺经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化制备得到。
ESI-MS m/z:562.2[M+H]+；
实施例49：5-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
步骤1：5-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
室温下，将4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-羟基苯甲醛(2g，4.99mmol)、5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(0.99g，6.48mmol)、碳酸铯(3.25g，9.98mmol)溶于DMF(20mL)中，升温至30℃反应5小时。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂，得类白色固体1.97g，收率76.5％。
步骤2：5-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例49)
将5-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.078g，0.15mmol)溶于DMF(5mL)中，加入乙醇胺(0.03g，0.49mmol)、冰醋酸(0.05g，0.83mmol)，室温反应1小时，加入氰基硼氢化钠(0.03g，0.48mmol)，室温反应15小时。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析得白色固体0.0188g，收率22.3％。
ESI-MS m/z:563.2[M+H]+；
类似实施例49的合成方法，以5-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈为原料，与胺类化合物经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例50-53的化合物。
实施例50：N-(2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)亚甲氧基)-4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:604.3[M+H]+；
实施例51：N-(2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)亚甲氧基)-4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)甲磺酰胺
ESI-MS m/z:640.2[M+H]+；
实施例52：(S)-5-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
ESI-MS m/z:603.3[M+H]+；
实施例53：(2-((5-氰基吡啶-3-基)亚甲氧基)-4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-L-脯氨酸
ESI-MS m/z:617.2[M+H]+；
实施例54：4-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈
步骤1：4-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈
室温下，将4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-羟基苯甲醛(0.3g，0.75mmol)、4-(溴甲基)-2-氰基吡啶(0.19g，0.97mmol)、碳酸铯(0.49g，1.50mmol)溶于无水DMF(3mL)中，30℃反应2小时。将反应液倒入冷水中，搅拌20分钟，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，蒸干溶剂，得淡黄色固体0.31g，收率79.6％。
步骤2：4-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈(实施例54)
将4-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈(0.08g，0.15mmol)溶于干燥的二氯甲烷中(5mL)，加入冰乙酸(0.02g，0.23mmol)搅拌10分钟，加入乙醇胺(0.047g，0.77mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.16g，0.77mmol)，于室温继续反应15小时。向反应液中加水，蒸干有机层，柱层析得白色固体0.029g，收率33.5％。
ESI-MS m/z:563.2[M+H]+；
类似实施例54的合成方法，以4-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈为原料，与胺类化合物经氰基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例55-59的化合物。
实施例55：N-(2-((2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)-4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:604.3[M+H]+；
实施例56：(2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)-4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-D-丙氨酸
ESI-MS m/z:591.2[M+H]+；
实施例57：(S)-4-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈
ESI-MS m/z:603.3[M+H]+；
实施例58：(2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)-4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-L-脯氨酸
ESI-MS m/z:617.2[M+H]+；
实施例59：(2S,4S)-1-(2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)-4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
ESI-MS m/z:633.2[M+H]+；
实施例60：N-(2-((2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)-4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
步骤1：4-(3,4-二甲氧基苯基)吲哚啉
按照4-苯基吲哚啉的制备方法，以3,4-二甲氧基苯硼酸代替苯硼酸制得。
步骤2：4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-羟基苯甲醛
按照2-羟基-4-(4-苯基吲哚啉-1-甲酰基)苯甲醛的制备方法，以4-(3,4-二甲氧基苯基)吲哚啉代替4-苯基吲哚啉制得。
步骤3：4-((5-(4-(3,4-二甲氧基苯基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈
按照4-((5-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈的制备方法，以4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-羟基苯甲醛代替4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-羟基苯甲醛制得。
步骤4：N-(2-((2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)-4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(实施例60)
类似实施例54的合成方法，以4-((5-(4-(3,4-二甲氧基苯基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-2-甲腈为原料，与N-(2-氨乙基)乙酰胺经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例60的化合物。
ESI-MS m/z:606.3[M+H]+；
类似实施例60的合成方法，以取代苯硼酸为原料，经过与4-溴吲哚啉Suzuki偶联、4-甲酰基-3-羟基苯甲酸缩合、4-(溴甲基)吡啶-2-甲腈亲核取代、与N-(2-氨乙基)乙酰胺经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化制备得到实施例61-63的化合物。
实施例61：N-(2-((2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)-4-(4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:590.3[M+H]+；
实施例62：N-(2-((4-(4-(4-氯苯基)吲哚啉-1-甲酰基)-2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:580.3[M+H]+；
实施例63：N-(2-((2-((2-氰基吡啶-4-基)亚甲氧基)-4-(4-(4-氟苯基)吲哚啉-1-甲酰基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
ESI-MS m/z:564.2[M+H]+；
本发明化合物生物学活性研究
采用均相时间分辨荧光(Homogenouse Time-Resolved Fluorescence，HTRF)试验来检测本发明化合物抑制PD-1/PD-L1相互作用的能力。检测试剂盒购买于CisBio公司(CAT#63ADK000CPAPEG)，其中包含Anti-Tag1-Cyptate、Anti-Tag2-XL665/d2、Tag1-PD-L1、Tag2-PD-1、Dilution Buffer、Detection Buffer等实验所需试剂。
实验步骤：PD-1重组蛋白和PD-L1重组蛋白分别用Dilution Buffer稀释至500nM和50nM。用Dilution Buffer稀释4mM用DMSO溶解的小分子化合物20倍至200uM。用含5％DMSO的Dilution Buffer四倍梯度稀释。同时用Dilution Buffer稀释600uM用DMSO溶解的PD-1/PD-L1抑制剂20倍至30uM，用含5％DMSO的Dilution Buffer四倍梯度稀释。依次向384孔中加入2uL稀释好的待测化合物、4uL稀释好的PD-1和4uL稀释好的PDL-1。充分混匀，室温放置15min。用Detection buffer稀释anti-Tag1-Eu3+(1:25)和anti-Tag2-XL665(1:100)。然后等体积混合稀释好的检测试剂，每反应孔加入10μL抗体混合液。封膜室温孵育2h。用ENVISION(Perkinelmer)仪器检测荧光信号(320nm刺激,665nm，615nm发射)。每个化合物检测8-12个浓度。
化合物抑制PD-1/PD-L1相互作用的活性结果见表1。
表1本发明化合物抑制PD-1/PD-L1相互作用的活性范围或IC50。范围如下：A＝1nM-100nM；B＝100.01nM-1μM；C＝1.01μM-20μM。
HTRF测试结果表明，实施例化合物在分子水平可显著抑制PD-1/PD-L1相互作用。所述化合物有望在治疗与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病中展示出积极的作用。
Claims (18)
1.通式I的吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自无取代或被1-3个R6取代的苯基，或
R6独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；
R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、
R9独立地选自氰基、甲磺酰基、乙酰胺基、氨基甲酰基；
R4、R5独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、四氢吡喃-4-基；所述(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、四氢吡喃-4-基可任选被1-3个R7取代；R4、R5不同时为氢；
或者R4、R5和与它们相连的氮原子一起形成一个3-7元的含氮杂环；所述的含氮杂环含有1-3个N、O或S的杂原子；所述含氮杂环可任选被1-3个R8取代；
R7独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基；
R8独立地选自氢、羟基、羧基、氨基、氨甲酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧甲酰基、羟基(C1-C4)烷基。
2.如权利要求1所述的通式I的吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R4、R5独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、四氢吡喃-4-基；所述(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、四氢吡喃-4-基可任选被1-3个R7取代；R4、R5不同时为氢；
或者R4、R5和与它们相连的氮原子一起形成一个5-6元含氮杂环。
3.如权利要求1所述的通式I的吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述的含氮杂环为 含有一个氮原子的5-6元杂环。
4.如权利要求1-3任何一项所述的通式I的吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R1选自无取代或被1-3个卤素、甲基、甲氧基取代的苯基，或
5.如权利要求1-3任何一项所述的通式I的吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基、
6.如权利要求4所述的通式I的吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基、
7.如权利要求1-3、6中任何一项所述的通式I的吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R2、R3其中一个选自
另一个选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基。
8.如权利要求4所述的通式I的吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R2、R3其中一个选自
另一个选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基。
9.如权利要求5所述的通式I的吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R2、R3其中一个选自
另一个选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基。
10.如权利要求1-3、6、8、9中任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
11.如权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
12.如权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
13.如权利要求7所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
14.如下所述的化合物及其药学上可接受的盐：
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含作为有效成分的权利要求1-14中任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、载体或赋形剂。
16.权利要求1-14任何一项所述化合物及其药学上可接受的盐，或权利要求15所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病的药物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。
18.根据权利要求17所述的应用，所述的癌症选自肺癌、皮肤癌、血液肿瘤、胶质瘤、消化***肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、神经***肿瘤、黑色素瘤；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性、***性自身免疫病；其中，所述器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、溃疡性结肠炎、急性特发性多神经炎，所述的***性自身免疫病包括类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、***性血管炎、自身免疫性溶血性贫血。
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