ES2242890T3 - Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido. - Google Patents
Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: en el que: m es 1, 2, 3, 4 o 5; n es 0, 1 o 2; cada D es o carbón o nitrógeno, a condición de que al menos un D debe ser nitrógeno; cada D¿ es o carbón o nitrógeno, a condición de que solo un D¿ puede ser nitrógeno; además, a condición de que el número total de D y D¿ que son nitrógeno, debe ser dos y solo dos; R es H, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, CO28, CONR8R8, NR8COR8, NR8R8, OR8, SR8, SOR8, SO2R8 o SO2NR8R8; R1 es H, alquilo C1-6 o bencilo; R2 es alquilo C1-6 o bencilo; o R1 y R2 se combinan con el carbono al cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico C3-7; a condición que si R2 es alquilo C2-6 o bencilo, entonces R1 debe ser hidrógeno; R3 es H o alquilo C1-6; R4 y R5 son independientemente en cada ocurrencia, H o alquilo C1-6; o R4 y R5 se combinan con el carbono al cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico C3-7; R6 es independientemente en cada ocurrencia, halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4 o alcoxi C1-C6.
Description
Agonistas \beta_{3} de oxindol
3-sustituido.
El tratamiento preferido más corrientemente para
la diabetes de Tipo II, no dependiente de la insulina, además de
para la obesidad, es dieta y ejercicio, con la vista puesta en la
pérdida de peso y en la mejora de la sensibilidad a la insulina.
Pero la conformidad del paciente suele ser baja. El problema
consiste en el hecho de que hay corrientemente medicaciones no
aprobadas que tratan adecuadamente tanto la diabetes de Tipo II
como la obesidad.
Una oportunidad terapéutica que se ha reconocido
recientemente, implica la relación entre la estimulación de receptor
adrenérgico y los efectos anti-hiperglucémicos. Se
ha demostrado que compuestos que actúan como agonistas del receptor
\beta_{3}, exhiben un marcado efecto en la lipólisis, la
termogénesis, y los niveles de glucosa en suero, en modelos animales
de diabetes de Tipo II (no insulino dependiente).
El receptor \beta_{3}, que se encuentra en
muchos tipos de tejido humano, incluyendo el tejido adiposo humano,
tiene aproximadamente un 50% de homología con los receptores de
subtipo \beta_{1} y \beta_{2}, aunque es considerablemente
menos abundante. La estimulación de los receptores \beta_{1} y
\beta_{2} puede causar efectos adversos, como taquicardia,
arritmia, o temblores. Un agonista que es selectivo para el
receptor \beta_{3}, sobre los receptores \beta_{1} y
\beta_{2}, es por tanto más deseable para tratar la diabetes de
Tipo II o la obesidad, en relación con un agonista no selectivo.
Sin embargo, estudios recientes han sugerido la
presencia de un receptor \beta atípico, asociado con taquicardia
atrial en ratas (Br. J. of Pharmacol.,
118:2085-2098, 1996). En otras palabras, compuestos
que no son agonistas de los receptores \beta_{1} y \beta_{2},
pueden modular la taquicardia a través de la activación de un
\beta_{4}, aún por ser descubierto, o a través de alguna otra
ruta desconocida.
La U.S. Patent No. 5,001,132 desvela ciertas
N-([imidazo[1,2-a]piridinil]etil)-1-fenoxipropan-2-ol
aminas como terapéuticos para el tratamiento del glaucoma, es
decir, dichos compuestos son agentes
beta-bloqueantes.
En años recientes, ha aparecido un gran número de
publicaciones recientes, informando del éxito en el descubrimiento
de agentes que estimulan el receptor \beta_{3}. A pesar de esos
desarrollos recientes, persiste una necesidad de desarrollar un
agonista selectivo para el receptor \beta_{3}, y que tenga mínima
actividad agonista para los receptores \beta_{1} y
\beta_{2}.
La presente invención se relaciona con un
compuesto de fórmula I:
en
donde:
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
n es 0, 1 o 2;
cada D es tanto carbono como nitrógeno, a
condición de que al menos un D debe ser nitrógeno;
cada D' es tanto carbono como nitrógeno, a
condición de que solo un D' puede ser nitrógeno;
es más, a condición de que el número total de D y
D' que sean nitrógeno, debe ser dos y solo dos;
R es H, CN, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, CO_{2}R^{8},
CONR^{8}R^{8}, NR^{8}COR^{8}, NR^{8}R^{8}, OR^{8},
SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8} o SO_{2}NR^{8}R^{8};
R^{1} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
o R^{1} y R^{2} se combinan con el carbono al
cual están unidos, para formar un anillo
C_{3}-C_{7} carbocíclico; a condición de que si
R^{2} es alquilo C_{2}-C_{6} o bencilo,
entonces R^{1} debe ser hidrógeno;
R^{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} y R^{5} son independientemente a cada
ocurrencia, H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{4} y
R^{5} se combinan con el carbono al cual están unidos, para
formar un anillo C_{3}-C_{7} carbocíclico;
R^{6} es independientemente a cada ocurrencia,
halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{7} es H, CO_{2}R^{9}, CONR^{9}R^{9},
CH=CHR^{10}, CH_{2}CH_{2}R^{10}, NR^{9}R^{9},
NR^{9}SO_{2}R^{9},
O(CR^{11}R^{12})_{p}R^{13},
O(CR^{11}R^{12})_{q}R^{14}, SO_{2}
R^{9}, SO_{2}NR^{9}R^{9}, opcionalmente sustituido con fenilo u opcionalmente sustituido con heterociclo;
R^{9}, SO_{2}NR^{9}R^{9}, opcionalmente sustituido con fenilo u opcionalmente sustituido con heterociclo;
X está ausente, o es OCH_{2} o SCH_{2};
p es 0, 1, 2 o 3;
q es 1, 2 o 3;
R^{8} y R^{9} son independientemente a cada
ocurrencia, H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo; o
cuando dos restos R^{8} o dos restos R^{9} se conectan al mismo
átomo de nitrógeno, entonces dichos restos R^{8} y R^{9} pueden
combinarse con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un
anillo pirrolidinil, piperidinil, morfolinil o
hexametilenimino;
R^{10} es ciano, CO_{2}R^{15},
CONR^{15}R^{15}, CONR^{15}SO_{2}R^{15}, SO_{2}R^{15},
heterociclo u opcionalmente sustituido con fenilo;
R^{11} y R^{12} son independientemente a cada
ocurrencia, H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{13} es hidrógeno, CO_{2}R^{16},
CONR^{16}R^{16}, SO_{2}R^{16}, SO_{2}NR^{17}R^{17},
opcionalmente sustituido con fenilo u opcionalmente sustituido con
heterociclo;
R^{14} es ciano, NR^{17}R^{17},
NR^{17}SO_{2}R^{17} u OR^{17};
R^{15}, R^{16} y R^{17} son
independientemente a cada ocurrencia, H, alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o cuando dos restos
R^{15} o dos restos R^{16} o dos restos R^{17} están
conectados al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos
R^{15} o R^{16} o R^{17} pueden combinarse con el nitrógeno al
que están unidos, para formar un anillo pirrolidinil, piperidinil,
morfolinil o hexametilenimino; o una sal farmacéutica de los
mismos.
La presente invención también se refiere a los
procesos de preparación, además del contenido de las formulaciones
farmacéuticas, de un compuesto de la fórmula I. En otra forma de
realización, las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención, pueden estar adaptadas para su uso en el tratamiento de
la diabetes de Tipo II y la obesidad, y para estimular al receptor
\beta_{3}.
La presente invención también se refiere a los
procedimientos para tratar la diabetes de Tipo II y la obesidad,
además de un procedimiento para estimular al receptor \beta_{3}
empleando un compuesto de la fórmula I.
Como añadido, la presente invención se refiere a
un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la
diabetes de Tipo II y la obesidad, además de a un compuesto de
fórmula I para su uso en la estimulación del receptor \beta_{3}.
La presente invención se refiere incluso al uso de un compuesto de
fórmula I, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la diabetes de Tipo II y la obesidad, además de para
estimular al receptor \beta_{3}.
Para los propósitos de la presente invención, tal
como se desvela y reivindica aquí, los siguientes términos están
definidos debajo.
El término "halo" representa al flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo
C_{1}-C_{6}" representa un resto de
hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que tiene de uno a seis
átomos de carbono, es decir, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, ciclopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo,
hexilo, ciclohexilo, y similares. El término "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere específicamente a
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo y ciclobutilo. Un grupo "haloalquilo
C_{1}-C_{4}" es un resto alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con hasta seis átomos
halo, preferiblemente de uno a tres átomos halo. Un ejemplo de un
grupo haloalquilo es el trifluorometilo. Un grupo "alcoxi
C_{1}-C_{6}" es un resto alquilo
C_{1}-C_{6} conectado a través de una unión
oxi.
El término "anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7}" se refiere específicamente a
anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
El término "opcionalmente sustituido" tal
como se usa en este texto, se refiere a una sustitución opcional de
uno a tres, preferiblemente uno o dos grupos independientemente
seleccionados de halo, hidroxi, oxo, ciano, nitro, fenilo, bencilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, COR^{18}, CONR^{18}R^{18},
CO_{2}R^{18}, NR^{18}R^{18}, NR^{18}COR^{19},
NR^{18}SO_{2}R^{19}, OCOR^{19}, OCO_{2}R^{18},
OCONR^{18}R^{18}, SR^{18}, SOR^{19}, SO_{2}R^{19} y
SO_{2}(NR^{18}R^{18}), en donde R^{18} es
independientemente a cada ocurrencia, H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo, y R^{19} es
independientemente a cada ocurrencia, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo.
El término "heterociclo" representa un
anillo de 5 o 6 miembros, estable, saturado, parcialmente
insaturado, totalmente insaturado, o aromático, teniendo dicho
anillo, de uno a cuatro heteroátomos que son seleccionados
independientemente del grupo constituido por azufre, oxígeno, y
nitrógeno. El heterociclo puede estar unido a cualquier punto que
proporcione una estructura estable. Los heterociclos
representativos incluyen, 1,3-dioxolano,
4,5-dihidrooxazol, furano, imidazol, imidazolidina,
isotiazol, isoxazol, morfolina, oxadiazol, oxazol, oxazolidinedion,
oxazolidon, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina,
piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol,
tiadiazol, tiazol, tiofeno, y triazol.
En el compuesto de fórmula I, se encuentra el
siguiente resto:
Este resto representa un sistema de anillo 6,5
heteroaromático bicíclico fusionado, y al que a veces se refiere
aquí como el "sistema de anillo 6,5". Los dos círculos usados
en la estructura de este resto, han sido utilizados para resaltar
que este sistema de anillo bicíclico es aromático. Los números del
perímetro del resto dibujado representan el sistema de numeración
usado en las reivindicaciones y formas de realización preferidas,
para describir las posiciones de los sustituyentes externos al
sistema de anillo 6,5, y/o la conectividad en dicho sistema.
El término "solvente apropiado" se refiere a
cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción en
curso, que solubiliza suficientemente a los reactivos para
proporcionar un medio en el cual efectuar la reacción deseada.
El término "paciente" incluye a humanos y
animales no-humanos, tales como animales de compañía
(perros, gatos y similares), y animales de ganadería. Los animales
de ganadería son animales criados para la producción de comida. Los
rumiantes, o animales "mascadores", tales como vacas, toros,
vaquillas, bueyes, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes,
son ejemplos de ganadería. Otros ejemplos de ganadería incluyen a
los cerdos y aves de corral, tales como gallinas, patos, pavos y
ocas. Otros ejemplos más de ganadería, incluyen peces, marisco y
crustáceos criados en acuicultura. También se incluyen animales
exóticos usados en la producción de comida, como caimanes, búfalos
de agua, y ratites (p.e. emu, ñandús o avestruces). El paciente de
tratamiento preferido es un humano.
Los términos "en tratamiento" y
"tratar", tal como se usan aquí, incluyen sus significados
generalmente aceptados, es decir, prevención, prohibición,
restricción, alivio, mejoría, enlentecimiento, frenado, o inversión
de la progresión o severidad de una condición patológica, o la
secuela de la misma, tal como se describe aquí.
Los términos "prevención", "prevención
de", "profilaxis", "profiláctico", y "prevenir",
se usan aquí de modo intercambiable, y se refieren a la reducción de
la probabilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I,
incurrirá o desarrollará cualquiera de las condiciones patológicas,
o secuelas de las mismas, descritas aquí.
Tal como se utiliza aquí, el término "cantidad
eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I, que
es capaz de tratar condiciones, o efectos perjudiciales de las
mismas, descritas aquí, o que es capaz de estimular al receptor
\beta_{3}.
El término "agonista selectivo del receptor
\beta_{3}" se refiere a un compuesto que muestra estimulación
preferencial del receptor \beta_{3}, antes que de los receptores
\beta_{1} o \beta_{2}. Por tanto, los compuestos selectivos del
\beta_{3} se comportan como agonistas para el receptor
\beta_{3}, a concentraciones menores de las que se requieren para
estimular de manera similar a los receptores \beta_{1} y
\beta_{2}. Un compuesto selectivo de \beta_{3} también incluye
compuestos que se comportan como agonistas para el receptor
\beta_{3}, y como antagonistas para los receptores \beta_{1} y
\beta_{2}.
El término "farmacéutico", cuando se usa
aquí como un adjetivo, significa sustancialmente
no-deletéreo para el paciente receptor.
El término "formulación", como formulación
farmacéutica, se intenta que abarque a un producto que incluye
el/los ingrediente/s activo/s (compuesto de fórmula I), y el/los
ingrediente/s inerte/s que forman el vehículo, además de cualquier
producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación,
complejización o agregación de cualquiera de los dos o más
ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes,
o de otros tipos de reacciones e interacciones de uno o más de los
ingredientes. De modo similar, las formulaciones farmacéuticas de
la presente invención, abarcan cualquier composición creada por la
mezcla de un compuesto de la presente invención, y un vehículo
farmacéutico.
El término "forma de unidad de dosis" se
refiere a las unidades discretas físicamente, apropiadas como dosis
unitarias para sujetos humanos y otros animales
no-humanos (tales como los descritos antes),
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en
asociación con un vehículo farmacéutico apropiado.
Debido a que ciertos compuestos de la invención
contienen un resto acídico (p.e. carboxi), el compuesto de fórmula I
puede existir como una sal farmacéutica de la misma, de adición a
la base. Estas sales incluyen a aquellos derivados de las bases
inorgánicas, tales como el amonio y álcali, e hidróxidos,
carbonatos, bicarbonatos de metales terrestres alcalinos, y
similares, además de sales derivadas de aminas orgánicas básicas,
tales como aminas aromáticas y alifáticas, diaminas alifáticas,
hidroxi alcaminas, y similares.
Debido a que ciertos compuestos de la invención
contienen un resto básico (p.e. amino), el compuesto de fórmula I
puede existir también como una sal farmacéutica de adición al
ácido. Estas sales incluyen al salicilato, sulfato, pirosulfato,
bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato,
mono-hidrógenofosfato, dihidrógenofosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, ioduro, acetato,
propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato,
heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato,
2-butin-1,4-dioato,
3-hexin-2,5-dioato,
benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato,
xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato,
citrato, lactato, hipurato, \beta-hidroxibutirato,
glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato, y
sales similares. Las sales de adición a ácidos preferidas incluyen
las sales hidrocloruro y glicolato.
Ciertos compuestos de la invención son
particularmente interesantes y son preferidos. Los siguientes
listados establecen varios grupos de compuestos preferidos. Se
entenderá que cada uno de los listados puede ser combinado con
otros listados, para crear grupos adicionales de compuestos
preferidos.
- a)
- m es 2;
- b)
- n es 0 o 1;
- c)
- n es 0;
- d)
- el
sistema de anillo 6,5 es de la fórmula:
3
- e)
- el
sistema de anillo 6,5 es de la fórmula:
4 en donde solo un D puede ser nitrógeno;
- f)
- el
sistema de anillo 6,5 es de la fórmula;
5
- g)
- el sistema de anillo 6,5 está 7-azaindol conectado al resto (CR^{4}R^{5})_{n}, en la posición 3 del sistema de anillo azaindol;
- h)
- el sistema de anillo 6,5 está 7-azaindol conectado al resto (CR^{4}R^{5})_{n} en la posición 3 del sistema de anillo azaindol; n es 0; y R^{7} es H;
- i)
- el sistema de anillo 6,5 es imidazol[1,5-a]piridina y está conectado al resto (CR^{4}R^{5})_{n} en la posición 3 del sistema de anillo imidazol[1,5-a]piridina;
- j)
- el sistema de anillo 6,5 es imidazol[1,2-a]piridina y está conectado al resto (CR^{4}R^{5})_{n} en la posición 3 del sistema de anilloimidazol[1,2-a]piridina;
- k)
- R es H, metilo, etilo, CF_{3}, cloro o flúor;
- l)
- R es H, metilo, cloro o flúor;
- m)
- R es H o flúor;
- n)
- R es H;
- o)
- R^{1} y R^{2} son, ambos, metilo;
- p)
- R^{1} y R^{2} se combinan con el carbono al cual están unidos cada uno, para formar un anillo butacíclico o pentacíclico;
- q)
- R^{1} y R^{2} se combinan con el carbono al cual están unidos cada uno, para formar un anillo pentacíclico;
- r)
- R^{3} es H;
- s)
- R^{4} y R^{5} son independientemente H o metilo, a cada ocurrencia;
- t)
- el resto (CR^{4}R^{5})_{m} es C(CH_{3})_{2}CH_{2};
- u)
- R^{6} es independientemente a cada ocurrencia, metilo o metoxi;
- v)
- R^{7} está en la posición 6 o 7 del sistema de anillo 6,5 al cual está unido;
- w)
- R^{7} está en la posición 7 del sistema de anillo 6,5 al cual está unido;
- x)
- R^{7} es H, O(CH_{2})_{p}R^{13} u opcionalmente sustituido con heterociclo; p es 0 o 1; y R^{13} es CONR^{16}R^{16}, opcionalmente sustituido con fenilo, u opcionalmente sustituido con heterociclo;
- y)
- R^{7} es H;
- z)
- R^{7} es O(CH_{2})_{p}R^{13}; p es 0 o 1; y R^{13} es CONR^{16}R^{16}, fenilo o piridilo, sustituido una vez con CONR^{18}R1^{8}, donde R^{18} es, independientemente a cada ocurrencia, H o alquilo C_{1}-C_{6};
- aa)
- R^{7} es tienilo;
- bb)
- X es OCH_{2} y está conectado a través de la posición 4 del anillo oxindole al cual está unido (tal como se muestra en todas las especies ejemplificadas aquí);
- cc)
- R^{16} y R^{18} son hidrógeno a cada ocurrencia;
- dd)
- el compuesto de fórmula I es una sal de adición a ácido;
- ee)
- el compuesto de fórmula I es la sal hidrocloruro;
El compuesto de fórmula I puede ser preparado tal
como se describe en los siguientes Esquemas y Ejemplos.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del Esquema 1 puede ser llevada a
cabo bajo condiciones apreciadas en la técnica para la aminación de
epóxidos. Por ejemplo, el epóxido de fórmula II, puede ser
combinado con una amina de fórmula III en un alcohol menor,
dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente etanol,
isopropanol, n-butanol o t-butanol,
a temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción, preferiblemente entre 40ºC-90ºC.
La reacción puede también producirse bajo condiciones generalmente
descritas en Atkins, et al., Tel. Let., 27:2451,
1986. Estas condiciones incluyen la mezcla de los reagentes en
presencia de trimetilsilil acetamida en un solvente polar aprótico,
tal como acetonitrilo, dimetilformamida, acetona, dimetilsulfóxido,
dioxano,
dietilen-glicol-dimetil-eter,
tetrahidrofurano, u otros solventes apróticos polares en los que
los reagentes sean solubles.
Los materiales iniciadores de epóxido empleados
en el Esquema 1, pueden ser preparados mediante técnicas reconocidas
y apreciadas por alguien experto en la materia. Ver, p.e., PCT
Patent Application Number PCT/US01/27793, filed November 2, 2001, y
las referencias citadas más abajo en la sección Preparaciones, para
procedimientos representativos y/o análogos para preparar los
epóxidos de fórmula II.
Las aminas de fórmula III empleadas en el Esquema
1, puede ser preparadas también mediante técnicas reconocidas y
apreciadas por alguien experto en la materia. Ver, p.e., las
Preparaciones más abajo, o las referencias citadas aquí, para
procedimientos representativos y/o análogos para la preparación de
las aminas de fórmula III.
El epóxido 1 se prepara para su uso, tal como se
describe en el Esquema 1. Este epóxido está representado abajo en la
Tabla 1.
A una mezcla de tetrahidrofurano (1000 mL) y
4-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona
(48,30 g, 296,0 mmol), enfriada a -65ºC, se le añade
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (89,02 g, 766,0
mmol) manteniendo la temperatura entre -65ºC y -63ºC. Después de
llevar el enfriado a los -75ºC, se añade
N-butillitio (478,8 mL, 766,0 mmol, 1,6 M en
hexanos) durante 1 hora aproximadamente, para mantener la
temperatura entre -75ºC y -73ºC. Después de remover la mezcla
durante 30 minutos a -72ºC, se añade
1,4-dibromobutano (330,82 g, 1,5321 mol) durante 1
hora, entre -72ºC y -62ºC. La solución es removida a -33ºC durante
15 horas, y después de 24ºC a 30ºC durante 5 horas. Se añade metanol
(63 mL) a la mezcla, y se ajusta el pH a 6 con ácido clorhídrico
concentrado (50 mL), ácido clorhídrico acuoso 3 N (50 mL) y ácido
clorhídrico acuoso 1 N (500 mL). Se añaden acetato de etilo (1000
mL) y una solución saturada de cloruro sódico (300 mL). La capa
orgánica se separa y extrae con una combinación de solución
saturada de bicarbonato sódico (500 mL) sumada a una solución
saturada de cloruro sódico (300 mL), y entonces secada sobre
sulfato de magnesio. Tras la filtración, el solvente es eliminado
por evaporación rotatoria a 44ºC / 5 Torr hasta que no se obtiene
más destilado. Se añade heptano (500 mL) y se elimina dos veces
mediante evaporación rotatoria. Se añade heptano (250 mL) y se
remueve la mezcla a 24ºC, después de lo cual el sólido es recogido
por filtración al vacío, y se enjuaga tres veces con heptano (100
mL). Tras el secado al vacío a 60ºC / 5 Torr durante 14 horas, se
obtienen 53,1 g (94,3% de pureza, 78% de rendimiento) de
3-spirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona,
como un sólido, mp 168 - 169ºC. MS (ES+) m/z 218 (M^{+}
+1). Del filtrado, se obtiene una segunda cantidad (3,6 g, 96,3% de
pureza, 6% de rendimiento), para dar un rendimiento total del
84%.
Alternativamente, la
3-spirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
puede ser preparada del siguiente modo. Una mezcla de
4-metoxiindolin-2-ona
(200 g, 1,2 mol) y tetrahidrofurano (2,6 L) es enfriada hasta -70ºC
en un baño de hielo seco/acetona. Se añade a esta mezcla, una
solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio y
tetrahidrofurano (4,9 L, 1 M) pre-enfriada a 4ºC,
durante 1,5 horas mientras se mantiene una temperatura de \leq
-69ºC. La solución resultante se mantiene a esta temperatura
durante 20 minutos posteriores a la adición, tras los cuales se
añade diclorobutano (347 g, 2,7 mol) en una porción. El baño de
enfriamiento se remueve, y se permite que la reacción se caliente
hasta los 30ºC durante 4,5 horas. La solución se calienta entonces
hasta los 35ºC durante 15,5 horas adicionales. Se apaga la reacción
con metanol (260 mL), seguido de agua (3 L), y finalmente, tras la
instalación de un baño de hielo, se añade ácido clorhídrico
concentrado (640 mL) hasta que el pH de la mezcla sea 2. Las capas
son separadas y la capa acuosa es enjuagada con etil acetato (1,6
L), y se lavan las capas orgánicas combinadas, con ácido
clorhídrico acuoso / cloruro sódico saturado 1 N (1,8 L / 1,0 L).
Una vez más, la capa acuosa es extraída con etil acetato (1,2 L).
Las capas orgánicas combinadas son enjuagadas con bicarbonato
sódico saturado / cloruro sódico saturado (1,2 L / 1,2 L), secadas
(sulfato de magnesio, 170 g) y filtradas. Se transfiere entonces el
filtrado a un evaporador rotatorio en donde se realiza un
intercambio de solvente con heptano (4 L). Cuando el volumen de la
mezcla se aproxima a 2 L, esta es enfriada, filtrada y secada en un
horno al vacío, a 50ºC, durante toda la noche, para proporcionar un
sólido granular anaranjado (241, 3, 91%), el cual se usa sin
purificación posterior.
Se combinan hidrocloruro de piridina (127,6 g,
1,1042 mol) y
3-spirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(48,29 g, 0,2223 mol), y se remueven en un fundido a 220ºC durante
80 minutos. Se remueve la mezcla calentada, y a los 100ºC se le
añade agua (150 mL), seguida de etil acetato (300 mL) a 60ºC. Las
capas son separadas, y la fase acuosa se extrae cuatro veces con
etil acetato (100 mL). Las capas orgánicas combinadas son extraídas
primero con una combinación de ácido clorhídrico acuoso (1 N, 100
mL) y una solución saturada de cloruro sódico (100 mL), y entonces
con una combinación de una solución saturada de bicarbonato sódico
(100 mL), una solución saturada de cloruro sódico (100 mL), y agua
(200 mL). Tras el secado sobre sulfato de magnesio, se elimina el
solvente por evaporación rotatoria. El material crudo es purificado
mediante cromatografía flash (5 Kg de gel de sílice; 5,4% metanol,
43,3% heptano, 51,3% cloruro de metileno) para proporcionar 38,7 g
(85%) de
3-spirociclopentano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona,
como un sólido, mp 215 - 216ºC. MS (ES+) m/z 204 (M^{+}
+1).
Se combinan acetona (750 mL),
3-spirociclopentano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(37,76 g, 0,1858 mol), carbonato potásico en polvo (53,92 g, 0,3901
mol) y
(2S)-(+)-glicidil-3-nitrobencenosulfonato
(50,57 g, 0,1951 mol), y la mezcla amarilla resultante es sometida
a reflujo durante 20 horas. Tras la eliminación del solvente
mediante evaporación rotatoria, el sólido resultante se disuelve en
etil acetato (750 mL), agua (2.500 mL), y una solución saturada de
cloruro sódico (100 mL). La capa acuosa es separada y extraída con
etil acetato (250 mL). Las capas orgánicas combinadas son extraídas
con una solución saturada de cloruro sódico (200 mL), secadas sobre
sulfato sódico, y concentradas por evaporación rotatoria. El
material crudo es purificado mediante cromatografía flash (5 Kg. de
gel de sílice; 12 L de metanol 3,0%, heptano 55,0%, metilen cloruro
42,0%; entonces 9 L de metanol 5,0%, heptano 47,5%, metilen cloruro
47,5%). Tras el secado al vacío a 50ºC / 5 Torr durante 12 horas, se
obtienen 39,0 g (81%) del epóxido principal, como un sólido, mp 153
- 154ºC. MS (ES+) m/z 260 (M^{+} +1).
Las aminas 1 a la 25 son preparadas, u obtenidas
de fuentes comerciales para su uso tal como se describe en los
Esquemas 1 o 2. Esas aminas son representadas abajo en la Tabla
2.
Amina
1
Una solución a 0ºC de diacetonamina
hidrogenoxalato (15 g, 73,1 mmol) en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} y 35
ml de trietilamina, es tratada con anhídrido trifluoroacético (10,3
ml, 73,1 mmol). Se permite calentarse a la mezcla resultante hasta
temperatura ambiente, y se remueve toda la noche. Se añade un
exceso de HCl 1 N acuoso, y se separan las capas. La capa acuosa es
extraída con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), y las capas orgánicas
combinadas son lavadas con una mezcla de agua y salmuera, se secan
sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentran al vacío hasta formar un
aceite. La purificación del residuo crudo (SiO_{2}; gradiente
lineal de 5 a 50% de etil acetato en hexanos) proporciona 4,1 g
(19,4 mmol; 27%) de la amida ácido trifluoroacético.
Una solución de la amida (4,0 g, 18,9 mmol) en 50
ml de metanol, es tratada con bromina (970 \mul, 18,9 mmol) gota a
gota. La mezcla resultante se remueve a temperatura ambiente durante
toda la noche. La mezcla de la reacción se concentra al vacío y se
particiona entre etil acetato y agua. La capa orgánica es lavada
con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra al
vacío. La purificación del residuo crudo (SiO_{2}; gradiente
lineal de 2 a 40% de etil acetato en hexanos) produce 2,25 g (7,76
mmol; 41%) de la \alpha-bromocetona deseada.
Una solución de la
\alpha-bromocetona (900 mg, 3,1 mmol) y
2-aminopiridina (292 mg, 3,1 mmol) en 15 ml de
etanol, se calienta durante toda la noche, en reflujo. La mezcla de
reacción está concentrada al vacío. La purificación de la
imidazopiridina cruda (SiO_{2}; gradiente lineal de 0 a 5%
NH_{3}/metanol en CHCl_{3} 2 M) produce 616 mg (2,16 mmol; 70%)
de la amida ácido trifluoroacético, amina del título protegida,
como un sólido ceroso amarillo pálido.
Una suspensión de la amina protegida (570 mg, 2,0
mmol) y K_{2}CO_{3} (1,4 g, 10 mmol), en 20 ml de metanol y 6
ml de agua, es calentada durante 2 días a 64ºC. La suspensión de
reacción es concentrada al vacío, y particionada entre CHCl_{3}
(20 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa es extraída con CHCl_{3}
(20 ml). Las capas orgánicas combinadas son secadas sobre
Na_{2}SO_{4}, y concentradas al vacío. La purificación del
residuo crudo (SiO_{2}; gradiente lineal de 0 a 10%
NH_{3}/metanol en CHCl_{3} 2 M) proporciona 313 mg (1,65 mmol;
83%) de la amina del título.
Amina
2
Se prepara
2-(4-bromo-3-oxo-butil)-isoindol-1,3-diona,
por condensación de
but-1-en-3-ona
con ftalimida, seguida de brominación de acuerdo con procedimientos
conocidos (J. Med. Chem., 35:3239, 1992). Se calienta en
reflujo, una solución de
2-(4-bromo-3-oxo-butil)-isoindol-1,3-diona
(8,9 g, 30,06 mmol) y 2-aminopiridina (2,8 g, 29,75
mmol) en etanol, durante 4 horas. La mezcla es enfriada hasta
temperatura ambiente, y se concentra. El residuo es purificado por
cromatografía (gel de sílice, diclorometano/etanol 95:5), para dar
4,23 g de
2-[2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)etil]-isoindol-1,3-diona
(49%).
Se calienta en reflujo, a 125ºC durante 5 horas,
una mezcla de
2-[2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)etil]-isoindol-1,3-diona
(4,5 g, 15,45 mmol), 1,2-diaminoetano (25 ml), e
isopropanol (125 ml). Se extrae el solvente bajo presión reducida, y
se trata el residuo con agua (50 ml). El lavado acuoso es extraído
con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas son
secadas sobre sulfato de magnesio, y concentradas al vacío, para
dar 840 mg de la amina del título (34%). (Ver también J. Med.
Chem., 16:1272, 1973).
Amina
3
Se calienta en un autoclave, a 140ºC durante 12
horas, una solución de ácido 3,3-dimetilacrílico (30
g, 0,3 mol) en 360 ml de amoniaco acuoso 28%. Tras el enfriado y la
liberación de presión, la mezcla de reacción es evaporada a un
volumen pequeño, y disuelta en 60 ml de etanol. La solución es
vertida en 150 ml de tetrahidrofurano congelado. El precipitado
cristalino incoloro obtenido de este modo, es recogido por succión,
y secado a 50ºC durante 4 horas en un horno al vacío para dar 27,4
g de ácido
3-amino-3-metil
butanoico (78%).
Se calienta a 180ºC, durante 1,5 horas, una
mezcla íntima de ácido
3-amino-3-metil
butanoico (27,4 g, 0,234 mol) y anhídrido ftálico (38,1 g, 0,257
mol). Tras el enfriado, se disuelve la mezcla de reacción en 40 ml
de etanol, y se mantiene en un refrigerador durante 54 horas. El
precipitado cristalino incoloro obtenido así, es recogido por
succión y secado a 50ºC durante 3 horas, en un horno al vacío, para
dar 19,2 g de ácido
\beta,\beta-dimetil-1,3-dioxo-2-isoindolinpropiónico
(58%).
A una solución de ácido
\beta,\beta-dimetil-1,3-dioxo-2-isoindolinpropiónico
(5 g, 20,2 mmol) y N,N-diciclohexilcarbodiimida
(4,6 g, 22,24 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno seco, se le
añade 2-(aminometil)piridina (2,41 g, 2,3 ml, 22,24 mmol) a
temperatura ambiente. Se remueve la mezcla durante 24 horas. Se
filtra el precipitado de diciclohexil urea, y se desecha. El
filtrado se evapora, y el residuo es purificado mediante
cromatografía flash en gel de sílice, usando un gradiente cloruro
de metileno/cloruro de metileno-amoniaco etanólico
(100 a 96:4), para dar 3,97 g de
N-[(2-piridinil)metil]-1,3-dihidro-
\beta,\beta-dimetil-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-propanamida
(58%).
Se calienta a 75ºC, durante 19 horas, una
solución de
N-[(2-piridinil)metil]-1,3-dihidro-\beta,\beta-dimetil-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-propanamida
(1,39 g, 4,12 mmol) en 30 ml de cloruro de fosforilo puro. La
mezcla de reacción es vertida en hielo aplastado, y extraída con
cloruro de metileno. La fase orgánica es secada sobre sulfato
sódico y evaporada. El residuo es purificado mediante cromatografía
flash en gel de sílice, usando un gradiente de cloruro de
metileno/cloruro de metileno-amoniaco etanólico (100
a 96:4), para dar 947 mg de
2-(2-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-2-metil-propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(72%).
A una solución de
2-(2-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-2-metil-propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(1,279 g, 3,98 mmol), en 17 ml de metanol, se le añade hidrato de
hidracina (1,39 g, 1,35 ml, 27,84 mmol), y se calienta la mezcla a
100ºC durante 15 minutos, en un horno microondas (MLS ETHOS 1600).
La mezcla de reacción es evaporada. El residuo es purificado por
cromatografía flash en gel de sílice, usando un gradiente de
cloruro de metileno/cloruro de metileno-amoniaco
etanólico (100 a 96:4), para dar 355 mg de la amina del título
(55%).
Amina
4
Se combinan 7-azaindol (5,05 g,
43 mmol) y sal de Eschenmoser (yoduro de
N,N-dimetilmetilenamonio; 8,48 g, 45 mmol), en 100
ml de ácido acético glacial. Tras calentar a 65ºC durante 1 hora,
la mezcla de reacción se concentra al vacío. El sólido resultante
es triturado con acetato de etilo, filtrado y secado al vacío para
dar hidroyoduro de
3-dimetilaminometil-1H-7-azaindol,
en rendimiento cuantitativo.
Una solución, a 0ºC, de hidroyoduro de
3-dimetilaminometil-1H-7-azaindol
(10 g, 33 mmol) en 46 ml de metanol y 46 ml de
2-nitropropano, es tratada con metil yoduro (2,15
ml, 35 mmol) y metóxido sódico sólido (3,65 g, 68 mmol),
secuencialmente. Se deja calentar a temperatura ambiente a la mezcla
resultante, y tras dejarla removiéndose toda la noche, se diluye la
mezcla de reacción con etil acetato (100 ml) y con solución de
NH_{4}CL acuosa saturada (100 ml). La capa acuosa es extraída con
etil acetato (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas son
secadas sobre Na_{2}SO_{4}, y concentradas al vacío, para dar
3-(2-metil-2-nitropropil)-1H-7-azaindol,
en 92% de rendimiento.
Una solución de
3-(2-metil-2-nitropropil)-1H-7-azaindol
(2,3 g, 11 mmol) en 200 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de etil
acetato, es tratada con niquel Raney (2,0 g), y la mezcla
resultante es filtrado sobre celite, y concentrada al vacío. La
purificación del residuo crudo (SiO_{2}; 10% NH_{3}/metanol en
CHCl_{3} 2 M) proporciona 1,0 g (50%) de la amina del título.
Amina
5
Se trata con Al(CH_{3})_{3}
(solución 2 M en tolueno; 9,6 ml, 19,2 mmol), una solución, a 0ºC,
de 1,2-fenilendiamina (925 mg, 8,57 mmol) en 50 ml
de tolueno. Tras 30 minutos, se añade lentamente metil éster ácido
4-nitro-4-metilpentanoico
(1,0 g, 5,71 mmol). La mezcla resultante es calentada a 95ºC, y se
deja removiendo toda la noche a esa temperatura. La mezcla de
reacción es enfriada a temperatura ambiente, y entonces apagada con
agua. El precipitado resultante es filtrado, y bien enjuagado con
metanol. El filtrado es concentrado al vacío, y el residuo crudo es
disuelto en 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de etil acetato, se
añade niquel Raney, y se calienta la mezcla resultante durante toda
la noche (60ºC), bajo una atmósfera de H_{2} (60 psi). La mezcla
de reacción es filtrada sobre celite y concentrada al vacío. La
purificación del residuo crudo (SiO_{2}; gradiente lineal de 0 a
15% NH_{3}/metanol en CHCl_{3} 2 M) proporciona 515 mg (2,53
mmol; 30%) de la amina del título.
Amina
6
Se trata con NaH (60% de dispersión en aceite
mineral; 1,2 g, 30,5 mmol), una solución, a 0ºC, de bencimidazol
(3,0 g, 25,4 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano. Tras 1 hora, se
añade óxido de (S)-(-)-propileno (3,5 ml, 50,8
mmol), y a la mezcla resultante se la deja calentar lentamente, a
temperatura ambiente, y removiendo durante 24 horas. La mezcla de
reacción es apagada con H_{2}O, y extraída con etil acetato. La
capa orgánica es secada sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrada al
vacío. La purificación del residuo crudo (SiO_{2}; etil acetato)
proporciona 1,42 g (8,06 mmol; 32%) del producto alquilatado.
Se trata con metanosulfonil cloruro (1,1 ml, 14,8
mmol), una solución, a 0ºC, del producto alquilatado (1,3 g, 7,38
mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y 3,1 ml de trietilamina. Tras
1,5 horas, la mezcla de reacción es diluida con etil acetato (100
ml) y solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 1 M (100 ml). La capa
orgánica es lavada con salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4}, y
concentrada al vacío. El mesilato crudo es disuelto en 40 ml de
dimetilformamida, y se añade NaN_{3} (960 mg, 14,8 mmol). La
mezcla resultante es calentada a 60ºC durante 5 horas, y entonces
es vertida en H_{2}O (100 ml), y extraída con etil acetato (2 x
100 ml). Las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera
(100 ml), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas al vacío.
La azida cruda es disuelta en 25 ml de tetrahidrofurano, y tratada
con PPh_{3} (2,56 g, 9,78 mmol). Tras remover toda la noche a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción es tratada con agua (10
ml) y calentada a 60ºC durante 6 horas, para hidrolizar la
aza-ilida intermedia. Tras enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción es diluida con etil acetato (200
ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica es lavada con salmuera
(100 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada al vacío. La
purificación del residuo crudo, mediante cromatografía radial
(SiO_{2}; 2,5% paso del gradiente de 0% a 5% NH_{3}/MeOH en
CHCl_{3} 2 M), proporciona 527 mg (3,01 mmol; 41%) de la amina del
título.
Amina
7
El
4-metil-4-nitropentanal
se prepara por condensación de acroleína y
2-nitropropano, de acuerdo a un procedimiento
conocido (Synthesis 1986, 237). A una solución de
4-metil-4-nitropentanal
(8,5 g, 58,56 mmol) en ácido acético (125 ml) se le añade bromina
(9,12 g, 57,07 mmol) gota a gota, mientras se mantiene la
temperatura por debajo de los 15ºC. Tras remover durante 15 minutos
a temperatura ambiente, la reacción es vertida en una mezcla de agua
y hielo (250 ml), y se extrae dos veces con diclorometano. Los
extractos orgánicos combinados son lavados con agua y con salmuera,
sucesivamente, secados sobre sulfato de magnesio, y el solvente es
eliminado bajo presión reducida, para dejar 10,7 g de
2-bromo-4-metil-4-nitropentanal,
el cual es usado en el siguiente paso, sin purificación
posterior.
Una mezcla de
2-amino-3-benciloxipiridina
(2,7 g, 13,5 mmol) y
2-bromo-4-metil-4-nitropentanal
(3,0 g, 13,5 mmol) en etanol (20 ml) es calentada a 100ºC durante
toda la noche. El solvente es eliminado bajo presión reducida, y el
residuo es tratado con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La
mezcla acuosa es extraída dos veces con etil acetato. Los extractos
orgánicos combinados son secados sobre sulfato de magnesio y
concentrados al vacío. El residuo es cromatografiado (gel de
sílice, diclorometano/etanol 9:1) para dar 2,83 g de
3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(fenilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridina
(64%).
Procedimiento A: a una solución de
3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(fenilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridina
(1,1 g, 3,38 mmol) en etanol (20 ml), se le añade
Raney-Ni (2 g). La mezcla es colocada bajo una
atmósfera de hidrógeno, y removida vigorosamente toda la noche, a
temperatura ambiente. El catalizador es eliminado por filtración a
través de Celite, y el solvente es destilado bajo presión reducida,
para dejar 850 mg de la amina del título (85%).
Procedimiento B: se calienta a 90ºC una
mezcla de
3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(fenilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridina
(0,46 g, 1,41 mmol) y ácido acético (6 ml). Se añade hierro en
polvo (0,8 g, 14,3 mmol) en agua (3 ml), en tres porciones en 45
minutos. Tras calentar durante otras 2 horas a 90ºC, los sólidos
son eliminados por filtración, y lavados con etanol. Los filtrados
combinados son concentrados bajo presión reducida, y el residuo es
tratado con una solución de NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml). La
mezcla acuosa es extraída con etil acetato (2 x 50 ml). Los
extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato de
magnesio, y el solvente es eliminado al vacío. Cromatografía (gel de
sílice, diclorometano/etanol 9:1) del residuo da 113 de la amina
del título (27%).
Amina
8
Se calienta en reflujo, durante 4 horas, una
solución de
2-(4-bromo-3-oxo-butil)-isoindol-1,3-diona
(4,1 g, 13,85 mmol) y
2-amino-3-benciloxipiridina
(2,75 g, 13,73 mmol) en etanol (20 ml). Tras una hora, el compuesto
deseado comienza a precipitar. La mezcla es enfriada a temperatura
ambiente, y el precipitado es recogido por filtración, lavado con
etanol y hexano, sucesivamente, y secado al vacío, para dar 5,43 g
de
2-[2-(8-fenilmetoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)etil]-isoindol-1,3-diona
(99%).
Se calienta en reflujo, durante 90 minutos, una
mezcla de
2-[2-(8-fenilmetoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)etil]-isoindol-1,3-diona
(2,9 g, 7,3 mmol) e hidrato de hidracina (1,5 ml) en metanol (25
ml). El precipitado formado es recogido por filtración, y lavado
con etanol. El filtrado es reconcentrado bajo presión reducida,
para dejar otra cantidad de producto, que es calentada con una
pequeña cantidad de etanol, filtrada, y secada al vacío, para dar
un total de 1,25 g de la amina del título (64%).
Amina
9
Se prepara
2-amino-4-hidroxipiridina
de acuerdo con un procedimiento conocido (Org. Proced. Prep. Int.,
29: 117, 1997), y se la hace reaccionar con
2-bromo-4-metil-4-nitropentanal
(2,19 g, 19,9 mmol), tal como se describe para la Amina 7. La
mezcla de reacción es concentrada, y el residuo es tratado con etil
acetato (20 ml), calentado y filtrado, para dar 2,70 g de
3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ol
(60%).
3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ol
(1,5 g, 6,38 mmol), cloroacetamida (1,19 g, 12,73 mmol), carbonato
potásico (6,4 mmol) y una pequeña cantidad de yoduro potásico en
2-butanona (30 ml), es calentado en reflujo durante
toda la noche. Los sólidos son eliminados por filtración, y el
filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo es
cromatografiado en gel de sílice con diclorometano/metanol 3:1 a
1:1, para dar 640 mg de
2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi]-acetamida
(34%).
El compuesto del título es preparado (87%, 500
mg) a partir de
2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi]-acetamida
(640 mg, 2,19 mmol), por el procedimiento descrito para la Amina 7,
Procedimiento A.
Amina
10
Se hacen reaccionar
2-amino-4-metilpiridina
(2,2 g, 20,3 mmol) y
2-bromo-4-metil-4-nitropentanal
(20,3 mmol) tal como se describe en la Amina 7, para dar 3,0 g de
7-metil-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina
(63%).
El compuesto del título es preparado (96%, 2,5,
g) a partir de
7-metil-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina
(3,0 g, 12,9 mmol) mediante el procedimiento descrito para la Amina
7, Procedimiento A.
Amina
11
Se hacen reaccionar
2-amino-5-metoxipiridina
(J. Med. Chem., 24:39, 1981; 2,02 g, 16,3 mmol) y
2-bromo-4-metil-4-nitropentanal
(16,3 mmol) tal como se describe en la Amina 7, y el producto es
aislado en dos cantidades a partir de la mezcla concentrada,
calentando dos veces con diclorometano (30 ml y 10 ml), y por
filtración sin purificación cromatográfica posterior, para dar 1,71
g de
3-(2-metil-2-nitropropil)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridina
(42%).
El compuesto del título es preparado a partir de
3-(2-metil-2-nitropropil)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridina
(1,68 g, 6,74 mmol), mediante el procedimiento descrito para la
Amina 7, Procedimiento A, para dar 1,27 g de la amina del título
(86%).
Amina
12
Se prepara la amida protegida intermedia del
ácido trifluoroacético, a partir de la condensación de
(2-amino-3-piridiniloxi)acetonitrilo
(J. Gauthier, et al US 4,492,697; J. Gauthier & J. S.
Duceppe, J Hetcyc Chem, 1984, 21(4),
1081-6) con la \alpha-bromocetona
descrita en la preparación de la Amina 1 con 86% de rendimiento,
esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la
preparación de la Amina 1. Este producto es desprotegido e
hidrolizado con K_{2}CO_{3}, sustancialmente tal como se
describe para la preparación de la Amina 1, para dar la amina del
título, la cual es usada sin purificación cromatográfica, con un
rendimiento del 63%.
Amina
13
La amina del título se prepara a partir del
5-azaindol (M. J. Sloan & R. S. Phillips,
Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2(9),
1053-1056), esencialmente siguiendo el
procedimiento descrito para la Amina 4.
Amina
14
Se hacen reaccionar
2-amino-3-bromopiridina
(J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1999, 1505; 5,0 g, 28,9
mmol) y
2-bromo-4-metil-4-nitropentanal
(28,9 mmol), tal como se describe en la Amina 7, para preparar 5,09
g de
8-bromo-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina
(59%).
Se remueve durante 30 minutos, bajo una atmósfera
de argón, una mezcla de
8-bromo-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina
(1m5 g, 5,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,68 g),
solución de carbonato sódico acuoso 2 M (8 ml), y dioxano (68 ml).
Tras la adición de ácido
tiofen-2-borónico (0,96 g, 7,5
mmol), la mezcla es removida durante toda la noche, a 80ºC. Los
sólidos son eliminados por filtración, y el residuo es
cromatografiado (gel de sílice, diclorometano/etanol 95:5), para
dar 1,52 g de
3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina
(100%).
El compuesto del título se prepara (92%, 1,26 g)
a partir de
3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina
(1,52 g, 5,04 mmol) mediante el procedimiento descrito para la Amina
7, Procedimiento A.
Amina
15
Se unen
8-bromo-3-(2-metil-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina
(1,0 g, 3,35 mmol) y ácido
4-trifluorometil-bencenborónico
(0,96 g, 5,05 mmol), tal como se describe en la Amina 14, para dar
1,23 g de
3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(4-trifluorometil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina
(100%).
El compuesto del título se prepara (85%, 960 mg)
a partir de
3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(4-trifluorometil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina
(1,23 g, 3,38 mmol) mediante el procedimiento descrito para la
Amina 7, Procedimiento A.
Amina
16
Se unen
8-bromo-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina
(1,0 g, 3,35 mmol) y ácido
2,4-(bistrifluorometil)bencenborónico (1,3 g, 5,04 mmol), tal
como se describe en Amina 14, para dar 690 mg de
8-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-3-(2-metil-2-nitropropil)imidiazo[1,2-a]piridina
(48%).
El compuesto del título se prepara (79%, 510 mg)
a partir de
8-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-3-(2-metil-2-nitropropil)imidiazo[1,2-a]piridina
(690 mg, 1,6 mmol), mediante el procedimiento descrito para la
Amina 7, Procedimiento A.
Amina
18
Se hacen reaccionar
2-amino-3-hidroxipiridina
(1,1 g, 10,0 mmol) y
2-bromo-4-metil-4-nitropentanal
(10,0 mmol), tal como se describe en la Amina 7, para preparar 1,0
g de
3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-ol
(42,5%).
Se hacen reaccionar
3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-ol
(1,0 g, 4,25 mmol), ter-butil cloroacetato (964 mg,
6,4 mmol), carbonato potásico (590 mg, 4,27 mmol), y una pequeña
cantidad de yoduro potásico en 2-butanona (30 ml),
tal como se describe en la Amina 9. El residuo de producto crudo es
cromatografiado en gel de sílice con diclorometano/etanol 9:1 para
dar 1,2 g de ter-butil
[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-acetato
(81%).
El compuesto del título se prepara (89%, 980 mg)
a partir de ter-butil
[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-acetato
(1,2 mg, 3,43 mmol) mediante el procedimiento descrito para la
Amina 7, Procedimiento A.
Amina
19
Se calienta a 80ºC, durante 20 horas, una mezcla
de amida 3-hidroxi picolínica (10 g, 72 mmol), etil
bromoacetato (12,02 g, 72 mmol) y carbonato potásico anhidro (10,9
g, 79,2 mmol) en 250 ml de 2-butanona seca. Tras el
enfriado, las sales inorgánicas son filtradas, y el filtrado es
reducido a aproximadamente 120 ml. Tras la adición de
t-butil metil éter frío, el precipitado resultante
es filtrado, enjuagado con t-butil metil éter frío,
y secado, para dar 8,6 g de
3-(etoxicarbonilmetoxi)picolinamida (53%).
A una solución de
3-(etoxicarbonilmetoxi)picolinamida (5,1 g, 22,8 mmol) y
trietilamina (6,68 ml, 47,9 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno
seco, se le añade anhídrido trifluoroacético (6,77 ml, 47,9 mmol),
gota a gota, a temperatura ambiente, bajo argón. Tras remover
durante 16 horas, se añaden 100 ml de agua. La fase orgánica es
separada y lavada con hidrógeno carbonato sódico acuoso, a pH
neutro. Tras el secado sobre sulfato sódico, y evaporación, el
residuo es purificado mediante cromatografía flash en gel de sílice,
usando gradiente cloruro de metileno-amoniaco
etanólico (99:1 a 95:5), para dar 3,90 g de
2-ciano-3-(etoxicarbonilmetoxi)piridina
(87%).
A una solución de
2-ciano-3-(etoxicarbonilmetoxi)piridina
(3,2 g, 15,52 mmol) en 180 ml de etanol, se le añade HCl concentrado
acuoso (2,92 ml, 35 mmol) y paladio en carbón vegetal 10% (1,5 g).
Tras remover durante 4 horas bajo una presión de hidrógeno de 4
bar, la mezcla es filtrada a través de celite, enjuagada con
etanol, y evaporada. El dihidrocloruro de
2-aminometil-3-(etoxicarbonilmetoxi)piridina
así obtenido, es suficientemente puro y se usa en el siguiente paso
sin purificación posterior. Rendimiento: 3,82 g (100%).
A una solución de dihidrocloruro de
2-aminometil-3-(etoxicarbonilmetoxi)piridina
(610 mg, 2,155 mmol), trietilamina (732 \mul, 5,258 mmol),
N,N-diciclohexilcarbodiimida (596 mg, 2,892 mmol) y
4-(N,N-diemetilamino)-piridina (10
mg) en 6 ml de cloruro de metileno seco, se le añade ácido
\beta,\beta-dimetil-1,3-dioxo-2-isoindolinpropiónico
(650 mg, 2,629 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla es removida
durante 24 horas. El precipitado de diciclohexil urea es filtrado.
El filtrado es evaporado y el residuo es purificado mediante
cromatografía flash en gel de sílice, usando un gradiente cloruro de
metileno/cloruro de metileno-amoniaco etanólico
(100 a 97:3), para dar 591 mg de ácido
(2-{[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-butirilamino]-metil}-piridin-3-iloxi)-acético
etil éster
(46%).
(46%).
Se remueve durante 16 horas, a 75ºC, una solución
de ácido
(2-{[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-butirilamino]-metil}-piridin-3-iloxi)-acético
etil éster (2,79 g, 6,349 mmol) en 100 ml de fosforil cloruro puro.
La mezcla de reacción es vertida sobre 200 g de hielo aplastado, y
extraída con cloruro de metileno. La fase orgánica es secada sobre
sulfato sódico, y evaporada. El residuo es purificado mediante
cromatografía flash en gel de sílice, usando un gradiente cloruro
de metileno/cloruro de metileno-amoniaco etanólico
(100 a 96:4), para dar 1,48 g de ácido
{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-metil-propil]-imidazo[1,5-a]piridin-8-iloxi}-acético
etil éster
(55%).
(55%).
A una solución de ácido
{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-metil-propil]-imidazo[1,5-a]piridin-8-iloxi}-acético
etil éster (1,48 g, 3,50 mmol) en 30 ml de etanol, se le añade
hidrato de hidracina (0,7 ml, 14 mMol), y se calienta la mezcla a
80ºC durante 15 minutos en un horno microondas (MLS ETHOS 1600). La
mezcla de reacción es evaporada. La cromatografía flash del residuo,
en gel de sílice usando cloruro de
metileno-amoniaco etanólico (80:20), da lugar a una
mezcla equimolar de la amina del título y la correspondiente
2-carbonil hidracida benzamida. Esta mezcla es
posteriormente hidrolizada con HCl en isopropanol 5 N, durante 16
horas a 70ºC. La mezcla es evaporada, y el residuo es tratado con 5
ml de amoniaco etanólico. Tras evaporación repetida, la
cromatografía flash en gel de sílice, usando un gradiente de cloruro
de metileno/cloruro de metileno-amoniaco etanólico
(100 a 90:10), da 340 mg de la amina del título (33%) ligeramente
contaminada con trazas del correspondiente
1-propil
éster.
éster.
Amina
20
Se hacen reaccionar
2-aminopiridina (1,3 g, 13,8 mmol) y
2-bromo-4-metil-4-nitropentanal
(3,1 g, 13,8 mmol), tal como se describe en la Amina 7, para
preparar 2,59 g de
3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina
(85%).
El compuesto del título se prepara (96%, 990 mg)
a partir de
3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina
(1,2 g, 5,47 mmol) mediante el procedimiento descrito para la Amina
7, Procedimiento A.
Amina
21
Se unen
8-bromo-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina
(1,0 g, 3,35 mmol) y ácido
tiofen-3-borónico (0,64 g, 5,0
mmol), tal como se describe en la Amina 14, para dar 760 mg de
3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(3-tienil)imidazo[1,2-a]piridina
(75%).
El compuesto del título se prepara a partir de
3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(3-tienil)imidazo[1,2-a]piridina
(760 mg, 2,52 mmol) mediante el procedimiento descrito para la
Amina 7, Procedimiento A, para dar 400 mg de la amina del título
(58%).
Amina
22
La amina del título se prepara a partir del
5-azaindol (M. J. Sloan & R. S. Phillips,
Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2(9),
1053-1056) esencialmente siguiendo el procedimiento
descrito para la Amina 4.
Amina
23
Se hacen reaccionar
3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-ol
(1,0 g, 4,25 mmol), cloroacetamida (598 mg, 6,4 mmol), carbonato
potásico (885 mg, 6,4 mmol), y una pequeña cantidad de yoduro
potásico en butanona (30 ml), y el producto, 115 mg de
2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-acetamida,
es purificado tal como se describe en la Amina 18 (9,3%).
El compuesto del título se prepara (100%, 103 mg)
a partir de
2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-acetamida
(115 mg, 0,39 mmol), mediante el procedimiento descrito para la
Amina 7, Procedimiento A.
Amina
24
Se hacen reaccionar
3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-ol
(1,0 g, 4,25 mmol), 2-cloronicotinamida (1,0 g, 6,4
mmol), carbonato potásico (885 mg, 6,4 mmol), y una pequeña
cantidad de yoduro potásico en 2-butanona (30 ml), y
el producto, 490 mg de
2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-piridin-3-carboxamida,
es purificado tal como se describe en la Amina 18 (9,3%).
El compuesto del título se prepara (100%, 450 mg)
a partir de
2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-piridin-3-carboxamida
(490 mg, 1,38 mmol), mediante el procedimiento descrito para la
Amina 7, Procedimiento A.
\newpage
Amina
25
El compuesto del título se prepara (99%, 1,04 g)
a partir de
3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-ol
(1,2 g, 5,10 mmol), mediante el procedimiento descrito para la
Amina 7, Procedimiento A, para dar 1,04 g de la amina del título
(99%).
Procedimiento representativo
1
Se carga un frasco con una solución de una amina
única de fórmula III (0,2 M en etanol o t-butanol,
90 micromolar), y una solución de un epóxido único de fórmula II
(0,2 M en dimetilsulfóxido, 80 micromolar). Se sella el frasco, y se
calienta a 80ºC durante 24-48 horas. La solución se
enfría a temperatura ambiente, se diluye con metanol, y se pasa a
una columna de intercambio catiónico (eluyendo el material básico
con amoniaco metanólico 1 N.
Procedimiento representativo
2
Una mezcla removida de un epóxido de fórmula II
(1 equivalente) y una amina de fórmula III (1-2
equivalentes) en etanol, metanol, n-butanol o
t-butanol, es calentada a 70-80ºC
durante 2-72 horas. El solvente es evaporado hasta
la sequedad, para dar un aceite crudo que es opcionalmente diluido
con metanol o etanol, y pasado a una columna de intercambio
catiónico (eluyendo el producto base libre con amoniaco metanólico
1 N) antes de la purificación posterior.
Los productos finales preparados mediante los
Procedimientos representativos 1 o 2, pueden ser purificados
posteriormente mediante cromatografía flash o radial. Las
condiciones típicas de cromatografía incluyen: a) usar una mezcla
variable de cloroformo/metanol/hidróxido de amonio 25:5:1, y 9:1
cloroformo/metanol; b) una mezcla variable de gradiente
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} etanólico 90:10:1; c) diclorometano/
metanol 6-12%, gradiente amoniaco en diclorometano
0,15-0,35 M; d) cloruro de metileno con un paso
gradiente a metanol 2-8%; e) cloroformo/amoniaco en
metanol 2,0 M, gradiente de elución de 0-10% a
5-20%; o f) amoniaco en metanol 2 M
6-8% isocrático; diclorometano
92-94%.
Alternativamente, los productos finales pueden
ser purificados en gel de sílice C18 consolidado, usando tanto
cromatografía guiada de masas como de fase líquida inversa guiada
por UV (acetonitrilo/agua con ácido clorhídrico 0,01% o ácido
trifluoroacético 0,1%). Cuando la purificación de un compuesto de la
presente invención da como resultado la producción de una base
libre, la base libre así preparada puede se salificada, p.e.
mediante disolución de la base libre en CH_{2}Cl_{2} o
dietileter, añadiendo HCl etanólico 1 M, o una solución de HCl en
dietileter, y evaporando los volátiles, o tal como se describe más
abajo, con mayor detalle.
Por ejemplo, una sal de hidrocloruro puede ser
preparada disolviendo la base libre en diclorometano, dietileter, o
una mezcla de etil acetato y metanol, y añadiendo HCl etanólico 1
M, una solución de HCl en dietileter, o cloruro de amónico en
metanol 5,0 M. La mezcla resultante se deja removiendo durante un
corto período de tiempo, p.e. durante 5 minutos, antes de evaporar
los volátiles, y opcionalmente triturando en dietil éter, para dar
la sal de hidrocloruro.
Las sales de oxalato pueden ser preparadas
disolviendo la base libre en una pequeña cantidad de etil acetato,
añadiendo opcionalmente metanol para la solubilidad. La solución
resultante es tratada con 1 equivalente de una solución 0,5 M de
ácido oxálico en etil acetato. La mezcla de reacción es, o
concentrada al vacío, o centrifugada, separada, y los sólidos son
secados, para dar la sal de oxalato.
Para preparar una sal de succinato, la base libre
puede ser disuelta en una pequeña cantidad de etil acetato o
metanol, y entonces tratada con 1 equivalente de ácido succínico en
metanol. La mezcla resultante es disuelta en la mínima cantidad de
metanol, y entonces concentrada al vacío, para dar la sal de
succinato.
La tabla inferior muestra combinaciones
representativas de Aminas y Epóxidos que se hacen reaccionar tal
como se describió en los Procedimientos representativos 1 y 2. La
preparación del producto deseado es confirmado por análisis
espectral de masas (AEM). El dato Emax \pm Error estándar de la
media (EEM), discutidos en la sección inferior "Demostración de
función", es incluido también para dichos compuestos, cuando sea
posible. Los valores Emax representan la media de al menos 3 casos,
excepto cuando se indique de otro modo.
Un frasco es cargado con una solución de la Amina
18 (319 mg, 1 mmol) y Epóxido 1 (259 mg, 1mmol) en 5 ml de etanol.
El frasco es sellado y calentado a 85ºC durante 16 horas. La
solución es enfriada a temperatura ambiente, y concentrada bajo
presión reducida. La purificación de la mezcla es conseguida
mediante HPLC en una columna C-18 Hyperprep, usando
un gradiente de agua/acetonitrilo (9:1 a acetonitrilo 100%),
conteniendo ácido trifluoroacético 0,1%. Las fracciones deseadas
son evaporadas, disueltas en un pequeño volumen de diclorometano, y
tratadas con un exceso de HCl etanólico 1 N. Tras la evaporación de
los volátiles, se obtiene el compuesto del título; AEM 523,4;
rendimiento: 87,5 mg (16%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene en otra
fracción a partir de la reacción descrita más arriba, en el Ejemplo
14; AEM 551,0; rendimiento: 50,5 mg (8,6%).
Los genes que codifican al receptor adrenérgico
\beta_{1} humano (Frielle et al., Proc. Natl. Acad.
Sci., 84:7920-7924, 1987), al receptor
adrenérgico \beta_{2} humano (Kobika et al., Proc.
Natl. Acad. Sci., 84:46-50, 1987, Emorine et
al., Proc. Natl. Acad. Sci.,
84:6995-6999, 1987) y al receptor adrenérgico
\beta_{3} humano (Granneman et al., Molecular
Pharmacology, 44(2):264-70. 1993), son
subclonados individualmente en un vector de expresión phd (Grinnell
et al., Bio/Technology, 5:1189-1192,
1987) y transfectados en la línea celular del ovario de hámster
chino (OHC) DXB-11, mediante la metodología de la
precipitación de fosfato cálcico. Las células transfectadas
establemente, crecen a confluencia 95% en Medio de Eagles
modificado, de Dulbecco (DMEM) 95%, suero fetal bovino 5%, y prolina
0,01%. El medio es eliminado, y las células son lavadas con tampón
fosfato (pH 7.4) salino (sin magnesio ni calcio). Entonces, las
células son recogidas usando una solución de disociación de células
con enzima libre (Specialty Media, Lavallette, New Jersey), y
sedimentadas por centrifugación.
Las células de cada unas de las líneas celulares
superiores, son resuspendidas y añadidas (20.000/pocillo) a una
placa de 96 pocillos. Las células son incubadas a 37ºC con
compuestos representativos de la invención, durante 20 minutos en
tampón (solución balanceada de Hank, HEPES 10 mM, BSA 0,1%, ácido
L-ascórbico 1 mM, imetil sulfóxido 0,2%,
3-isobutil-1-metilxantina
1 mM, pH 7.4). Tras detener la incubación con un tampón de apagado
(Acetato sódico 50 mM, Triton X-100 0,25%, pH 5.8),
se cuantifica el nivel de c-AMP mediante análisis de
centelleo por proximidad (SPA), usando una modificación del kit
c-AMP comercialmente disponible (Amersham,
Arlington Heights, IL) con anticuerpos de conejo
anti-cAMP (ICN Biomedicals, Aurora, Ohio) para el
kit.
Las curvas sigmoidales de respuesta de la dosis,
a partir del análisis de todos los receptores celulares unidos a
c-AMP, se ajustan a una ecuación logística de
cuatro parámetros, usando regresión no lineal:
y=(a-d)/(1+(dosis/c)^{b})
+d, donde a y d son respuestas con dosis cero y dosis máxima, b es el factor de pendiente, y c es la EC_{50} tal como se describió previamente (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97-E102, 1978). EC_{50} se determina como la concentración a la que se produce el 50% de la respuesta máxima para cada agonista.
+d, donde a y d son respuestas con dosis cero y dosis máxima, b es el factor de pendiente, y c es la EC_{50} tal como se describió previamente (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97-E102, 1978). EC_{50} se determina como la concentración a la que se produce el 50% de la respuesta máxima para cada agonista.
Isoproterenol es aceptado en la técnica como un
agonista no selectivo de \beta_{3}, y es ampliamente usado como
un comparador al evaluar la actividad de los compuestos. Ver
Trends in Pharm Sci., 15:3, 1994. El % de actividad
intrínseca (Emax) de los compuestos representativos de la invención,
se determina en relación al isoproterenol, por la respuesta máxima
del compuesto, dividida por la respuesta máxima del isoproterenol,
multiplicado por 100.
Las ratas macho (250-350 g)
(Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Indiana, USA) son matadas por
dislocación cervical. Se extraen los corazones, se diseccionan las
aurículas izquierda y derecha, y se colocan con hilo en baños de
tejido conteniendo 10 ml de solución de Kreb modificada. La tensión
en relajación inicial es de 1,5-2,0 g al comienzo
del experimento (Naunyn-Schmied Arch.
Pharmacol., 320:145, 1982). Se deja que los tejidos se
equilibren, aproximadamente 30 minutos, con oxigenación vigorosa,
antes de la exposición al compuesto de la invención.
Para evaluar la capacidad de los compuestos de
prueba de incrementar la tasa cardiaca, los compuestos
representativos de la presente invención son añadidos
acumulativamente, una vez que la tasa auricular alcanza un estado de
calma a partir de la adición previa. La adición de compuestos es
continuada hasta que no exista incremento posterior en la tasa
auricular, o hasta que se alcance una concentración de 10^{-4} M.
El incremento en latidos por minuto (bpm) es medido para cada
concentración de compuestos de prueba, por medio de un BioPac
System (Br. J. of Pharmacol., 126:1018-1024,
1999).
Como agonistas del receptor \beta_{3}, un
compuesto de la presente invención es útil en el tratamiento de las
condiciones en humanos y animales no-humanos, en
las cuales se ha demostrado que el receptor \beta_{3} juega un
rol.
Las enfermedades, trastornos o condiciones para
las cuales los compuestos de la presente invención son útiles para
su tratamiento o prevención incluyen, aunque no quedan limitados a,
(1) diabetes melitus, (2) hiperglucemia, (3) obesidad, (4)
hiperlipidemia, (5) hipertrigliceridemia, (6) hipercolesterolemia,
(7) ateroesclerosis de arterias coronaria, cerebrovascular y
periféricas, (8) trastornos gastrointestinales, incluyendo úlcera
péptica, esofaguitis, gastritis y duodenitis, (incluyendo aquella
inducida por H. pylori), ulceraciones intestinales
(incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis) y ulceraciones
gastrointestinales, (9) inflamación neurogénica de las vías aéreas,
incluyendo tos, asma, (10) depresión, (11) enfermedades de
próstata, tales como hiperplasia benigna de próstata, (12) síndrome
del intestino irritable, y otros trastornos que necesitan la
reducción de la movilidad del intestino, (13) retinopatía
diabética, (14) disfunción neuropática de la vejiga, (15) presión
intraocular elevada y glaucoma, y (16) síndrome del diarrea no
específica.
Los pacientes humanos con necesidad de
tratamiento de obesidad, son típicamente aquellos con un índice de
masa corporal (IMC) >27, o aquellos con IMC\geq25 cuando hay
co-morbosidades, p.e., hipertensión, apnea del sueño
y/o osteoartritis. Una población de pacientes con una particular
necesidad de tratamiento, son aquellos con un IMC>30 o >27 si
hay co-morbosidades.
Los pacientes humanos con necesidad de
tratamiento contra la hipertensión, son frecuentemente individuos
con sobrepeso, p.e., aquellos con IMC\geq25, pero también pueden
ser de peso corporal normal (p.e., IMC<25).
Los pacientes humanos con necesidad de
tratamiento de la diabetes de tipo 2, son típicamente individuos con
una IMC<25, p.e., individuos que no tienen sobrepeso.
El compuesto de fórmula I es preferiblemente
formulado en una forma de unidad de dosis previa a la
administración. Por lo tanto, incluso otra forma de realización de
la presente invención, es una formulación farmacéutica que
comprenda a un compuesto de fórmula I y a un vehículo
farmacéutico.
Las formulaciones farmacéuticas presentes son
preparadas mediante procedimientos conocidos, usando ingredientes
bien conocidos y totalmente disponibles. Al hacer las formulaciones
de la presente invención, el ingrediente activo (el compuesto de
fórmula I) será usualmente mezclado con un vehículo, o diluido por
un vehículo, o encerrado en un vehículo que puede tener la forma de
una cápsula, sobrecito, papel, u otro contenedor. Cuando el vehículo
sirve como diluyente, este puede ser material sólido, semisólido, o
líquido, que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el
ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en
forma de pastillas, píldoras, polvos, lociones, sobrecitos, sellos,
elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosol
(como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina suaves
y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos
empaquetados
estériles.
estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen, lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma de acacia, fosfato cálcico, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, almíbar, metil celulosa, metil y
propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite
mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes
lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y
suspensores, agentes preservantes, agentes edulcorantes o agentes
del sabor. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas
para proporcionar una liberación rápida, sostenida, o lenta, del
ingrediente activo, tras la administración al paciente.
Formulación
1
Ingrediente | Cantidad (mg/pastilla) |
Ingrediente activo | 5 - 500 |
Celulosa, microcristalina | 200 - 650 |
Dióxido de silicio | 10 - 650 |
Estearato de ácido | 5 - 15 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes están mezclados y comprimidos
para formar pastillas.
Formulación
2
Ingrediente | Cantidad (mg/ml) |
Ingrediente activo | 5 - 500 mg |
Carboximetil celulosa sódica | 50 mg |
Jarabe | 1,25 mg |
Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
Sabor | q.v. |
Color | q.v. |
Agua purificada para | 5 ml |
El medicamento es pasado por una malla Nº 45 U.S.
tamiz, y mezclado con la carboximetil celulosa sódica y el jarabe,
para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, el
sabor y el color son diluidos con algo del agua y añadidos, con
agitado. Se añade entonces suficiente agua para producir el volumen
requerido.
Formulación
3
Ingrediente | Cantidad |
Ingrediente activo | 25 mg |
Salina isotónica | 1.000 ml |
La solución de los ingredientes de arriba, es
administrada intravenosamente a un paciente, con una tasa de
aproximadamente 1 ml por minuto.
La dosis específica administrada es determinada
por las circunstancias particulares que rodean a cada situación.
Esas circunstancias incluyen, la ruta de administración, el
historial médico previo del receptor, la condición patológica o los
síntomas que están siendo tratados, la severidad de la
condición/síntomas que están siendo tratados, y la edad y sexo del
receptor. Sin embargo, se comprenderá que la dosis terapéutica
administrada será administrada por el médico, a la luz de las
circunstancias relevantes.
Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de
un compuesto de fórmula I, está sobre los 5, 10, 15 o 20 mg.
Típicamente, una dosis máxima eficaz está sobre los 500, 100, 60,
50 o 40 mg. Más típicamente, las dosis se encuentran entre los 15
mg y 60 mg. La dosis exacta puede ser determinada, de acuerdo con
la práctica estándar en las técnicas médicas de "titrado de las
dosis" al receptor; estos, administrar inicialmente una dosis
baja del compuesto, e incrementar gradualmente la dosis hasta que
el efecto terapéutico deseado sea observado.
Los compuestos pueden ser administrados por
distintas rutas, incluyendo la oral, rectal, transdermal,
subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular, intranasal.
Un compuesto de fórmula I puede ser utilizado en
combinación con otros fármacos que sean usados en el
tratamiento/prevención/supresión o mejoría de las enfermedades o
condiciones para los cuales los compuestos de fórmula I son útiles,
p.e., tratamiento de la obesidad y/o diabetes de tipo 2. Esos otros
fármaco/s pueden ser administrados, por una ruta y en una cantidad
comúnmente usados por consiguiente, contemporáneamente o
secuencialmente, con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto
de fórmula I es usado contemporáneamente con uno o más fármacos
distintos, se prefiere una forma de unidad de dosis farmacéutica
que contenga esos otros fármacos, en adición al compuesto de
fórmula I. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención, incluyen aquellos que también contendrán uno
o más ingredientes activos, en adición al compuesto de fórmula
I.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula I:
en el
que:
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
n es 0, 1 o 2;
cada D es o carbón o nitrógeno, a condición de
que al menos un D debe ser nitrógeno;
cada D' es o carbón o nitrógeno, a condición de
que solo un D' puede ser nitrógeno;
además, a condición de que el número total de D y
D' que son nitrógeno, debe ser dos y solo dos;
R es H, CN, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, CO_{2}R^{8},
CONR^{8}R^{8}, NR^{8}COR^{8}, NR^{8}R^{8}, OR^{8},
SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8} o SO_{2}NR^{8}R^{8};
R^{1} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
o R^{1} y R^{2} se combinan con el carbono al
cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7}; a condición que si R^{2} es
alquilo C_{2}-C_{6} o bencilo, entonces R^{1}
debe ser hidrógeno;
R^{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} y R^{5} son independientemente en cada
ocurrencia, H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{4}
y R^{5} se combinan con el carbono al cual están unidos, para
formar un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7};
R^{6} es independientemente en cada ocurrencia,
halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{7} es H, CO_{2}R^{9}, CONR^{9}R^{9},
CH=CHR^{10}, CH_{2}CH_{2}R^{10}, NR^{9}R^{9},
NR^{9}SO_{2}R^{9},
O(CR^{11}R^{12})_{p}R^{13},
O(CR^{11}R^{12})_{q}R^{14}, SO_{2}
R^{9}, SO_{2}NR^{9}R^{9}, opcionalmente fenil sustituido u opcionalmente heterociclo sustituido;
R^{9}, SO_{2}NR^{9}R^{9}, opcionalmente fenil sustituido u opcionalmente heterociclo sustituido;
X está ausente o es OCH_{2} o SCH_{2};
p es 0, 1, 2 o 3;
q es 1, 2 o 3;
R^{8} y R^{9} son independientemente en cada
ocurrencia, H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo; o
cuando dos restos R^{8} o dos restos R^{9} están conectados al
mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos R^{8} o R^{9}
pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
para formar un anillo pirrolidinil, piperidinil, morfolinil o
hexametilenimino;
R^{10} es ciano, CO_{2}R^{15},
CONR^{15}R^{15}, CONR^{15}SO_{2}R^{15}, SO_{2}R^{15},
heterociclo u opcionalmente fenil sustituido;
R^{11} y R^{12} son independientemente en
cada ocurrencia, H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{13} es hidrógeno, CO_{2}R^{16},
CONR^{16}R^{16}, SO_{2}R^{16}, SO_{2}NR^{17}R^{17},
opcionalmente fenil sustituido u opcionalmente heterociclo
sustituido;
R^{14} es ciano, NR^{17}R^{17},
NR^{17}SO_{2}R^{17} u OR^{17};
R^{15}, R^{16} y R^{17} son
independientemente en cada ocurrencia, H, alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o cuando dos restos
R^{15} o dos restos R^{16} o dos restos R^{17} están
conectados al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos
R^{15}, R^{16} o R^{17} pueden combinarse con el nitrógeno al
cual están unidos, para formar un anillo pirrolidinil, piperidinil,
morfolinil o hexametilenimino; o una sal farmacéutica de los
mismos.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 de la
fórmula:
o una sal farmacéutica del
mismo.
3. El compuesto de la Reivindicación 1 de la
fórmula:
o una sal farmacéutica del mismo; a
condición de que solo un D puede ser
nitrógeno.
4. El compuesto de la Reivindicación 1 de la
fórmula:
o una sal farmacéutica del
mismo.
5. El compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-4, donde:
m es 2;
n es 0 o 1;
R y R^{3} son H;
R^{1} y R^{2} son ambos metilo, o R^{1} y
R^{2} se combinan con el carbono al cual están unidos, para
formar un anillo butacíclico o pentacíclico;
R^{4} y R^{5} son independientemente H o
metilo en cada ocurrencia;
el sistema de anillo 6,5 está conectado al resto
(CR^{4}R^{5})_{m} en la posición 3 del sistema de
anillo 6,5;
R^{6} es independientemente en cada ocurrencia
metilo o metoxi;
R^{7} está en la posición 6 o 7 del sistema de
anillo 6,5 al cual está unido, y se selecciona de H,
O(CH_{2})_{p}R^{13} o tienilo;
X es OCH_{2};
p es 0 o 1; y
R^{13} es CONH_{2}, fenilo o piridil
sustituido una vez con CONH_{2}; o una sal farmacéutica del
mismo.
6. El compuesto de la Reivindicación 1, el cual
se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéutica del
mismo.
7. Un compuesto que es:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéutica del
mismo.
8. Un compuesto que es:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéutica del
mismo.
9. Un compuesto que es:
o una sal farmacéutica del
mismo.
\newpage
10. Un compuesto que es:
o una sal farmacéutica del
mismo.
11. Un compuesto de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-10, el cual es la sal de
hidrocloruro o trifluoroacetato.
12. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones
1-11, y un vehículo farmacéutico.
13. Un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento
de diabetes Tipo II, obesidad, o para su uso como estimulante del
receptor \beta_{3}.
14. El uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-11 en la fabricación de un
medicamento para tratar la diabetes de Tipo II.
15. El uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-11 en la fabricación de un
medicamento para tratar la obesidad.
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