JP2818692B2 - 新規な８―置換―２―アミノテトラリン類 - Google Patents
新規な８―置換―２―アミノテトラリン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の技術分野〕 本発明は新規な８−カルボニル−／アリール−置換２
−アミノテトラリン類、それらの対掌体および塩、それ
らの製造方法、それら化合物を含有する薬学的組成物お
よびそれら化合物の治療への使用に関する。
−アミノテトラリン類、それらの対掌体および塩、それ
らの製造方法、それら化合物を含有する薬学的組成物お
よびそれら化合物の治療への使用に関する。
本発明の一つの目的は治療に用いる化合物、特に中枢
神経系（CNS）を介した治療活性を有する化合物を提供
することにある。もう一つの目的は人間を含む哺乳動物
における５−ヒドロキシ−トリプタミン受容体に対して
選択的効果を有する化合物を提供することにある。
神経系（CNS）を介した治療活性を有する化合物を提供
することにある。もう一つの目的は人間を含む哺乳動物
における５−ヒドロキシ−トリプタミン受容体に対して
選択的効果を有する化合物を提供することにある。
哺乳動物の５−ヒドロキシ−トリプタミンニューロン
に対する作用を有する治療的に有用なテトラリン誘導体
がEP 41 488、EP 270 947およびEP 272 534に開示され
ている。
に対する作用を有する治療的に有用なテトラリン誘導体
がEP 41 488、EP 270 947およびEP 272 534に開示され
ている。
本発明の目的は、セロトニン受容体に対するアゴニス
ト、部分的アゴニストまたは拮抗剤として働くと同時に
中枢神経系の５−ヒドロキシ−トリプタミン受容体に対
し高い親和性を有する新規化合物を得ることにある。
ト、部分的アゴニストまたは拮抗剤として働くと同時に
中枢神経系の５−ヒドロキシ−トリプタミン受容体に対
し高い親和性を有する新規化合物を得ることにある。
すなわち、本発明の式Ｉで示される新規化合物および
それらの対掌体および塩は５−ヒドロキシ−トリプタミ
ンの介在する状態および障害、例えばうつ病、不安、食
欲不振、老年痴呆、アルツハイマー病、片頭痛、体温調
節系および性的障害などの治療に有用である。本発明は
更にそれら化合物、対掌体および塩を疼痛コントロール
および心血管系の調節に用いることに関する。
それらの対掌体および塩は５−ヒドロキシ−トリプタミ
ンの介在する状態および障害、例えばうつ病、不安、食
欲不振、老年痴呆、アルツハイマー病、片頭痛、体温調
節系および性的障害などの治療に有用である。本発明は
更にそれら化合物、対掌体および塩を疼痛コントロール
および心血管系の調節に用いることに関する。
すなわち、本発明は式 〔式中、 Ｒは水素またはメチルでありかつC1−メチル置換分は
cis−立体配置をとることを条件とし、 Ｚは水素またはハロゲンであり、 ＱはCOR1であるか、またはＮ、ＯまたはＳより選択さ
れる１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよくそ
して（ｉ）所望により、ハロゲン、CN、CF3、C1〜C6ア
ルキル、C2〜C6アルケニルまたは低級アルコキシより独
立的に選択される１個またはそれ以上の置換分により置
換されているかまたは（ii）２個の隣接炭素原子のとこ
ろでアリール環に融合していて該アリール環が所望によ
りハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケ
ニルまたは低級アルコキシより独立的に選択される１個
またはそれ以上の置換分により置換されている５−また
は６−員アリールであり、 R1はC1〜C6アルキルであるか、またはＯおよびＳより
選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、そして
（ｉ）所望によりハロゲン、CF3、低級アルキルまたは
低級アルコキシより独立的に選択される置換分により置
換されているかまたは（ii）２個の隣接炭素原子のとこ
ろでベンゼン環に融合していて該ベンゼン環が所望によ
りハロゲン、CF3、低級アルキルまたは低級アルコキシ
より独立的に選択される置換分により置換されている５
−または６−員芳香環であり、 R2は水素またはC1〜C6アルキルであり、 R3はC1〜C6アルキル、−（CH2）ａ−R4、−CH2−CH＝
CH＝（CH2）ｂ−R4、−CH2−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｂ−R4、 （式中、 ａは１〜５であり、 ｂは０、１または２であり、 ｃは１、２、３または４であり、 ｄは２または３であり、 ＸはＯ、ＳまたはNR5（式中R5は水素、シクロアルキ
ル、アルキル、C1〜C6アルキル（所望によりヒドロキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
バモイルまたはスルファモイルで置換されていてもよ
い）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコ
キシカルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホ
ニル、トリルスルホニル、ベンジルスルホニル、ホルミ
ル、カルバモイルまたはスルファモイルである）であ
り、 R4は水素、ハロゲン、CF3、CNまたは−CR6、−COO
R7、−CONR8R9、−SO2NR8R9、−SOnR10、−NR11R12、 （式中 ｃ、ｄおよびＸは前記の意味を有し、 Ａは水素、アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、トリルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルま
たはアルコキシカルボニルであり、 R6は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニルであり、 R7は水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはア
ラルキルであり、 R8およびR9は同一であるかまたは異なり、各々水素、
アルキル、アリールまたはアラルキルであり、 R10はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはア
ラルキルでありそしてそのアリール残基はハロゲン、シ
アノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまた
はトリフルオロメトキシで置換されていてもよく、 ｍは０、１または２であり、 R11およびR12は同一であるかまたは異なり、各々水
素、アルキル、アリールまたはアラルキルでありそして
そのアリール残基はハロゲン、シアノ、アルキル、アル
コキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよ
く、あるいは R11およびR12は窒素原子と共に （式中ｎは１または２である） なる環を形成する） なる基である） なる基であり、 R2およびR3は窒素原子と共に式 （式中、 ｃおよびｄは前記の意味を有し、そして ＹはＯ、ＳまたはNR5またはCH（CH2）ｅ−NHR5（式中
R5は前記の意味を有し、そしてｅは０、１、２、３また
は４である） なお基である） で示される環を形成する〕 で示される化合物およびそれらの対掌体および生理学的
に許容し得る塩である。
cis−立体配置をとることを条件とし、 Ｚは水素またはハロゲンであり、 ＱはCOR1であるか、またはＮ、ＯまたはＳより選択さ
れる１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよくそ
して（ｉ）所望により、ハロゲン、CN、CF3、C1〜C6ア
ルキル、C2〜C6アルケニルまたは低級アルコキシより独
立的に選択される１個またはそれ以上の置換分により置
換されているかまたは（ii）２個の隣接炭素原子のとこ
ろでアリール環に融合していて該アリール環が所望によ
りハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケ
ニルまたは低級アルコキシより独立的に選択される１個
またはそれ以上の置換分により置換されている５−また
は６−員アリールであり、 R1はC1〜C6アルキルであるか、またはＯおよびＳより
選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、そして
（ｉ）所望によりハロゲン、CF3、低級アルキルまたは
低級アルコキシより独立的に選択される置換分により置
換されているかまたは（ii）２個の隣接炭素原子のとこ
ろでベンゼン環に融合していて該ベンゼン環が所望によ
りハロゲン、CF3、低級アルキルまたは低級アルコキシ
より独立的に選択される置換分により置換されている５
−または６−員芳香環であり、 R2は水素またはC1〜C6アルキルであり、 R3はC1〜C6アルキル、−（CH2）ａ−R4、−CH2−CH＝
CH＝（CH2）ｂ−R4、−CH2−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｂ−R4、 （式中、 ａは１〜５であり、 ｂは０、１または２であり、 ｃは１、２、３または４であり、 ｄは２または３であり、 ＸはＯ、ＳまたはNR5（式中R5は水素、シクロアルキ
ル、アルキル、C1〜C6アルキル（所望によりヒドロキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
バモイルまたはスルファモイルで置換されていてもよ
い）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコ
キシカルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホ
ニル、トリルスルホニル、ベンジルスルホニル、ホルミ
ル、カルバモイルまたはスルファモイルである）であ
り、 R4は水素、ハロゲン、CF3、CNまたは−CR6、−COO
R7、−CONR8R9、−SO2NR8R9、−SOnR10、−NR11R12、 （式中 ｃ、ｄおよびＸは前記の意味を有し、 Ａは水素、アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、トリルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルま
たはアルコキシカルボニルであり、 R6は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニルであり、 R7は水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはア
ラルキルであり、 R8およびR9は同一であるかまたは異なり、各々水素、
アルキル、アリールまたはアラルキルであり、 R10はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはア
ラルキルでありそしてそのアリール残基はハロゲン、シ
アノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまた
はトリフルオロメトキシで置換されていてもよく、 ｍは０、１または２であり、 R11およびR12は同一であるかまたは異なり、各々水
素、アルキル、アリールまたはアラルキルでありそして
そのアリール残基はハロゲン、シアノ、アルキル、アル
コキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよ
く、あるいは R11およびR12は窒素原子と共に （式中ｎは１または２である） なる環を形成する） なる基である） なる基であり、 R2およびR3は窒素原子と共に式 （式中、 ｃおよびｄは前記の意味を有し、そして ＹはＯ、ＳまたはNR5またはCH（CH2）ｅ−NHR5（式中
R5は前記の意味を有し、そしてｅは０、１、２、３また
は４である） なお基である） で示される環を形成する〕 で示される化合物およびそれらの対掌体および生理学的
に許容し得る塩である。
式Ｉにおけるアルキルは、１〜12個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｉ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチルおよびｉ−オクチルなどを表わす。好
ましいアルキル基は１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基である。
る直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｉ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチルおよびｉ−オクチルなどを表わす。好
ましいアルキル基は１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基である。
式ＩにおけるC1〜C6アルキルは１〜５個の炭素原子を
有する直鎖状、分枝鎖状および環状アルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペ
ンチル、ｔ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、エチルシ
クロプロピル、メチルシクロブチルなどを表わす。好ま
しいアルキル基は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である。
有する直鎖状、分枝鎖状および環状アルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペ
ンチル、ｔ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、エチルシ
クロプロピル、メチルシクロブチルなどを表わす。好ま
しいアルキル基は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である。
式Ｉにおける低級アルキルは１〜４個の炭素原子を有
する直鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピルまたはｎ−ブチル、好ましくはエチル、ｎ−プロ
ピル、を表わす。
する直鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピルまたはｎ−ブチル、好ましくはエチル、ｎ−プロ
ピル、を表わす。
式Ｉにおけるシクロアルキルは５〜８個の炭素原子を
有する環状炭素原子鎖、例えばシクロペチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを表わ
す。
有する環状炭素原子鎖、例えばシクロペチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを表わ
す。
式Ｉにおけるアルケニルは２〜12個の炭素原子を有し
１個または２個の二重結合を含有する直鎖状または分枝
鎖状炭素原子鎖、例えばアリル、プロペニル、イソプロ
ペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペ
テニル、ヘキサニル、イソヘキサニル、ヘプタニル、イ
ソヘプタニル、オクタニルおよびイソオクタニルなどを
表わす。好ましいアルケニル基は２〜４個の炭素原子お
よび１個の二重結合を有する。
１個または２個の二重結合を含有する直鎖状または分枝
鎖状炭素原子鎖、例えばアリル、プロペニル、イソプロ
ペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペ
テニル、ヘキサニル、イソヘキサニル、ヘプタニル、イ
ソヘプタニル、オクタニルおよびイソオクタニルなどを
表わす。好ましいアルケニル基は２〜４個の炭素原子お
よび１個の二重結合を有する。
式ＩにおけるC2〜C6アルケニルは２〜６個の炭素原子
を有し１個または２個の二重結合を含有する直鎖状また
は分枝鎖状炭素原子鎖、例えばアリル、プロペニル、イ
ソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、
イソペンテニルなどを表わす。好ましいアルケニル基は
２〜４個の炭素原子および１個の二重結合を有する。
を有し１個または２個の二重結合を含有する直鎖状また
は分枝鎖状炭素原子鎖、例えばアリル、プロペニル、イ
ソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、
イソペンテニルなどを表わす。好ましいアルケニル基は
２〜４個の炭素原子および１個の二重結合を有する。
式Ｉにおけるアルコキシは１〜12個の炭素原子、好ま
しくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状炭素原子鎖に酸素原子が結合したものである。例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソプトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、
ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプト
キシ、オクトキシおよびイソオクトキシなどである。
しくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状炭素原子鎖に酸素原子が結合したものである。例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソプトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、
ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプト
キシ、オクトキシおよびイソオクトキシなどである。
式Ｉにおける低級アルコキシは１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシまたはブトキシ、好ましくはメトキシおよび
エトキシなどを表わす。
有する直鎖状アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシまたはブトキシ、好ましくはメトキシおよび
エトキシなどを表わす。
式ＩのＱの定義におけるＮ、ＯまたはＳより選択され
る１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよくそし
て（ｉ）所望によりハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキ
ル、C2〜C6アルケニルまたは低級アルコキシより独立的
に選択される１個またはそれ以上の置換分により置換さ
れているかまたは（ii）２個の隣接炭素原子のところで
アリール環に融合していて該アリール環が所望によりハ
ロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル
または低級アルコキシより独立的に選択される１個また
はそれ以上の置換分により置換されている５−または６
−員アリールは（ｉ）置換された、または置換されてい
ない、フェニル、チエニル、フリール、ピリジル、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピラダジニル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピペラジニルまたはモルホリニ
ル、または（ii）置換された、または置換されていない
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キナキサゾリル
またはインドリルを表わす。
る１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよくそし
て（ｉ）所望によりハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキ
ル、C2〜C6アルケニルまたは低級アルコキシより独立的
に選択される１個またはそれ以上の置換分により置換さ
れているかまたは（ii）２個の隣接炭素原子のところで
アリール環に融合していて該アリール環が所望によりハ
ロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル
または低級アルコキシより独立的に選択される１個また
はそれ以上の置換分により置換されている５−または６
−員アリールは（ｉ）置換された、または置換されてい
ない、フェニル、チエニル、フリール、ピリジル、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピラダジニル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピペラジニルまたはモルホリニ
ル、または（ii）置換された、または置換されていない
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キナキサゾリル
またはインドリルを表わす。
式Ｉにおけるアシルはフェニルまたは１〜６個の炭素
原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状炭素原子がカルボニル基に結合したもの、例
えば、ベンゾイル、アセチル、エチルカルボニル、プロ
ピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカル
ボニルおよびイソブチルカルボニルなどを表わす。
原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状炭素原子がカルボニル基に結合したもの、例
えば、ベンゾイル、アセチル、エチルカルボニル、プロ
ピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカル
ボニルおよびイソブチルカルボニルなどを表わす。
式Ｉにおけるアリールは６〜12個の炭素原子を有する
芳香族残基、例えばフェニル、ナフチルおよびビフェニ
ルなどを表わす。
芳香族残基、例えばフェニル、ナフチルおよびビフェニ
ルなどを表わす。
式Ｉにおけるアラルキルは７〜14個の炭素原子を有す
るアリール残基がアルキレン鎖に結合したもの、好まし
くは脂肪族鎖に１〜６個の炭素原子および芳香環に６〜
12個の炭素原子を有するアラルキル残基を表わす。例え
ばベンジル、ナフチルメチル、フェネチルおよびフェニ
ルプロピルである。
るアリール残基がアルキレン鎖に結合したもの、好まし
くは脂肪族鎖に１〜６個の炭素原子および芳香環に６〜
12個の炭素原子を有するアラルキル残基を表わす。例え
ばベンジル、ナフチルメチル、フェネチルおよびフェニ
ルプロピルである。
式Ｉにおけるアルコキシカルボニルは （式中アルキルは前記定義どおりである）で示される基
を表わす。好ましいアルコキシカルボニルはアルキル鎖
に１〜４個の炭素原子を有するもの例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよび
イソブトキシカルボニルなどである。
を表わす。好ましいアルコキシカルボニルはアルキル鎖
に１〜４個の炭素原子を有するもの例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよび
イソブトキシカルボニルなどである。
式Ｉにおけるハロゲンは弗素、塩素、臭素、沃素、好
ましくは弗素、塩素および臭素、特に弗素を表わす。
ましくは弗素、塩素および臭素、特に弗素を表わす。
Ｃ、ＯまたはＳより選択される原子を含有する適当な
５−または６−員芳香環の例はフェニル、チエニルおよ
びフラニルである。２個の隣接炭素原子で融合している
Ｃ、ＯまたはＳ原子を含有する適当な５−または６−員
芳香環の例はベンゾフランである。
５−または６−員芳香環の例はフェニル、チエニルおよ
びフラニルである。２個の隣接炭素原子で融合している
Ｃ、ＯまたはＳ原子を含有する適当な５−または６−員
芳香環の例はベンゾフランである。
本発明の化合物は、１個または２個の不整炭素原子を
有する。Ｒが水素である場合には本発明化合物は窒素原
子に隣接した不整原子、すなわち、C2、を有し、またＲ
がメチルである場合には本発明化合物は炭素原子に隣接
した不整炭素原子、およびメチル基に隣接した不整炭素
原子、すなわちC1およびC2を有する。すなわち、それら
化合物は２個または４個の立体異性体、すなわち対掌体
および／またはジアステレオマーとして存在する。純粋
な対掌体およびラセミ混合物はいずれも本発明の範囲に
包含される。本発明化合物の治療特性は程度の差はあ
れ、ラセミ体／対掌体剤割合に依存する。
有する。Ｒが水素である場合には本発明化合物は窒素原
子に隣接した不整原子、すなわち、C2、を有し、またＲ
がメチルである場合には本発明化合物は炭素原子に隣接
した不整炭素原子、およびメチル基に隣接した不整炭素
原子、すなわちC1およびC2を有する。すなわち、それら
化合物は２個または４個の立体異性体、すなわち対掌体
および／またはジアステレオマーとして存在する。純粋
な対掌体およびラセミ混合物はいずれも本発明の範囲に
包含される。本発明化合物の治療特性は程度の差はあ
れ、ラセミ体／対掌体剤割合に依存する。
式ＩのC1−メチル化誘導体のうち、そのメチル置換分
がC2における２−アミノ置換分に対しcis立体配置にあ
るものが強力な５−ヒドロキシトルプタミン受容体アゴ
ニストであることがわかった。好ましい化合物は1S,2R
−立体配置を有する。
がC2における２−アミノ置換分に対しcis立体配置にあ
るものが強力な５−ヒドロキシトルプタミン受容体アゴ
ニストであることがわかった。好ましい化合物は1S,2R
−立体配置を有する。
本発明化合物の無毒性で生理学的に許容し得る酸付加
塩の形成には有機酸および無機酸のいずれも用いること
ができる。酸の例としては硫酸、硝酸、燐酸、シュウ
酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石
酸、パモエ酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、
コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマール
酸、マレイン酸および安息香酸などが挙げられる。これ
らの塩は当該技術分野において知られた方法により容易
に製造される。
塩の形成には有機酸および無機酸のいずれも用いること
ができる。酸の例としては硫酸、硝酸、燐酸、シュウ
酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石
酸、パモエ酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、
コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマール
酸、マレイン酸および安息香酸などが挙げられる。これ
らの塩は当該技術分野において知られた方法により容易
に製造される。
好ましい化合物はＱがフェニル、フルオロフェニル、
チエニル、またはフラニルまたはCOR1（ここでR1はC
H3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、シクロプロピル、メチ
ルシクロプロピル、メチルシクロブチルである）であ
り、R3がC1〜C6アルキルであり、そしてＲが水素である
ものである。
チエニル、またはフラニルまたはCOR1（ここでR1はC
H3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、シクロプロピル、メチ
ルシクロプロピル、メチルシクロブチルである）であ
り、R3がC1〜C6アルキルであり、そしてＲが水素である
ものである。
本発明化合物は、本発明のもう一つの観点を構成する
以方の方法のいずれかにより製造してもよい。
以方の方法のいずれかにより製造してもよい。
ａ） 式（II） （式中Ｘは離脱基、例えばトリフルオロメタンスルホネ
ート（Tf）、ホスホネート、ハライド例えばBrまたはＩ
であり、そしてＲ、R2およびR3は前記定義どおりであ
る）で示される化合物を、Ｘ基をカルボニル基COR1に置
換することにより転化して式I Aで示される化合物を形
成する。
ート（Tf）、ホスホネート、ハライド例えばBrまたはＩ
であり、そしてＲ、R2およびR3は前記定義どおりであ
る）で示される化合物を、Ｘ基をカルボニル基COR1に置
換することにより転化して式I Aで示される化合物を形
成する。
化合物（II）は、次の触媒サイクルにより化合物（I
A）に変えることができる。金属（Ｍ）は、零価遷移金
属M0、例えばアリール−Ｘ−結合、例えばアリール−ハ
ロゲン結合、に対して酸化的付加を受ける能力のあるPd
またはNiなどであるべきである。M0は一酸化炭素（CO）
でMIIを処理することにより系内で生成させることがで
きる。M1は最初に形成されるカルボニル化σ−アリール
−金属−Ｘ−錯体（例えばσ−アリール−金属ハライド
錯体）との金属交換（transmetallation）を受けること
ができる金属、例えばSn、Mg、Zn、Zr、Ｂ、Al、Liなど
であるべきである。
A）に変えることができる。金属（Ｍ）は、零価遷移金
属M0、例えばアリール−Ｘ−結合、例えばアリール−ハ
ロゲン結合、に対して酸化的付加を受ける能力のあるPd
またはNiなどであるべきである。M0は一酸化炭素（CO）
でMIIを処理することにより系内で生成させることがで
きる。M1は最初に形成されるカルボニル化σ−アリール
−金属−Ｘ−錯体（例えばσ−アリール−金属ハライド
錯体）との金属交換（transmetallation）を受けること
ができる金属、例えばSn、Mg、Zn、Zr、Ｂ、Al、Liなど
であるべきである。
更なる試剤は、一酸化炭素、不活性有機溶媒好ましく
は極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトン、
アセトニトリルなどの中のアミン、例えばトリエチルア
ミンである。反応は通常、＋40〜＋120℃の温度および
１〜５バールの圧力で行われる。最終的に、所望のR1基
を得るために（例えばアルキンまたはアルケンをアルカ
ンに変えるために）接触水素転化（例えばH2、Pd（Ｃ）
を使用することによる）を行うことが必要となることも
あり得る。
は極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトン、
アセトニトリルなどの中のアミン、例えばトリエチルア
ミンである。反応は通常、＋40〜＋120℃の温度および
１〜５バールの圧力で行われる。最終的に、所望のR1基
を得るために（例えばアルキンまたはアルケンをアルカ
ンに変えるために）接触水素転化（例えばH2、Pd（Ｃ）
を使用することによる）を行うことが必要となることも
あり得る。
ｂ） 化合物（I A）は逆の過程により形成することも
できる：反応は零価遷移金属M0、例えばR1−Ｘ（式中R1
は式I Aの下で定義されたとおりであり、そしてＸは離
脱基、例えばハライドである）に対する酸化付加、一酸
化炭素処理次いで式IIIの化合物に付加を受けることの
できるPd、またはNiなどを用い触媒サイクルとして行わ
れる。
できる：反応は零価遷移金属M0、例えばR1−Ｘ（式中R1
は式I Aの下で定義されたとおりであり、そしてＸは離
脱基、例えばハライドである）に対する酸化付加、一酸
化炭素処理次いで式IIIの化合物に付加を受けることの
できるPd、またはNiなどを用い触媒サイクルとして行わ
れる。
R1−CO−MII−ＸはR1−COClから直接形成することも
できる。反応条件および試剤は前記方法ａ）に記載のも
のと同じである。
できる。反応条件および試剤は前記方法ａ）に記載のも
のと同じである。
ｃ） 式II （式中Ｘは離脱基例えばトリフルオロメタンスルホネー
ト（Tf）、ホスホネート、ハライド例えばBrまたはＩで
あり、そしてＲ、R2およびR3は前記定義どおりである）
で示される化合物を、Ｘ基を、前記定義の如くＮ、Ｏま
たはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含
んでいてもよくそして置換されているかまたは２個の隣
接炭素原子のところでアリール環に融合されている５−
または６−員アリール（Ar）で置換することにより転化
させて式（I B）の化合物を形成する。
ト（Tf）、ホスホネート、ハライド例えばBrまたはＩで
あり、そしてＲ、R2およびR3は前記定義どおりである）
で示される化合物を、Ｘ基を、前記定義の如くＮ、Ｏま
たはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含
んでいてもよくそして置換されているかまたは２個の隣
接炭素原子のところでアリール環に融合されている５−
または６−員アリール（Ar）で置換することにより転化
させて式（I B）の化合物を形成する。
化合物（II）は、零価遷移金属、例えば、アリール−
Ｘ結合への酸化的付加を受ける能力を有するPdまたはNi
と反応させることにより（I B）に変えることができ
る。適当なアリール置換分はトリアルキル−アリールス
タンナンを介して導入することができる。
Ｘ結合への酸化的付加を受ける能力を有するPdまたはNi
と反応させることにより（I B）に変えることができ
る。適当なアリール置換分はトリアルキル−アリールス
タンナンを介して導入することができる。
更なる試剤はアミン、例えばトリエチルアミンおよび
リチウム塩、例えば塩化リチウムである。反応は好まし
くは極性非プロトン溶媒例えばジメチルホルムアミド、
ジオキサリン、アセトニトリル、またはジメチルスルホ
キシド中、＋40〜＋120℃の温度で行われる。
リチウム塩、例えば塩化リチウムである。反応は好まし
くは極性非プロトン溶媒例えばジメチルホルムアミド、
ジオキサリン、アセトニトリル、またはジメチルスルホ
キシド中、＋40〜＋120℃の温度で行われる。
ｄ） 式（Ｖ） （式中Ｘは離脱基例えばトリフルオロメタンスルホネー
ト（Tf）であり、Ｚはハロゲンであり、そしてＲ、R2、
R3は前記定義どおりである） で示される化合物を、Ｘ基をＱ基（これは前記定義に従
ってカルボキシ基COR1または５−あるいは６−員アリー
ルである）に置換することにより変えてａ）、ｂ）、
ｃ）法に記載の如く製造される。
ト（Tf）であり、Ｚはハロゲンであり、そしてＲ、R2、
R3は前記定義どおりである） で示される化合物を、Ｘ基をＱ基（これは前記定義に従
ってカルボキシ基COR1または５−あるいは６−員アリー
ルである）に置換することにより変えてａ）、ｂ）、
ｃ）法に記載の如く製造される。
ｅ） 式（IV） （式中R2およびR3は前記定義どおりである） で示される化合物（EP 272 534に記載されている）を、
そのニトリルをカルボキシ基COR1で置換することにより
転化させて式I Aの化合物を形成する。反応は、不活性
有機溶媒好ましくは無機性非プロトン溶媒、例えばエー
テル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ベンゼン中、適当な有機金属試剤、好ましくは有機リチ
ウムまたはグリニヤール試剤で処理し、次いで中間体錯
体を加水分解して目的化合物とすることにより行われ
る。
そのニトリルをカルボキシ基COR1で置換することにより
転化させて式I Aの化合物を形成する。反応は、不活性
有機溶媒好ましくは無機性非プロトン溶媒、例えばエー
テル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ベンゼン中、適当な有機金属試剤、好ましくは有機リチ
ウムまたはグリニヤール試剤で処理し、次いで中間体錯
体を加水分解して目的化合物とすることにより行われ
る。
薬学的調製物 本発明によれば、式Ｉの化合物は、通常、活性成分を
遊離塩基または薬学的に許容し得る無毒性酸付加塩例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫
酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュ
ウ酸塩などとして含む薬学的に許容し得る剤形の薬学的
調製物として、経口投与、直腸投与または注射により投
与してもよい。剤形は固体、半固体または液体調製物で
あってよい。通常、活性物質は注射用調製物の場合は調
製物の0.1〜99重量％、特に0.5〜20重量％、または経口
投与に適した調製物の場合は0.2〜50重量％を構成する
ことになる。
遊離塩基または薬学的に許容し得る無毒性酸付加塩例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫
酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュ
ウ酸塩などとして含む薬学的に許容し得る剤形の薬学的
調製物として、経口投与、直腸投与または注射により投
与してもよい。剤形は固体、半固体または液体調製物で
あってよい。通常、活性物質は注射用調製物の場合は調
製物の0.1〜99重量％、特に0.5〜20重量％、または経口
投与に適した調製物の場合は0.2〜50重量％を構成する
ことになる。
式Ｉの化合物を含有する薬学的調製物を経口投与用の
投与用単位の形で作るには、選択された化合物を固体賦
形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトー
ル、マンニトール、スターチ例えばポテトスターチ、コ
ーンスターチまたはアミロペクチン、セルロース誘導
体、結合剤例えばゼラチンまたはポリビニルビロリド
ン、および潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワッ
クス、パラフィン、などと混合し次いで錠剤に圧縮する
ことができる。被覆錠が必要される場合には、前述の如
く調製されたコア部分を、例えばアルビアゴム、ゼラチ
ン、タルク、二酸化チタンなどを含んでもよい濃縮糖溶
液で被覆してもよい。あるいは、錠剤を易揮発性有機溶
媒または有機溶媒混合物に溶解した当業者に知られたポ
リマーで被覆することもできる。異なる活性物質または
異なる量の活性化合物を含む錠剤を容易に識別できるよ
うに色素をこれらのコーティングに添加してもよい。
投与用単位の形で作るには、選択された化合物を固体賦
形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトー
ル、マンニトール、スターチ例えばポテトスターチ、コ
ーンスターチまたはアミロペクチン、セルロース誘導
体、結合剤例えばゼラチンまたはポリビニルビロリド
ン、および潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワッ
クス、パラフィン、などと混合し次いで錠剤に圧縮する
ことができる。被覆錠が必要される場合には、前述の如
く調製されたコア部分を、例えばアルビアゴム、ゼラチ
ン、タルク、二酸化チタンなどを含んでもよい濃縮糖溶
液で被覆してもよい。あるいは、錠剤を易揮発性有機溶
媒または有機溶媒混合物に溶解した当業者に知られたポ
リマーで被覆することもできる。異なる活性物質または
異なる量の活性化合物を含む錠剤を容易に識別できるよ
うに色素をこれらのコーティングに添加してもよい。
軟ゼラチンカプセルの製造には、活性物質を例えば植
物油またはポリエチレングリコールなどと混合してもよ
い。硬ゼラチンカプセルは、前述の錠剤用賦形剤、例え
ばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニト
ール、スターチ（例えばポテトスターチ、コーンスター
チまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼ
ラチンを用いた活性物質の顆粒を含んでいてよい。更
に、硬ゼラチンカプセルには薬剤の液体または半固体を
充填することもできる。
物油またはポリエチレングリコールなどと混合してもよ
い。硬ゼラチンカプセルは、前述の錠剤用賦形剤、例え
ばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニト
ール、スターチ（例えばポテトスターチ、コーンスター
チまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼ
ラチンを用いた活性物質の顆粒を含んでいてよい。更
に、硬ゼラチンカプセルには薬剤の液体または半固体を
充填することもできる。
直腸投与用の投与量単位は溶液または懸濁液であって
よく、あるいは天然脂肪基材と混合された活性物質より
成る坐薬として、あるいは植物油またはパラフィン油と
混合された活性物質より成るゼラチン直腸カプセルとし
て調製することもできる。
よく、あるいは天然脂肪基材と混合された活性物質より
成る坐薬として、あるいは植物油またはパラフィン油と
混合された活性物質より成るゼラチン直腸カプセルとし
て調製することもできる。
経口投与用液状調製物は、シロップまたは懸濁液、例
えば約0.2〜約20重量％のここに記載された活性物質を
含み残余が糖、およびエタノール、水、グリセロールお
よびプロピレングリコールの混合物である溶液の形であ
ってよい。所望により、かかる液状調製物は着色剤、フ
レーバー付与剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセ
ルロース（増粘剤として）または当業者に知れれた他の
賦形剤を含んでいてもよい。
えば約0.2〜約20重量％のここに記載された活性物質を
含み残余が糖、およびエタノール、水、グリセロールお
よびプロピレングリコールの混合物である溶液の形であ
ってよい。所望により、かかる液状調製物は着色剤、フ
レーバー付与剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセ
ルロース（増粘剤として）または当業者に知れれた他の
賦形剤を含んでいてもよい。
注射による非経口投与用溶液は、活性物質の水溶性で
薬学的に許容し得る塩を、好ましくは約0.5〜約10重量
％の濃度で含む水溶液として調製することができる。こ
れらの溶液は安定化剤および／または緩衝剤を含んでい
てもよく、この便宜のために各種投与量ユニットアンプ
ルに入れて提供してもよい。
薬学的に許容し得る塩を、好ましくは約0.5〜約10重量
％の濃度で含む水溶液として調製することができる。こ
れらの溶液は安定化剤および／または緩衝剤を含んでい
てもよく、この便宜のために各種投与量ユニットアンプ
ルに入れて提供してもよい。
人間の治療における本発明化合物の適切な日用量は経
口投与の場合は約0.01〜100mg/kg（体重）および非経口
投与の場合には0.001〜100mg/kg（体重）である。
口投与の場合は約0.01〜100mg/kg（体重）および非経口
投与の場合には0.001〜100mg/kg（体重）である。
実施例１ （±）−２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフル
オロメチルスロホニル）オキシ〕−テトラリン トリフルオロメタンスルホン酸無水物（7.0g,24.8mmo
l）のジクロロメタン（20ml）中の溶液を−70℃に保た
れた炭酸カリウム（3.4g,24.8mmol）および８−ヒドロ
キシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（3.06g,1
2.4mmol）のジクロロメタン（300ml）中の混合物に添加
した。冷却浴を取り除き、そして一夜撹拌し続けた。そ
の混合物を氷冷飽和炭酸カリウム水溶液で抽出した。そ
の有機槽を乾燥し（炭酸カリウム）、濾過し、そして濃
縮した。残留物をエーテル／軽石油（1:8）で溶出され
るアルミナカラムで精製して得られた5.01gの油状物を
塩酸塩に変えた。エタノール／エーテルから再結晶して
5.01g（97％）の純粋な２−（ジプロピルアミノ）−８
−〔（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ〕テトラ
リン塩酸塩を得た。
オロメチルスロホニル）オキシ〕−テトラリン トリフルオロメタンスルホン酸無水物（7.0g,24.8mmo
l）のジクロロメタン（20ml）中の溶液を−70℃に保た
れた炭酸カリウム（3.4g,24.8mmol）および８−ヒドロ
キシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（3.06g,1
2.4mmol）のジクロロメタン（300ml）中の混合物に添加
した。冷却浴を取り除き、そして一夜撹拌し続けた。そ
の混合物を氷冷飽和炭酸カリウム水溶液で抽出した。そ
の有機槽を乾燥し（炭酸カリウム）、濾過し、そして濃
縮した。残留物をエーテル／軽石油（1:8）で溶出され
るアルミナカラムで精製して得られた5.01gの油状物を
塩酸塩に変えた。エタノール／エーテルから再結晶して
5.01g（97％）の純粋な２−（ジプロピルアミノ）−８
−〔（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ〕テトラ
リン塩酸塩を得た。
（±）−（Ｒ）−２−（ジプロピルアミノ）−８−
（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラリンお
よび（−）−（Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）−８−
（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラリンも
同じく、高い収率および光学純度で得ることのできる８
−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンの
それぞれの対掌体から製造した。
（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラリンお
よび（−）−（Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）−８−
（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラリンも
同じく、高い収率および光学純度で得ることのできる８
−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンの
それぞれの対掌体から製造した。
実施例２ （±）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テト
ラリン酸塩酸 ２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフルオロメ
チルスホニル）−オキシ〕テトラリン（455mg,1.2mmo
l）、テトラメチルスタンナン（257mg,1.44mmol）、塩
化リチウム（158mg,3.7mmol）、ジクロロ〔1,1′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（I
I）（PdCl2（dppf）;61mg,0.07mmol）、分子ふるい（４
Å;120mg）およびジメチルホルムアミド（10ml）の混合
物を一酸化炭素の雰囲気下に90℃で14時間撹拌した。触
媒を濾過し、そして濾液と水とエーテルの間に分配し
た。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空濃縮
した。残留物をエーテル／軽石油（1:16）で溶出される
アルミナカラムでのクロマトグラフィーにより精製し
た。純粋な画分をプールしそして濃縮し、そして得られ
た油状物をエーテル性塩化水素で処理すると158mg（70
％）の純粋な８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）
テトラリン塩酸塩が得られたが、これはCHCl3およびジ
エチルエーテルから再結晶することができた。融点125
〜127℃。
ラリン酸塩酸 ２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフルオロメ
チルスホニル）−オキシ〕テトラリン（455mg,1.2mmo
l）、テトラメチルスタンナン（257mg,1.44mmol）、塩
化リチウム（158mg,3.7mmol）、ジクロロ〔1,1′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（I
I）（PdCl2（dppf）;61mg,0.07mmol）、分子ふるい（４
Å;120mg）およびジメチルホルムアミド（10ml）の混合
物を一酸化炭素の雰囲気下に90℃で14時間撹拌した。触
媒を濾過し、そして濾液と水とエーテルの間に分配し
た。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空濃縮
した。残留物をエーテル／軽石油（1:16）で溶出される
アルミナカラムでのクロマトグラフィーにより精製し
た。純粋な画分をプールしそして濃縮し、そして得られ
た油状物をエーテル性塩化水素で処理すると158mg（70
％）の純粋な８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）
テトラリン塩酸塩が得られたが、これはCHCl3およびジ
エチルエーテルから再結晶することができた。融点125
〜127℃。
実施例３ （±）−メチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン
−８−カルボキシレート塩酸塩 ２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフルオロメ
チルスホニル）−オキシ〕テトラリン（3.5mg,9.2mmo
l）、トリエチルアギン（1.86mg,18.4mmol）、酢酸パラ
ジウム（II）（62mg,0.28mmol）、1,1′−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン（306mg,0.55mmol）、メタ
ノール（5.7g,184mmol）およびジメチルスルホキシド
（70ml）の混合物を陽圧の一酸化炭素の下に一夜撹拌し
た。その混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液およびエー
テルの間に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）そして真空濃縮した。残留物をエーテル／軽石油
（1:16）でまず溶出されるアルミナカラムでのクロマト
グラフィーにより精製した。純粋な画分をプールしそし
て濃縮した。残留油状物を塩酸塩に転化した。ジエチル
エーテル／クロロホルムから再結晶して2.08g（92％）
のメチル２−（ジプロピルアミノ）テトラリン−８−カ
ルボキシレート塩酸塩、融点136〜137℃、を得た。
−８−カルボキシレート塩酸塩 ２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフルオロメ
チルスホニル）−オキシ〕テトラリン（3.5mg,9.2mmo
l）、トリエチルアギン（1.86mg,18.4mmol）、酢酸パラ
ジウム（II）（62mg,0.28mmol）、1,1′−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン（306mg,0.55mmol）、メタ
ノール（5.7g,184mmol）およびジメチルスルホキシド
（70ml）の混合物を陽圧の一酸化炭素の下に一夜撹拌し
た。その混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液およびエー
テルの間に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）そして真空濃縮した。残留物をエーテル／軽石油
（1:16）でまず溶出されるアルミナカラムでのクロマト
グラフィーにより精製した。純粋な画分をプールしそし
て濃縮した。残留油状物を塩酸塩に転化した。ジエチル
エーテル／クロロホルムから再結晶して2.08g（92％）
のメチル２−（ジプロピルアミノ）テトラリン−８−カ
ルボキシレート塩酸塩、融点136〜137℃、を得た。
実施例４ （±）−８−カルボキシ−２−（ジプロピルアミノ）テ
トラリン メチル２−（ジプロピルアミノ）テトラリン−８−カ
ルボキシレート塩酸塩（1.5g,4.6mmol）、水酸化ナトリ
ウム（736mg,18.4mmol）、メタノール（25ml）および水
（4ml）の溶液を一夜撹拌した。メタノールを蒸発させ
た。pHが約６になるまで濃塩酸を転化した。その溶液を
クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）そして濃縮して1.23g（97％）の純粋な８−カル
ボキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンを油状物
として得た。塩酸塩は245〜247℃で融解し、またそれは
メタノール／ジエチルエーテルから再結晶できた。
トラリン メチル２−（ジプロピルアミノ）テトラリン−８−カ
ルボキシレート塩酸塩（1.5g,4.6mmol）、水酸化ナトリ
ウム（736mg,18.4mmol）、メタノール（25ml）および水
（4ml）の溶液を一夜撹拌した。メタノールを蒸発させ
た。pHが約６になるまで濃塩酸を転化した。その溶液を
クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）そして濃縮して1.23g（97％）の純粋な８−カル
ボキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンを油状物
として得た。塩酸塩は245〜247℃で融解し、またそれは
メタノール／ジエチルエーテルから再結晶できた。
実施例５ （±）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テト
ラリン塩酸塩 メチルリチウムのエーテル中の５％溶液（0.6ml,0.96
mmol）を（±）−８−カルボキシ−２−（ジプロピルア
ミノ）テトラリン塩酸塩（100mg,0.32mmol）のエーテル
中の冷スラリーに添加した。その混合物を室温で窒素下
に３日間撹拌した。注意深く水を添加しそしてその混合
物をエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（炭酸カリウ
ム）そして濃縮した。残留物をエーテル／軽石油（1:
4）で溶出されたアルミナカラムでのクラマトグラフィ
ーにより精製した。純粋な画分をプールし、濃縮しそし
て塩酸塩に変えた。アセトニトリル／エーテルから再結
晶して55mg（56％）の純粋な８−アセチル−２−（ジプ
ロピルアミノ）テトラリン塩酸塩を得た。
ラリン塩酸塩 メチルリチウムのエーテル中の５％溶液（0.6ml,0.96
mmol）を（±）−８−カルボキシ−２−（ジプロピルア
ミノ）テトラリン塩酸塩（100mg,0.32mmol）のエーテル
中の冷スラリーに添加した。その混合物を室温で窒素下
に３日間撹拌した。注意深く水を添加しそしてその混合
物をエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（炭酸カリウ
ム）そして濃縮した。残留物をエーテル／軽石油（1:
4）で溶出されたアルミナカラムでのクラマトグラフィ
ーにより精製した。純粋な画分をプールし、濃縮しそし
て塩酸塩に変えた。アセトニトリル／エーテルから再結
晶して55mg（56％）の純粋な８−アセチル−２−（ジプ
ロピルアミノ）テトラリン塩酸塩を得た。
実施例６ （±）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テト
ラリン塩酸塩 （±）−２−（プロピルアミノ）−８−〔（トリフル
オロメチル−スルホニル）オキシテトラリン（308mg,0.
79mmol）、テトラメチルスタンナン（167mg,0,95mmo
l）、塩化リチウム（104mg,2.5mmol）、ジクロロ〔1,
1′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラ
ジウム（II）〔PdCl2（dppf）〕（40mg,0.047mmol）、
分子ふるい（４Å,120mg）、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルフェノール（触媒量）のジメチルホルムアミド
（6ml）中の混合物を一酸化炭素雰囲気下に90℃で20時
間撹拌した。触媒を濾去しその濾液を水とエーテルの間
に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして
真空濃縮した。残留物をエチル／軽石油（1:16）で溶出
されたアルミナカラムのクロマトグラフィーにより精製
した。純粋な画分をプールしそして濃縮して120mg（42
％）の（＋）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミ
ノ）テトラリンを油状物として得た。
ラリン塩酸塩 （±）−２−（プロピルアミノ）−８−〔（トリフル
オロメチル−スルホニル）オキシテトラリン（308mg,0.
79mmol）、テトラメチルスタンナン（167mg,0,95mmo
l）、塩化リチウム（104mg,2.5mmol）、ジクロロ〔1,
1′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラ
ジウム（II）〔PdCl2（dppf）〕（40mg,0.047mmol）、
分子ふるい（４Å,120mg）、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルフェノール（触媒量）のジメチルホルムアミド
（6ml）中の混合物を一酸化炭素雰囲気下に90℃で20時
間撹拌した。触媒を濾去しその濾液を水とエーテルの間
に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして
真空濃縮した。残留物をエチル／軽石油（1:16）で溶出
されたアルミナカラムのクロマトグラフィーにより精製
した。純粋な画分をプールしそして濃縮して120mg（42
％）の（＋）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミ
ノ）テトラリンを油状物として得た。
実施例７ （−）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テト
ラリン塩酸塩 （−）−２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフ
ルオロメチルスルホニル）オキシ〕テトラリン（910mg,
2.4mmol）、テトラメチルスタンナン（514mg,2.88mmo
l）、塩化リチウム（315mg,7.44mmol）、ジクロロ〔1,
1′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラ
ジウム（II）〔PdCl2（dppf）〕（12mg,0.144mmol）、
分子ふるい（４Å,240mg）、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルフェノール（触媒）のジメチルホルムアミド
（20ml）中の混合物を一酸化炭素の雰囲気下に90℃で18
時間撹拌した。その触媒を濾去しそしてその濾液を水と
エーテルの間に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）そして濃縮した。残留物をエーテル／軽石油（1:
16）で溶出されるアルミナカラムでのクロマトグラフィ
ーにかけた。純粋な画分をプールしそして濃縮した。得
られた油状物を塩酸塩に変え、これをクロロホルムおよ
びエーテルから再結晶して323mg（44％）の純粋な
（−）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テト
ラリン塩酸塩を得た。融点114〜116℃。〔α〕D:−123.
2℃（c 1.0,MeOH）。
ラリン塩酸塩 （−）−２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフ
ルオロメチルスルホニル）オキシ〕テトラリン（910mg,
2.4mmol）、テトラメチルスタンナン（514mg,2.88mmo
l）、塩化リチウム（315mg,7.44mmol）、ジクロロ〔1,
1′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラ
ジウム（II）〔PdCl2（dppf）〕（12mg,0.144mmol）、
分子ふるい（４Å,240mg）、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルフェノール（触媒）のジメチルホルムアミド
（20ml）中の混合物を一酸化炭素の雰囲気下に90℃で18
時間撹拌した。その触媒を濾去しそしてその濾液を水と
エーテルの間に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）そして濃縮した。残留物をエーテル／軽石油（1:
16）で溶出されるアルミナカラムでのクロマトグラフィ
ーにかけた。純粋な画分をプールしそして濃縮した。得
られた油状物を塩酸塩に変え、これをクロロホルムおよ
びエーテルから再結晶して323mg（44％）の純粋な
（−）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テト
ラリン塩酸塩を得た。融点114〜116℃。〔α〕D:−123.
2℃（c 1.0,MeOH）。
実施例８ （±）−８−ベンゾイル−２−（ジプロピルアミノ）テ
トラリン塩酸塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフ
ルオロメチルスルホニル）オキシ〕テトラリン（200mg,
0.52mmol）、フェニルトリメチルスタンナン（154mg,0.
64mmol）、塩化リチウム（69mg,1.6mmol）、ジクロロ
〔1,1′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕
パラジウム（II）〔PdCl2（dppf）〕（26mg,0.032mmo
l）、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（触
媒）および分子ふるい（４Å;40mg）のジメチルホルム
アミド中の混合物を110℃で一酸化炭素の雰囲気下に15
時間撹拌した。その混合物を水とエーテルの間に分配し
た。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空濃縮
した。その残留物をエーテル／軽石油（1:16）で溶出さ
れるアルミナカラムでのクロマトグラフィーにかけた。
純粋な画分をプールしそして濃縮した。得られた油状物
をエーテル性塩化水素で処理して100mg（52％）の純粋
な（÷）−８−ベンゾイル−２−（ジプロピルアミノ）
テトラリン塩酸塩を得た。融点147.5゜〜150℃。
トラリン塩酸塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフ
ルオロメチルスルホニル）オキシ〕テトラリン（200mg,
0.52mmol）、フェニルトリメチルスタンナン（154mg,0.
64mmol）、塩化リチウム（69mg,1.6mmol）、ジクロロ
〔1,1′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕
パラジウム（II）〔PdCl2（dppf）〕（26mg,0.032mmo
l）、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（触
媒）および分子ふるい（４Å;40mg）のジメチルホルム
アミド中の混合物を110℃で一酸化炭素の雰囲気下に15
時間撹拌した。その混合物を水とエーテルの間に分配し
た。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空濃縮
した。その残留物をエーテル／軽石油（1:16）で溶出さ
れるアルミナカラムでのクロマトグラフィーにかけた。
純粋な画分をプールしそして濃縮した。得られた油状物
をエーテル性塩化水素で処理して100mg（52％）の純粋
な（÷）−８−ベンゾイル−２−（ジプロピルアミノ）
テトラリン塩酸塩を得た。融点147.5゜〜150℃。
実施例９ （±）−８−（１−オキソペンチル）−２−（ジプロピ
ルアミノ）テトラリン ２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフルオロメ
チルスルホニル）オキシ〕テトラリン塩酸塩（216mg,0.
52mmol）、テトラブチルスタンナン（218mg,0.64mmo
l）、トリエチルアミン（105mg,1.04mmol）、塩化リチ
ウム（68mg,1.6mmol）、ジクロロ〔1,1′−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）〔Pd
Cl2（dppf）〕（26mg,0.03mmol）、2,6−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メチルフェノール（触媒量）および分子ふるい
（４Å;40mg）のジメチルホルムアミド（5ml）中の混合
物を一酸化炭素の雰囲気下に120℃で20時間撹拌した。
その混合物を濾過しそして濾液を水およびエーテルの間
に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして
真空濃縮した。その残留物をエーテル／軽石油（1:16）
で溶出されるアルミナカラムでのクロマトグラフィーに
より精製した。純粋な画分をプールしそして濃縮した。
残留油状物をエーテル性シュウ酸で処理して150mg（71
％）のシュウ酸塩を油状物として得た。
ルアミノ）テトラリン ２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフルオロメ
チルスルホニル）オキシ〕テトラリン塩酸塩（216mg,0.
52mmol）、テトラブチルスタンナン（218mg,0.64mmo
l）、トリエチルアミン（105mg,1.04mmol）、塩化リチ
ウム（68mg,1.6mmol）、ジクロロ〔1,1′−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）〔Pd
Cl2（dppf）〕（26mg,0.03mmol）、2,6−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メチルフェノール（触媒量）および分子ふるい
（４Å;40mg）のジメチルホルムアミド（5ml）中の混合
物を一酸化炭素の雰囲気下に120℃で20時間撹拌した。
その混合物を濾過しそして濾液を水およびエーテルの間
に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして
真空濃縮した。その残留物をエーテル／軽石油（1:16）
で溶出されるアルミナカラムでのクロマトグラフィーに
より精製した。純粋な画分をプールしそして濃縮した。
残留油状物をエーテル性シュウ酸で処理して150mg（71
％）のシュウ酸塩を油状物として得た。
実施例10 （±）−８−フェニル−２−（ジプロピルアミノ）テト
ラリンシュウ酸塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−（トリフル
オロメチルスルホニルオキシ）テトラリン（450mg,1.2m
mol）、トリメチルフェニルスタンナン（433mg,1.8mmo
l）、テトラキス（トリフェニルスホスフィン）パラジ
ウム（Ｏ）（69mg,0.06mmol）、塩化リチウム（153mg,
3.6mmol）、および2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフ
ェノール（触媒）の15mlのジオキサンおよび1.5mlのジ
メチルホルムアミド中の混合物を再シール可能なフラス
コ中、105℃で３日間撹拌した。その混合物を濾過し
（セライト）、濃縮し、そして飽和炭酸カリウムおよび
エーテルの間に分配した。有機層を炭酸カリウムで乾燥
しそして真空濃縮した。残留物をまず石油、次にエーテ
ル／軽石油（1:40）、次いでエーテル／軽石油（1:20）
で溶出されるアルミナカラムでのクロマトグラフィーに
かけた。純粋な画分を集めそしてエーテル性シュウ酸で
処理して232mg（48％）の（±）−８−フェニル−２−
（ジプロピルアミノ）テトラリンシュウ酸塩、融点162
〜163℃、を得た。
ラリンシュウ酸塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−（トリフル
オロメチルスルホニルオキシ）テトラリン（450mg,1.2m
mol）、トリメチルフェニルスタンナン（433mg,1.8mmo
l）、テトラキス（トリフェニルスホスフィン）パラジ
ウム（Ｏ）（69mg,0.06mmol）、塩化リチウム（153mg,
3.6mmol）、および2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフ
ェノール（触媒）の15mlのジオキサンおよび1.5mlのジ
メチルホルムアミド中の混合物を再シール可能なフラス
コ中、105℃で３日間撹拌した。その混合物を濾過し
（セライト）、濃縮し、そして飽和炭酸カリウムおよび
エーテルの間に分配した。有機層を炭酸カリウムで乾燥
しそして真空濃縮した。残留物をまず石油、次にエーテ
ル／軽石油（1:40）、次いでエーテル／軽石油（1:20）
で溶出されるアルミナカラムでのクロマトグラフィーに
かけた。純粋な画分を集めそしてエーテル性シュウ酸で
処理して232mg（48％）の（±）−８−フェニル−２−
（ジプロピルアミノ）テトラリンシュウ酸塩、融点162
〜163℃、を得た。
（＋）−Ｒ−８−フェニル−２−（ジプロピルアミ
ノ）テトラリンおよび（−）−（Ｓ）−８−フェニル−
２−（ジプロピルアミノ）テトラリンを同様にしてそれ
ぞれ（Ｒ）−および（Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）
−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラ
リンから製造した。
ノ）テトラリンおよび（−）−（Ｓ）−８−フェニル−
２−（ジプロピルアミノ）テトラリンを同様にしてそれ
ぞれ（Ｒ）−および（Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）
−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラ
リンから製造した。
実施例11 （±）−８−（２−フラニル）−２−（ジプロピルアミ
ノ）テトラリンシュウ酸塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−（トリフル
オロメチルスルホニルオキシ）テトラリン（100mg,0.26
mmol）、フラン−２−イルトリメチルスタンナン（75m
g,0.32mmol）、ジクロロ〔1,1′−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）（12mg,0.014
mmol）、塩化リチウム（69mg,1.6mmol）、分子ふるい
（60mg）および2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェ
ノール（触媒）の3mlのジメチルホルムアミド中の混合
物をシールされたフラスコ内で一夜90℃で撹拌した。そ
の混合物を濾過し（セライト）そして飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液およびエーテルの間で分配した。エーテル層を
乾燥し（炭酸カリウム）、濾過しそして真空濃縮した。
残留物をエーテル／軽石油（1:16）を溶出液とするアル
ミナでのクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を集
め、そしてエーテル性シュウ酸で処理して得られる白色
粉末をMeOH/エーテルから再結晶して36mg（36％）の
（±）−８−（フラン−２−イル）−２−（ジプロピル
アミノ）テトラリンシュウ酸塩、融点113〜114℃、を得
た。
ノ）テトラリンシュウ酸塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−（トリフル
オロメチルスルホニルオキシ）テトラリン（100mg,0.26
mmol）、フラン−２−イルトリメチルスタンナン（75m
g,0.32mmol）、ジクロロ〔1,1′−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）（12mg,0.014
mmol）、塩化リチウム（69mg,1.6mmol）、分子ふるい
（60mg）および2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェ
ノール（触媒）の3mlのジメチルホルムアミド中の混合
物をシールされたフラスコ内で一夜90℃で撹拌した。そ
の混合物を濾過し（セライト）そして飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液およびエーテルの間で分配した。エーテル層を
乾燥し（炭酸カリウム）、濾過しそして真空濃縮した。
残留物をエーテル／軽石油（1:16）を溶出液とするアル
ミナでのクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を集
め、そしてエーテル性シュウ酸で処理して得られる白色
粉末をMeOH/エーテルから再結晶して36mg（36％）の
（±）−８−（フラン−２−イル）−２−（ジプロピル
アミノ）テトラリンシュウ酸塩、融点113〜114℃、を得
た。
実施例12 （±）−８−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（ジプ
ロピルアミノ）テトラリンシュウ酸塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−（トリフル
オロメチルスルホニルオキシ）テトラリン（400mg,1.04
mmol）、ベンゾフラン−２−イルトリメチルスタンナン
（444mg,1.6mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（Ｏ）（60mg,0.052mmol）、塩化リチ
ウム（140mg,3.24mmol）および2,6−ジ−ｔ−ブチル−
４−メチルフェノール（触媒）の12mlの1,4−ジオキサ
ンおよび1,2mlのジメチルホルムアミド中の混合物をシ
ールされたフラスコ中、105℃で３日間撹拌した。その
混合物を濾過し（セライト）濃縮しそして飽和炭酸カリ
ウム溶液およびエーテルの間で分配した。エーテル層を
乾燥し（炭酸カリウム）、濾過しそして濃縮した。残留
物を、軽石油、次にエーテル／軽石油（1:40）、エーテ
ル／軽石油（1:20）およびエーテルで溶出されるアルミ
ナカラムでのクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分
を集め、そしてエーテル性シュウ酸で処理して220mg（4
8％）の（±）−８−（ベンゾフラン−２−イル）−２
−（ジプロピルアミノ）テトラリンシュウ酸塩、融点16
8〜170℃、を得た。
ロピルアミノ）テトラリンシュウ酸塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−（トリフル
オロメチルスルホニルオキシ）テトラリン（400mg,1.04
mmol）、ベンゾフラン−２−イルトリメチルスタンナン
（444mg,1.6mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（Ｏ）（60mg,0.052mmol）、塩化リチ
ウム（140mg,3.24mmol）および2,6−ジ−ｔ−ブチル−
４−メチルフェノール（触媒）の12mlの1,4−ジオキサ
ンおよび1,2mlのジメチルホルムアミド中の混合物をシ
ールされたフラスコ中、105℃で３日間撹拌した。その
混合物を濾過し（セライト）濃縮しそして飽和炭酸カリ
ウム溶液およびエーテルの間で分配した。エーテル層を
乾燥し（炭酸カリウム）、濾過しそして濃縮した。残留
物を、軽石油、次にエーテル／軽石油（1:40）、エーテ
ル／軽石油（1:20）およびエーテルで溶出されるアルミ
ナカラムでのクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分
を集め、そしてエーテル性シュウ酸で処理して220mg（4
8％）の（±）−８−（ベンゾフラン−２−イル）−２
−（ジプロピルアミノ）テトラリンシュウ酸塩、融点16
8〜170℃、を得た。
実施例13 （1S,2R）−１−メチル−２−（ジプロピルアミノ）−
８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラリ
ン （1S,2R）−１−メチル−８−メトキシ−２−（ジプ
ロピルアミノ）テトラリン塩酸塩（J.Med.Chem.1987,3
0,2105〜2109）の用時蒸留した48％HBr中の溶液を120℃
で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして氷冷
飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンの間に
分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそ
して濃縮した。粗製（1S,2R）−８−ヒドロキシ−１−
メチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンの残留物
を直接用いた。
８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラリ
ン （1S,2R）−１−メチル−８−メトキシ−２−（ジプ
ロピルアミノ）テトラリン塩酸塩（J.Med.Chem.1987,3
0,2105〜2109）の用時蒸留した48％HBr中の溶液を120℃
で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして氷冷
飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンの間に
分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそ
して濃縮した。粗製（1S,2R）−８−ヒドロキシ−１−
メチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンの残留物
を直接用いた。
脱メチル化された出発物質と炭酸カリウム（1.0g,6.6
mmol）の20mlのジクロロメタン中の混合物にトリフリッ
クアンハイドライド（1.3g,4.4mmol）の10mlのジクロロ
メタン中の溶液を−78℃で15分間の間に窒素下に添加し
た。反応を撹拌しながら一夜室温に保った。反応混合物
を濃縮し、そして飽和炭酸カリウム溶液およびエーテル
の間に分配した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過
しそして濃縮した。残留物をエーテル／軽石油（1:8）
溶出液とするアルミナカラムでのクロマトグラフィーに
かけた。純粋な画分を集め、そして濃縮して744mg（86
％）の遊離塩基のトリフレートを得た。
mmol）の20mlのジクロロメタン中の混合物にトリフリッ
クアンハイドライド（1.3g,4.4mmol）の10mlのジクロロ
メタン中の溶液を−78℃で15分間の間に窒素下に添加し
た。反応を撹拌しながら一夜室温に保った。反応混合物
を濃縮し、そして飽和炭酸カリウム溶液およびエーテル
の間に分配した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過
しそして濃縮した。残留物をエーテル／軽石油（1:8）
溶出液とするアルミナカラムでのクロマトグラフィーに
かけた。純粋な画分を集め、そして濃縮して744mg（86
％）の遊離塩基のトリフレートを得た。
実施例14 （1S,2R）−８−ベンゾイル−１−メチル−（ジプロピ
ルアミノ）テトラリン塩酸塩 （1S,2R）−１−メチル−２−（ジプロピルアミノ）
−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラ
リン（100mg,0.25mmol）（実施例13）、フェニルトリメ
チルスタンナン（80mg,0.33mmol）、塩化リチウム（33m
g,0.77mmol）、ジクロロ〔1,1′−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）（13mg,0.015
mmol）、2,2−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール
（触媒）および分子ふるい（４Å;40mg）の3mlのジメチ
ルホルムアミド中の混合物を一酸化炭素下、90℃で一夜
撹拌した。反応混合物を濾過し（セライト）、濃縮し、
そしてエーテル／軽石油（1:16）で溶出されたアルミナ
カラムでのクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を
集め、そしてエーテル性HClで処理して得られた白色固
体をクロロホルムおよびエーテルから再結晶して45mg
（47％）の（1S,2R）−８−ベンゾイル−１−メチル−
２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸塩、融点147
〜150℃、を得た。
ルアミノ）テトラリン塩酸塩 （1S,2R）−１−メチル−２−（ジプロピルアミノ）
−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラ
リン（100mg,0.25mmol）（実施例13）、フェニルトリメ
チルスタンナン（80mg,0.33mmol）、塩化リチウム（33m
g,0.77mmol）、ジクロロ〔1,1′−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）（13mg,0.015
mmol）、2,2−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール
（触媒）および分子ふるい（４Å;40mg）の3mlのジメチ
ルホルムアミド中の混合物を一酸化炭素下、90℃で一夜
撹拌した。反応混合物を濾過し（セライト）、濃縮し、
そしてエーテル／軽石油（1:16）で溶出されたアルミナ
カラムでのクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を
集め、そしてエーテル性HClで処理して得られた白色固
体をクロロホルムおよびエーテルから再結晶して45mg
（47％）の（1S,2R）−８−ベンゾイル−１−メチル−
２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸塩、融点147
〜150℃、を得た。
人間のうつ病の薬理学的治療 うつ病患者では中枢神経系（CNS）の神経伝達に障害
があり得ることについては裏付けが得られている。これ
らの障害には神経伝達物質であるノルアドレナリン（N
A）および５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）が関
与していると思われる。うつ病の治療に最も頻繁に用い
られる薬剤はこれらの生理学的アゴニストのいずれかま
たは両方の神経伝達を改善することにより作用するもの
と考えられる。入手できるデータは、５−HT神経伝達の
増大が主にうつの気分、および不安を改善するのに対
し、ノルアドレナリン神経伝達の増大はむしろうつ病患
者に生じる遅鈍症状（retardation symptoms）を改善す
ることを示唆している。近年、CNSの５−TH神経伝達の
改善に対し高い選択性を有する新しい薬剤を開発すべく
多くの努力がなされている。
があり得ることについては裏付けが得られている。これ
らの障害には神経伝達物質であるノルアドレナリン（N
A）および５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）が関
与していると思われる。うつ病の治療に最も頻繁に用い
られる薬剤はこれらの生理学的アゴニストのいずれかま
たは両方の神経伝達を改善することにより作用するもの
と考えられる。入手できるデータは、５−HT神経伝達の
増大が主にうつの気分、および不安を改善するのに対
し、ノルアドレナリン神経伝達の増大はむしろうつ病患
者に生じる遅鈍症状（retardation symptoms）を改善す
ることを示唆している。近年、CNSの５−TH神経伝達の
改善に対し高い選択性を有する新しい薬剤を開発すべく
多くの努力がなされている。
うつ病の治療に今日一般的に用いられている薬剤の作
用器序は間接的なものである。すなわち、それらはCNS
の神経端末から遊離された神経伝達物質（NAおよび／ま
たは５−HT）の再取込みを遮断する（すなわちシナプシ
ス間隙部におけるこれら伝達物質の濃度が高まり、従っ
て十分な神経伝達が回復する）ことによって作用する。
用器序は間接的なものである。すなわち、それらはCNS
の神経端末から遊離された神経伝達物質（NAおよび／ま
たは５−HT）の再取込みを遮断する（すなわちシナプシ
ス間隙部におけるこれら伝達物質の濃度が高まり、従っ
て十分な神経伝達が回復する）ことによって作用する。
中枢５−HTニューロンの神経伝達を調節するための基
本的に異なる方法は直接的な５−HT−受容体アゴニスト
／拮抗剤を用いることであろう。副作用を最小に抑える
にはこの種の受容体に対する選択性が好ましい。
本的に異なる方法は直接的な５−HT−受容体アゴニスト
／拮抗剤を用いることであろう。副作用を最小に抑える
にはこの種の受容体に対する選択性が好ましい。
驚くべきことに、我々は式Ｉの化合物群が中枢５−HT
受容体の亜群（subgroup）に対し選択性で直接的な刺激
作用または遮断作用を有していることを見出した。もう
一つの所見として、これら化合物の一部は特に良好な経
口バイオアベイラビリティーを有している。この亜群の
５−HT−受容体に対する親和性を評価すべく、ラット脳
の各種受容体に対する作用を受容体検定（Ki nM）を用
いて試験管内測定した。
受容体の亜群（subgroup）に対し選択性で直接的な刺激
作用または遮断作用を有していることを見出した。もう
一つの所見として、これら化合物の一部は特に良好な経
口バイオアベイラビリティーを有している。この亜群の
５−HT−受容体に対する親和性を評価すべく、ラット脳
の各種受容体に対する作用を受容体検定（Ki nM）を用
いて試験管内測定した。
試験管内試験：受容体結合検定法 5HT1A結合検定法。各ラットからの大脳皮質および海
馬を切り分け、そして15mlの氷冷50mM Tris−HCl緩衝
液、4.0mM CaCl2および5.7mMアスコルビン酸（pH7.5）
中、Uutra−Turrax（ドイツ国、スタウフェン（Staufe
n）、Janke ＆ Kunkel社）を用いて10秒間ホモジナイズ
した。冷却JA−17ローターを有するBeckman遠心分離機
（米国、カリホルニア州パロアルト（Palo Alto）、Bec
kman社）を用いて17,000rpm（39,800×ｇ）で12.5分間
遠心分離した後、ペレットを同じ緩衝液に再懸濁し、そ
してホモジナイズ処理および遠心分離を繰り返した。各
ペレットに5mlの氷冷0.32Mスクロースを添加しそして５
秒間ホモジナイズした。これらサンプルを−70℃で凍結
保存した。使用時にはそれらを前記緩衝液で8mg組織/ml
となるまで希釈しそして10秒間ホモジナイズした。その
組織ホモジネートを37℃で10分間インキュベートし、次
いで10μＭパーギリンを補給した後10分間再度インキュ
ベートした。
馬を切り分け、そして15mlの氷冷50mM Tris−HCl緩衝
液、4.0mM CaCl2および5.7mMアスコルビン酸（pH7.5）
中、Uutra−Turrax（ドイツ国、スタウフェン（Staufe
n）、Janke ＆ Kunkel社）を用いて10秒間ホモジナイズ
した。冷却JA−17ローターを有するBeckman遠心分離機
（米国、カリホルニア州パロアルト（Palo Alto）、Bec
kman社）を用いて17,000rpm（39,800×ｇ）で12.5分間
遠心分離した後、ペレットを同じ緩衝液に再懸濁し、そ
してホモジナイズ処理および遠心分離を繰り返した。各
ペレットに5mlの氷冷0.32Mスクロースを添加しそして５
秒間ホモジナイズした。これらサンプルを−70℃で凍結
保存した。使用時にはそれらを前記緩衝液で8mg組織/ml
となるまで希釈しそして10秒間ホモジナイズした。その
組織ホモジネートを37℃で10分間インキュベートし、次
いで10μＭパーギリンを補給した後10分間再度インキュ
ベートした。
この結合検定法はPeroutka,J.Neurochem.47,529〜540
（1986）に記載されたものに従った。インキュベーショ
ン混合物（2ml）は3H−８−OH−DPAT（0.25〜8nM）、5m
g/ml組織ホモジネートを、4.0mM CaCl2および5.7mMアス
コルビン酸を含有する50mM Tris−HCl緩衝液（pH7.5）
中に含有した。６種類の異なる濃度の3H−８−OH−DPAT
を分析した。結合実験を組織ホモジネートを添加するこ
とにより開始した後、37℃で10分間インキュベーション
した。それらインキュベーション混合物をBrandel Cell
Harvester（米国メリーランド州ゲチスバーグ（Gaithe
rsburg））を用いてWhatman GF/Bガラスフィルターを通
して濾過する。それらフィルターを5mlの氷冷50mM Tris
−HCl緩衝液（pH7.5）で２回洗浄し、そして5mlのReady
−solv HP（Beckman社）を用いてBeckman LS 3801シン
チレーションカウンターで計数した。10μM 5−HTを反
応混合物に添加することにより非特異的結合を測定し
た。結合データは非線型最小自乗コンピューター分析
（MunsonおよびRodbard,Anal.Biochem.107,220〜239,
（1980））により処理した。
（1986）に記載されたものに従った。インキュベーショ
ン混合物（2ml）は3H−８−OH−DPAT（0.25〜8nM）、5m
g/ml組織ホモジネートを、4.0mM CaCl2および5.7mMアス
コルビン酸を含有する50mM Tris−HCl緩衝液（pH7.5）
中に含有した。６種類の異なる濃度の3H−８−OH−DPAT
を分析した。結合実験を組織ホモジネートを添加するこ
とにより開始した後、37℃で10分間インキュベーション
した。それらインキュベーション混合物をBrandel Cell
Harvester（米国メリーランド州ゲチスバーグ（Gaithe
rsburg））を用いてWhatman GF/Bガラスフィルターを通
して濾過する。それらフィルターを5mlの氷冷50mM Tris
−HCl緩衝液（pH7.5）で２回洗浄し、そして5mlのReady
−solv HP（Beckman社）を用いてBeckman LS 3801シン
チレーションカウンターで計数した。10μM 5−HTを反
応混合物に添加することにより非特異的結合を測定し
た。結合データは非線型最小自乗コンピューター分析
（MunsonおよびRodbard,Anal.Biochem.107,220〜239,
（1980））により処理した。
〔試験結果〕 第１表 受容体結合 実施例番号 Ki（nM） 2 0.9 6 1.7 11 1.5
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＣＭ ＡＣＭ ＡＣＶ ＡＣＶ Ｃ０７Ｃ 209/68 Ｃ０７Ｃ 209/68 225/20 225/20 229/50 229/50 309/65 309/65 Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 275/06 275/06 279/02 279/02 279/06 279/06 279/12 279/12 281/00 281/00 281/06 281/06 281/18 281/18 295/12 295/12 307/52 307/52 307/81 307/81 333/20 333/20 521/00 521/00 (72)発明者 ハクセル，ウーリ・アルフ スウエーデン国エス―756 47 ウプサ ラ．チユウデル ヴエイエン16 (72)発明者 ヒルヴエル，スヴエン―エリーク スウエーデン国エス―752 39 ウプサ ラ．カールスロガタン 89アー (72)発明者 リウ，イエ スウエーデン国エス―752 39 ウプサ ラ．ラツカーベルイスガタン 18：370 (72)発明者 メリン，エヴア・シヤーロツタ スウエーデン国エス―752 40 ウプサ ラ．リンツベルイスガタン ７セー (72)発明者 ペルソン，エヴア・マリエ スウエーデン国エス―754 25 ウプサ ラ．イエークネガタン75 (72)発明者 ヴアツルゴールダ，カール・イエルク スウエーデン国エス―752 25 ウプサ ラ．ルートハグセスプラナーデン 24セ ー (72)発明者 ユイ，ホン スウエーデン国エス―752 32 ウプサ ラ．ラツカーベルイスガタン 18：370 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 1/00 - 409/44 C07D 201/00 - 521/00 A61K 6/00 - 49/04 ＣＡ
Claims (9)
- 【請求項１】式 〔式中、 Ｒは、水素またはメチルでありかつC1−メチル置換分は
cis−立体配置をとることを条件とし、 Ｚは、水素またはハロゲンであり、 Ｑは、COR1であるか、またはＮ、ＯまたはＳより選択さ
れる１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよくそ
して（ｉ）所望により、ハロゲン、CN、CF3、C1〜C6ア
ルキル、C2〜C6アルケニルまたは低級アルコキシより独
立的に選択される１個またはそれ以上の置換分により置
換されているかまたは（ii）２個の隣接炭素原子のとこ
ろでアリール環に融合していて該アリール環が所望によ
りハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケ
ニルまたは低級アルコキシより独立的に選択される１個
またはそれ以上の置換分により置換されている５−また
は６−員アリールであり、 ここで、R1はC1〜C6アルキルであるか、またはＯおよび
Ｓより選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、そし
て（ｉ）所望によりハロゲン、CF3、低級アルキルまた
は低級アルコキシより独立的に選択される置換分により
置換されているかまたは（ii）２個の隣接炭素原子のと
ころでベンゼン環に融合していて該ベンゼン環が所望に
よりハロゲン、CF3、低級アルキルまたは低級アルコキ
シより独立的に選択される置換分により置換されている
５−または６−員芳香環であり、 R2は、水素またはC1〜C6アルキルであり、 R3は、C1〜C6アルキル、−（CH2）ａ−R4、−CH2−CH＝
CH＝（CH2）ｂ−R4、−CH2−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｂ−R4、 ここで、ａは１〜５であり、 ｂは０、１または２であり、 ｃは１、２、３または４であり、 ｄは２または３であり、 ＸはＯ、ＳまたはNR5（式中R5は水素、シクロアルキ
ル、アルキル、C1〜C5アルキル（所望によりヒドロキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
バモイルまたはスルファモイルで置換されていてもよ
い）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコ
キシカルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホ
ニル、トリルスルホニル、ベンジルスルホニル、ホルミ
ル、カルバモイルまたはスルファモイルであり、 R4は水素、ハロゲン、CF3、低級アルキル、CNまたは−C
R6、−COOR7、−CONR8R9、−SO2NR8R9、−SOmR10、−NR
11R12、 ここで、ｃ、ｄおよびＸは前記の意味を有し、 Ａは水素、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
トリルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルまたは
アルコキシカルボニルであり、 R6は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニルで
あり、 R7は水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラ
ルキルであり、 R8およびR9は同一であるかまたは異なり、各々水素、ア
ルキル、アリールまたはアラルキルであり、 R10はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラ
ルキルでありそしてそのアリール残基はハロゲン、シア
ノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたは
トリフルオロメトキシで置換されていてもよく、 ｍは０、１または２であり、 R11およびR12は同一であるかまたは異なり、各々水素、
アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そしてそ
のアリール残基はハロゲン、シアノ、アルキル、アルコ
キシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよ
く、あるいは R11およびR12は窒素原子と共に なる環を形成する基であり、 R2およびR3は、窒素原子と共に式 ｛式中、ｃおよびｄは前記の意味を有し、ＹはＯ、Ｓま
たはNR5またはCH（CH2）ｅ−NHR5（式中R5は前記の意味
を有し、そしてｅは０、１、２、３または４である）な
る基である｝で示される環を形成する〕 で示される化合物およびそれらの対掌体および生理学的
に許容し得る塩。 - 【請求項２】ＱがCOR1（式中R1はCH3、C2H5、C3H7、C4H
9、C5H11、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シ
クロブチル、メチルシクロブチルである）である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｑがフェニル、フルオロフェニル、チエニ
ルまたはフラニルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】R3がC1〜C6アルキル基である請求項１〜３
のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】活性成分として請求項１記載の化合物、そ
の対掌体または生理学的に許容し得る塩を含有する５−
ヒドロキシトリプタミンが介在する中枢神経系障害の治
療用医薬。 - 【請求項６】うつ病、不安、食欲不振、老年痴呆、片頭
痛、アルツハイマー病、体温調節系および性的障害の治
療のための請求項５記載の医薬。 - 【請求項７】疼痛治療のための請求項５記載の医薬。
- 【請求項８】心血管系障害の治療のための請求項５記載
の医薬。 - 【請求項９】ａ）式II （式中Ｘは離脱基であり、そしてＲ、R2およびR3は式Ｉ
について定義されたとおりである） で示される化合物を、アリール−Ｘ−結合への酸加的付
加、一酸化炭素処理、次いでR1−M1（式中M1は金属であ
りそしてR1は式Ｉについて定義されたとおりである）と
初めに形成されたカルボニル化σ−アリール−金属−Ｘ
錯体の間の金属交換を受ける零価遷移金属M0を用いた触
媒サイクルにより転化して式Ｉの化合物を形成するか、 ｂ）R1−Ｘ（式中R1は式Ｉについて定義されたとおりで
ありそしてＸは離脱基である）への酸化的付加、一酸化
炭素処理、次いで式III （式中Ｒ、R2およびR3は式Ｉについて定義されたとおり
であり、そしてM1は遷移金属である） で示される化合物の付加を受ける零価遷移金属M0を用い
た触媒サイクルにより反応させて式Ｉの化合物を形成す
るか、 ｃ）式II （式中Ｘは離脱基であり、そしてＲ、R2およびR3は式Ｉ
について定義されたとおりである） で示される化合物を零価遷移金属M0および適当なアリー
ル置換分例えばトリアルキル−アリールスタンナンと反
応させることにより転化して式I Bの化合物を形成する
か、 ｄ）式（Ｖ） （式中Ｘは離脱基例えばトリフルオロメタンスルホネー
トであり、Ｚはハロゲンであり、そしてＲ、R2およびR3
は式Ｉについて定義されたとおりである） で示される化合物を前記方法ａ、ｂおよびｃに記載の反
応により転化して式Ｉの化合物を形成するか、 ｅ）式IV （式中、Ｒ、R2およびR3は式Ｉについて定義されたとお
りである） で示される化合物を有機金属試剤処理した後加水分解す
ることにより転化して式Ｉの化合物を形成し、その際、
所望により、得られた塩基を生理学的に許容し得る酸付
加塩に変え、あるいは得られた塩を塩基にまたは異なる
生理学的に許容し得る酸付加塩に変え、そして所望によ
り、得られた異性体混合物を純粋な異性体に分離するこ
とより成る請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8901889A SE8901889D0 (sv) | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Novel 8-substituted-2-aminotetralines |
| SE8901889-9 | 1989-05-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04500362A JPH04500362A (ja) | 1992-01-23 |
| JP2818692B2 true JP2818692B2 (ja) | 1998-10-30 |
Family
ID=20376074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2508698A Expired - Lifetime JP2818692B2 (ja) | 1989-05-26 | 1990-05-23 | 新規な８―置換―２―アミノテトラリン類 |
Country Status (41)
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