CN107673982B - 一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法 - Google Patents

一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑氨基‑4＇‑氟‑二苯甲酮的制备方法，包括如下步骤：邻硝基甲苯经氯气氯化得到邻硝基三氯甲苯；然后与氟苯经傅克‑水解反应得到2‑硝基‑4'‑氟‑二苯甲酮；再还原得到2‑氨基‑4'‑氟‑二苯甲酮。本发明合成路线绿色环保，收率高，制备得到的2‑氨基‑4'‑氟‑二苯甲酮纯度好，起始原料廉价易得，成本低，操作方便，适合工业化生产。

Description

一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法
技术领域
本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法。
背景技术
匹伐他汀钙是第三代他汀类药物，是目前国际临床应用中降血脂效果较好的他汀类药物之一，具有高效、安全等特点，且具有良好的耐受性。2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮是用于生产匹伐他汀钙的关键中间体。
目前，关于2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成路线主要有以下几种方法：
路线一，以邻硝基苯甲酸为起始原料，经酰氯化反应、傅克酰基化、还原得到该产品，该路线虽然较短，但是酰氯化反应使用磺酰氯等产生污染性副产物等导致该反应在工业化放大存在环保问题；另一方面该路线的原料成本也相对较高，难以实现大规模工业化；
路线二，以邻苯二甲酸酐为起始原料，先与氟苯进行傅克酰基化反应得到对氟苯甲酰基苯甲酸，再经酰氯化反应，酰胺化反应、霍夫曼降解得到2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮，该反应虽然每步的收率高，但是所使用的试剂多，路线长，不利于工业化生产；
路线三，以茴香醚为原料，先以对甲苯磺酰氯对氨基进行保护，然后酰氯化得到酰氯，再与氟苯进行傅克反应脱保护基得到2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮，该路线长且总收率低。
由此可知，目前2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成路线或因为原料成本较高，或因为路线长、操作复杂，或因为收率低、对环境污染大等缺点使得他们工业化存在困难。因此选择一条新颖、绿色、环保、具有竞争优势的新的路线具有广阔的前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，本发明合成路线绿色环保，收率高，制备得到的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮纯度好，起始原料廉价易得，成本低，操作方便，适合工业化生产。
本发明提出的一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，包括如下步骤：邻硝基甲苯经氯气氯化得到邻硝基三氯甲苯；然后与氟苯经傅克-水解反应得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮；再还原得到2-氨基-4'-氟-二苯甲酮。
优选地，经氢气还原得到2-氨基-4'-氟-二苯甲酮。
优选地，氯气氯化的具体步骤为：取邻硝基甲苯，升温，通氯气2h后，升温，继续通氯气得到邻硝基三氯甲苯。
优选地，氯气氯化的具体步骤为：取邻硝基甲苯，升温至40-50℃，通氯气2h后，升温至100-120℃，继续通氯气4-6h，冷却至室温得到邻硝基三氯甲苯。
优选地，傅克-水解反应的具体步骤为：将氟苯和催化剂混匀，降温，滴加邻硝基三氯甲苯，滴加完毕后保温搅拌，然后进行傅克反应，再降温，滴加水，然后进行水解反应得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮。
优选地，傅克-水解反应的具体步骤为：将氟苯和催化剂混匀，降温至0-10℃，滴加邻硝基三氯甲苯，滴加完毕后保温搅拌30-60min，然后进行傅克反应，再降温至0-5℃，滴加水，然后进行水解反应，纯化得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮。
优选地，傅克-水解反应中纯化的具体步骤作为：冷却至室温析晶，过滤，用甲醇重结晶得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮。
优选地，还原的具体步骤为：将2-硝基-4'-氟-二苯甲酮、反应溶剂、还原催化剂混匀，加入钯碳，通氢气4-6h，过滤取滤液，浓缩得到2-氨基-4'-氟-二苯甲酮。
优选地，在氯化过程中，邻硝基甲苯和氯气的摩尔比为1：3.5-5。
优选地，在氯化过程中，邻硝基甲苯和氯气的摩尔比为1：4。
优选地，在傅克-水解反应中，催化剂为三氯化铝。
优选地，在傅克-水解反应中，氟苯与催化剂的摩尔比为1：1.2-3。
优选地，在傅克-水解反应中，氟苯与催化剂的摩尔比为1：1.5。
优选地，在傅克-水解反应中，氟苯和水的重量比为1：4-10。
优选地，在傅克-水解反应中，傅克反应的温度为室温，傅克反应的时间为2-5h。
优选地，在傅克-水解反应中，水解反应的温度为40-100℃，水解反应的时间为1.5-4h。
优选地，在傅克-水解反应中，水解反应的温度为80℃，水解反应的时间为2h。
优选地，在还原过程中，反应溶剂为甲醇。
优选地，在还原过程中，还原催化剂为冰乙酸。
优选地，在还原过程中，氢气压力为1-5个大气压。
优选地，在还原过程中，氢气压力为常压。
优选地，在还原过程中，2-硝基-4'-氟-二苯甲酮和钯碳的重量比为20-40：1。
优选地，在还原过程中，2-硝基-4'-氟-二苯甲酮和还原催化剂的摩尔比为1：0.005-0.02。
上述氯化过程中，氯气尾气用水吸收，通过保持吸收尾气的水溶液为无色来控制氯气速度。
上述还原过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0001422267180000041
本发明原料廉价易得，操作方便可控，成本优势明显；采用氯气进行氯化，不需使用反应溶剂，不需任何后处理，直接得到邻硝基三氯甲苯，绿色环保，收率高，采用程序升温进行氯化反应，节约氯气，便于控制；采用一锅法进行傅克-水解反应，不需使用反应溶剂，绿色环保，操作简单，收率高；采用氢气进行还原反应，避免使用铁等还原剂，简化操作且绿色环保；本发明制备得到的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮纯度高，收率好，且适合工业化生产。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，包括如下步骤：邻硝基甲苯经氯气氯化得到邻硝基三氯甲苯；然后与氟苯经傅克-水解反应得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮；再还原得到2-氨基-4'-氟-二苯甲酮。
实施例2
一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，包括如下步骤：取邻硝基甲苯，升温至48℃，通氯气2h后，升温至105℃，继续通氯气6h，冷却至室温得到邻硝基三氯甲苯，其中，邻硝基甲苯和氯气的摩尔比为1：3.5；
将氟苯和三氯化铝混匀，降温至10℃，滴加邻硝基三氯甲苯，滴加完毕后保温搅拌40min，然后调节温度为室温，保温5h，再降温至2℃，滴加水，然后升温至100℃，保温1.5h，冷却至室温析晶，过滤，用甲醇重结晶得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮，其中，氟苯与三氯化铝的摩尔比为1：3，氟苯和水的重量比为1：4；
将2-硝基-4'-氟-二苯甲酮、甲醇、冰乙酸混匀，加入钯碳，5个大气压下通氢气4h，过滤取滤液，浓缩得到2-氨基-4'-氟-二苯甲酮，其中，2-硝基-4'-氟-二苯甲酮和钯碳的重量比为40：1，2-硝基-4'-氟-二苯甲酮和冰乙酸的摩尔比为1：0.005。
实施例3
一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，包括如下步骤：取邻硝基甲苯，升温至42℃，通氯气2h后，升温至115℃，继续通氯气4.5h，冷却至室温得到邻硝基三氯甲苯，其中，邻硝基甲苯和氯气的摩尔比为1：4.5；
将氟苯和三氯化铝混匀，降温至0℃，滴加邻硝基三氯甲苯，滴加完毕后保温搅拌60min，然后调节温度为室温，保温2h，再降温至5℃，滴加水，然后升温至40℃，保温4h，冷却至室温析晶，过滤，用甲醇重结晶得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮，其中，氟苯与三氯化铝的摩尔比为1：1.2，氟苯和水的重量比为1：10；
将2-硝基-4'-氟-二苯甲酮、甲醇、冰乙酸混匀，加入钯碳，2个大气压下通氢气6h，过滤取滤液，浓缩得到2-氨基-4'-氟-二苯甲酮，其中，2-硝基-4'-氟-二苯甲酮和钯碳的重量比为25：1，2-硝基-4'-氟-二苯甲酮和冰乙酸的摩尔比为1：0.015。
实施例4
一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，包括如下步骤：取邻硝基甲苯，升温至50℃，缓慢通氯气2h后，升温至100℃，继续通氯气4h，冷却至室温得到邻硝基三氯甲苯，其中，邻硝基甲苯和氯气的摩尔比为1：4；
将氟苯和三氯化铝混匀，降温至5℃，缓慢滴加邻硝基三氯甲苯，滴加完毕后保温搅拌30min，然后调节温度为室温，保温3h，再降温至0℃，缓慢滴加水，然后升温至80℃，保温2h，冷却至室温析晶，过滤，用甲醇重结晶得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮，其中，氟苯与三氯化铝的摩尔比为1：1.5，氟苯和水的重量比为1：5；
将2-硝基-4'-氟-二苯甲酮、甲醇、冰乙酸混匀，缓慢加入钯碳，室温常压下通氢气5h，过滤取滤液，浓缩得到2-氨基-4'-氟-二苯甲酮，其中，2-硝基-4'-氟-二苯甲酮和钯碳的重量比为20：1，2-硝基-4'-氟-二苯甲酮和冰乙酸的摩尔比为1：0.01。
实施例5
一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，包括如下步骤：取邻硝基甲苯，升温至40℃，缓慢通氯气2h后，升温至120℃，继续通氯气4h，冷却至室温得到邻硝基三氯甲苯，其中，邻硝基甲苯和氯气的摩尔比为1：5；
将氟苯和三氯化铝混匀，降温至5℃，缓慢滴加邻硝基三氯甲苯，滴加完毕后保温搅拌30min，然后调节温度为室温，保温3h，再降温至0℃，缓慢滴加水，然后升温至100℃，保温2h，冷却至室温析晶，过滤，用甲醇重结晶得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮，其中，氟苯与三氯化铝的摩尔比为1：1.25，氟苯和水的重量比为1：5；
将2-硝基-4'-氟-二苯甲酮、甲醇、冰乙酸混匀，缓慢加入钯碳，室温常压下通氢气5h，过滤取滤液，浓缩得到2-氨基-4'-氟-二苯甲酮，其中，2-硝基-4'-氟-二苯甲酮和钯碳的重量比为20：1，2-硝基-4'-氟-二苯甲酮和冰乙酸的摩尔比为1：0.02。
统计实施例2-5的中间体和2-氨基-4'-氟-二苯甲酮的收率，结果如下：
收率 邻硝基三氯甲苯 2-硝基-4'-氟-二苯甲酮 2-氨基-4'-氟-二苯甲酮
实施例2 97.4％ 96.1％ 92.4％
实施例3 98.4％ 95.7％ 93.3％
实施例4 98.1％ 95.6％ 94.4％
实施例5 99.2％ 95.9％ 93.7％
由上表可以看出本发明的收率高。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：邻硝基甲苯经氯气氯化得到邻硝基三氯甲苯；然后与氟苯经傅克-水解反应得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮；再还原得到2-氨基-4'-氟-二苯甲酮；
其中，傅克-水解反应的具体步骤为：将氟苯和催化剂混匀，降温，滴加邻硝基三氯甲苯，滴加完毕后保温搅拌，然后进行傅克反应，再降温，滴加水，然后进行水解反应得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮；
其中，在傅克-水解反应中，催化剂为三氯化铝；其中，在傅克-水解反应中，氟苯与催化剂的摩尔比为1：1.2-3；其中，在傅克-水解反应中，氟苯和水的重量比为1：4-10。
2.根据权利要求1所述2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，其特征在于，经氢气还原得到2-氨基-4'-氟-二苯甲酮。
3.根据权利要求1或2所述2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，其特征在于，氯气氯化的具体步骤为：取邻硝基甲苯，升温，通氯气2h后，升温，继续通氯气得到邻硝基三氯甲苯。
4.根据权利要求1所述2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，其特征在于，傅克-水解反应的具体步骤为：将氟苯和催化剂混匀，降温至0-10℃，滴加邻硝基三氯甲苯，滴加完毕后保温搅拌30-60min，然后进行傅克反应，再降温至0-5℃，滴加水，然后进行水解反应，纯化得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮。
5.根据权利要求1所述2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，其特征在于，还原的具体步骤为：将2-硝基-4'-氟-二苯甲酮、反应溶剂、还原催化剂混匀，加入钯碳，通氢气4-6h，过滤取滤液，浓缩得到2-氨基-4'-氟-二苯甲酮。
6.根据权利要求1所述2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，其特征在于，在氯化过程中，邻硝基甲苯和氯气的摩尔比为1：3.5-5。
7.根据权利要求1所述2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，其特征在于，在氯化过程中，邻硝基甲苯和氯气的摩尔比为1：4。
8. 根据权利要求1所述2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，其特征在于，在傅克-水解反应中，傅克反应的温度为室温，傅克反应的时间为2-5h 。
9.根据权利要求5所述2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备方法，其特征在于，在还原过程中，反应溶剂为甲醇。
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