CN107669647B - 一种右佐匹克隆口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种右佐匹克隆口崩片及其制备方法。本发明公开的右佐匹克隆口崩片由原料药和辅料制备而成，原料药与辅料的重量百分比为1‑5%:95‑99%，按重量百分比计，各组分的比例如下：右佐匹克隆1‑5%、崩解剂5‑20%、填充剂70‑90%、矫味剂1‑5%、润滑剂0.5‑2.5%，所有组分重量百分比的总和为100%。本发明针对右佐匹克隆难溶于水、溶出速度慢、口感不佳的缺点，在众多药物中选取能够促进原料药右佐匹克隆崩解且能够有效掩盖右佐匹克隆原料药的不良嗅味的各类辅料，所获得的右佐匹克隆口崩片具有崩解速度快、时间短，适口性好，片面光洁、无斑点等特点，且该口崩片采用粉末直接压片法进行制备，工艺简单，经济效益好。

Description

一种右佐匹克隆口崩片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种右佐匹克隆口崩片及其制备方法。

背景技术

失眠是临床常见病症之一，虽不属于危重疾病，但妨碍人们正常生活、工作、学习和健康，并能加重或诱发心悸、胸痹、眩晕、头痛、中风病等病症。顽固性的失眠，给病人带来长期的痛苦，会引起人的疲劳感、不安、全身不适、无精打采、反应迟缓、头痛、注意力不能集中，它的最大影响是精神方面的，严重一点会导致精神***和抑郁症、焦虑症、植物神经功能紊乱等功能性疾病，以及各个***疾病，如心血管***、消化***等等。

目前常用治疗失眠的药物有镇静催眠药(包括巴比妥类、苯二氮类、非典型苯二氮类)、抗抑郁药、抗组胺药(目前极少用于催眠)和中药。此类治疗失眠的药物大多需要用开水送服，对于老人等吞咽困难的患者十分不便。

右佐匹克隆(esopiclone，1)是由美国Sepracor公司开发的快速短效非苯二氮卓类镇静***，为佐匹克隆的右旋单一异构体，长期临床试验及应用显示，右佐匹克隆疗效确切，佐匹克隆经肝脏的主要代谢产物为弱活性的(S)-佐匹克隆-N-氧化物和无活性的(S)-N-去甲基佐匹克隆，前者与γ-氨基丁酸(GABA)受体的结合力比右佐匹克隆弱，后者与GABA受体无结合力，不良反应较少。右佐匹克隆正面作用大，比较安全可靠，其作用全面，疗效确切，安全性高。

目前市面上右佐匹克隆为普通片剂，普通片剂需要吞咽，不适合老人、小孩及吞咽困难者等特殊人群吞服。而口崩片服用时可不需吞咽，无需用水送服，此外口崩片在口腔中迅速崩解，在食道中无滞留现象。但由于右佐匹克隆原料药本身难溶于水，溶出速度慢，导致其难以制备成口崩片，且右佐匹克隆存在不良的嗅味，在口腔中可产生浓烈而持久的苦味，适口性很差，目前尚未出现右佐匹克隆口崩片片剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种可崩解且崩解时间短、适口性好的右佐匹克隆口崩片。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种右佐匹克隆口崩片，由原料药和辅料制备而成，所述原料药为右佐匹克隆，所述辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂，所述原料药与辅料的重量百分比为1-5％:95-99％，进一步地，按重量百分比计，各组分比例如下：

右佐匹克隆：1-5％

崩解剂：5-20％

填充剂：70-90％

润滑剂：0.5-2.5％

矫味剂：1-5％

上述所有组分重量百分比的总和为100％。

进一步地，按重量百分比计，各组分比例如下：

右佐匹克隆：1-3％

崩解剂：5-15％

填充剂：78-90％

润滑剂：1-2％

矫味剂：3-4％

上述所有组分重量百分比的总和为100％。

进一步地，按重量百分比计，各组分比例如下：

右佐匹克隆：3％

崩解剂：15％

填充剂：78％

润滑剂：1％

矫味剂：3％。

进一步地，所述崩解剂为交联羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素中任意一种。

进一步地，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇200SD的至少一种或乳糖。

进一步地，所述甘露醇200SD与微晶纤维素的比例为1:2-4。

进一步地，所述矫味剂为甜菊苷和阿斯巴甜中任意一种。

进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁。

本发明针对右佐匹克隆具有本身难溶于水，溶出速度慢、适口性差的缺点，在长期研究基础上结合创造性分析，在众多药物中选取能够促进原料药右佐匹克隆崩解且能够有效掩盖右佐匹克隆原料药的不良嗅味的各类辅料，经过大量实验获得了原料药右佐匹克隆与辅料的最佳配比比例。在该比例下所制备的右佐匹克隆口崩片原料药与辅料的崩解能够完美统一，本发明公开的右佐匹克隆口崩片不但解决了右佐匹克隆原料药难溶于水，溶出速度慢的问题，而且口感良好，无不良气味，解决了原有右佐匹克隆适口性差的缺点。

本发明的另一目的在于提供一种右佐匹克隆口崩片的制备方法，包括以下步骤：

S1.将所述右佐匹克隆及辅料分别置于万能粉碎机中粉碎30～50分钟，得到粉末状物料，将右佐匹克隆过80目筛网，筛3次，将填充剂、崩解剂、矫味剂过30目筛网，筛3次，将右佐匹克隆和辅料按照重量百分比等量递加法在总混机中进行第一次搅拌，时间为10-30分钟，混匀，得到混合粉末1；

S2.称取上述重量百分比的润滑剂过30目筛，筛3次，加入步骤S1中总混机中进行第二次搅拌，时间为20-50分钟，与步骤S1中的混合粉末1均匀，得到混合粉末2；

S3.将步骤S2中所述混合粉末2放置于压片机中，选用直径8mm浅弧形冲压片，采用粉末直接压片法得到右佐匹克隆口崩片。

本发明提供的右佐匹克隆口崩片可应用于治疗睡眠障碍和睡眠紊乱。

下面通过具体的实验方案对本发明作进一步说明：

(一)崩解剂的选择

口腔崩解片为固体速释制剂，美国食品药品管理局(FDA)规定其崩解时限为30s内，SFDA要求60s内，因此筛选合适的崩解剂是制备口腔崩解片的关键。片剂常用的崩解剂有羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。发明人对以上崩解剂作为本发明的崩解剂的情况进行充分实验得知，当PVPP作为崩解剂时，物料休止角最小，流动性最好，所制备的口崩片的崩解时限最短，而且PVPP容易与主药右佐匹克隆形成络合物，提高右佐匹克隆的溶解能力。因此，本发明选择PVPP为崩解剂。

通过以下具体的实验对本发明作进一步的说明，采用以上不同崩解剂(见表1)，按表中各组分比例称取右佐匹克隆、崩解剂、甘露醇200SD、甜菊苷、硬脂酸镁，按照上述制备方法分别制备不同崩解剂下右佐匹克隆口崩片。

表1不同崩解剂制备的片剂配方

按下列方法测定不同崩解剂制备得到的右佐匹克隆口崩片的崩解时限和休止角。

崩解时限的测定：依照药典评价方法，取每个因素制备的6片口崩片，选水为介质，温度37℃，将药片置于ZB-1E智能崩解仪的6个篮子中，开始计时，直到完全崩解停止计时，篮子筛网中无明显颗粒，可视为崩解完全，记录其时间，具体结果见表2。

休止角的测定：采用固定漏斗法测定物料休止角。将漏斗垂直立于表面皿(半径为r)中心，底端距离表面皿2～3cm，封住漏斗口，然后向漏斗中加满物料；打开漏斗口，待物料溢出表面皿后，测定表面皿檐口边距离堆尖高度h，计算休止角α＝arctan(h/r)，具体检测结果见表2。

表2不同崩解剂制备的片剂崩解时限和休止角检测结果

(二)填充剂的选择

填充剂的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片，常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等。本发明人从上述填充剂中选择微晶纤维素(MCC)、甘露醇200SD、乳糖、甘露醇200SD：微晶纤维素(1:3)的混合物等作为本发明的填充剂的情况进行充分实验得知，当甘露醇200SD和MCC(1:3)的混合物作为口崩片的填充剂时，物料休止角最小，流动性最好，所制备的口崩片的崩解时限最短。微晶纤维素分子的加入有利于促进右佐匹克隆的溶解，而且MCC本身具有较强的可压性与崩解性，用其做辅料直接压片时不需经过传统的造粒过程，简化制备工艺。另外，甘露醇200SD对口腔有舒服感，能够改善口崩片的砂砾感。因此，本发明选择甘露醇200SD和MCC的混合物作为填充剂。

通过以下具体的实验对本发明作进一步的说明，采用以上不同重量百分比的填充剂(见表3)，按表中各组分比例称取右佐匹克隆、PVPP、填充剂、阿巴斯甜、硬脂酸镁，按照上述制备方法分别制备不同崩解剂下右佐匹克隆口崩片。

表3不同填充剂制备的片剂配方

崩解时限和休止角的测定方法同“(一)崩解剂的选择”中崩解时限和休止角的测定方法，具体结果见表4。

表4不同填充剂制备的片剂崩解时限和休止角检测结果

为了进一步优选作为填充剂的甘露醇200SD和MCC的混合比例，分别以混合比例1：2、1：3、1：4的甘露醇200SD和MCC作为填充剂制备口崩片，按照上述方法考察所制备口崩片的崩解时限，实验结果显示，当甘露醇200SD：MCC为1:4时，所制备的口崩片崩解时限最短，崩解速度最快，具体实验结果见表5。

表5不同填充剂制备的片剂崩解时限检测结果

(三)矫味剂的选择

右佐匹克隆味苦，为提高患者的顺应性，必须改善其口感。而矫味剂是常用来改善或屏蔽药物苦味，使病人难以觉察药物的强烈苦味的药用辅料。常用的矫味剂有阿巴斯甜、甘油、山梨醇、甘露醇和甜菊苷等。本发明人从上述矫味剂中选择阿巴斯甜和甜菊苷作为本发明的矫味剂的情况进行充分实验得知，当甜菊苷作为口崩片矫味剂时，所制备的口崩片口感微甜。甜菊苷是纯天然矫味剂，甜味持久且不被吸收，且其分子中含有极性部分葡萄糖基，这样的结构使其在水中有一定的溶解度。因此，选择甜菊苷为矫味剂。

通过以下具体的实验对本发明作进一步的说明，采用以上不同填充剂(见表6)，按表中各组分比例称取右佐匹克隆、PVPP、填充剂、阿巴斯甜、硬脂酸镁，按照上述制备方法分别制备不同崩解剂下右佐匹克隆口崩片。

表6不同矫味剂制备的片剂配方

按下列方法进行不同矫味剂制备得到的右佐匹克隆口崩片的口感考察实验。

随机选择6例健康志愿者(男女各半)，用水清洁口腔后，将上述采用配方1和2制备的口腔崩解片置于舌面，不饮水，不咀嚼，允许舌适当上下运动，考察口崩片的口感，试验重复6次。口感考察实验结果显示，阿斯巴甜所制口崩片的口感微苦、甜菊苷所制口崩片的口感微甜。

为了进一步优选甜菊苷的重量比例，分别以重量百分比为1％、2％、3％、4％、5％的甜菊苷作为矫味剂制备口崩片，按照上述方法考察所制口崩片的口感，口感考察实验结果显示，分别为苦、微苦、微甜、甜、过甜。因此，选择重量百分比3％～4％的甜菊苷为矫味剂。

(四)润滑剂的考察

因为硬脂酸镁易与颗粒物混合，压片后片面光洁美观、无斑点。因此，本发明选择硬脂酸镁作为润滑剂。但硬脂酸镁的用量直接影响口腔崩解片的崩解时限，为了优选硬脂酸镁的重量比例，分别以重量百分比为0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％的硬脂酸镁作为润滑剂制备口腔崩解片，按照上述方法考察所制口崩片的崩解时限，分别为15、23、27、30、41s，可见，随着硬脂酸镁用量增加,口崩片的崩解时限延长，但是硬脂酸镁用量为0.5％时压片出现粘冲。故选择硬脂酸镁用量在1.0％～2％范围内。

相比现有技术，本发明提供的右佐匹克隆口崩片及其制备方法具有以下优势：

1.崩解速度快，时间短

本发明提供的右佐匹克隆口崩片由右佐匹克隆原料药与辅料制备而成，利用能够促进原料药溶解的PVPP作为崩解剂，不但解决原料药右佐匹克隆本身难溶于水、溶出速度慢的问题，并能够实现原料药与辅料同时快速崩解的完美统一。

2.适口性好

本发明提供的右佐匹克隆口崩片采用能够有效掩盖原料药不良味道的甜菊苷和甘露醇200SD作为辅料，解决原料药右佐匹克隆具有不良嗅味的缺陷，改善右佐匹克隆口崩片的口感，提高患者的顺应性。

3.片面光洁、无斑点

本发明提供的右佐匹克隆口崩片采用流动性较好的PVPP、硬脂酸镁、MCC等辅料，有利于提高粉末的流动性，压片成型时形成外观良好，片面光洁、无斑点的片剂。

4.制备方法简单，经济效益好

本发明提供的右佐匹克隆口崩片通过粉末直接压片法制备而成，避开了造粒过程，片剂崩解后不会形成较大的颗粒，而是形成表面积比较大的细粉，可以较好的分布在体内，有助于药物的释放和吸收，而且还能节能省时、工艺简便、保护药物的稳定性。

综上所述，本发明解决了现有治疗失眠的药物需要用开水送服，对于老年和吞咽困难的患者十分不便的问题；并着重解决右佐匹克隆难以崩解、口感不佳的状况，提供的右佐匹克隆口崩片具有崩解速度快、时间短，适口性好，片面光洁、无斑点等特点，且制备工艺简单等特点，具有良好的经济效应。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步说明本发明。除非特别说明，本发明实施例中采用的原料和方法为本领域常规市购的原料和常规使用的方法，所使用的设备为本领域常规设备。

实施例1～9

本发明提供的右佐匹克隆口崩片由原料药和辅料制备而成，其中原料药为右佐匹克隆，辅料包括PVPP、甘露醇200SD和MCC的混合物、甜菊苷和硬脂酸镁，甘露醇200SD与MCC的重量比例为1:4，按重量百分比计，各组分比例见表7。

表7

上述实施例1～9中右佐匹克隆口崩片的制备方法，包括以下步骤：

S1.将所述右佐匹克隆及辅料分别置于万能粉碎机中粉碎30～50分钟，得到粉末状物料，将右佐匹克隆过80目筛网，筛3次，将PVPP、甘露醇200SD和MCC的混合物、甜菊苷过30目筛网，筛3次，将右佐匹克隆和辅料按照重量百分比等量递加法在总混机中进行第一次搅拌，时间为10-30分钟，混匀，得到混合粉末1；

S2.称取上述重量百分比的硬脂酸镁过30目筛，筛3次，加入步骤S1中总混机中进行第二次搅拌，时间为20-50分钟，与步骤S1中的混合粉末1均匀，得到混合粉末2；

S3.将步骤S2中所述混合粉末2放置于压片机中，选用直径8mm浅弧形冲压片，采用粉末直接压片法得到右佐匹克隆口崩片。

对实施例1～9所制备的右佐匹克隆口崩片进行崩解时限检测，具体检测方法同“(一)崩解剂的选择”中崩解时限的检测方法，其中崩解时限为2次重复取样所测数据，具体实验结果见表8。

表8检测结果

配方	1	2	3	4	5	6	7	8	9
										崩解时限(s)，1	34.1	31.2	29.3	35.4	26.4	27.3	32.7	29.2	24.5
崩解时限(s)，2	33.9	31.8	28.8	34.6	27.1	26.5	33.1	28.3	24.1
										平均值	34	31.5	29.1	35	26.8	26.9	32.9	28.7	24.3

实施例10

(1)验证试验

按实施例9中右佐匹克隆口腔崩解片处方配比制备3批样品，根据口崩片相关质量要求，检测其外观、口感、片重差异、硬度、崩解时限、右佐匹克隆含量，结果见表9。

表9 3批右佐匹克隆口腔崩解片的质量评价

(2)方法学考察

为了进一步考察所制备的右佐匹克隆口崩片的性能，分别对其进行专属性考察、线性关系考察、精密度试验、稳定性试验、重复性试验以及加样回收率试验。

实验结果显示：专属性试验表明样品中的辅料成分对右佐匹克隆主峰无干扰，专属性良好；线性关系考察以峰面积(A)对浓度(C)进行线性回归，结果右佐匹克隆回归方程为A＝12438.4*C+19.9(r＝0.9996)，表明峰面积与浓度在20μg·mL^-1～400μg·mL^-1范围内线性关系良好；精密度试验中峰面积的RSD＝0.31％(n＝6)，表明仪器精密度良好；稳定性试验中峰面积的RSD＝0.20％(n＝6)，表明供试品溶液在8h内稳定；重复性试验中取样6份测定(批号：20161002)，含量的RSD＝1.46％(n＝6)，表明该方法重现性好；加样回收率试验中测得平均回收率为99.6％(RSD＝1.46％,n＝6)。

本发明根据原料药右佐匹克隆具有本身难溶于水、溶出速度慢、适口性差的缺点，在众多药物中优选出能够促进原料药右佐匹克隆崩解且能够有效掩盖原料药的不良嗅味的各类辅料，通过大量实验获得了原料药右佐匹克隆与辅料的重量百分比例。在该比例下所制备的右佐匹克隆口崩片具有崩解时间短、速度快，适口性良好等优点，且制备工艺简单，具有良好的经济效应，适合工业生产。

本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺步骤，本领域技术人员应该了解，本发明不受上述实施例限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (2)

1.一种右佐匹克隆口崩片，其特征在于，由原料药和辅料制备而成，所述原料药为右佐匹克隆，所述辅料包括甘露醇200SD和微晶纤维素的混合填充剂、崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂硬脂酸镁和矫味剂甜菊苷，按重量百分比计，各组分比例如下：

右佐匹克隆：3%

交联聚乙烯吡咯烷酮：15%

甘露醇200SD和微晶纤维素:77.5%

甜菊苷：3.5%

硬脂酸镁：1%

其中，甘露醇200SD和微晶纤维素的质量比为1:4。

2.根据权利要求1所述右佐匹克隆口崩片，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：

S1.将所述右佐匹克隆及辅料分别置于万能粉碎机中粉碎30~50分钟，得到粉末状物料，将右佐匹克隆过80目筛网，筛3次，将填充剂、崩解剂、矫味剂过30目筛网，筛3次，将右佐匹克隆和辅料按照重量百分比等量递加法在总混机中进行第一次搅拌，时间为10-30分钟，混匀，得到混合粉末1；

S2.称取上述重量百分比的润滑剂过30目筛，筛3次，加入步骤S1中总混机中进行第二次搅拌，时间为20-50分钟，与步骤S1中的混合粉末1混匀，得到混合粉末2；

S3.将步骤S2中所述混合粉末2放置于压片机中，选用直径8 mm浅弧形冲压片，采用粉末直接压片法得到右佐匹克隆口崩片。