CN107625796B - 一种含白芷的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中医药领域，涉及一种含白芷的药物组合物及其用途。本发明还涉及白芷的新用途。具体地，本发明涉及一种药物组合物，其包含有效量的选自如下的(1)至(8)项中的任一项：(1)白芷，(2)白芷和冰片，(3)白芷和川芎，(4)白芷、冰片和川芎，(5)白芷提取物，(6)白芷提取物和冰片，(7)白芷川芎提取物，以及(8)白芷川芎提取物和冰片；可选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。本发明能够有效地治疗或预防抑郁症。
Description
技术领域
本发明属于中医药领域，涉及一种含白芷的药物组合物及其用途。本发明还涉及白芷的新用途。
背景技术
抑郁症是一种日益引起重视的疾病，其在临床上以显著而持久的心境低落、思维迟缓且活动减少为主要特征，并且心境低落与其处境不相称，严重者可出现***念头和行为。抑郁症的具体病因、发病机制目前尚不清楚。
药物干预是治疗抑郁症的主要手段，临床上常用的抗抑郁药物主要有：5-HT重摄取抑制剂(SSRI)、5-HT/NE双重重摄取抑制剂 (SNRIs)、三环类抗抑郁药物(TCAs)，以及单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs)等等。然而，这些药物存在诸多不足之处，例如有效率低、起效时间延迟、不良反应多等。
白芷(Angelica dahurica)是中医临床的常用药，入药始见于《神农本草经》，列为中品药。其性温，芳香，辛，微苦，归肺、胃、大肠经，具有发散风寒、通窍止痛、消肿排脓等功效。临床主要用于治疗感冒头痛、鼻塞、鼻渊、牙痛、白带和疮疡肿痛等，也用于治疗银屑病等症。
冰片具有“通诸窍、散郁火”之功效。在许多中成药中常作为“药引”,以增加其他药物的治疗效果，文献提示可能会促进药物透过血脑屏障。
川芎是伞形科植物川芎的干燥根茎，气香浓，味苦辛，性辛温，归于肝、胆、心包经。有活血行气、祛风止痛的功效,常用于***、经闭痛经、胸胁刺痛、跌扑肿痛、头痛、风湿痹痛等。
目前，尚需要开发新的抗抑郁药物。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，白芷以及包含白芷的复方能够有效的抗抑郁作用。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种药物组合物，其包含有效量的选自如下的(1)至(8)项中的任一项：
(1)白芷，
(2)白芷和冰片，
(3)白芷和川芎，
(4)白芷、冰片和川芎，
(5)白芷提取物，
(6)白芷提取物和冰片，
(7)白芷川芎提取物，以及
(8)白芷川芎提取物和冰片；
可选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
本发明中，上述(1)至(8)项中的任一项为药物组合物的有效成分或有效组分。
在本发明的一些实施方案中，白芷与冰片的质量比为180： (0.1-5)，优选为180：(0.5-1.5)，更优选为180：(0.6-1.2)，特别优选为180：1。
在本发明的一些实施方案中，白芷与川芎的质量比为1：(0.1-5)，优选为1：(0.2-1.5)，更优选为1：(0.4-0.8)，特别优选为1：0.6。
在本发明的一些实施方案中，所述冰片为粉末形式。
在本发明的一些实施方案中，所述白芷川芎提取物为白芷川芎共同提取得到的提取物，或者为白芷提取物与川芎提取物的混合物。
在本发明的一些实施方案中，所述白芷提取物通过如下步骤制得：
将白芷用乙醇溶液进行提取，得到提取液；
其中，所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)为1-20，
所用乙醇溶液为体积浓度为50％-99％的乙醇溶液；
提取温度为5℃-40℃；
提取时间为至少10分钟。
在本发明的一些实施方案中，其特征在于如下的(1)至(10)项中的任意一项或者多项：
(1)提取之前，将白芷进行粉碎；
(2)提取之前，将白芷用乙醇溶液进行浸泡；优选地，浸泡时间为至少1小时、至少2小时、至少6小时、至少12小时或者至少24 小时，例如12-48小时或12-36小时；
(3)所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)为1-15、1-10、 1-5、5-15或8-12，例如8、9、10、11或12；
(4)所用乙醇溶液的体积浓度为50％-95％、50％-90％、 60％-95％、60％-90％、70％-95％、70％-90％、80％-95％或80％-90％，例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％；
(5)提取时间为至少20分钟、至少0.5小时、0.5-24小时、0.5-12 小时、0.5-5小时或0.5-2小时，例如0.5小时、1小时、1.5小时或2 小时；
(6)提取温度为10℃-40℃、15℃-35℃、20℃-30℃，例如21、 22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；
(7)提取过程中同时进行搅拌或者振动；
(8)提取1次或者多次，例如2次或3次；
(9)将提取液进行浓缩例如减压浓缩，得到浸膏；
(10)所述提取在超声条件下进行。
在本发明的一些实施方案中，所述白芷川芎提取物通过如下步骤制得：
将白芷和川芎同时或者分别用乙醇溶液进行提取，得到提取液；
其中，所用乙醇溶液与白芷和/或川芎的体积重量比(L/kg)为 1-20，
所用乙醇溶液为体积浓度为50％-99％的乙醇溶液；
提取温度为5℃-40℃；
提取时间为至少10分钟。
在本发明的一些实施方案中，其特征在于如下的(1)至(10)项中的任意一项或者多项：
(1)提取之前，将白芷和/或川芎进行粉碎；
(2)提取之前，将白芷和/或川芎用乙醇溶液进行浸泡；优选地，浸泡时间为至少1小时、至少2小时、至少6小时、至少12小时或者至少24小时，例如12-48小时或12-36小时；
(3)所用乙醇溶液与白芷和/或川芎的体积重量比(L/kg)为1-15、 1-10、1-5、5-15或8-12，例如8、、9、10、11或12；
(4)所用乙醇溶液的体积浓度为50％-95％、50％-90％、 60％-95％、60％-90％、70％-95％、70％-90％、80％-95％或80％-90％，例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％；
(5)提取时间为至少20分钟、至少0.5小时、0.5-24小时、0.5-12 小时、0.5-5小时或0.5-2小时，例如0.5小时、1小时、1.5小时或2 小时；
(6)提取温度为10℃-40℃、15℃-35℃、20℃-30℃，例如21、 22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；
(7)提取过程中同时进行搅拌或者振动；
(8)提取1次或者多次，例如2次或3次；
(9)将提取液进行浓缩例如减压浓缩，得到浸膏；
(10)所述提取在超声条件下进行。
根据本发明任一项所述的药物组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如载体或赋形剂；具体地，其为注射剂、口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、丸剂或提取物再混合剂型。
可采用常规加工方法，制成上述中药单体组成的注射液、口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、丸剂、提取物再混合等剂型。
术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
通常本发明药物组合物含有0.1－90重量％的有效成分。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将有效成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、***片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药***。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如***胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明的药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。剂量水平须根据具体的给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史等来选定。但是，本领域的做法是，给药剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明的另一方面涉及选自如下的(1)至(8)中的任一项在制备治疗和/或预防抑郁症的药物中的用途：
(1)白芷，
(2)白芷和冰片，
(3)白芷和川芎，
(4)白芷、冰片和川芎，
(5)白芷提取物，
(6)白芷提取物和冰片，
(7)白芷川芎提取物，以及
(8)白芷川芎提取物和冰片。
在本发明的一些实施方案中，白芷与冰片的质量比为180： (0.1-5)，优选为180：(0.5-1.5)，更优选为180：(0.6-1.2)，特别优选为180：1。
在本发明的一些实施方案中，白芷与川芎的质量比为1：(0.1-5)，优选为1：(0.2-1.5)，更优选为1：(0.4-0.8)，特别优选为1：0.6。
在本发明的一些实施方案中，所述冰片为粉末形式。
在本发明的一些实施方案中，所述白芷川芎提取物为白芷川芎共同提取得到的提取物，或者为白芷提取物与川芎提取物的混合物。
在本发明的一些实施方案中，所述白芷提取物通过如下步骤制得：
将白芷用乙醇溶液进行提取，得到提取液；
其中，所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)为1-20，
所用乙醇溶液为体积浓度为50％-99％的乙醇溶液；
提取温度为5℃-40℃；
提取时间为至少10分钟。
在本发明的一些实施方案中，其特征在于如下的(1)至(10)项中的任意一项或者多项：
(1)提取之前，将白芷进行粉碎；
(2)提取之前，将白芷用乙醇溶液进行浸泡；优选地，浸泡时间为至少1小时、至少2小时、至少6小时、至少12小时或者至少24 小时，例如12-48小时或12-36小时；
(3)所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)为1-15、1-10、 1-5、5-15或8-12，例如8、9、10、11或12；
(4)所用乙醇溶液的体积浓度为50％-95％、50％-90％、 60％-95％、60％-90％、70％-95％、70％-90％、80％-95％或80％-90％，例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％；
(5)提取时间为至少20分钟、至少0.5小时、0.5-24小时、0.5-12 小时、0.5-5小时或0.5-2小时，例如0.5小时、1小时、1.5小时或2 小时；
(6)提取温度为10℃-40℃、15℃-35℃、20℃-30℃，例如21、 22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；
(7)提取过程中同时进行搅拌或者振动；
(8)提取1次或者多次，例如2次或3次；
(9)将提取液进行浓缩例如减压浓缩，得到浸膏；
(10)所述提取在超声条件下进行。
在本发明的一些实施方案中，所述白芷川芎提取物通过如下步骤制得：
将白芷和川芎同时或者分别用乙醇溶液进行提取，得到提取液；
其中，所用乙醇溶液与白芷和/或川芎的体积重量比(L/kg)为 1-20，
所用乙醇溶液为体积浓度为50％-99％的乙醇溶液；
提取温度为5℃-40℃；
提取时间为至少10分钟。
在本发明的一些实施方案中，其特征在于如下的(1)至(10)项中的任意一项或者多项：
(1)提取之前，将白芷和/或川芎进行粉碎；
(2)提取之前，将白芷和/或川芎用乙醇溶液进行浸泡；优选地，浸泡时间为至少1小时、至少2小时、至少6小时、至少12小时或者至少24小时，例如12-48小时或12-36小时；
(3)所用乙醇溶液与白芷和/或川芎的体积重量比(L/kg)为1-15、 1-10、1-5、5-15或8-12，例如8、9、10、11或12；
(4)所用乙醇溶液的体积浓度为50％-95％、50％-90％、 60％-95％、60％-90％、70％-95％、70％-90％、80％-95％或80％-90％，例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％；
(5)提取时间为至少20分钟、至少0.5小时、0.5-24小时、0.5-12 小时、0.5-5小时或0.5-2小时，例如0.5小时、1小时、1.5小时或2 小时；
(6)提取温度为10℃-40℃、15℃-35℃、20℃-30℃，例如21、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；
(7)提取过程中同时进行搅拌或者振动；
(8)提取1次或者多次，例如2次或3次；
(9)将提取液进行浓缩例如减压浓缩，得到浸膏；
(10)所述提取在超声条件下进行。
本发明的再一方面涉及一种治疗和/或预防抑郁症的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的本发明中任一项所述的药物组合物的步骤。
但应认识到，本发明的药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和***率；治疗持续时间；与组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，给药的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明的药物组合物以有效成分计算用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0.001－1000mg/kg体重/天，例如介于0.01－100mg/kg体重/天，例如介于0.01－10mg/kg体重/天。
根据本发明的药物组合物可以有效地预防和/或治疗本发明所述的各种疾病或病症。
在本发明中，如果没有特别说明，所述白芷为白芷药材。在本发明的一个实施方案中，所述白芷为白芷饮片。通常情况下，白芷为根部入药。
在本发明中，如果没有特别说明，所述川芎为川芎药材。在本发明的一个实施方案中，所述川芎为川芎饮片。
本发明所述乙醇溶液，如果没有特别说明，其浓度均为体积百分比浓度。所述乙醇如果没有特别说明，是指乙醇溶液。
术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明药物组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。
发明的有益效果
白芷及其与冰片和/或川芎的复方具有有效的抗抑郁作用，其成分少，药效强，制备简单，并且无明显的毒副作用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
白芷、冰片、川芎均购自北京同仁堂。
度洛西汀盐酸盐购自上海万代制药有限公司。
制备例1：白芷提取物(浸膏)的制备
白芷(根部入药)2kg粉碎，在体积浓度为85％的乙醇溶液(1： 10，w:v)中浸泡24小时，然后超声提取1h，期间每15分钟摇匀1 次，提取温度25℃。收集第1次提取液。在相同条件下对固体药渣中分别进行第2次和第3次提取。合并3次提取液，弃药渣。
将合并的提取液减压浓缩，得浸膏150g。
提取率＝150g/2000g＝7.5％。
制备例2：白芷浸膏-冰片组合物的制备
白芷浸膏提取方法同前面的制备例1。
将冰片研磨成粉末，用前同白芷浸膏混匀溶于0.5％CMC-Na，冰片：白芷按药材质量比1：180成方。
制备例3：白芷-川芎提取物(浸膏)的制备
白芷1kg，川芎0.6kg，混合粉碎，于85％的乙醇(1：10，w:v) 中浸泡24小时。然后超声提取1h，期间每15分钟摇匀1次，提取温度25℃。收集第1次提取液。在相同条件下对固体药渣中分别进行第 2次和第3次提取。合并3次超声醇提液，弃药渣。
将合并的提取液减压浓缩，得浸膏111g。
提取率＝111g/1600g＝6.9％。
实施例1：白芷单味药的抗抑郁作用
1.小鼠悬尾实验评价白芷单味药的抗抑郁作用
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：制备例1制得的白芷提取物，按照提取率和白芷药材的剂量，称取相应剂量的白芷浸膏，加入0.5％羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)，制成混悬液，供灌胃。
实验仪器：小鼠悬尾箱：25×25×35cm，顶板中心绳连一个小夹子。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1w，按体重均衡随机分为5 组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，0.5％CMC-Na)、度洛西汀组(0.02g/kg)、白芷不同剂量(按药材计，1g、3g、9g/kg) 组，单次灌胃(p.o.,10ml/kg)给药60min后进行进行悬尾实验。将胶布粘在小鼠尾端1cm处，用夹子夹住胶布，使小鼠呈倒悬***，头部离悬尾箱底面约5cm，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动。
实验结果：见表1。
表1 白芷对小鼠悬尾不动时间的影响
注：n＝10,与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001.
小鼠悬尾实验结果表明，白芷(9g/kg，p.o.)可缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性(P<0.01)。单次给予阳性药度洛西汀(0.02g/kg，p.o.)可缩短悬尾不动时间，与对照组比较差异有显著性(P<0.001)。上述结果提示白芷9g/kg在此模型上具有抗抑郁作用。
2.小鼠游泳实验评价白芷的抗抑郁作用
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：制备例1制得的白芷提取物，按照提取率和白芷药材的剂量，称取相应剂量的白芷浸膏，加入0.5％羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)，制成混悬液，供灌胃。
实验仪器：小鼠游泳装置：圆形玻璃容器，高25cm，直径10cm；
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1w，按体重均衡随机分为5 组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，0.5％CMC-Na)、度洛西汀组(0.04g/kg)、白芷不同剂量(按药材计,1、3、9g/kg)组，单次灌胃(p.o.，10ml/kg)给药60min后进行进行强迫游泳实验。将小鼠放入高25cm，直径10cm，水深19cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。
实验结果：见表2。
表2 白芷对小鼠强迫游泳不动时间的影响
注：n＝10,与对照组比较*P<0.05，**P<0.01，***P<0.0001。
小鼠强迫游泳实验结果表明，白芷(9g/kg，p.o.)可缩短小鼠游泳不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性(P<0.05)。单次灌胃给予阳性药度洛西汀0.04g/kg可缩短小鼠游泳不动时间，与对照组比较差异有显著性(P<0.001)。上述结果提示白芷9g/kg在此模型上具有抗抑郁作用。
实施例2：白芷-冰片配伍的抗抑郁作用
1.小鼠悬尾实验评价白芷-冰片提取物的抗抑郁作用
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：制备例2制得的白芷浸膏-冰片组合物。
实验仪器：小鼠悬尾箱：25×25×35cm，顶板中心绳连一个小夹子。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1w，按体重均衡随机分为4 组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，0.5％CMC-Na)、度洛西汀组(0.02g/kg)、白芷冰片配伍不同剂量(按药材计，白芷+冰片，3g/kg+0.017g/kg、9g/kg+0.05g/kg)组，单次灌胃(p.o.,10ml/kg)给药60min后进行进行悬尾实验。将胶布粘在小鼠尾端1cm处，用夹子夹住胶布，使小鼠呈倒悬***，头部离悬尾箱底面约5cm，观察 6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动。
实验结果：见表3。
表3 白芷-冰片提取物对小鼠悬尾不动时间的影响
注：n＝10,与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01， ***P<0.001.
小鼠悬尾实验结果表明，白芷冰片配伍(3g+0.017g/kg、 9g/kg+0.05g/kg)剂量组可缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性(分别P<0.01，P<0.001)。单次给予阳性药度洛西汀 (0.02g/kg，p.o.)可缩短悬尾不动时间，与对照组比较差异有显著性(P<0.001)。上述结果提示白芷冰片配伍具有抗抑郁作用。
2.小鼠游泳实验评价白芷-冰片提取物的抗抑郁作用
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：制备例2制得的白芷浸膏-冰片组合物。
实验仪器：小鼠游泳装置：圆形玻璃容器，高25cm，直径10cm；
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1w，按体重均衡随机分为4 组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，0.5％CMC-Na)、度洛西汀组(0.04g/kg)、白芷冰片配伍不同剂量(按药材计，白芷+冰片，3g+0.017g/kg、9g/kg+0.05g/kg)组，单次灌胃(p.o.，10ml/kg) 给药60min后进行进行强迫游泳实验。将小鼠放入高25cm，直径10 cm，水深19cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。
实验结果：见表4。
表4 白芷-冰片提取物对小鼠游泳不动时间的影响
注：n＝10,与溶剂对照组比较，*P<0.05，***P<0.001。
小鼠悬尾实验结果表明，白芷冰片配伍(3g/kg+0.017g/kg、 9g/kg+0.05g/kg)剂量组可缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性(分别P<0.05，P<0.001)。单次给予阳性药度洛西汀 (0.04g/kg，p.o.)可缩短悬尾不动时间，与对照组比较差异有显著性 (P<0.001)。上述结果提示白芷冰片配伍具有抗抑郁作用。
另外，白芷冰片复方与白芷单药相比，起效剂量从9g/kg降至 3g/kg，单纯从起效剂量上看，复方比单药效果好。
实施例3：白芷-川芎配伍的抗抑郁作用
1.小鼠悬尾实验评价白芷-川芎提取物的抗抑郁作用
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：制备例3制得的白芷-川芎提取物，按照提取率和药材的剂量，称取相应剂量的白芷-川芎浸膏，加入0.5％羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)，制成混悬液，供灌胃。
实验仪器：小鼠悬尾箱：25×25×35cm，顶板中心绳连一个小夹子。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1w，按体重均衡随机分为5 组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，0.5％CMC-Na)、度洛西汀组(0.02g/kg)、白芷川芎配伍不同剂量(按药材计,白芷+川芎，2.25g/kg+1.35g/kg、4.5g/kg+2.7g/kg、9g/kg+5.4g/kg)组，单次灌胃(p.o.,10ml/kg)给药60min后进行进行悬尾实验。将胶布粘在小鼠尾端1cm处，用夹子夹住胶布，使小鼠呈倒悬***，头部离悬尾箱底面约5cm，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动。
实验结果：见表5。
表5 白芷-川芎提取物对小鼠悬尾不动时间的影响
注：n＝10,与溶剂对照组比较，*P<0.05，***P<0.001。
小鼠悬尾实验结果表明，白芷川芎配伍(4.5g/kg+2.7g/kg，p.o.) 可剂缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性 (P<0.05)。单次给予阳性药度洛西汀(0.02g/kg，p.o.)可缩短悬尾不动时间，与对照组比较差异有显著性(P<0.001)。上述结果提示白芷川芎配伍在此模型上具有抗抑郁作用。
2.小鼠游泳实验评价白芷-川芎提取物的抗抑郁作用
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：制备例3制得的白芷-川芎提取物，按照提取率和药材的剂量，称取相应剂量的白芷-川芎浸膏，加入0.5％羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)，制成混悬液，供灌胃。
实验仪器：小鼠游泳装置：圆形玻璃容器，高25cm，直径10cm；
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1w，按体重均衡随机分为5 组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，0.5％CMC-Na)、度洛西汀组(0.04g/kg)、白芷川芎配伍不同剂量(按药材计,白芷+川芎，2.25g/kg+1.35g/kg、4.5g/kg+2.7g/kg、9g/kg+5.4g/kg)组，单次灌胃(p.o.,10ml/kg)给药60min后进行进行强迫游泳实验。将小鼠放入高25cm，直径10cm，水深19cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。
实验结果：见表6。
表6 白芷-川芎提取物对小鼠强迫游泳不动时间的影响
注：n＝10,与对照组比较，*P<0.05，***P<0.001。
小鼠强迫游泳实验结果表明，白芷川芎配伍中剂量组 (4.5g/kg+2.7g/kg，p.o.)可缩短小鼠游泳不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性(P<0.05)。单次灌胃给予阳性药度洛西汀0.04g/kg 可缩短小鼠游泳不动时间，与对照组比较差异有显著性(P<0.001)。上述结果提示白芷川芎配伍在此模型上具有抗抑郁作用。
以上实施例1-3的实验结果表明：白芷提取物、白芷-冰片配伍、白芷- 川芎配伍均具有有效的抗抑郁作用。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (61)
1.一种抗抑郁的药物组合物，其包含有效量的有效成分，所述有效成分选自如下的1)至2)项中的任一项：
1)白芷和冰片，和
2)白芷提取物和冰片；
其中第1)-2)项中，白芷与冰片的质量比为180：(0.5-1.5)；
并且所述白芷与冰片的质量比不包括180：1.08。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中第1)-2)项中，白芷与冰片的质量比为180：(0.6-1.2)。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中第1)-2)项中，白芷与冰片的质量比为180：1。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的药物组合物，其中，所述白芷提取物通过如下步骤制得：
将白芷用乙醇溶液进行提取，得到提取液；
其中，所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为1-20，
所用乙醇溶液为体积浓度为50％-99％的乙醇溶液；
提取温度为5℃-40℃；
提取时间为至少10分钟。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于如下的(1)至(10)项中的任意一项或者多项：
(1)提取之前，将白芷进行粉碎；
(2)提取之前，将白芷用乙醇溶液进行浸泡；
(3)所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为1-15；
(4)所用乙醇溶液的体积浓度为50％-95％；
(5)提取时间为至少20分钟；
(6)提取温度为10℃-40℃；
(7)提取过程中同时进行搅拌或者振动；
(8)提取1次或者多次；
(9)将提取液进行浓缩，得到浸膏；
(10)所述提取在超声条件下进行。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(2)项中，浸泡时间为至少1小时。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(2)项中，浸泡时间为至少2小时。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(2)项中，浸泡时间为至少6小时。
10.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(2)项中，浸泡时间为至少12小时。
11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(2)项中，浸泡时间为至少24小时。
12.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(3)项中，所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为1-10。
13.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(3)项中，所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为1-5。
14.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(3)项中，所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为5-15。
15.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(3)项中，所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为8-12。
16.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为50％-90％。
17.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为60％-95％。
18.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为60％-90％。
19.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为70％-95％。
20.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为70％-90％。
21.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为80％-95％。
22.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为80％-90％。
23.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(5)项中，提取时间为至少0.5小时。
24.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(5)项中，提取时间为0.5-24小时。
25.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(5)项中，提取时间为0.5-12小时。
26.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(5)项中，提取时间为0.5-5小时。
27.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(5)项中，提取时间为0.5-2小时。
28.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(6)项中，提取温度为15℃-35℃。
29.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(6)项中，提取温度为20℃-30℃。
30.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(8)项中，提取3次。
31.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，第(9)项中，所述浓缩为减压浓缩。
32.选自如下的1)至2)中的任一项在制备治疗和/或预防抑郁症的药物中的用途：
1)白芷和冰片，和
2)白芷提取物和冰片
其中，第1)-2)项中，白芷与冰片的质量比为180：(0.5-1.5)。
33.根据权利要求32所述的用途，其中第1)-2)项中，白芷与冰片的质量比为180：(0.6-1.2)。
34.根据权利要求32所述的用途，其中第1)-2)项中，白芷与冰片的质量比为180：1。
35.根据权利要求32至34中任一权利要求所述的用途，其中，所述白芷提取物通过如下步骤制得：
将白芷用乙醇溶液进行提取，得到提取液；
其中，
所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为1-20，
所用乙醇溶液为体积浓度为50％-99％的乙醇溶液；
提取温度为5℃-40℃；
提取时间为至少10分钟。
36.根据权利要求35所述的用途，其特征在于如下的(1)至(10)项中的任意一项或者多项：
(1)提取之前，将白芷进行粉碎；
(2)提取之前，将白芷用乙醇溶液进行浸泡；
(3)所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为1-15；
(4)所用乙醇溶液的体积浓度为50％-95％；
(5)提取时间为至少20分钟；
(6)提取温度为10℃-40℃；
(7)提取过程中同时进行搅拌或者振动；
(8)提取1次或者多次；
(9)将提取液进行浓缩，得到浸膏；
(10)所述提取在超声条件下进行。
37.根据权利要求36所述的用途，其中，第(2)项中，浸泡时间为至少1小时。
38.根据权利要求36所述的用途，其中，第(2)项中，浸泡时间为至少2小时。
39.根据权利要求36所述的用途，其中，第(2)项中，浸泡时间为至少6小时。
40.根据权利要求36所述的用途，其中，第(2)项中，浸泡时间为至少12小时。
41.根据权利要求36所述的用途，其中，第(2)项中，浸泡时间为至少24小时。
42.根据权利要求36所述的用途，其中，第(3)项中，所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为1-10。
43.根据权利要求36所述的用途，其中，第(3)项中，所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为1-5。
44.根据权利要求36所述的用途，其中，第(3)项中，所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为5-15。
45.根据权利要求36所述的用途，其中，第(3)项中，所用乙醇溶液与白芷的体积重量比(L/kg)的值为8-12。
46.根据权利要求36所述的用途，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为50％-90％。
47.根据权利要求36所述的用途，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为60％-95％。
48.根据权利要求36所述的用途，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为60％-90％。
49.根据权利要求36所述的用途，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为70％-95％。
50.根据权利要求36所述的用途，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为70％-90％。
51.根据权利要求36所述的用途，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为80％-95％。
52.根据权利要求36所述的用途，其中，第(4)项中，所用乙醇溶液的体积浓度为80％-90％。
53.根据权利要求36所述的用途，其中，第(5)项中，提取时间为至少0.5小时。
54.根据权利要求36所述的用途，其中，第(5)项中，提取时间为0.5-24小时。
55.根据权利要求36所述的用途，其中，第(5)项中，提取时间为0.5-12小时。
56.根据权利要求36所述的用途，其中，第(5)项中，提取时间为0.5-5小时。
57.根据权利要求36所述的用途，其中，第(5)项中，提取时间为0.5-2小时。
58.根据权利要求36所述的用途，其中，第(6)项中，提取温度为15℃-35℃。
59.根据权利要求36所述的用途，其中，第(6)项中，提取温度为20℃-30℃。
60.根据权利要求36所述的用途，其中，第(8)项中，提取3次。
61.根据权利要求36所述的用途，其中，第(9)项中，所述浓缩为减压浓缩。
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