CN104069067B - 一种防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂及其制备方法与应用,所述的干混悬剂包括重量份豆腐果苷20~2000份、填充剂20~2000份、助悬剂20~200份、助流剂20~100份、润滑剂20~100份、表面活性剂1~50份、矫味剂1~50份。所述的制备方法为取豆腐果苷粉碎后过120目筛,除矫味剂外其他辅料分别干燥粉碎过100目筛,用等量递加法将豆腐果苷与填充剂、助悬剂混合均匀,再加入助流剂、润滑剂和矫味剂充分混合均匀成固体粉末得到目标制剂。本发明的应用为所述的豆腐果苷干混悬剂在预防和/或治疗缺血性心脑血管疾病药物中的应用。本发明中豆腐果苷可显著缩小全脑缺血及局灶性缺血脑梗塞体积,用于防治缺血性脑梗塞。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂及其制备方法与应用。
背景技术
缺血性心脑血管病是现代社会致死、致残的最主要疾病之一。尤其是中国已成为缺血性心脑血管疾病的高发区,该疾病是由于心脏和或脑部供血障碍引起心脏或脑组织相应区域缺血、低氧造成心脏或脑组织破坏所出现的一系列生化代谢失常、生理功能丧失、病例形态软化改变等疾病,是一种在心脏、脑组织上多层次、多方面损害的疾病。其中脑组织缺血性引起的脑组织梗塞、血管性痴呆、缺血区血流再通导致的脑再灌注损伤是较为常见的脑缺血性疾病。
缺血性心脑梗塞主要是由心脏或脑的供应动脉狭窄或闭塞引起,是危害人类生命与健康的常见病多发病,是一组包括不同病因、不同严重程度、不同临床转归的疾病的总称,具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点,决定病情轻重和预后效果的主要因素包括闭塞血管大小、梗死灶的范围、位置,侧支循环的代偿能力,以及继发再灌注损伤、脑水肿、颅内高压等脑损害的严重程度。所以,缺血性心脑血管病治疗原则是及时的恢复缺血区的血液灌注。然而在某些情况下缺血后再灌注不仅没有使组织功能恢复,反而使缺血所致的功能障碍和结构破坏进一步加重,这种现象即缺血再灌注损伤(Ischemia /Reperfusion Injury),抑制I/R损伤已成为缺血性心梗塞和中风治疗的重要环节。近年来针对心脑I/R损伤机理以及I/R损伤的治疗取得一定进展。
I/R是机体局部组织或器官循环***出现暂时性供血障碍时发生的一种应急状态,常常伴发于各种缺血性心脑血管***疾病的发生和发展过程中。缺血/再灌注(I/R)过程可分成两个阶段。第一阶段为瞬时性缺血(Ischemia),即局部组织出现低氧状态和营养供给不足,导致组织或器官缺血性损伤。第二阶段为再灌注(Reperfusion),是指缺血组织中循环***经短暂停滞后再疏通的过程。在再灌注过程中,受损组织内部由于血液循环重建而触发了一系列局部性应急反应。I/R过程中被激活的组织包括血管内壁细胞、血液补体***和淋巴细胞。被激活的淋巴细胞不但向周边组织释放各种活性氧次生物(ROS-) 如NO、H2O2、NO3和各种炎性因子(干扰素、白介素、肿瘤坏死因子和巨噬细胞刺激因子),还引发中性粒细胞向周边组织聚集、浸润等炎性反应。另外、被激活的淋巴细胞同时还向周围组织分泌多种影响细胞生长的因子从而诱导周边细胞进入非正常凋亡和坏死过程。因此由再灌注引发的二次损伤的强度远远超过由于缺血导致的损伤,是多种缺血性心脑血管***创伤疾病发展过程中的主要病理过程,而淋巴细胞的超强活化是再灌注损伤的主要因素之一。活性氧次生物(ROS-)为体内氧代谢过程中形成的副产物。正常状态下ROS-以极底浓度分布于细胞内外,参与各种细胞信号转递。ROS-在体内的产生与灭活由一套精致的酶和非酶***控制,以达到平衡点。当病源入侵体内可以诱发局部组织产生高浓度ROS,ROS有强大的杀菌作用。ROS的过量产生或者灭活***失活,可导致机体或组织氧化压力增强(OxidativeStress) 。体内氧化压力增强是多种疾病, 特别是心脑血管疾症的主要原因之一 。ROS 对心血管***的影响可以是直接的对血管组织氧化损伤, 或通过细胞信号传导***影响局部血管收缩、诱发局部组炎症反应或引发非正常凋亡。
豆腐果苷(Hilicidum)化学名为对苯甲醛-β-D-阿洛吡喃糖(4-formyl-phenyl-β-allopyranoside),是中国科学院昆明植物研究所最先从山龙眼科山龙眼属萝卜树(Heliciaerratica Hook(Proteaceae))的果实中提取的有效成分。由云南省卫生厅组织鉴定并于1983年审批,为地标转国标品种,目前执行标准为WS-10001-(HD-0424)-2002。药理研究表明,豆腐果苷对中枢神经***的作用与天麻素相似,但是其镇静止痛作用较天麻素强。经7省市16所医院共476例临床验证,豆腐果苷对神经衰弱、神经衰弱综合症及血管性头痛有一定疗效,控制率分别为34%、26%及36%;有效率分别为85%、79%及86%,副作用小,仅少数患者有口干、头昏、胃肠不适、嗜睡等轻微副反应,对肝肾功能无影响。目前已经有以豆腐果苷为主要原料的市售品种为豆腐果苷片,用于缓解神经官能症引起的头痛、头昏及睡眠障碍,辅助治疗原发性头痛。
豆腐果苷结构式
专利号为02155478.1的专利公开了豆腐果苷治疗抑郁症的新用途,专利号为200480026262.X的专利公开了豆腐果苷治疗神经源性疼痛的新用途,专利号为200710027503.8的专利公开了豆腐果苷治疗老年痴呆疾病的新用途。豆腐果苷对预防和治疗缺血性心脑血管疾病的临床应用目前尚未见研究报道。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂;第二目的在于提供所述豆腐果苷干混悬剂的制备方法;第三目的在于提供所述豆腐果苷干混悬剂的应用。
本发明的第一目的是这样实现的,所述的干混悬剂包括重量份豆腐果苷20~2000份、填充剂20~2000份、助悬剂20~200份、助流剂20~100份、润滑剂20~100份、表面活性剂1~50份、矫味剂1~50份。
本发明的第二目的是这样实现的,取豆腐果苷粉碎后过120目筛,除矫味剂外其他辅料分别干燥粉碎过100目筛,用等量递加法将豆腐果苷与填充剂、助悬剂混合均匀,再加入助流剂、润滑剂和矫味剂充分混合均匀成固体粉末得到目标制剂。
本发明的第三目的是这样实现的,所述的豆腐果苷干混悬剂在预防和/或治疗缺血性心脑血管疾病药物中的应用。
本发明中豆腐果苷可显著缩小全脑缺血及局灶性缺血脑梗塞体积,用于防治缺血性脑梗塞。豆腐果苷能显著降低急性心肌缺血大鼠肢体导联心电图J点的升高,减少缺血面积,可用于防治缺血性心梗塞。
附图说明
图1为脑梗塞体积实验结果图;
图2为行为学评分图;
图3为脑梗塞面积叠加计算梗塞体积结果图。
具体实施方式
下面结合试验例及附图对本发明作进一步的说明,但不以任何方式对本发明加以限制,基于本发明教导所作的任何变换或替换,均属于本发明的保护范围。
本发明所述的防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂,包括重量份豆腐果苷20~2000份、填充剂20~2000份、助悬剂20~200份、助流剂20~100份、润滑剂20~100份、表面活性剂1~50份、矫味剂1~50份。
所述的填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、木糖醇、山梨醇、甘露醇、碳酸钙中的一种或几种。
所述的助悬剂为明胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、葡聚糖、卡波姆中的一种或几种。
所述的助流剂为微粉硅胶、滑石粉中的一种;润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇6000中的一种;表面活性剂为司盘、吐温、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种。
所述的矫味剂为阿斯巴坦、香蕉糖精、菠萝糖精、橘子糖精、柠檬香精、草莓香精、香兰素中的一种或几种。
本发明所述的防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂的制备方法为取豆腐果苷粉碎后过120目筛,除矫味剂外其他辅料分别干燥粉碎过100目筛,用等量递加法将豆腐果苷与填充剂、助悬剂混合均匀,再加入助流剂、润滑剂和矫味剂充分混合均匀成固体粉末得到目标制剂。
本发明所述的防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂的应用为所述的豆腐果苷干混悬剂在预防和/或治疗缺血性心脑血管疾病药物中的应用。
所述的缺血性心脑血管疾病为脑缺血后血流再灌注引起的心脑损伤。
所述的缺血性心脑血管疾病为局灶性心脑缺血后血流再灌注引起的心脑梗塞。
所述的缺血性心脑血管疾病为全心脑缺血后血流再灌注引起的脑梗塞。
所述的豆腐果苷有效剂量为10~2000mg/Kg/d。
实施例1
豆腐果苷干混悬剂
处方组成:
豆腐果苷 1000g
微晶纤维素 2000g
聚维酮 200g
微粉硅胶 200g
硬脂酸镁 100g
矫味剂 50g
乳糖 加至5000g
按上述组分量,取豆腐果苷粉碎后过120目筛,除矫味剂外其他辅料分别干燥粉碎过100目筛,用等量递加法将豆腐果干与微晶纤维素、聚维酮、乳糖混合均匀,再加入微粉硅胶、硬脂酸镁和矫味剂充分混合均匀成固体粉末,按单剂量分装,共制成1000袋,每袋重5g,其中含豆腐果苷1g。
实施例2
豆腐果苷干混悬剂
处方组成:
豆腐果苷 200g
羟丙基甲基纤维素 1000g
羧甲基纤维素钠 100g
硬脂酸镁 50g
矫味剂 50g
甘露醇 加至2000g
按上述组分量,取豆腐果苷粉碎后过120目筛,除矫味剂外其他辅料分别干燥粉碎过100目筛,用等量递加法将豆腐果干与羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘露醇混合均匀,再加入硬脂酸镁和矫味剂充分混合均匀成固体粉末,按单剂量分装,共制成1000袋,每袋重2g,其中含豆腐果苷0.2g。
试验例1
豆腐果苷对大局灶性脑缺血大鼠脑梗塞体积及神经功能的影响
受试药物
名称:豆腐果苷(原料)
提供单位:昆明制药集团股份有限公司
批号:20120212
含量:98.6%
配制方法:豆腐果苷用0.5%的CMC混悬配制。
动物
来源,种属,品系:SD大鼠,由昆明医科大学实验动物中心提供,体重:280±20g,性别:,动物总数:50只
方法和结果:
暂时性局部脑缺血模型的制备
雄性SD大鼠,饲养室室温保持在25℃,12/12hr昼夜节律,自由进食。大鼠用用7%水合氯醛(300mg/kg,ip)麻醉后,仰位固定于手术板上,75%酒精消毒颈部皮肤。颈部正中切口,分离左侧颈总动脉(CCA)至暴露颈内动脉(ICA)、颈外动脉(ECA)分支,仔细分离ECA并将其枕动脉、甲状腺上动脉分支用电凝并剪断,分离到舌动脉和颌动脉分叉处结扎;分离ICA并将其颅外段唯一分支翼腭突动脉结扎。用动脉夹夹住ECA自CCA发出的起始处,在ECA远端靠结扎处剪开小口,***一根直径为0.26mm的尼龙丝并疏松结扎,剪断ECA;以镊子夹住ECA断端并拉直使尼龙丝在ICA部分的长度应为22mm左右,说明尼龙丝已到达ICA分支到大脑中动脉(MCA)处,阻断了MCA的血液供应。缺血2hr后,将尼龙丝拉出实现再灌注24hr。术中室温保持在25℃,动物体温保持在37℃。麻醉清醒后出现右侧霍纳氏综合症、运动旋转追尾现象作为模型成功的标准。
分组与给药:
分为5组,每组10只,分别为:假手术组,空白溶媒;MCAO模型对照组,空白溶媒;豆腐果苷高剂量组:缺血2hr及再灌注4hr灌胃给予豆腐果苷800mg/kg;豆腐果苷中剂量组:缺血2hr及再灌注4hr灌胃给予豆腐果苷400mg/kg;豆腐果苷低剂量组:缺血2hr及再灌注4hr灌胃给予豆腐果苷200mg/kg。
神经行为学评分
测定时动物均处于清醒状态,分别在缺血2hr和再灌注24hr时进行评定。
评分标准:
0分:无神经功能缺损,肢体活动正常;
1分:神经功能轻度局灶性损伤,不能完全伸展左前肢;
2分:神经功能轻度局灶性损伤,轻抓尾巴时,左前肢肌力明显下降;
3分:神经功能轻度局灶性损伤,各个方向活动自如,抓尾巴时向左侧转圈;
4分:神经功能中度局灶性损伤,活动时向左侧转圈;
5分:神经功能重度局灶性损伤,刺激后才能行走,向左侧倾倒或转圈;
6分:神经功能极重度局灶性损伤,无自主行走及意识障碍,对刺激无反应;
7分:死亡。
分数越高,说明动物的行为障碍越严重。
脑梗塞体积的测定
再灌24hr后,大鼠用水合氯醛(300mg/kg)麻醉,用生理盐水及4%多聚甲醛心脏灌注固定,快速取出大脑并于-20℃保存,冻存5hr后将大脑从前卤起作冠状切成6片(每片厚2mm),迅速置于1%TTC-磷酸盐缓冲液中,避光、37℃孵育30min,将TTC染色后的脑组织切片置于4%的***中固定,染色后的正常脑组织呈玫瑰红色,而梗塞组织呈白色,数码相机拍摄保存。每张脑片采用计算机图像分析***处理(SPOT3.5软件),梗塞面积叠加计算梗塞体积,梗塞体积的计算公式:
脑梗塞体积%=(未手术侧半球体积-手术侧未梗塞部分的体积)/未手术侧半球的体积
统计分析:
所有结果采用均数±标准差表达,行为学评分、脑梗塞体积实验采用单因素方差分析(one-way AVOVA),组间差异采用LSD检验,p<0.01为显著性差异。结果见图1、图2。
图1结果显示,缺血2hr及再灌注4hr时,灌胃给予豆腐果苷200mg/kg体重或800mg/kg体重,均能够剂量依赖性显著减少脑梗塞体积,与模型组比较有显著差异。其中高剂量作用最为明显,缩小梗塞体积达到80%以上。
图2结果显示,模型组动物出现明显的神经功能障碍,活动时间向左侧转圈,多数动物评分为4分。缺血2hr及再灌注4hr,灌胃给予豆腐果苷mg/kg体重或mg/kg体重,均能明显改善神经症状,评分与模型组比较有显著的差异。其中高剂量组改善神经功能的作用最为明显,多数动物只出现轻微的神经功能局灶性损伤,表现为左侧肌力下降,不能完全伸展左前肢等。
试验例2
豆腐果苷对全脑缺血再灌注小鼠脑梗塞体积的影响
受试药物
名称:豆腐果苷(原料)
提供单位:昆明制药集团股份有限公司
批号:20120212
含量:98.6%
配制方法:豆腐果苷用羟丙基-β-环糊精溶解配制。
动物
来源,种属,品系:KM小鼠,由昆明制药集团股份有限公司实验动物中心提供,体重:30±2g,性别:,动物总数:50只。
全脑缺血再灌注模型的制备:
小鼠水合氯醛(350mg/kg)腹腔麻醉,仰卧位固定于37℃恒温手术台上。颈正中切开皮肤,分离两侧颈总动脉,用微型动脉夹夹闭血管,造成大脑缺血状态。30min后松开动脉夹恢复血流,缝合切口,再灌注24hr。术中室温保持在25℃,动物体温保持在37℃。自由饮水进食。
分组与给药
分为5组,每组10只,分别为:a正常对照组,空白溶媒;b全脑缺血再灌注模型对照组,空白溶媒;c豆腐果苷高剂量组,缺血30min后,单次腹腔给予2000mg/kg;d豆腐果苷中剂量组,缺血30min后,单次腹腔给予1000mg/kg;e豆腐果苷低剂量组,缺血30min后,单次腹腔给予500mg/kg。
脑梗塞体积的测定:
再灌注24hr后,小鼠水合氯醛(350mg/kg)腹腔麻醉,用生理盐水及4%多聚甲醛心脏灌注固定,快速取出大脑并于-20℃保存,冻存3hr后将大脑从前卤起作冠状切成6片(每片厚2mm),迅速置于0.05%TTC-磷酸盐缓冲液中,避光、37℃孵育30min,将TTC染色后的脑组织切片置于4%的***中固定,染色后的正常脑组织呈玫瑰红色,而梗塞组织呈白色,数码相机拍摄保存。每张脑片采用计算机图像分析***处理(SPOT3.5软件),梗塞面积叠加计算梗塞体积,结果见图3。
图3结果显示在小鼠脑缺血30min后单次腹腔给予mg/kg体重豆腐果苷均能够明显剂量依赖性减少脑梗塞体积,与模型组比较有显著的差异(p<0.01)。
上述整体动物水平、生化水平、组织病理学的研究结果表明,本发明豆腐果苷能够非常显著地缩小全脑缺血及局灶性缺血脑梗塞体积,可用于防治缺血性脑梗塞,从而可将豆腐果苷应用于制备预防和治疗缺血性脑血管疾病的药物。
试验例3
豆腐果苷对大鼠心肌缺血损伤的影响
受试药物
名称:豆腐果苷(原料)
提供单位:昆明制药集团股份有限公司
批号:20120212
含量:98.6%
配制方法:豆腐果苷用0.5%的CMC混悬配制。
动物
来源,种属,品系:SD大鼠,由昆明医科大学实验动物中心提供,体重:280±20g,性别:,动物总数:50只。
方法与结果:
动物随机分为模型对照组(生理盐水)、硝苯地平组、豆腐果苷低剂量(100mg/kg)灌胃组、豆腐果苷中剂量(200mg/kg)灌胃组、豆腐果苷高剂量(400mg/kg)灌胃组,每组10只。禁食12小时后,ip.乌拉坦(1.2g/kg)麻醉,测肢体Ⅱ导联心电图。剪去左胸前皮毛,碘酒及酒精消毒,沿胸骨左缘1cm处,剪开胸壁肌肉及二条肋骨,迅速打开胸腔,暴露心脏,在动脉圆锥与左心耳之间结扎左冠状动脉,立即将心脏放回,排挤出胸腔空气,用止血钳闭合胸腔,造成大鼠急性心肌缺血模型。硝苯地平组在麻醉前灌胃给药,灌胃给药组连续给药3天,于第2天给药后禁食16小时,第3天给药30分钟后手术。记录给药前后1.5小时、3小时心电图,测量心电图J点的升高值。6小时后取出心脏,以冷生理盐水洗净后,-20℃冰箱冷冻过夜。次日,将冷冻的心脏由结扎处至心尖部等厚切成5片,浸入新鲜配制的0.25%氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)磷酸缓冲液(pH7.4)中。37℃水浴振摇10-15分钟。用滤纸吸干切片表面的染色液,分离染色部分和未染色部分,称重,计算梗死面积。梗死面积(%)=梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100%。数据用平均值±标准差表示,以组间t检验进行统计学处理。
结果见表1所示,心肌缺血6小时后,模型组大鼠心肌出现明显的灶状缺血区,达到26%左右。豆腐果苷灌胃组降低肢体导联心电图J点的升高,减少缺血面积(与模型组比较,P<0.05或P<0.01)。
表1:豆腐果苷对大鼠心肌缺血损伤的影响(n=10)
与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01。
试验例4
豆腐果苷治疗慢性脑供血不足的疗效观察:
一般资料:所有入选病例均符合第四届脑血管病会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》,并经头颅多普勒证实,治疗组138例,男70例,女68例,年龄41-77岁,平均59.8±10.9岁,对照组98例,男54例,女44例,年龄34-72岁,平均56.1±9.2岁。
治疗方法:治疗组以豆腐果苷片(昆明制药集团股份有限公司,批号:20120901,规格:25mg),口服200mg/天,对照组以灯盏花素片(昆明制药集团股份有限公司,批号:20120721,规格:20mg),口服200mg/天,疗程均为15d。
实验室监测:用药后分别测定血液粘稠度,丙二醛(MDA),及超氧化物歧酶(SOD)。MDA及SOD试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。
统计学处理:所有数据均用平均值±标准差表示,计数资料采用X2检验,计量资料采用t检验,*P<0.05示差异显著,**P<0.01示差异十分显著。
结果:治疗组与对照组治疗前MDA、SOD、血浆粘稠度无差异,治疗后MDA明显升高,SOD和血浆粘稠度明显降低,与对照组有显著性差异。见表2。
表2:治疗组与对照组用药前后MDA、SOD及血浆粘稠度变化
临床疗效:两组治愈率及总有效率相比有显著差异,见表3。
表3:治疗组与对照组比较(n%)
组别 | 治愈 | 有效 | 总有效率 |
治疗组 | 80(60.0) | 32(23.2) | 112(81.1) |
对照组 | 50(51.0) | 25(25.5) | 75(76.5) |
Claims (7)
1.一种防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂,其特征在于所述缺血性心脑血管疾病为局灶性心脑缺血后血再灌注引起的心脑梗塞或全心脑缺血后血流再灌注引起的脑梗塞,所述干混悬剂包括重量份豆腐果苷20~2000份、填充剂20~2000份、助悬剂20~200份、助流剂20~100份、润滑剂20~100份、表面活性剂1~50份、矫味剂1~50份。
2.根据权利要求1所述的防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂,其特征在于所述的填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、木糖醇、山梨醇、甘露醇、碳酸钙中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂,其特征在于所述的助悬剂为明胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、葡聚糖、卡波姆中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂,其特征在于所述的助流剂为微粉硅胶、滑石粉中的一种;润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇6000中的一种;表面活性剂为司盘、吐温、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种;矫味剂为阿斯巴坦、香蕉糖精、菠萝糖精、橘子糖精、柠檬香精、草莓香精、香兰素中的一种或几种。
5.一种权利要求1~4任一所述的防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂的制备方法,其特征在于取豆腐果苷粉碎后过120目筛,除矫味剂外其他辅料分别干燥粉碎过100目筛,用等量递加法将豆腐果苷与填充剂、助悬剂混合均匀,再加入助流剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂充分混合均匀成固体粉末得到目标制剂。
6.一种权利要求1~4任一所述防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷干混悬剂在制备预防和/或治疗缺血性心脑血管疾病药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于所述豆腐果苷有效剂量为10~2000mg/Kg/d。
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CN102824353A (zh) * | 2011-06-14 | 2012-12-19 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种豆腐果苷口服制剂及其制备方法和应用 |
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2013
- 2013-03-29 CN CN201310107177.7A patent/CN104069067B/zh active Active
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迟发性神经元损伤发生中与自由基的作用机制及防治;欧阳一冰等;《中国病理生理杂志》;19991231;第7卷(第1期);第50-53页,第50页摘要和左栏第1段、第52页右栏第2节 * |
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