CN107602476B - 一种2-巯基-1-甲基咪唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种电子级2‑巯基‑1‑甲基咪唑的制备方法，包括步骤：1)氯乙醛缩二甲醇，甲胺水溶液80‑85℃闷罐反应16小时，冷却放压，用溶剂萃取，浓缩溶剂，减压精馏得到中间体甲胺基乙醛缩二甲醇；2)甲胺基乙醛缩二甲醇和叔丁基硫腈，在三氟化硼催化下反应50‑70℃发生缩合反应得到2‑叔丁硫基‑1‑甲基咪唑；3)2‑叔丁硫基‑1‑甲基咪唑加入溶剂，加入催化剂和有机溶剂，常温下反应，过滤后滤液浓缩后，再用电子级水结晶得到产品2‑巯基‑1‑甲基咪唑。本发明采用的原料价格低廉，且对环境较为友好，合成方法操作简便，产品质量符合电子化学品的应用标准。

Description

一种2-巯基-1-甲基咪唑的制备方法

技术领域：

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种2-巯基-1-甲基咪唑的制备方法。

背景技术：

2-巯基-1-甲基咪唑是一种抗甲状腺药物，常用于医药方面。近年来被发现能在液晶材料中发挥重要应用，而被广大电子化学品厂商所关注和研究。

目前，文献报道的2-巯基-1-甲基咪唑的合成方法，主要有两种：

1)第一种合成方法

采用溴代乙醛缩二甲醇和甲胺水溶液为原料，经过氨解反应，得到中间体甲胺基乙醛缩二甲醇，然后与硫氰酸钾反应得到目标产物

合成路线如下所示：

但这一种合成方法具有溴乙醛缩二甲醇成本高等缺点。

2)第二种合成方法

现有技术中Guziec等人(J.Org.Chem.1994，59，4691-4692)公开了一种甲巯咪唑的制备方法，以N-甲基咪唑为原料，与正丁基锂反应，然后再加入硫粉回流反应，最后得到甲巯咪唑粗品的收率42％。

合成路线如下所示：

该方法反应条件苛刻，滴加正丁基锂在-78℃，难以工业化放大生产。

发明内容：

为克服以上缺点，本发明目的是提供一种2-巯基-1-甲基咪唑的制备方法，该方法工艺简单、条件温和，完全适合工业化生产。

一种2-巯基-1-甲基咪唑的制备方法，其技术特征在于，包括如下步骤：

第一步，氯乙醛缩二甲醇和甲胺水溶液80-85℃闷罐反应，减压精馏得到甲胺基乙醛缩二甲醇；

第二步，甲胺基乙醛缩二甲醇和叔丁基硫腈，在三氟化硼催化下反应50-70℃发生缩合反应得到2-叔丁硫基-1-甲基咪唑；

第三步，2-叔丁硫基-1-甲基咪唑加入溶剂，加入催化剂和有机溶剂，常温下反应，过滤后滤液浓缩后，水重结晶得到2-巯基-1-甲基咪唑；

反应路线如下：

进一步地，所述第一步中，甲胺水溶液采用50-65％浓度。

进一步地，所述第一步中，氯乙醛缩二甲醇和甲胺比例为1：2.5-3.5。

进一步地，所述第二步中，三氟化硼采用三氟化硼-***、三氟化硼-四氢呋喃或三氟化硼-乙腈。

进一步地，所述第二步中，甲胺基乙醛缩二甲醇、叔丁基硫腈与三氟化硼的摩尔比为1：0.95-1.05：0.05-0.15。

进一步地，所述第三步中，有机溶剂为甲苯、二甲苯或苯甲醚。

进一步地，所述第三步中，催化剂选自三氯化铝或三氯化硼，加入量为2-叔丁硫基-1-甲基咪唑的0.10-0.15当量。

本发明的有益效果：

1、氯乙醛缩二乙醇价格相对便宜，反应速度上通过调整甲胺溶液浓度达到与溴代物相当反应速度。

2、避免了以往方法中采用KSCN时，后处理时不可避免地生成副产物HSCN，该物质在常温下可迅速分解产生剧毒性物质HCN，有利于工人的劳动防护。

具体实施例

实施例1：

第一步，1L高压反应釜内，加入氯乙醛缩二甲醇249g和水218g,然后通入一甲胺气体218g，开启搅拌，升温到80-85℃，反应16小时，GC检测原料小于≦0.5％，降温放压，降至20℃左右，每次加入二氯甲烷100g，萃取3次，合并有机相，先蒸去溶剂，然后减压精馏出产品202g，GC含量96％，收率85％。

第二步，1L三口瓶中加入将上述产物202g，叔丁基硫腈186g，甲苯600mL，开启搅拌，降温到15℃左右，滴加三氟化硼***溶液12g，控温不超过25℃。滴完后升至50-55℃反应3小时，升高温度边反应边常压蒸出溶剂，直至GC检测原料消失，降温至20℃，用20％氢氧化钠调pH至7，用3*300g二氯甲烷萃取，合并有机相用100g用电子级超纯水洗涤1次，浓缩溶剂，然后减压精馏出产品240g，GC含量94％，收率83％。

第三步，氮气保护下2L三口瓶中加入将上述产物240g，1.2L甲苯，搅拌下分批加入三氯化铝19g，室温搅拌至GC中控原料反应完全，过滤出不溶物，滤液减压浓缩至固体析出，加入500g乙酸乙酯，升温至50度搅拌30分钟，降温至10度离心得到粗品，粗品用电子级超纯水结晶得到146g产品，收率91％。

实施例2：

第一步，1L高压反应釜内，加入氯乙醛缩二甲醇249g和水84g,然后通入一甲胺气体156g，开启搅拌，升温到80-85℃，反应16小时，GC检测原料小于≦0.5％，降温放压，降至20℃左右，每次加入二氯甲烷100g，萃取3次，合并有机相，先蒸去溶剂，然后减压精馏出产品198g，GC含量95％，收率83％。

第二步，1L三口瓶中加入将上述产物198g，叔丁基硫腈201g，甲苯600mL，开启搅拌，降温到15℃左右，滴加三氟化硼四氢呋喃溶液36g，控温不超过25℃。滴完后升至60-70℃反应3小时，升高温度边反应边常压蒸出溶剂至GC检测原料消失，降温至20℃，用20％氢氧化钠调pH至7，用3*300g二氯甲烷萃取，合并有机相用100g用电子级超纯水洗涤1次，浓缩溶剂，然后减压精馏出产品238g，GC含量94％，收率84％。

第三步，氮气保护下2L三口瓶中加入将上述产物238g，1.2L二甲苯，搅拌下通入三氯化硼25g，室温搅拌至GC中控原料反应完全，过滤出不溶物，滤液减压浓缩至固体析出，加入500g乙酸乙酯，升温至50℃搅拌30分钟，降温至10℃离心得到粗品，粗品用电子级超纯水结晶得到142g产品，收率89％。

实施例3：

第一步，1L高压反应釜内，加入氯乙醛缩二甲醇249g和水117g,然后通入一甲胺气体218g，开启搅拌，升温到80-85℃，反应16小时，GC检测原料小于≦0.5％，降温放压，降至20℃左右，每次加入二氯甲烷100g，萃取3次，合并有机相，先蒸去溶剂，然后减压精馏出产品207g，GC含量96％，收率87％。

第二步，1L三口瓶中加入将上述产物207g，叔丁基硫腈200g，甲苯600mL，开启搅拌，降温到15℃左右，滴加三氟化硼乙腈溶液29g，控温不超过25℃。滴完后升至60-70℃反应3小时，升高温度边反应边常压蒸出溶剂至GC检测原料消失，降温至20℃，用20％氢氧化钠调pH至7，用3*300g二氯甲烷萃取，合并有机相用100g用电子级超纯水洗涤1次，浓缩溶剂，然后减压精馏出产品246g，GC含量94％，收率83％。

第三步，氮气保护下2L三口瓶中加入将上述产物246g，1.2L苯甲醚，搅拌下分批加入三氯化铝29g，室温搅拌至GC中控原料反应完全，过滤出不溶物，滤液减压浓缩至固体析出，加入500g乙酸乙酯，升温至50℃搅拌30分钟，降温至10℃离心得到粗品，粗品用电子级超纯水结晶得到150g产品，收率91％。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种2-巯基-1-甲基咪唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步，氯乙醛缩二甲醇和甲胺水溶液80-85℃闷罐反应，减压精馏得到甲胺基乙醛缩二甲醇；所述第一步中，氯乙醛缩二甲醇和甲胺比例为1：2.5-3.5；

第二步，甲胺基乙醛缩二甲醇和叔丁基硫腈，在三氟化硼催化下50-70℃发生缩合反应得到2-叔丁硫基-1-甲基咪唑；所述第二步中，甲胺基乙醛缩二甲醇、叔丁基硫腈与三氟化硼的摩尔比为1：0.95-1.05：0.05-0.15；

第三步，2-叔丁硫基-1-甲基咪唑加入催化剂和有机溶剂，常温下反应，过滤后滤液浓缩后，水重结晶得到2-巯基-1-甲基咪唑；所述第三步中，催化剂选自三氯化铝或三氯化硼；催化剂加入量为2-叔丁硫基-1-甲基咪唑的0.10-0.15当量。

2.根据权利要求1所述一种2-巯基-1-甲基咪唑的制备方法，其特征在于：所述第一步中，甲胺水溶液采用50-65％浓度。

3.根据权利要求1所述一种2-巯基-1-甲基咪唑的制备方法，其特征在于：所述第二步中，三氟化硼采用三氟化硼-***、三氟化硼-四氢呋喃或三氟化硼-乙腈。

4.根据权利要求1所述一种2-巯基-1-甲基咪唑的制备方法，其特征在于：所述第三步中，有机溶剂为甲苯、二甲苯或苯甲醚。