CN107583036B - 一种重组人干扰素α1b***膨胀栓及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种重组人干扰素α1b***膨胀栓及其制备方法，所述***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.01‑1.0份、高分子聚合物10‑50份、基质50‑200份和膨胀载体100‑500份。本发明的***膨胀栓使用适用于中国人体质的重组人干扰素α1b作为主要活性成分，疗效显著，并且在其外层包覆高分子聚合物，控制了活性成分的释放速度和作用时间，减少了每日给药次数，使得重组人干扰素α1b可以更好地被人体吸收、分布和代谢，毒副作用小。
Description
技术领域
本发明属于***栓剂领域，涉及一种***膨胀栓及其制备方法，具体涉及一种重组人干扰素α1b***膨胀栓及其制备方法。
背景技术
重组人干扰素α1b是一类由中国健康人白细胞和淋巴细胞产生的多功能高活性的诱生蛋白，具有显著的广谱抗病毒作用和免疫调节功能，对***炎具有显著的疗效，副作用小，适用于中国人体质。目前，重组人干扰素α1b的剂型主要为片剂和栓剂，但是重组人干扰素α1b遇光和湿易分解，新剂型的开发难度较大，严重影响了重组人干扰素α1b的广泛应用。
片剂重组人干扰素的缺点是溶出困难，作用微弱，并且对***的适应性较差，对患者身体会造成潜在伤害；而栓剂重组人干扰素存在崩解速度慢、吸收效果差、使用不便、污染衣物等缺点，药效受到患者***的影响，***后穹窿腹侧面等患处难以接触到药物。
CN 103751098 B公开了重组人干扰素α2a***膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓加入了重组人干扰素α2а的保护剂，不仅提高了重组人干扰素α2а的稳定性，而且提高了药物的生物利用度。然而，重组人干扰素α2а包覆在膨胀栓的外层，接触患处后被迅速吸收，血药浓度起伏大，药效时间短，效果差，具有一定的毒副作用。
CN 105012938 A公开了重组人干扰素α2b***膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓加入了苦地丁提取物、山奈酚-3-O-β-D槐花苷和十二烷基硫酸钠的混合物，以及磁性铁交联酯化木薯变性淀粉和甲壳素-甲基纤维素的交联物形成的磁性微球，与重组人干扰素α2b协同增效，提高了栓剂的疗效。然而，重组人干扰素α2b及其协同增效成分混合分布于基质中，形成了含药基质，活性成分与人体接触面积减小，无法被人体充分吸收，造成了一定程度的浪费，无法发挥栓剂的最佳治疗效果。
因此，提供一种重组人干扰素α1b***膨胀栓及其制备方法，使膨胀栓对***炎不仅具有显著的治疗效果，而且疗效持久，毒副作用小，对***栓剂领域具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种重组人干扰素α1b***膨胀栓及其制备方法，所述***膨胀栓使用适用于中国人体质的重组人干扰素α1b作为主要活性成分，并且在其外层包覆高分子聚合物，疗效显著，毒副作用小。
第一方面，本发明提供了一种***膨胀栓，所述***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.01-1.0份、高分子聚合物10-50份、基质50-200份和膨胀载体100-500份。
本发明提供的***膨胀栓采用重组人干扰素α1b作为主要活性成分，适用于中国人体质，在其外层包覆高分子聚合物，控制了活性成分的释放速度和作用时间，减少了每日给药次数，使得重组人干扰素α1b可以更好地被人体吸收、分布和代谢，充分发挥其显著疗效。
优选地，所述重组人干扰素α1b的重量份数为0.01-1.0份，例如可以是0.01份、0.05份、0.1份、0.15份、0.2份、0.25份、0.3份、0.35份、0.4份、0.45份、0.5份、0.55份、0.6份、0.65份、0.7份、0.75份、0.8份、0.85份、0.9份、0.95份或1.0份，优选为0.05-0.5份，进一步优选为0.1份。
优选地，所述高分子聚合物的重量份数为10-50份，例如可以是10份、12份、15份、18份、20份、22份、25份、28份、30份、32份、35份、38份、40份、42份、45份、48份或50份，优选为30-50份，进一步优选为35份。
优选地，所述基质的重量份数为50-200份，例如可以是50份、60份、70份、80份、90份、100份、110份、120份、130份、140份、150份、160份、170份、180份、190份或200份，优选为80-150份，进一步优选为120份。
优选地，所述膨胀载体的重量份数为100-500份，例如可以是100份、120份、150份、180份、200份、220份、250份、280份、300份、320份、350份、380份、400份、420份、450份、480份或500份，优选为150-400份，进一步优选为300份。
优选地，所述***膨胀栓还包括中药组合物。
本发明中的中药提取物与重组人干扰素α1b在治疗***炎方面具有显著的协同作用，加入中药组合物后，重组人干扰素α1b对女性***炎症的治疗效果显著提高，因此在同等治疗效果下，可以减少干扰素的用量，从而降低治疗成本和干扰素的副作用。
优选地，所述中药组合物按重量份数包括：紫草提取物5-20份、紫花地丁提取物5-10份、紫石英提取物1-10份和紫河车提取物1-10份。
优选地，所述紫草提取物的重量份数为5-20份，例如可以是5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份或20份，优选为10-18份，进一步优选为15份。
优选地，所述紫花地丁提取物的重量份数为5-10份，例如可以是5份、6份、7份、8份、9份或10份，优选为5-9份，进一步优选为8份。
优选地，所述紫石英提取物的重量份数为1-10份，例如可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份，优选为2-8份，进一步优选为5份。
优选地，所述紫河车提取物的重量份数为1-10份，例如可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份，优选为2-8份，进一步优选为5份。
优选地，所述***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.05-0.5份、紫草提取物10-18份、紫花地丁提取物5-9份、紫石英提取物2-8份、紫河车提取物2-8份、高分子聚合物30-50份、基质80-150份和膨胀载体150-400份。
优选地，所述***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.1份、紫草提取物15份、紫花地丁提取物8份、紫石英提取物5份、紫河车提取物5份、高分子聚合物35份、基质120份和膨胀载体300份。
优选地，所述高分子聚合物包括聚乳酸、聚已内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚氨酯中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是聚乳酸和聚已内酯的组合，聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的组合，聚乳酸和聚氨酯的组合，聚已内酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的组合，聚已内酯和聚氨酯的组合，或聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚氨酯的组合，优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
优选地，所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质或胶体化合物中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的组合，合成脂肪酸酯和类脂类基质的组合，合成脂肪酸酯和胶体化合物的组合，天然脂肪酸酯和类脂类基质的组合，天然脂肪酸酯和胶体化合物的组合，或类脂类基质和胶体化合物的组合，优选为合成脂肪酸酯和胶体化合物的组合。
优选地，所述合成脂肪酸酯和胶体化合物的重量比为(1-10):1，例如可以是1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1，优选为(2-10):1，进一步优选为5:1。
优选地，所述膨胀载体包括棉条、无纺布或弹性纤维中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是棉条和无纺布的组合，棉条和弹性纤维的组合，无纺布和弹性纤维的组合，或棉条、无纺布和弹性纤维的组合，优选为棉条。
第二方面，本发明提供了一种制备如第一方面所述***膨胀栓的方法，包括如下步骤：
(1)将基质置于水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，***膨胀载体，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素α1b和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到高分子聚合物进行超声，烘干后制得所述***膨胀栓。
优选地，步骤(1)所述水浴的温度为60-70℃，例如可以是60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃或70℃。
优选地，步骤(3)所述降温的温度为35-45℃，例如可以是35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)***膨胀栓的膨胀值大于1.5，重量差异小于±10％，其中轴向膨胀值最大为1.92，径向膨胀值最大为1.91，重量差异最小为±0.02％；
(2)***膨胀栓外层包覆有高分子聚合物，提高了***膨胀栓的活性和稳定性，在37℃下放置2年仍然保持1.7×108IU/枚的体外活性，在湿度为65％±5％的环境中放置6个月，重组人干扰素α1b的标示量最高为100.01％，融变时间稳定在25min；
(3)***膨胀栓外层包覆有高分子聚合物，有效控制了重组人干扰素α1b的释放速度和释放时间，使得***膨胀栓的药效持续时间最长达24小时；
(4)在紫草提取物、紫花地丁提取物、紫石英提取物和紫河车提取物组成的中药组合物的配合下，重组人干扰素α1b的疗效得到显著提高。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
实施例1
在本实施例中，***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.1份、紫草提取物15份、紫花地丁提取物8份、紫石英提取物5份、紫河车提取物5份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物120份和棉条300份。
制备方法如下：
(1)将合成脂肪酸酯和胶体化合物按重量比为5:1混合后，置于65℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，***棉条，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素α1b和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温到40℃后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到聚乳酸-羟基乙酸共聚物中进行超声，烘干后制得所述***膨胀栓。
实施例2
在本实施例中，***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.05份、紫草提取物18份、紫花地丁提取物5份、紫石英提取物8份、紫河车提取物2份、聚乳酸50份、合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物80份和无纺布400份。
制备方法如下：
(1)将合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯按重量比为6:1混合后，置于64℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，***无纺布，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素α1b和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温到41℃后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到聚乳酸中进行超声，烘干后制得所述***膨胀栓。
实施例3
在本实施例中，***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.5份、紫草提取物10份、紫花地丁提取物9份、紫石英提取物2份、紫河车提取物8份、聚已内酯30份、合成脂肪酸酯和类脂类基质的混合物150份和弹性纤维150份。
制备方法如下：
(1)将合成脂肪酸酯和类脂类基质按重量比为2:1混合后，置于68℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，***弹性纤维，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素α1b和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温到37℃后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到聚已内酯中进行超声，烘干后制得所述***膨胀栓。
实施例4
在本实施例中，***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.01份、紫草提取物20份、紫花地丁提取物5份、紫石英提取物10份、紫河车提取物1份、聚氨酯50份、天然脂肪酸酯和类脂类基质的混合物50份和棉条500份。
制备方法如下：
(1)将天然脂肪酸酯和类脂类基质按重量比为10:1混合后，置于60℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，***棉条，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素α1b和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温到45℃后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到聚氨酯中进行超声，烘干后制得所述***膨胀栓。
实施例5
在本实施例中，***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 1份、紫草提取物5份、紫花地丁提取物10份、紫石英提取物1份、紫河车提取物10份、聚乳酸-聚已内酯共聚物10份、天然脂肪酸酯和胶体化合物的混合物200份和无纺布100份。
制备方法如下：
(1)将天然脂肪酸酯和胶体化合物按重量比为1:1混合后，置于70℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，***无纺布，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素α1b和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温到35℃后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到聚乳酸-聚已内酯共聚物中进行超声，烘干后制得所述***膨胀栓。
实施例6
与实施例1相比，在本实施例，除了不包括中药组合物外，***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.1份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物120份和棉条300份。其他制备过程与实施例1相同。
对比例1
与实施例1相比，在本实施例，除了不包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物外，***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.1份、紫草提取物15份、紫花地丁提取物8份、紫石英提取物5份、紫河车提取物5份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物120份和棉条300份。其他制备过程与实施例1相同。
对比例2
与实施例1相比，在本实施例中，***膨胀栓的制备方法包括如下步骤：
(1)将合成脂肪酸酯和胶体化合物按重量比为5:1混合后，置于65℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将中药组合物加入到步骤(1)所述熔融物中，降温至40℃，制得混合物；
(3)将重组人干扰素α1b加入到步骤(2)所述混合物中，制得含药基质；
(4)将步骤(3)所述含药基质倒入栓模中，***棉条，冷却定型，制得栓剂；
(5)将步骤(4)所述栓剂加入到聚乳酸-羟基乙酸共聚物中进行超声，烘干后制得所述***膨胀栓。
对比例3
与实施例1相比，在本实施例中，***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α2a0.1份、紫草提取物15份、紫花地丁提取物8份、紫石英提取物5份、紫河车提取物5份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物120份和棉条300份。其他制备过程与实施例1相同。
对比例4
与实施例1相比，在本实施例中，***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α2b0.1份、紫草提取物15份、紫花地丁提取物8份、紫石英提取物5份、紫河车提取物5份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物120份和棉条300份。其他制备过程与实施例1相同。
对比例5
与实施例1相比，在本实施例中，***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b0.005份、紫草提取物25份、紫花地丁提取物1份、紫石英提取物15份、紫河车提取物0.5份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物60份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物30份和棉条550份。其他制备过程与实施例1相同。
对比例6
与实施例1相比，在本实施例中，***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 5份、紫草提取物1份、紫花地丁提取物15份、紫石英提取物0.5份、紫河车提取物15份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物5份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物220份和棉条80份。其他制备过程与实施例1相同。
膨胀值和重量差异测定实验
对实施例1-6的***膨胀栓进行轴向膨胀值、径向膨胀值和重量差异的测定。
(1)轴向膨胀值测定方法
1)沿所述***膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H，再滚动不同角度测量若干次，得到初始平均长度Hi；
2)所述***膨胀栓进行融变时限检测后，测定步骤1)所选位置处膨胀载体的膨胀长度h，再滚动不同角度测量若干次，得到膨胀后的平均长度hi；
3)根据pi＝hi/Hi，计算得到所述***膨胀栓的轴向膨胀值。
(2)径向膨胀值测定方法
1)沿所述***膨胀栓端面的轴向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始直径R，再滚动不同角度测量若干次，得到初始平均直径Ri；
2)所述***膨胀栓进行融变时限检测后，测定步骤1’)所选位置处膨胀载体的膨胀长度r，再滚动不同角度测量若干次，得到膨胀后的平均长度ri；
3)根据Pi＝ri/Ri，计算得到所述***膨胀栓的径向膨胀值。
(3)重量差异测定方法
1)称量***膨胀栓的初始重量M；
2)刮下高分子聚合物、药剂和基质后，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m；
3)根据X＝M-m，计算所述高分子聚合物、药剂和基质的总重量X。
结果如表1所示。
表1***膨胀栓的膨胀值和重量差异
| 编号 | 轴向膨胀值 | 径向膨胀值 | 重量差异 |
| 实施例1 | 1.92 | 1.91 | ±0.02％ |
| 实施例2 | 1.88 | 1.87 | ±0.13％ |
| 实施例3 | 1.87 | 1.88 | ±0.12％ |
| 实施例4 | 1.82 | 1.84 | ±0.27％ |
| 实施例5 | 1.82 | 1.82 | ±0.25％ |
| 实施例6 | 1.79 | 1.80 | ±0.28％ |
实施例1-6的***膨胀栓的轴向/径向膨胀值均大于1.5，重量差异均小于±10％，结果合格。
体外活性实验
使用MTT比色法，测定实施例1-6和对比例1-6的***膨胀栓在4℃、25℃和37℃下放置2年后的体外活性，初始效价为5.2×108IU/枚，结果如表2所示。
表2***膨胀栓中重组人干扰素α1b的体外活性
| 编号 | 4℃ | 25℃ | 37℃ |
| 实施例1 | 5.1×10<sup>8</sup> | 3.6×10<sup>8</sup> | 1.7×10<sup>8</sup> |
| 实施例2 | 4.9×10<sup>8</sup> | 3.1×10<sup>8</sup> | 8.4×10<sup>7</sup> |
| 实施例3 | 4.9×10<sup>8</sup> | 2.9×10<sup>8</sup> | 8.5×10<sup>7</sup> |
| 实施例4 | 4.7×10<sup>8</sup> | 2.2×10<sup>8</sup> | 7.8×10<sup>7</sup> |
| 实施例5 | 4.8×10<sup>8</sup> | 2.0×10<sup>8</sup> | 7.8×10<sup>7</sup> |
| 实施例6 | 4.4×10<sup>8</sup> | 1.8×10<sup>8</sup> | 7.1×10<sup>7</sup> |
| 对比例1 | 3.7×10<sup>7</sup> | 2.9×10<sup>4</sup> | 5.5×10<sup>2</sup> |
| 对比例2 | 4.0×10<sup>7</sup> | 3.5×10<sup>4</sup> | 5.0×10<sup>2</sup> |
| 对比例3 | 2.5×10<sup>8</sup> | 6.3×10<sup>7</sup> | 1.0×10<sup>7</sup> |
| 对比例4 | 2.8×10<sup>8</sup> | 7.2×10<sup>7</sup> | 2.1×10<sup>7</sup> |
| 对比例5 | 3.8×10<sup>8</sup> | 1.0×10<sup>8</sup> | 9.2×10<sup>7</sup> |
| 对比例6 | 3.6×10<sup>8</sup> | 1.2×10<sup>8</sup> | 9.5×10<sup>7</sup> |
实施例1-6的***膨胀栓在4℃下放置两年，***膨胀栓的体外活性基本没有变化，在25℃和37℃下放置两年，***膨胀栓的体外活性仅略有降低，其中实施例1的***膨胀栓在4℃、25℃和37℃下放置两年仍然能够保持较高的活性。因此，***膨胀栓外层包覆的高分子聚合物可以有效保证重组人干扰素α1b的活性，对重组人干扰素α1b及中药组合物具有保护作用。
与实施例1相比，对比例1-2的***膨胀栓在4℃下放置两年其活性略有下降，在37℃下放置两年其活性基本消失，已不能使用；对比例3-6的***膨胀栓的活性不及实施例1-6。
稳定性实验
将实施例1-6和对比例1-6的***膨胀栓在温度为25℃±2℃、相对湿度为65％±5％的恒定条件下放置6个月，按中国药典中的规定，测定***膨胀栓的性状、重组人干扰素α1b的标示量(％)和融变时限，结果如表3所示。
表3***膨胀栓中重组人干扰素α1b的稳定性
实施例1-6的***膨胀栓在温度为25℃±2℃、相对湿度为65％±5％的恒定条件下放置6个月，颜色未变化，表面光滑，未出现破裂、长斑等性状的改变，标示量未发生明显的变化，融变时限基本没有延长。因此，***膨胀栓外层包覆的高分子聚合物可以有效保证重组人干扰素α1b的稳定性，对重组人干扰素α1b及中药组合物具有保护作用。
与实施例1相比，对比例1-2的***膨胀栓发生破裂，表面粗糙有菌斑，颜色变为黄褐色，重组人干扰素α1b的含量显著降低，融变时限明显延长；对比例3-6的***膨胀栓尽管没有发生性状的改变，但标示量有所降低，融变时限有所延长。
药效持续时间测定实验
实施例1-6和对比例1-2的***膨胀栓的药物释放时间结果如表4所示。
表4***膨胀栓的药物释放时间
| 编号 | 释放时间(h) |
| 实施例1 | 24 |
| 实施例2 | 20 |
| 实施例3 | 20 |
| 实施例4 | 18 |
| 实施例5 | 18 |
| 实施例6 | 20 |
| 对比例1 | 4 |
| 对比例2 | 10 |
实施例1-6的***膨胀栓的药效可持续12小时以上，其中，实施例1的***膨胀栓的药效持续时间最长，达24小时；与实施例1相比，对比例1-2的***膨胀栓未包覆高分子聚合物，重组人干扰素可以迅速被患处吸收，药效时间短，毒性大。
抗加德纳菌实验
体外抗菌药物敏感测定实验是指在体外测定药物抑菌或杀菌的能力，本发明采用牛津杯法，判断实施例和对比例的试验液对加德纳菌的抑制作用。试验液的配置按照实施例1-6和对比例3-4所述的重组人干扰素α1b和中药组合物的比例混合。
具体步骤如下：无菌条件下，吸取0.1mL加德纳菌悬浮液均匀涂布于平板培养基上，每个培养基中等距离平稳放置3个无菌牛津杯；向牛津杯分别滴加0.1mL试验液，置于5％CO2培养箱中37℃培养48h，移去牛津杯，用游标卡尺精确量取各抑菌圈的直径，比较抑菌效果。
根据抑菌圈直径的大小判定药物的抗菌敏感度，判断标准参考表5。
表5药物敏感实验判定标准
| 抑菌圈直径(mm) | 敏感度 |
| 大于20 | 极敏 |
| 15-20 | 高敏 |
| 10-14 | 中敏 |
| 1-10 | 低敏 |
| 0 | 不敏 |
实验结果见表6。
表6抗加德纳菌实验结果
| 编号 | 菌液浓度(cfu/g) | 抑菌圈直径(mm) | 敏感度 |
| 实施例1 | 10<sup>5</sup>-10<sup>6</sup> | 27.20 | 极敏 |
| 实施例2 | 10<sup>5</sup>-10<sup>6</sup> | 26.72 | 极敏 |
| 实施例3 | 10<sup>5</sup>-10<sup>6</sup> | 25.26 | 极敏 |
| 实施例4 | 10<sup>5</sup>-10<sup>6</sup> | 25.17 | 极敏 |
| 实施例5 | 10<sup>5</sup>-10<sup>6</sup> | 24.88 | 极敏 |
| 实施例6 | 10<sup>5</sup>-10<sup>6</sup> | 24.26 | 极敏 |
| 对比例3 | 10<sup>5</sup>-10<sup>6</sup> | 14.13 | 中敏 |
| 对比例4 | 10<sup>5</sup>-10<sup>6</sup> | 11.36 | 中敏 |
由实施例1-6和对比例3-4可以看出，干扰素对加德纳菌具有抑制作用，其中重组人干扰素α1b对加德纳菌的抑制作用优于重组人干扰素α2a和重组人干扰素α2b对加德纳菌的抑制作用；从实施例1-6对比看，紫草提取物、紫花地丁提取物、紫石英提取物和紫河车提取物的中药组合物对重组人干扰素α1b具有显著的协同作用，与实施例6相比，实施例1-5将重组人干扰素α1b和中药组合物联合应用，相互协同，重组人干扰素α1b对加德纳菌的抑制作用显著增强，而当重组人干扰素α1b为0.1份、紫草提取物为15份、紫花地丁提取物为8份、紫石英提取物为5份、紫河车提取物为5份时，重组人干扰素α1b和中药组合物的协同作用最优，对加德纳菌的抑制作用最显著。
综上所述，本发明的***膨胀栓的膨胀值大于1.5，重量差异小于±10％，外层包覆有高分子聚合物，提高了重组人干扰素α1b的体外活性和稳定性，控制了有效成分的释放速度和释放时间，减小了重组人干扰素α1b的副作用，在紫草提取物、紫花地丁提取物、紫石英提取物和紫河车提取物组成的中药组合物的配合下，重组人干扰素α1b的疗效得到显著提高。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (13)
1.一种***膨胀栓，其特征在于，所述***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b0.01-1.0份、高分子聚合物10-50份、基质50-200份、膨胀载体100-500份、紫草提取物5-20份、紫花地丁提取物5-10份、紫石英提取物1-10份和紫河车提取物1-10份；
所述重组人干扰素α1b和中药组合物紫草提取物、紫花地丁提取物、紫石英提取物和紫河车提取物充分混合后，以喷雾形式喷附在所述基质栓芯的表面；
所述高分子聚合物包覆在所述***膨胀栓的外层。
2.根据权利要求1所述的***膨胀栓，其特征在于，所述***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.05-0.5份、紫草提取物10-18份、紫花地丁提取物5-9份、紫石英提取物2-8份、紫河车提取物2-8份、高分子聚合物30-50份、基质80-150份和膨胀载体150-400份。
3.根据权利要求2所述的***膨胀栓，其特征在于，所述***膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α1b 0.1份、紫草提取物15份、紫花地丁提取物8份、紫石英提取物5份、紫河车提取物5份、高分子聚合物35份、基质120份和膨胀载体300份。
4.根据权利要求1所述的***膨胀栓，其特征在于，所述高分子聚合物包括聚乳酸、聚已内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚氨酯中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的***膨胀栓，其特征在于，所述高分子聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
6.根据权利要求1所述的***膨胀栓，其特征在于，所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质或胶体化合物中的任意一种或多种。
7.根据权利要求6所述的***膨胀栓，其特征在于，所述基质为合成脂肪酸酯和胶体化合物的组合。
8.根据权利要求7所述的***膨胀栓，其特征在于，所述合成脂肪酸酯和胶体化合物的重量比为5:1。
9.根据权利要求1所述的***膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体包括棉条、无纺布或弹性纤维中的任意一种。
10.根据权利要求9所述的***膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体为棉条。
11.一种制备如权利要求1-10任一项所述***膨胀栓的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将基质置于水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，***膨胀载体，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素α1b和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到高分子聚合物进行超声，烘干后制得所述***膨胀栓。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述水浴的温度为60-70℃。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述降温的温度为35-45℃。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1291502A (zh) * | 1999-10-11 | 2001-04-18 | 常毅坚 | 一种治疗妇科疾病的中药丸剂 |
| CN101313904A (zh) * | 2007-06-01 | 2008-12-03 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种用于治疗外***炎的芬替康唑栓剂 |
| CN103520264A (zh) * | 2013-10-11 | 2014-01-22 | 哈尔滨欧替药业有限公司 | 妇康***膨胀栓及其制备方法和检测方法 |
| CN103751098A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-30 | 哈尔滨欧替药业有限公司 | 重组人干扰素α2а***膨胀栓及其制备方法和检测方法 |
| CN104352667A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-18 | 刘岚 | 一种治疗非特异性***炎的药物及制备方法 |
| CN105012938A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-11-04 | 哈尔滨欧替药业有限公司 | 重组人干扰素α2b***膨胀栓及其制备方法和检测方法 |
| CN106692788A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-05-24 | 秦玉成 | 一种用于治疗妇科病的外用药剂 |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1291502A (zh) * | 1999-10-11 | 2001-04-18 | 常毅坚 | 一种治疗妇科疾病的中药丸剂 |
| CN101313904A (zh) * | 2007-06-01 | 2008-12-03 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种用于治疗外***炎的芬替康唑栓剂 |
| CN103520264A (zh) * | 2013-10-11 | 2014-01-22 | 哈尔滨欧替药业有限公司 | 妇康***膨胀栓及其制备方法和检测方法 |
| CN103751098A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-30 | 哈尔滨欧替药业有限公司 | 重组人干扰素α2а***膨胀栓及其制备方法和检测方法 |
| CN104352667A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-18 | 刘岚 | 一种治疗非特异性***炎的药物及制备方法 |
| CN105012938A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-11-04 | 哈尔滨欧替药业有限公司 | 重组人干扰素α2b***膨胀栓及其制备方法和检测方法 |
| CN106692788A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-05-24 | 秦玉成 | 一种用于治疗妇科病的外用药剂 |
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