替硝唑***膨胀栓及其制备方法和检测方法
技术领域
本发明属于***栓剂领域,特别涉及一种替硝唑***膨胀栓及其制备方法和检测方法。
背景技术
替硝唑,化学名为2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-1H咪唑,其结构式如下:
替硝唑为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末,在丙酮或氯仿中溶解,在水或乙醇中微溶。
替硝唑,是继甲硝唑之后的新一代抗厌氧菌及抗原虫药,较甲硝唑疗效高,耐受性好,临床主要用于厌氧菌性***炎和滴虫性***炎。常用剂型主要以片剂、注射剂和栓剂为主,但片剂和注射剂常引起消化***不良反应;因此替硝唑栓应用更加广泛;如,史雷(史雷.替硝唑泡腾栓制备的工艺研究[J],现代医药卫生,2005,21(23):3335-3336)公开了一种由替硝唑、混合脂肪酸甘油酯、枸橼酸和氢氧化钠制成的泡腾栓;阳崇德(阳崇德.替硝唑栓制备与含量测定[J],中国药业,1999,8(9):29-30)公开了一种由替硝唑和明胶、甘油、水制成的栓剂;史雷和阳崇德公开的栓剂处方中,替硝唑的水溶性差,导致替硝唑的生物利用度低,进而影响其抗菌疗效;为了解决上述技术问题,文绍荣等(文绍荣,文湘雄.替硝唑栓的研制及质量控制[J],中国药业,1999,8(1):37)公开了由替硝唑、乳酸、聚山梨酯80、半合成脂肪酸甘油酯制成的栓剂,所述栓剂中加入了吸收促进剂聚山梨酯80,增加了***对替硝唑的吸收促进作用,但是所达到的效果仍不理想;CN1278429公开了一种β-环糊精和替硝唑组成的控释栓,β-环糊精增加了替硝唑的溶解度,但所述控释栓的稳定性不好;现有技术中为了改变活性成分的溶出度差的问题,常加入吸收促进剂,但吸收促进剂的加入会影响基质的性质;而且普通替硝唑栓还存在不易清洁,容易污染衣物;活性成分与人体接触面小,导致吸收不充分,没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。
发明内容
为了解决上述技术问题,增加替硝唑的稳定性,充分发挥疗效,本发明研究了一种替硝唑***膨胀栓及其制备方法;同时还提供了一种能够控制上述替硝唑***膨胀栓产品质量的科学检测方法。
本发明具体技术方案如下:
本发明提供一种替硝唑***膨胀栓,所述膨胀栓包括替硝唑、基质和可膨胀的膨胀载体,所述替硝唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面,所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1;所述膨胀栓各成分的重量份数比为:
替硝唑5-25
基质50-200
膨胀载体50-400
所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、蜡制品、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种;
所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种;
所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种;
所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇;
所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种;
所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种;
所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种;
所述甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种;
所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油;
所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种;
所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种;
所述胶体化合物包括***胶、明胶或果胶中的一种或多种。
本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版:215-217)。
本发明采用了独创的“***内贴附式给药技术”,该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系,无论使用者是在站立、坐式或躺式***下,总有***不能或较少接触到含药基质,所述的膨胀载体膨胀后,含药基质可呈360°与***内壁接触,充分给药,给药面积扩大6倍,药物直接贴附到病灶部位,使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗;并且由于药栓在***当中起到的隔离作用,使创面之间不再互相接触,从而避免二次感染,使其不再反复发作。此外,膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念,因为膨胀载体尾端(非含药基质)的膨胀,可以与***壁紧贴,进而防止药物和基质的外流,减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”,可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
进一步,所述膨胀栓各成分的重量份数为:
替硝唑10-22
基质80-170
膨胀载体80-250
所述基质为蜡制品和水溶性基质的混合物,所述蜡制品和水溶性基质的重量份数比为1:12-15。所述水溶性基质与蜡制品混合后,能够提高栓剂的融变时限,使栓剂熔化完全,减少水溶性基质对***的刺激作用。
更进一步,所述蜡制品为巴西棕榈蜡,所述水溶性基质为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000,所述膨胀栓各成分的重量份数为:
由于替硝唑的水溶性差,影响其在***内的吸收,影响栓剂的生物利用度,为了提高替硝唑的溶出度,提高栓剂的生物利用度,本发明将替硝唑微粉化,所述微粉化替硝唑粒径的d0.9为10-25μm,其中“d0.9为10-25μm”指90%颗粒粒径范围为10-25μm。
本发明将替硝唑进行微粉化处理,所述微粉化粒径的d0.9为10-25μm,现有技术中为了改善活性成分的溶出度,可将活性成分微粉化,但是并不是所有活性成分微粉化后,都能提高活性成分的溶出度,本发明经过大量研究,证明将替硝唑微粉化90%的颗粒粒径控制在10-25μm范围内,可提高替硝唑的溶出度,提高栓剂的生物利用度;若替硝唑微粉化后的粒径小于10μm,溶出度不会随之增加,而且增加生产成本,粉末太细,流动性不好,不利于与其它辅料混合;如果粒径大于25μm,替硝唑的溶出度不好,所以只有将替硝唑微粉化90%的颗粒粒径控制在10-25μm范围内,替硝唑才能获得很好的溶出,所述栓剂的生物利用度才能提高。
优选,本发明所述的替硝唑***膨胀栓的含药基质还包括树脂,所述微粉化替硝唑与树脂形成树脂复合物,所述替硝唑与树脂的重量份比为1:1-3,所述树脂包括IRP-64、IRP-69或IRP-88中的一种或多种;所述树脂复合物,不但增加了替硝唑的稳定性,从而提高栓剂的稳定性,并且替硝唑嵌入到树脂内部,可以起到延缓替硝唑释放的作用,增加栓剂对***的作用时间,延长栓剂的疗效;如果树脂的用量少于替硝唑,不利于树脂复合物的形成。
进一步优选,本发明所述含药基质还包括重量份为10-30份的预胶化淀粉。预胶化淀粉可以提高细粉的流动性,促进栓剂各成分的混合,且能够优选与空气中的水分结合,提高栓剂的稳定性。
本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5,所述膨胀值为径向的膨胀值;所述的膨胀载体包括但不限于棉条,还可包括其他能够膨胀的无菌材料,如无纺布、弹性纤维等。
本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处,根据“人体工程学栓剂”形状,设计成鸭嘴形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。
本发明所述的替硝唑***膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线,膨胀后的栓剂,通过牵拉膨胀载体后端拉线,吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外,每次换药就等于给***做一次彻底清洁,从根本上预防炎症再次复发,该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。
为了达到本发明的替硝唑***膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果,所述膨胀载体吸水后,每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量,可以保证适宜的膨胀值,过低或过高的吸水量,都会造成不良的影响。吸水量过低时,将不能保证本发明替硝唑***膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分;吸水量过高时,膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此,吸水量过低或过高,都不是本发明所期望的膨胀载体。
本发明另一方面提供了替硝唑***膨胀栓的制备方法,所述方法包括如下步骤:
1)含药基质的制备:
a.将基质置于水浴中加热熔融,制得熔融物;
b.称取处方量的替硝唑,粉碎得粗粉,用超微粉碎法将粗粉微粉化,制得粒径的d0.9为10-25μm的微粉化替硝唑;
c.将微粉化替硝唑溶于乙醇中,制得乙醇液,搅拌下将树脂加入到乙醇液中,混合均匀,干燥,制得树脂复合物;
d.将树脂复合物与预胶化淀粉混合均匀,制得混合物;
e.将d步骤的混合物加入a步骤中,混合均匀,制得含药基质;
2)将含药基质倒入栓模中,***膨胀载体,冷却定型,制成栓剂。
本发明所述的替硝唑***膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。
本发明另一方面还提供了所述替硝唑***膨胀栓的检测方法,所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。
其中所述膨胀值测定方法包括:
a.沿所述替硝唑***膨胀栓端面的径向选取一点或若干点,测定所述膨胀载体的初始长度H;
b.所述替硝唑***膨胀栓饱和吸水后,测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h;
c.计算所述膨胀值时,按照I式计算;
(I)
其中,p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度;或,所述膨胀值测定方法如下:
a.沿所述替硝唑***膨胀栓的轴向选取一处或若干位置,测定所述膨胀载体的初始直径R;
b.所述替硝唑***膨胀栓饱和吸水后,测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r;
c.计算所述膨胀值时,按II式计算;
(II)
其中,P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径;所述重量差异测定方法包括:
a.取所述替硝唑***膨胀栓,称取重量M;
b.取刮下含药基质的所述替硝唑***膨胀栓中的膨胀载体,干燥,称取重量m,按照如III式计算所述含药基质的重量X:
X=M-m
(Ⅲ)。
进一步,本发明所述的替硝唑***膨胀栓的检测方法中,进行融变时限检测后,再进行如下至少一种检测方法:
1)膨胀值测定方法如下:
a.先沿所述替硝唑***膨胀栓端面的径向选取一点或若干点,测定所述膨胀载体的初始长度H后,再滚动不同角度测量若干次,求平均值Hi;
b.所述替硝唑***膨胀栓进行融变时限检测后,测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h;再滚动不同角度测量若干次,求膨胀后平均长度hi;
c.计算所述膨胀值时,按照I式计算;
(I)
其中,pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度;
或,所述膨胀值测定方法如下:
a.先在一个角度沿所述替硝唑***膨胀栓的轴向选取一处或若干位置,测定所述膨胀载体的初始直径R后,再滚动不同角度测量若干次,求平均值Ri;
b.所述替硝唑***膨胀栓进行融变时限检测后,测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r;再滚动不同角度测量若干次,求膨胀后平均直径ri;
c.计算所述膨胀值时,按II式计算;
(II)
其中,Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平
均初始直径。
其中所述融变时限测定方法(现行中国药典二部附录)包括:取所述替硝唑***膨胀栓3粒,在室温放置1小时后,分别放在3个金属架的下层圆板上,装入各自的套管内,并用挂钩固定。除另有规定外,将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中,其上端位置应在水面下90mm处,容器中装一转动器,每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制,不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。
2)重量差异测定方法:
a.取所述替硝唑***膨胀栓,称取重量M;
b.刮下含药基质,将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中,取出,于50-150℃干燥1-10h,称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X
X=M-m(Ⅲ)
其中,所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。
更进一步,本发明所述的替硝唑***膨胀栓的检测方法中,所述膨胀载体为棉条,所述检测方法包括如下至少一种方法:
1)膨胀值测定方法:
取所述替硝唑***膨胀栓3粒,用游标卡尺测其尾部棉条直径,滚动约90°再测一次,每粒测两次,求出每粒测定的2次平均值Ri;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后,立即取出剩余棉条,待水断滴,均轻置于玻璃板上,用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位,滚动约90°后再测定三个部位,每个棉条共获得六个数据,求出测定的6次平均值ri,计算每粒的膨胀值Pi,三粒栓的膨胀值均应大于1.5。
2)重量差异测定方法:
取所述替硝唑***膨胀栓10粒,分别精密称定重量,轻刮下含药基质(不得损失棉条),将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中,优选地,将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中,并在80khz频率超声清洗5分钟,使棉条表面残余的基质溶解脱除,取出棉条用力挤干,再用滤纸吸3遍,于105℃干燥2小时,取出,室温放置1小时后,分别精密称定棉条重量,求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量,每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较,超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒,并不得有1粒超出限度1倍。
本发明所提供的替硝唑***膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法,提高了测量的准确度,增加了测定的可操作性,方法更易于判断;在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述替硝唑***膨胀栓时,需将基质刮下来,由于操作人员掌握的刮取程度不同,造成每粒刮取程度差异较大,所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质,经过试验验证,当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时,结果更理想,重现性更高,所述的重量差异测定方法更方便稳定。
所述含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。
色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇(80:20)为流动相;检测波长为310nm。理论板数按替硝唑峰计算不低于2000,替硝唑峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求;
测定法取所述替硝唑***膨胀栓,精密称定,切成碎末,,精密称取适量(约相当于替硝唑120mg),置100ml量瓶中,加流动相适量,水浴中加并时时振荡使替硝唑溶解,放冷,用流动相稀释至刻度,摇匀;置水浴中冷却1小时,取出后迅速滤过,放至室温,精密量取续滤液5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取替硝唑对照品适量,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含120μg的溶液,同法测定;按外标法以峰面积计算,即得。
本发明所提供的替硝唑***膨胀栓具有高效、稳定性高等有益效果,并且该替硝唑***膨胀栓采用了独创的七项领先技术,所述的替硝唑***膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“***内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术,该膨胀载体可使替硝唑***膨胀栓的含药基质与***内壁充分接触,并且防止药液外流;还具有清理***防止二次感染的功效;所述微粉化替硝唑解决了替硝唑水溶性差、生物利用度低的技术问题;所述树脂与微粉化替硝唑形成的树脂复合物可提高栓剂稳定性,并应用了“药物长效分层释放”技术,延长替硝唑对***的作用时间,延长疗效,同时还可保持***内的酸性环境,保持***的自清洁功能;所述预胶化淀粉可以使栓剂中各成分的混合更加均匀,同时提高栓剂的稳定性。
附图说明
图1实施例4-8所述替硝唑***膨胀栓的体外释放度试验结果;
图2和图3膨胀值测定方法的示意图。
具体实施方式
实施例1
制备方法:
1)含药基质的制备:
a.将巴西棕榈蜡、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置于水浴中加热熔融,制得熔融物;
b.称取处方量的替硝唑,粉碎,与a步骤的熔融物混合均匀,制得含药基质;
2)将含药基质倒入栓模中,***棉条,冷却定型,制成100枚子弹形栓剂,每枚重约3.7g。
实施例2
制备方法:
1)含药基质的制备:
a.将黄蜡、聚氧乙烯单硬脂酸酯和吐温60置于水浴中加热熔融,制得熔融物;
b.称取处方量的替硝唑,粉碎,得粗粉,用超微粉碎法将粗粉微粉化,制得微粉化替硝唑,所述微粉化替硝唑粒径的d0.9为25μm;
c.将微粉化替硝唑与a步骤的熔融物混合均匀,制得含药基质;
2)将含药基质倒入栓模中,***棉条,冷却定型,制成100枚鱼雷形栓剂,每枚重约5.0g。
实施例3
制备方法:按实施例2方法制成100枚棒形栓剂,每枚重约2.7g,所述微粉化替硝唑粒径的d0.9为10μm。
实施例4
制备方法:
1)含药基质的制备:
a.将混合脂肪酸甘油酯、甘油三棕榈酸酯和氢化棉籽油置于水浴中加热熔融,制得熔融物;
b.称取处方量的替硝唑,粉碎,得粗粉,用超微粉碎法将粗粉微粉化,制得微粉化替硝唑,所述微粉化替硝唑粒径的d0.9为20μm;
c.将微粉化替硝唑溶于乙醇中,制得乙醇液,搅拌下将IRP-69加入到乙醇液中,混合均匀,干燥,制得树脂复合物;
d.将树脂复合物与a步骤的熔融物混合均匀,制得含药基质;
2)将含药基质倒入栓模中,***棉条,冷却定型,制成100枚圆锥形栓剂,每枚重约2.2g。
实施例5
制备方法:按实施例4方法制成100枚球形栓剂,每枚重约1.8g,所述微粉化替硝唑粒径的d0.9为15μm。
实施例6
制备方法:
1)含药基质的制备:
a.将巴西棕榈蜡、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置于水浴中加热熔融,制得熔融物;
b.称取处方量的替硝唑,粉碎,得粗粉,用超微粉碎法将粗粉微粉化,制得微粉化替硝唑,所述微粉化替硝唑粒径的d0.9为12μm;
c.将微粉化替硝唑溶于乙醇中,制得乙醇液,搅拌下将IRP-69和IRP-88加入到乙醇液中,混合均匀,干燥,制得树脂复合物;
d.将树脂复合物与预胶化淀粉混合均匀,制得混合物;
e.将d步骤的混合物加入a步骤中,混合均匀,制得含药基质;
2)将含药基质倒入栓模中,***棉条,冷却定型,制成100枚鸭嘴形栓剂,每枚重约4.5g。
实施例7
制备方法:按实施例6方法制成100枚卵形栓剂,每枚重约2.8g,所述微粉化替硝唑粒径的d0.9为20μm。
实施例8
制备方法:按实施例6方法制成100圆柱形栓剂,每枚重约5.0g,所述微粉化替硝唑粒径的d0.9为10μm。
实施例9(CN1278429)
制备方法:按CN1278429所公开方法制备。
试验例1稳定性试验
1.加速试验
取实施例4-8所述的替硝唑***膨胀栓和实施例9所述的替硝唑栓剂,均在恒温30℃±2℃下,相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月,在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次,按中国药典中的规定,检测膨胀栓的性状、含替硝唑的标示量(%)、融变时限和有关物质(单个有关物质),实施例4-5所述的替硝唑***膨胀栓的加速试验结果见表1,实施例6-8所述的替硝唑***膨胀栓和实施例9所述的替硝唑栓剂的加速试验结果见表2。
表1实施例4-5所述替硝唑***膨胀栓的加速试验结果
表2实施例6-8所述替硝唑***膨胀栓和实施例9的替硝唑栓剂的加速试验结果
从表中可看出本发明实施例4-8所述的替硝唑***膨胀栓,在恒温高湿的环境下,放置6个月后,所述膨胀栓的颜色未发生变化,所述膨胀栓表面光滑,没有出现斑点、破裂的现象,所述膨胀栓中替硝唑的标示量和有关物质的量未发生明显的变化,融变时限也未发生大幅度的延长;而实施例9的替硝唑栓剂在高湿下放置6个月后,栓剂颜色发生变化,表面出现斑点;并且所述替硝唑的含量有所下降,有关物质的量增加,融变时限延长;表明本发明所述的替硝唑***膨胀栓与替硝唑栓剂相比稳定性有所提高。
2.长期试验
取实施例4-8所述的替硝唑***膨胀栓和实施例9的替硝唑栓剂,于温度25℃±2℃下,相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月,每3个月取样一次,分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样,检测膨胀栓的性状、含替硝唑的标示量(%)、融变时限和有关物质(%),12个月以后,仍需继续考察相关指标,分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测,并将检测结果与0月比较,实施例4-5所述的替硝唑***膨胀栓的长期试验结果见表3,实施例6-8所述的替硝唑***膨胀栓和实施例9所述的替硝唑栓剂的长期试验结果见表4。
表3实施例4-5所述替硝唑***膨胀栓的长期试验结果
表4实施例6-8所述的替硝唑***膨胀栓和实施例9的替硝唑栓剂的长期试验结果
从表中可看出本发明实施例4-8所述的替硝唑***膨胀栓,在36个月的长期试验中,所述膨胀栓的颜色未发生变化,所述栓剂表面光滑,没有出现斑点、破裂的现象,所述膨胀栓中替硝唑的标示量和有关物质未发生明显的变化,融变时限也未发生大幅度的延长;而替硝唑栓剂放置18个月后,栓剂颜色发生变化,栓剂表面出现斑点,部分栓剂破裂;并且所述替硝唑的含量下降明显,融变时限显著延长,有关物质的量显著增加;表明放置18个月后,本发明所述的替硝唑***膨胀栓与替硝唑栓剂相比稳定性显著提高。
试验例2体外释放度测定试验
栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。
分别取以上实施例4-8所述的替硝唑***膨胀栓,置药物溶出仪中,于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样,用高效液相色谱法检测溶出百分率,并计算药物的累积释放百分率,结果见图1。
从图中可以看出实施例4-8所述替硝唑***膨胀栓在24h内缓慢释放;说明树脂可延长膨胀栓对***的作用时间,延长疗效。
试验例3膨胀值测定
方法一
取所述替硝唑***膨胀栓3粒,用游标卡尺测其尾部棉条直径,滚动约90°再测一次,每粒测两次,求出每粒测定的2次平均值Ri;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后,立即取出剩余棉条,待水断滴,均轻置于玻璃板上,用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位,滚动约90°后再测定三个部位,每个棉条共获得六个数据,求出测定的6次平均值ri,计算每粒的膨胀值Pi,三粒栓的膨胀值均
大于1.5。
根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-8所述替硝唑***膨胀栓的膨胀值如表5所示;
表5实施例1-8替硝唑***膨胀栓的膨胀值
实施例 |
膨胀前平均直径(mm) |
膨胀后平均直径(mm) |
膨胀值(倍) |
结果 |
实施例1 |
11.98 |
21.33 |
1.78 |
合格 |
实施例2 |
11.95 |
22.15 |
1.85 |
合格 |
实施例3 |
12.17 |
23.02 |
1.89 |
合格 |
实施例4 |
12.25 |
22.58 |
1.84 |
合格 |
实施例5 |
12.03 |
21.41 |
1.78 |
合格 |
实施例6 |
12.29 |
22.13 |
1.80 |
合格 |
实施例7 |
12.30 |
20.81 |
1.69 |
合格 |
实施例8 |
12.08 |
22.35 |
1.85 |
合格 |
方法二
如图2和图3所示:
1)膨胀值测定方法:
a.先沿所述***膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点,用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后,再滚动90°测量,沿所述***膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后,求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi;
b.所述***膨胀栓进行融变时限检测后,用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3;再滚动90°,用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6,求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度,即为膨胀后平均长度hi;
c.计算所述膨胀值时,按照I式计算;
(I)
其中,pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度;
或,膨胀值测定方法:
d.先在一个角度沿所述***膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点,用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后,再滚动90°,沿所述***膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点,用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后,求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri;
e.所述***膨胀栓进行融变时限检测后,测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3,;再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6,求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值,得膨胀后平均直径ri;
f.计算所述膨胀值时,按II式计算;
(II)
其中,Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。
试验例4重量差异测定试验
取所述替硝唑***膨胀栓10粒,分别精密称定重量,轻刮下含药基质(不得损失棉条),将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中,并在80khz频率超声清洗5分钟,使棉条表面残余的基质溶解脱除,取出棉条用力挤干,再用滤纸吸3遍,于105℃干燥2小时,取出,室温放置1小时后,分别精密称定棉条重量,求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量,每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较,超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒,并不得有1粒超出限度1倍。
重复上述操作,检测实施例1-8所述的替硝唑***膨胀栓,其重量差异均符合标准。
试验例5临床试验
一、研究方法
(一)研究方案参照中华人民共和国***新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。
(二)诊断标准
1、症状:滴虫性***炎主要症状,稀薄的泡沫状白带增多及外阴瘙痒,可伴有烧灼感、疼痛和***痛,如伴尿道感染时,有尿频、尿急、尿痛或血尿;厌氧菌性***炎,白带增多,有异味,可伴有轻度的外阴瘙痒或烧灼感;
2、妇科检查:滴虫性***炎,***粘膜和宫颈***部明显充血,并有出血点,***内有大量白带,呈黄白色、灰黄色稀薄泡沫样分泌物;厌氧菌性***炎,较多的稀薄白带,***粘膜无红肿或充血;
3、实验室检查:滴虫性***炎,显微镜下可见滴虫;厌氧菌性***炎,氨试验呈阳性;
(三)试验病例标准
纳入病历标准:21-50岁,符合细菌诊断的已婚妇女。
(四)治疗方法
1、治疗组:使用本发明实施例6所述的替硝唑***膨胀栓进行治疗,每日一粒,7天为一疗程。
2、对照组:使用替硝唑栓治疗,每日一粒,7天为一疗程。
(五)观察项目
治疗性观察
(1)症状:***炎症状,分泌物的量、颜色、气味;
(2)妇科检查:包括外阴及***分泌物检查;
(3)实验室检查:包括镜下、细菌检查。
(六)疗效判定标准
1、痊愈:症状消失,妇科检查和实验室检查正常;
2、显效:症状明显减轻,妇科检查和实验室检查明显好转;
3、有效:症状有所减轻,妇科检查和实验室检查好转;
4、无效:治疗前后无变化。
二、治疗结果
(一)两组对滴虫性***炎的治疗效果比较见表6;
表6两组对滴虫性***炎治疗效果比较
组别 |
病例数 |
症愈 |
显效 |
有效 |
无效 |
有效率(%) |
治疗组 |
26 |
22 |
2 |
1 |
1 |
96.2 |
对照组 |
14 |
10 |
1 |
0 |
3 |
78.6 |
两组疗效比较治疗组优于对照组。
(二)两组对厌氧菌性***炎的治疗效果比较见表7;
表7两组对厌氧菌性***炎治疗效果比较
组别 |
病例数 |
症愈 |
显效 |
有效 |
无效 |
有效率(%) |
治疗组 |
32 |
26 |
2 |
3 |
1 |
96.9 |
对照组 |
17 |
12 |
1 |
1 |
3 |
82.3 |
两组疗效比较治疗组优于对照组。
三、结论
替硝唑***膨胀栓对滴虫性***炎和厌氧菌性***炎的有效率均达到96%以上,与对照组相比均有显著差异;在验证其疗效过程中,未发现毒副作用,安全可靠,疗效显著。