CH718005B1 - Processo per la preparazione del sale sodico dell'acido 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metossifenil)-3-[[2-fluoro-6 (trifluorometil)fenil]metil]-3,6-diidro-4-metil-2,6-diosso-1(2H)-pirimidinil]-1-feniletil]ammino]-butanoico (elagolix sale sodico) e intermedi di detto processo. - Google Patents
Processo per la preparazione del sale sodico dell'acido 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metossifenil)-3-[[2-fluoro-6 (trifluorometil)fenil]metil]-3,6-diidro-4-metil-2,6-diosso-1(2H)-pirimidinil]-1-feniletil]ammino]-butanoico (elagolix sale sodico) e intermedi di detto processo. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invenzione si riferisce ad un processo per la preparazione del sale sodico dell'acido 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metossifenil)-3-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil]-3,6-diidro-4-metil-2,6-diosso-1(2H)-pirimidinil]-1-feniletil]-ammino]-butanoico, composto anche noto come sale sodico di Elagolix, avente la formula sotto riportata:
Description
CAMPO DELL'INVENZIONE
[0001] La presente invenzione si riferisce al settore dei processi per la sintesi di principi attivi per uso farmaceutico, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale del sale sodico dell'acido 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metossifenil)-3-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil]-3,6-diidro-4-metil-2,6-diosso-1(2H)-pirimidinil]-1-feniletil]-ammino]-butanoico. L'invenzione riguarda anche alcuni intermedi del processo.
[0002] Il composto, noto anche con il nome sale sodico di Elagolix, è un principio attivo utile nel trattamento del dolore associato all'endometriosi nelle donne. È anche in fase di sviluppo per il trattamento dei fibromi uterini e del sanguinamento mestruale pesante nelle donne.
[0003] Le formule di struttura di Elagolix e del suo sale sodico sono riportate di seguito:
STATO DELL'ARTE
[0004] Il sale sodico di Elagolix (nel seguito indicato anche come Elagolix sale sodico o „Elagolix sodium“) è descritto e rivendicato nel brevetto EP 1646389 B1 del 2006, a nome Neurocrine Biosciences Inc.
[0005] Il brevetto riporta una dettagliata descrizione sperimentale della preparazione del composto in oggetto. L'Esempio 1 del brevetto, alle pagine 14-16, riporta un processo di sintesi del sale di sodio di Elagolix a partire da 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzonitrile; lo schema di processo di questo brevetto è riportato di seguito come schema 1:
[0006] I passaggi della sintesi 1d →1e [0062], 1e → 1f [0063], 1f → 1g [0066] e 1g → Elagolix sale sodico [0067] prevedono tutti una purificazione cromatografica. In particolare, i passaggi 1d → 1e [0062], 1e → 1f [0063], 1f → 1g [0066] necessitano di un'operazione di cromatografia preparativa su gel di silice, mentre lo step finale da 1g → Elagolix sale sodico [0067] richiede un'operazione di cromatografia su resina a scambio ionico.
[0007] Queste tecniche di purificazione non sono inapplicabili a priori ad una produzione su scala industriale, ma richiedono investimenti tali, in termini di attrezzature, tempo di esecuzione, impiego di solventi organici e impegno analitico per il controllo delle frazioni cromatografate che, di fatto, ne escludono l'applicazione.
[0008] È quindi sentita l'esigenza di disporre di un nuovo processo di sintesi del sale sodico di Elagolix che superi gli inconvenienti del processo di cui sopra.
[0009] Scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione una via di sintesi per la preparazione del sale sodico dell'acido 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metossifenil)-3-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil]-3,6-diidro-4-metil-2,6-diosso-1(2H)-pirimidinil]-1-feniletil]-ammino]-butanoico (Elagolix sale sodico), applicabile industrialmente e che permetta di ottenere un prodotto di qualità farmaceutica superando le criticità che accompagnano i processi descritti nella tecnica nota.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
[0010] Questo scopo viene raggiunto con la presente invenzione, che in un suo primo aspetto riguarda un processo per la sintesi del sale sodico di Elagolix che comprende i seguenti passaggi:
[0011] a) reazione del composto N-6, 5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-dione, con D-BOC-fenilglicinolo ad ottenere l'intermedio 5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-3-[2(R)-ter-butossicarbonilanunino-2-feniletil]-pirimidin-2,4(1H,3H)-dione (intermedio N-5):
b) trattamento dell'intermedio N-5 con acido cloridrico in un solvente scelto tra etanolo, metanolo, isopropanolo, acetone, metilisobutilchetone (MIBK), acetato d'etile, acetato di isopropile o una loro miscela, ad ottenere l'intermedio cloridrato di 5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-3-[2(R)~ammino-2-feniletil]-pirimidin-2,4(1H,3H)-dione (intermedio N-4):
c) trattamento con basi dell'intermedio N-4 e reazione con 4-bromo-butanoato d'etile ad una temperatura tra 30 e 55 °C ad ottenere l'intermedio N-3, 3-[2(R)-{etossicarbonilpropilammino}-2-feniletil]-5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-pirimidin-2,4(1H,3H)-dione:
d) salificazione dell'intermedio N-3 con un acido protico ad ottenere l'intermedio N-2:
e) reazione dell'intermedio N-2 con acido 2-fluoro-3-metossifenilboronico ad ottenere l'intermedio N-1, 3-[2(R)-{etossicarbonilpropil-ammino}-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metossifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-pirimidin-2,4(1H, 3H)-dione:
f) formazione del sale sodico di Elagolix per reazione dell'intermedio N-1 con idrossido di sodio:
[0012] In una forma di realizzazione alternativa del processo dell'invenzione, nel caso in cui i passaggi c) e d) siano realizzati nello stesso solvente, questi due passaggi possono essere eseguiti come passaggio unico ottenendo direttamente l'intermedio N-2 dall'intermedio N-4.
[0013] Nel suo secondo aspetto, l'invenzione riguarda gli intermedi N-4, N-3 ed N-2 del processo sopra descritto.
EVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
[0014] La Fig. 1 riporta il cromatogramma HPLC del sale sodico di Elagolix ottenibile tramite il processo dell'invenzione. La Fig. 2 riporta il cromatogramma HPLC ottenuto con colonna chirale del sale sodico di Elagolix ottenibile tramite il processo dell'invenzione. La Fig. 3 rappresenta due isomeri conformazionali di Elagolix che si ottengono in miscela nel processo dell'invenzione. La Fig. 4 riporta lo spettro di diffrazione DRX dell'intermedio N-2 ottenibile seguendo la procedura sperimentale dell'esempio 11. La Fig. 5 riporta il termogramma DSC dell'intermedio N-2 ottenibile seguendo la procedura sperimentale dell'esempio 11. La Fig. 6 riporta lo spettro FT-IR dell'intermedio N-2 ottenibile seguendo la procedura sperimentale dell'esempio 11.
DESCRIZIONEDETTAGLIATADELL'INVENZIONE
[0015] Nel suo primo aspetto, l'invenzione riguarda un processo di sintesi del sale sodico di Elagolix che richiede sei passaggi sintetici.
[0016] Il primo passaggio, a), impiega come reagente il composto N-6:
[0017] Il reagente di partenza di questo passaggio, composto N-6, può essere ottenuto come descritto nel brevetto EP 1646389 B1.
[0018] Anche la reazione da composto N-6 ad intermedio N-5 può essere eseguita seguendo le indicazioni riportate nel brevetto citato.
[0019] A differenza di quanto descritto in detto brevetto, però, l'intermedio N-5 non viene purificato per cromatografia, ma tramite trattamento del prodotto grezzo con un estere organico come acetato di etile (AcOEt), acetato di butile (BuOAc) o acetato di isopropile (iPrOAc). Preferito è l'impiego di acetato di isopropile (iPrOAc). Tale trattamento può essere effettuato ad una temperatura compresa tra 0 e 25 °C, preferibilmente tra 5 e 15 °C.
[0020] Il passaggio b) consiste nella formazione del cloridrato dell'intermedio N-5 (questo cloridrato costituisce l'intermedio N-4):
[0021] Questo passaggio è eseguibile preparando una soluzione di intermedio N-5 in un solvente organico (compatibile con la presenza di acido cloridrico) a cui poi viene aggiunto l'acido cloridrico. L'acido cloridrico può essere introdotto nella soluzione dell'intermedio N-5 direttamente come gas (per esempio per gorgogliamento), oppure, preferibilmente, può essere aggiunto come soluzione acquosa o come soluzione precedentemente preparata nello stesso solvente organico in cui è stato precedentemente sciolto l'intermedio N-5.
[0022] I solventi utilizzabili sono etanolo, metanolo, isopropanolo, acetone, metilisobutilchetone (MIBK), etile acetato, isopropile acetato puri o in miscela tra loro. Solvente preferito è l'etanolo.
[0023] La temperatura di reazione è compresa tra 5 e 35 °C, preferibilmente tra 20 e 30 °C.
[0024] Il passaggio c) del processo dell'invenzione consiste nella trasformazione dell'intermedio N-4 ad intermedio N-3:
[0025] Questo passaggio è eseguibile secondo una sequenza di due operazioni, di cui la prima, c.1, consiste nel sospendere l'intermedio cloridrato N-4 in un estere organico come acetato di etile (AcOEt), acetato di butile (ButOAc) o acetato di isopropile (iPrOAc) e trattandolo con una base inorganica; la seconda operazione, c.2, consiste nel far reagire la funzione amminica liberata nell'operazione c.1 con il composto 4-bromo-butanoato d'etile. Preferibilmente l'estere organico impiegato nell'operazione c.1 è acetato di isopropile (iPrOAc).
[0026] La temperatura di reazione dell'operazione c.2 è compresa tra 30 e 55 °C, preferibilmente tra 30 e 50 °C e richiede un tempo compreso tra 18 e 48 ore.
[0027] Temperature più elevate portano ad un incremento dei sottoprodotti a scapito della formazione del prodotto di reazione (si veda al riguardo l'Esempio comparativo 7, condotto a T = 80 °C).
[0028] Il passaggio d) consiste nella formazione del sale dell'intermedio N-3 per reazione con un acido protico (il sale costituisce l'intermedio N-2):
[0029] Questo passaggio viene realizzato preparando una soluzione dell'intermedio N-3 in un solvente organico (compatibile con la presenza di acido protico) a cui poi viene aggiunto l'acido protico.
[0030] L'acido protico, anche se indicato con la formula generale AH, non è limitato ad acidi monoprotici in grado di cedere solo un protone. Questo acido può essere scelto tra acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, acido bromidrico, acido paratoluensolfonico o acido trifluoroacetico. Preferibilmente si usano acido cloridrico o acido fosforico H3PO4.
[0031] L'acido può essere introdotto puro nella soluzione dell'intermedio N-3 (per esempio, in forma gassosa nel caso di acido cloridrico) oppure, preferibilmente, in forma di soluzione acquosa.
[0032] I solventi organici utilizzabili per preparare la soluzione dell'intermedio N-3 sono etanolo, metanolo, isopropanolo, acetone, metilisobutilchetone (MIBK), acetato di etile, acetato di isopropile e acetato di butile, puri o in miscela tra loro; preferito è l'uso di acetato di isopropile. L'aggiunta dell'acido avviene ad una temperatura compresa tra 10 e 35 °C, preferibilmente tra 20 e 30 °C.
[0033] L'isolamento dell'intermedio N-2 è ottenuto per filtrazione dopo precipitazione del sale dalla fase organica acidificata per aggiunta di un antisolvente oppure per filtrazione dopo precipitazione del sale dalla corrispondente fase acquosa. Come antisolvente è possibile utilizzare idrocarburi C6 e C7, lineari, ciclici o ramificati, puri o in miscela tra loro; il composto preferito allo scopo è il normal-eptano (n-eptano).
[0034] In una forma di realizzazione alternativa del processo, i due passaggi possono essere realizzati come un passaggio unico. I due passaggi sono separati se l'intermedio N-3 viene isolato alla fine del passaggio c.2) e poi ridisciolto nel solvente per effettuare il passaggio d); in alternativa, se il solvente impiegato nei due passaggi è lo stesso (per esempio, iPrOAc) l'acido del passaggio d) può essere aggiunto direttamente alla soluzione di intermedio N-3 ottenuta alla fine del passaggio c.2), come mostrato nell'Esempio 8, passando direttamente da intermedio N-4 a intermedio N-2.
[0035] Il passaggio e) del processo consiste nella somma del radicale 2-fluoro-3-metossifenile all'intermedio N-2, con una reazione detta di „coupling“, ad ottenere l'intermedio N-1:
[0036] Questa reazione è eseguibile impiegando direttamente l'intermedio N-2.
[0037] Le condizioni per la realizzazione di questa reazione sono dettagliate meglio negli esempi 5, 9 e 12, e comprendono, per esempio: – la reazione in solvente degasato con azoto; – l'aggiunta di KOH alla soluzione dell'intermedio N-2, seguita da riscaldamento e successiva aggiunta di acetato di palladio; – la reazione a temperatura compresa tra 45 e 55 °C per un periodo compreso tra 1 e 24 ore controllando l'andamento della reazione con TLC o HPLC.
[0038] Le condizioni sopra elencate non costituiscono una lista esaustiva per l'esecuzione del passaggio.
[0039] Nel caso la reazione non fosse terminata è possibile aggiungere etanolo alla miscela di reazione per degradare l'intermedio N-2 non reagito (si veda al riguardo l'Esempio 9).
[0040] Infine, l'ultimo passaggio del processo dell'invenzione, f), consiste nell'idrolisi del gruppo estere dell'intermedio N-1 con idrossido di sodio e formazione del sale sodico dell'acido così ottenuto, sale sodico di Elagolix:
[0041] L'idrolisi di un estere è una reazione ben nota in chimica organica, e la definizione delle condizioni per la sua realizzazione è alla portata del tecnico medio del settore.
[0042] Caratterizzanti dell'invenzione sono in particolare i passaggi b), c) e d), che portano da intermedio N-5 ad intermedio N-2.
[0043] Ulteriori oggetti dell'invenzione sono gli intermedi N-4, N-3 ed N-2, citati in precedenza. L'invenzione verrà ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.
STRUMENTI,METODI E CONDIZIONI SPERIMENTALI
[0044] NMR: spettrometro NMR JEOL 400 YH (400 MHz); Software JEOL Delta v5.1.1 ; spettri registrati in solventi deuterati come: cloroformio-d, D 99,8%, contenente 0,1% (v/v) tetrametilsilano (TMS) come standard interno; e cloroformio-d, „100%“, D 99,96%, contenente 0,03% (v/v) TMS, CD3OD e DMSO-d6.
[0045] TLC: MERCK: TLC gel di silice 60 F254Aluminium sheets 20 x 20 cm, cod. 1.0554.0001.
[0046] HPLC: sistema cromatografico Agilent modello 1200 Infinity; Detector UV mod. G1315D DAD. Condizioni cromatografiche: – Colonna: Zorbax eclipse XDB-C18 150 × 4,6 mm, 3,5µm – Flusso: 1.5 ml/min – Rivelatore: UV 275 nm – Volume iniezione: 5 µl – Temperatura: 20 °C – Fase mobile A: H2O + 0.05% acido trifluoroacetico (TFA) – Fase mobile B: acetonitrile + 0.05% TFA 0 70 30 0-24 10 90 24-26 2,5 97,5 26-26,2 70 30 26,2-35 70 30
[0047] HPLC chirale: sistema cromatografico Agilent modello 1200 Infinity; Detector UV mod. G1315D DAD. Condizioni cromatografiche: – Colonna: ASTEC CHIROBIOTIC T (Supelco) 25 × 4,6 mm, 5µm – Flusso: 1 ml/min – Rivelatore: UV 275 nm – Volume iniezione: 5 µl – Temperatura: 25 °C – Fase mobile A: 95% in volume, metanolo portato a pH = 4 con acido acetico – Fase mobile B: 5% in volume, soluzione tampone con ammonio acetato-acido acetico a pH = 4.
[0048] Sistema LC/Ms/Ms: sistema cromatografico Agilent modello 1100 con detector UV DAD connesso ad uno spettrometro di massa API 2000 di Applied Biosystem.
[0049] HPTLC: MERCK: HPTLC gel di silice 60 F254con zona di concentrazione 10 × 2,5 cm, cod. 1.13727.0001.
[0050] Rivelatori TLC: soluzione di potassio permanganato. Preparazione: 9 g di potassio permanganato, 60 g di potassio carbonato e 900 mL di acqua vengono agitati a dissoluzione con 15 mL di soluzione al 5% di idrossido di sodio; la lastrina viene impregnata di soluzione quindi scaldata fino a rilevazione dei prodotti.
[0051] L'analisiDSCè stata eseguita utilizzando uno calorimetro a scansione differenziale Perkin Elmer Diamond. I campioni sono stati incapsulati in crogioli di alluminio prima dell'analisi. Il riscaldamento del campione e del riferimento è stato eseguito ad una velocità di 10 °C/min. nell'intervallo di temperatura 25-180 °C. L'analisi del termogramma è stata eseguita utilizzando il software Pyris Data Analysis 8 Perkin Elmer).
[0052] L'analisi di diffrattometriaDRXè stata eseguita utilizzando un diffrattometro Bruker D2 Phaser (2<nd>ed.) operante in geometria Bragg-Brentano ed equipaggiato con un multicampionatore rotante a 6 posizioni. La sorgente di Raggi X utilizzata è un tubo con anodo di Rame operato a 30 kV e 10 mA. La lunghezza d'onda analitica selezionata è la Kα del rame (λ=1.54184 Å) ottenuta filtrando la Kβ mediante filtro di Nichel. Il detector di Raggi X utilizzato è un detector lineare a stato solido modello LYNXEYE. Per l'analisi i campioni sono stati depositati su un portacampioni piatto di silicio monocristallino del tipo „zero-background“. Il campione è stato fatto ruotare durante l'analisi ad una velocità di 60 rotazioni/min. L'analisi è stata condotta nell'intervallo 4-40° 20 con incrementi di 0.016° e un tempo di acquisizione di 1.0 s per ciascun incremento. La visualizzazione e l'elaborazione del diffrattogramma sono state eseguite utilizzando il software Diffrac.EVA (Bruker).
[0053] Gli spettriFTIRsono stati acquisiti utilizzando uno spettrofotometro Thermo Nicolet 6700 equipaggiato con un accessorio ATR modello Smart iTR. Sono state effettuate 64 scansioni di lettura sia per il campione che per il background, utilizzando una risoluzione di 4 cm<-1>, acquisendo il background immediatamente prima del campione. La visualizzazione e l'elaborazione dello spettro FTIR sono state eseguite utilizzando il software Omnic (Thermo Nicolet).
[0054] L'acqua impiegata nell'esecuzione delle prove sperimentali è da intendersi pura se non differentemente indicato.
[0055] I solventi organici impiegati nelle prove sono da intendersi di grado „tecnico“ se non differentemente indicato.
[0056] I reattivi ed i catalizzatori impiegati nelle prove sono da intendersi di qualità commerciale se non differentemente indicato.
ESEMPIO 1
[0057] Questo esempio si riferisce al passaggio a) del processo dell'invenzione, da composto N-6 ad intermedio N-5.
[0058] In un pallone si caricano nell'ordine 29,95 g di intermedio N-6, 26,86 g di D-BOC-fenilglicinolo, 30,92 g di trifenilfosfina e 299 mL di tetraidrofurano. Si raffredda a 5 °C e si gocciola una soluzione di di-tert-butil azodicarbossilato (27,19 g) sciolto in 150 mL di tetraidrofurano in circa 40 minuti. Si porta il sistema a 25 °C e si mantiene in agitazione per 1,5 ore.
[0059] A reazione terminata (controllo HPLC) si elimina il solvente distillando a pressione ridotta a 45 °C. Il residuo è ripreso con 377 mL di acetato di isopropile e mantenuto in agitazione a 5-10 °C per un'ora. Si filtra la sospensione lavando il solido con 20 mL di acetato di isopropile.
[0060] La fase liquida ottenuta da filtrazione viene concentrata a pressione ridotta a 45 °C fino ad ottenere un olio giallo che viene fatto reagire tal quale nella reazione successiva.
[0061] Il composto N-6, impiegato come reagente di partenza del metodo, ha l'aspetto di un solido bianco; la sua purezza, determinata con HPLC, è del 99%.
[0062] <1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ11,91 (s, 1H); 7,66 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,59-7,51 (m, 2H); 5,34 (s, 2H); 2,46 (s, 3H);
[0063] Un campione dell'intermedio N-5 ottenuto nella prova dell'esempio, purificato esclusivamente a scopo analitico, viene analizzato ed identificato tramite<1>H-NMR e massa.
[0064] <1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 7,66 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,61-7,48 (m, 2H); 7,36-7,21 (m, 5H); 5,35 (dd, 2H, J = 22,0/17,0 Hz); 4,93-4,88 (m, 1H); 4,10-3,99 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 1,35 (s, 9H).
ESEMPIO 2
[0065] Questo esempio si riferisce al passaggio b) del processo dell'invenzione.
[0066] In un pallone si caricano l'intermedio N-5 ottenuto nell'esempio precedente e 120 mL di etanolo. Si mantiene in agitazione a temperatura ambiente per 10 minuti. Si gocciolano lentamente 50 mL di soluzione di HCl al 34% in etanolo (concentrazione in peso) e si mantiene in agitazione a 25 °C per 22 ore.
[0067] La reazione viene controllata tramite analisi TLC.
[0068] Si filtra il solido lavando con 20 mL di etanolo e si secca a 60 °C a pressione ridotta per un'ora. Si ottengono 58,53 g di prodotto in forma di solido bianco.
[0069] Il solido ottenuto viene sospeso in 322 mL di metanolo e scaldato a riflusso per 30 minuti. Si raffredda a 25 °C per 2 ore poi a 0 °C per un'ora. Si filtra il solido lavando con 20 mL di metanolo freddo e si secca a pressione ridotta e a 60 °C fino a peso costante.
[0070] Si ottengono 34,4 g di intermedio N-4 (solido bianco, purezza HPLC 99,7%).
[0071] <1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ8,85 (br s, 2H); 7,66 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,60-7,53 (m, 2H); 7,39-7,34 (m, 5H); 5,32 (dd, 2H, J = 24,0/17,0 Hz); 4,49-4,47 (m, 1H); 4,29-4,26 (m, 2H); 2,55 (s, 3H).
ESEMPIO 3
[0072] Questo esempio si riferisce alla realizzazione del passaggio c) del processo dell' invenzione.
[0073] In un pallone si sospendono 5 g di intermedio N-4 in 23,5 mL di acetato di isopropile.
[0074] Si aggiunge la soluzione di carbonato di potassio (8,68 g) in acqua (33,5 mL) e si mantiene sotto vigorosa agitazione a 25 °C per 2 ore.
[0075] Si separano le fasi, si lava la fase organica due volte con acqua e si aggiungono 5 mL di N,N-dimetilformammide.
[0076] Si elimina l'acetato di isopropile a pressione ridotta a 45 °C e si aggiungono alla soluzione 2,0 mL di 4-bromo-butanoato d'etile e 2,9 mL di N,N-diisopropiletilammina. Si mantiene la soluzione in agitazione a 35 °C per 40 ore.
[0077] A reazione terminata (la reazione viene controllata tramite analisi HPLC) si raffredda a 25 °C e si aggiungono 25 mL di acqua e 25 mL di acetato di isopropile.
[0078] Si separano le fasi, si lava la fase organica con acqua e si concentra a pressione ridotta a 45 °C fino a peso costante. Si ottengono 5,6 g di olio giallo (purezza HPLC 94,2%).
[0079] L'intermedio N-3 così ottenuto viene impiegato tal quale nella reazione dell'esempio successivo.
ESEMPIO 4
[0080] Questo esempio si riferisce alla realizzazione del passaggio d) del processo dell'invenzione in cui l'acido protico è acido cloridrico.
[0081] L'intermedio N-3, ottenuto come descritto nell'esempio precedente, viene ripreso con 130 mL di acetato di isopropile a cui si aggiunge 1 mL di acido cloridrico al 37% mantenendo la temperatura a 25 °C. Si mantiene il sistema in agitazione e si distillano a pressione ridotta circa 90 mL di solvente. Si aggiungono altri 20 mL di acetato di isopropile e si concentra nuovamente fino a volume residuo di circa 42 mL. La soluzione viene lentamente gocciolata su 60 mL di n-eptano raffreddato a 5 °C. Si mantiene in agitazione a 25 °C per 3 ore e si filtra il solido lavando con 40 mL di n-eptano. Si secca a pressione ridotta e a 45 °C fino a peso costante.
[0082] Si ottengono 5,1 g di solido bianco (purezza HPLC 91,8%).
[0083] <1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ9,75-9-43 (m, 2H); 7,64 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 7,58-7,50 (m, 2H); 7,39-7,31 (m, 5H); 5,27 (t, 2H, J = 17,8 Hz); 4,53-4,50 (m, 2H); 4,36-4,29 (m, 1H); 4,01 (dd, 2H, J = 14,2/7,3 Hz); 2,50 (s, 3H); 2,34-2,30 (m, 2H); 1,95-1,80 (m, 2H); 1,30-1,16 (m, 2H); 1,12 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
ESEMPIO 5
[0084] Questo esempio si riferisce alla realizzazione del passaggio e) del processo dell'invenzione in cui l'intermedio N-2 è salificato come cloridrato.
[0085] In un pallone si caricano 5 g di intermedio N-2, 3,27 g di acido 2-fluoro-3-metossifenilboronico e 60 mL di acetone precedentemente degasato con azoto. Si raffredda il sistema a 15 °C e si aggiunge una soluzione di potassio idrossido (1,62 g) sciolto in acqua (30 mL). Si porta a 25 °C e si degasa con azoto la miscela di reazione per circa 10 minuti. Si aggiungono 0,45 g di tri-t-butil fosfonio tetrafluoroborato e si scalda a 45 °C. Raggiunta questa temperatura, si aggiungono 0,17 g di acetato di palladio e si scalda a 50 °C per un'ora.
[0086] La reazione viene controllata tramite analisi HPLC. A reazione terminata si raffredda a 25 °C, si aggiungono 25 mL di acqua e 25 mL di acetato di isopropile.
[0087] Si filtra su dicalite, si separano le fasi, si lava la fase organica con acqua e la si concentra a pressione ridotta a 45 °C fino a volume residuo di 24 mL.
[0088] Il prodotto di reazione, sciolto in acetato di isopropile, viene estratto con una soluzione di acido ortofosforico 85% (3,25 g) in acqua (30 mL).
[0089] La fase acquosa, contenente il prodotto, viene prima lavata con 5 mL di acetato di isopropile e successivamente trattata con una soluzione di carbonato di potassio (5,75 g) in acqua (7,3 mL) ed infine estratta con 50 ml di acetato di isopropile. Il prodotto passa in soluzione organica.
[0090] La fase organica, lavata con acqua, viene concentrata a pressione ridotta a 45 °C fino a olio giallo (intermedio N-1 grezzo).
[0091] L'olio, sciolto in cloruro di metilene, viene filtrato su di gel di silice (25 g) lavato con 730 mL di una miscela di cloruro di metile/acetato di isopropile 80:20.
[0092] Si concentra il solvente a pressione ridotta e T = 45 °C ottenendo 3,9 g di olio incolore (Purezza HPLC 98,8%).
[0093] <1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 7,66 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,58-7,51 (m, 2H); 7,24-7,16 (m, 7H); 6,73-6,58 (m, 1H); 5,33 (m, 2H); 4,89-4,82 (m, 1H); 4,00 (dd, 2H, J = 14,2/6,8 Hz); 4,03-3,84 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 2,34-2,15 (m, 4H); 2,09 (d, 3H, J = 2,7 Hz); 1,53-1,51 (m, 2H); 1,13 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
ESEMPIO 6
[0094] Questo esempio si riferisce al passaggio f) del processo dell'invenzione, ottenimento del sale sodico di Elagolix.
[0095] In un pallone si caricano 1,84 g di intermedio N-1 e 10 mL etanolo. Si gocciola lentamente una soluzione di idrossido di sodio (0,234 g in 7,36 ml di acqua) e si scalda a 35 °C per 1,5 ore.
[0096] La reazione viene controllata tramite analisi TLC.
[0097] A reazione terminata si raffredda a 25 °C e si concentra la miscela a pressione ridotta.
[0098] Al residuo si aggiungono 14 mL di acqua e 14 mL di metilisobutilchetone, si scalda a 55 °C per 10 minuti e si separano le fasi. La fase acquosa viene trattata con 4,6 mL di sodio idrossido al 30% e riestratta due volte con 14 mL di metilisobutilchetone. La fase organica viene lavata con 20 mL di soluzione satura di sodio cloruro e concentrate a pressione ridotta fino olio giallo. Si riprende il residuo con 15 mL di metilisobutilchetone e si filtra la soluzione su filtro Millipore (0,22 µm). Si concentra a pressione ridotta fino a volume residuo di 6 mL e si gocciola lentamente in una soluzione di n-eptano (18,4 mL) posta sotto vigorosa agitazione e a 25 °C. Si mantiene in agitazione per un'ora, si filtra il solido lavando con n-eptano (4 mL).
[0099] Si secca a pressione ridotta a 45 °C per un'ora.
[0100] Si ottengono 1,3 g di solido bianco, sale sodico di Elagolix di purezza HPLC = 99,0%.
[0101] 0,840 g di sale sodico di Elagolix grezzo vengono sciolti in 4 volumi metilisobutilchetone (3,36 mL) e gocciolati lentamente in 10 volumi di n-eptano (8,4 mL) posti sotto vigorosa agitazione a 25 °C. Si mantiene in agitazione per 1 ora, si filtra il solido lavando con n-eptano e si secca a pressione ridotta a 45 °C per 30 minuti. La medesima operazione viene eseguita per tre volte ottenendo 0,550 g di Elagolix sale sodico come solido bianco (Purezza HPLC = 99,6%; Titolo HPLC = 99,6%) i cui dati analitici<1>H-NMR e MS coincidono con quelli riportati in letteratura. La Fig. 1 riproduce la parte rilevante del cromatogramma HPLC ottenuto su un campione del prodotto con il set up sperimentale e nelle condizioni sopra riportate.
[0102] Gli inventori hanno anche notato che il prodotto è costituito da una miscela di atropoisomeri, cioè isomeri conformazionali la cui esistenza è dovuta all'ingombro sterico dei sostituenti presenti sull'anello centrale nella molecola di Elagolix (radicale 3,6-diidro-4-metil-2,6-diosso-1(2H)-pirimidinile) e sul radicale 2-fluoro-3-metossifenile legato a detto anello centrale. Questo ingombro sterico impedisce la libera rotazione intorno al legame che unisce questi due anelli, come mostrato in Fig. 3: nella figura, i rettangoli tratteggiati rappresentano il piano medio dell'anello 3,6-diidro-4-metil-2,6-diosso-1(2H)-pirimidinile, e nel primo dei due atropoisomeri (mostrato nella parte alta nella figura) il gruppo 2-fluoro-3-metossifenile presenta i sostituenti fluoro e metossifenile sopra detto piano, mentre nel secondo (mostrato nella parte bassa nella figura) detti sostituenti sono sotto il piano.
[0103] Su un campione del prodotto ottenuto in questo Esempio è stata quindi effettuata una prova di cromatografia HPLC su colonna chirale, con il set up sperimentale e nelle condizioni sopra riportate. Il cromatogramma è riprodotto in Fig. 2, che riporta la presenza di due picchi dovuti ai due atropoisomeri separati dalla colonna chirale.
[0104] Il rapporto tra gli atropoisomeri, determinato via HPLC chirale è uguale a 1,03.
ESEMPIO 7 (COMPARATIVO)
[0105] Questo esempio si riferisce al passaggio c) effettuato ad una temperatura più alta rispetto alle condizioni di questo passaggio secondo l'invenzione (80 °C invece di 35 °C).
[0106] In un pallone si sospendono 30 g di intermedio N-4 in 140 mL di acetato di isopropile.
[0107] Si aggiunge la soluzione di potassio carbonato (52 g) in acqua (200 mL) e si mantiene sotto vigorosa agitazione a 25 °C per 2 ore.
[0108] Si separano le fasi, si lava la fase organica due volte con acqua e si aggiungono 30 mL di N,N-dimetilformammide.
[0109] Si elimina l'acetato di isopropile a pressione ridotta a 45 °C e si aggiungono alla soluzione 10 mL di 4-bromo-butanoato d'etile e 13,60 mL di N,N-diisopropiletilammina.
[0110] Si mantiene la soluzione in agitazione a 80 °C per 20 ore.
[0111] A reazione terminata (la reazione viene controllata tramite analisi HPLC) si raffredda a 25 °C e si aggiungono 150 mL di acqua e 150 mL di acetato di isopropile.
[0112] Si separano le fasi, si lava la fase organica con acqua e si concentra a pressione ridotta a 45 °C fino a peso costante.
[0113] Si ottengono 33,6 g di olio giallo (purezza HPLC 59%, impurezza principale 4%).
ESEMPIO 8
[0114] Questo esempio si riferisce ai passaggi c) e d) del processo dell'invenzione eseguiti come unico passaggio sintetico che porta da intermedio N-4 a intermedio N-2 salificato come cloridrato.
[0115] In un pallone sotto azoto si caricano l'intermedio N-4 (57,2 g) e acetato di isopropile (268,7 mL). Si mantiene in agitazione la sospensione (T = 25 °C per 10 minuti) dopo di che alla sospensione si aggiunge una soluzione preparata con potassio carbonato (99,4 g) e acqua (383 mL) mantenendo la temperatura sotto i 25 °C. Si mantiene sotto vigorosa agitazione a 25 °C per 12 ore.
[0116] Si separano le fasi, si lava la fase organica con acqua e si aggiunge N,N-dimetilfol1nammide (138 mL).
[0117] Si elimina l'acetato di isopropile residuo distillando a pressione ridotta a 45 °C.
[0118] Si aggiungono alla soluzione 4-bromo-butanoato d'etile (30,5 mL) e N,N-diisopropiletilammina (44,5 mL), mantenendo la temperatura sotto i 25 °C.
[0119] Si scalda la soluzione a 35 °C e si mantiene in agitazione a 35 °C per 40 ore (alla fine del periodo si effettua un controllo HPLC).
[0120] Si raffredda a 25 °C, si aggiungono 286 mL di acqua e 286 mL di acetato di isopropile. Si separano le fasi, si lava la fase organica con acqua.
[0121] Alla fase organica si aggiunge acetato di isopropile (550 mL), si raffredda la soluzione a 15 °C e si aggiunge acido cloridrico al 37% (10,0 mL) mantenendo la temperatura intorno a 25 °C (pH= 1).
[0122] Si concentra la soluzione distillando a pressione ridotta quindi si aggiungono di acetato di isopropile (165 mL) ed etanolo (5,8 mL) e si agita per alcuni minuti.
[0123] Tale soluzione viene gocciolata su n-eptano (705 mL) preraffreddato a 5 °C (precipita un solido bianco).
[0124] Si mantiene in agitazione la sospensione a 0 °C per 1 ora quindi si filtra il solido e si secca a pressione ridotta a 45 °C fino a peso costante.
[0125] Intermedio N-2 = 54,5 g (solido bianco, purezza HPLC 92,1%).
ESEMPIO 9
[0126] Questo esempio si riferisce al passaggio e) del processo dell'invenzione, in cui l'intermedio N-2 è salificato come cloridrato.
[0127] In un pallone sotto azoto, si caricano l'intermedio N-2 (13,9 g), acido 2-fluoro-3-metossifenilboronico (9,56 g) e tri-t-butil fosfonio tetrafluoroborato (1,24 g).
[0128] Si aggiunge acetone precedentemente degasato (166,8 mL) con azoto e si mantiene in agitazione a 25 °C per 10 minuti gorgogliando azoto nella soluzione.
[0129] Si raffredda la miscela di reazione a 5 °C a cui si aggiunge una soluzione di idrossido di potassio (5,52 g) in acqua (55,6 mL) degasata con azoto mantenendo la temperatura sotto i 15 °C (pH= 9).
[0130] Si scalda a 40 °C agitando per 1 ora sempre gorgogliando azoto nella soluzione.
[0131] Si scalda a 50 °C, si aggiunge acetato di palladio (0,48 g) e si mantiene in agitazione per 16 ore sotto atmosfera di azoto (controllo HPLC, intermedio N-2 inferiore a 0,2%).
[0132] Poiché il controllo HPLC ha rilevato la non completa scomparsa dell'intermedio N-2, si aggiunge etanolo (27,8 mL) e si prosegue l'agitazione per 3 ore (controllo HPLC, intermedio N-2 non rilevabile).
[0133] Si raffredda a 25 °C.
[0134] Si aggiungono acqua (70 mL) e acetato di isopropile (70 mL).
[0135] Si filtra il sistema bifasico ottenuto, si separano le fasi lavando la fase organica con acqua.
[0136] Si concentra la fase organica a pressione ridotta a 40 °C fino a volume di circa 120 mL, che viene aggiunto su una soluzione acida ottenuta miscelando acido ortofosforico 85% (10,6 g) con acqua (100 mL).
[0137] Si mantiene sotto agitazione il sistema bifasico ottenuto a 25 °C per 30 minuti.
[0138] Si separano le fasi: il prodotto è nella fase acquosa, che viene lavata con acetato di isopropile.
[0139] Si separano le fasi e la fase acquosa (che contiene il prodotto) viene gocciolata su una soluzione basica ottenuta con potassio carbonato (18,83 g) e acqua (24 mL), mantenendo la temperatura a 25-30 °C.
[0140] Si aggiunge acetato di isopropile (163 mL) agitando il sistema bifasico a 25 °C per 20 minuti.
[0141] Si separano le fasi; a questo stadio del processo, il prodotto è contenuto nella fase organica, che viene lavata con acqua (74 mL).
[0142] Si concentra la fase organica a pressione ridotta a 45 °C fino a olio che viene filtrato su uno strato di gel di silice (67,45 g) con la miscela cloruro di metilene/acetato di isopropile 80:20.
[0143] Si concentra la soluzione a pressione ridotta a 45 °C ottenendo 11,0 g di intermedio N-1 (olio incolore, purezza HPLC 99%).
ESEMPIO 10
[0144] Questo esempio si riferisce alla realizzazione del passaggio c) del processo dell' invenzione.
[0145] In un pallone si sospendono 5 g di intermedio N-4 in 23,5 mL di acetato di isopropile. Si aggiunge la soluzione di carbonato di potassio (8,68 g) in acqua (33,5 mL) e si mantiene sotto vigorosa agitazione a 25 °C per 2 ore.
[0146] Si separano le fasi, si lava la fase organica due volte con acqua e si aggiungono 5 mL di N,N-dimetilformammide.
[0147] Si elimina l'acetato di isopropile a pressione ridotta a 45 °C e si aggiungono alla soluzione 2,0 mL di 4-bromo-butanoato d'etile e 2,9 mL di N,N-diisopropiletilammina. Si mantiene la soluzione in agitazione a 35 °C per 40 ore.
[0148] A reazione terminata (la reazione viene controllata tramite analisi HPLC) si raffredda a 25 °C e si aggiungono 25 mL di acqua e 25 mL di acetato di isopropile.
[0149] Si separano le fasi, si lava la fase organica in sequenza con con acqua, con soluzione acquosa di NaCl, con soluzione acquosa acida 1M in HCl, con soluzione acquosa basica all'8% in NaHCO3ed infine con acqua.
[0150] La fase organica si concentra a pressione ridotta a 45 °C eliminando almeno il 90% del solvente ottenendo un olio giallo che viene impiegato tal quale nella reazione dell'esempio successivo.
ESEMPIO 11
[0151] Questo esempio si riferisce alla realizzazione del passaggio d) del processo dell'invenzione in cui l'acido protico è acido fosforico.
[0152] L'intermedio N-3 (250 mL) ottenuto come descritto nell'esempio 10 viene sciolto in 1,1 L di acetato di isopropile.
[0153] La soluzione viene trattata con una soluzione di acido ortofosforico 85% (57 g) in acqua (614 mL).
[0154] Si separano le fasi e si riestrae la fase organica con una soluzione di acido ortofosforico 85% (23,4 g) in acqua (145 mL).
[0155] La fase acquosa, contenente il prodotto, viene mantenuta in agitazione a 25 °C fino a precipitazione di un solido bianco che viene filtrato e lavato con acqua sul filtro.
[0156] Si secca a pressione ridotta a 50 °C fino a peso costante.
[0157] Si ottengono 231 g di intermedio N-2 (solido bianco, titolo HPLC 98,1%) che viene impiegato tal quale per lo step successivo senza ulteriori purificazioni.
[0158] <1>H-NMR (400MHz, CDCl3): 7,67-7,49 (m, 3H); 7,30-7,24 (m, 5H); 5,33 (s, 2H); 4,11-4,05 (m, 3H); 4,00 (dd, 2H, J = 7,5 Hz); 2,52-2,50 (m, 3H); 2,37 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 2,23 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 1,61-1,57 (m, 2H); 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
[0159] La composizione del campione è stata determinata tramite analisi elementare per carbonio, idrogeno e azoto, e con cromatografia ionica per i fosfati, fornendo i seguenti risultati: Carbonio = 43,62%; Idrogeno = 4,27%; Azoto = 5,60%; Fosfati = 15,78% in accordo con la struttura proposta (sale diidrogenofosfato dell'intermedio N-3).
ESEMPIO 12
[0160] Questo esempio si riferisce al passaggio e) del processo dell'invenzione in cui l'intermedio N-2 è salificato con acido fosforico.
[0161] In un pallone sotto azoto, si caricano l'intermedio N-2 ottenuto seguendo la procedura dell'esempio 11 (200 g), acido 2-fluoro-3-metossifenilboronico (138 g) e tri-t-butil fosfonio tetrafluoroborato (18 g) e acetone (2250 mL).
[0162] Dopo aver degasato la sospensione con Azoto si raffredda la miscela di reazione a 5 °C a cui si aggiunge una soluzione di idrossido di potassio (88 g) in acqua (880 mL) precedentemente degasata con azoto mantenendo la temperatura sotto i 15 °C.
[0163] Si scalda a 45 °C, si aggiunge acetato di palladio (7 g) e si mantiene in agitazione per 2 ore sotto atmosfera di azoto (controllo HPLC, intermedio N-2 non rilevabile).
[0164] Si raffredda a 25 °C.
[0165] Si aggiungono acqua (1000 mL) acetato di isopropile (1000 mL) e dicalite.
[0166] Si filtra il tutto, si separano le fasi lavando la fase organica con acqua.
[0167] Dopo aver concentrato la fase organica a pressione ridotta a 40 °C fino a piccolo volume si versa su una soluzione acida ottenuta miscelando acido ortofosforico 85% (117 g) con acqua (1250 mL).
[0168] Si mantiene sotto agitazione il sistema bifasico ottenuto a 25 °C per 30 minuti.
[0169] Si separano le fasi: il prodotto è nella fase acquosa, che viene lavata con acetato di isopropile.
[0170] Si separano le fasi e la fase acquosa (che contiene il prodotto) viene gocciolata su una soluzione basica ottenuta con potassio carbonato (271 g) e acqua (345 mL), mantenendo la temperatura a 25-30 °C.
[0171] Si aggiunge acetato di isopropile (2350 mL) agitando il sistema bifasico a 25 °C per 20 minuti.
[0172] Si separano le fasi, si lava con acqua la fase organica che viene concentrata a pressione ridotta a 45 °C fino a olio (purezza HPLC = 93,6%) che viene solubilizzato con diclorometano (145 ml).
[0173] Una parte della soluzione (150 mL) viene posta in agitazione con 70 g di gel di silice e 9 g di carbone decolorante per 2 ore.
[0174] Si filtra la sospensione lavando con diclorometano il residuo e la soluzione organica viene ulteriormente filtrata su filtro a membrana ottenendo, dopo evaporazione del solvente, l'intermedio N-1 (70 g di olio, purezza HPLC = 98,1%).
[0175] Tale intermedio è utilizzabile tal quale per lo step f) dell'invenzione.
[0176] La restante parte di soluzione contenente l'intermedio N-1 in diclorometano viene filtrata su gel di silice in modo analogo a quanto descritto nell'esempio 5 ed utilizzato nello step successivo f) dell'invenzione.
Claims (12)
1. Processo per la sintesi del sale sodico di Elagolix che comprende i seguenti passaggi:
a) reazione di 5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-dione, composto N-6, con D-Boc-fenilglicinolo ad ottenere l'intermedio N-5, 5-Bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-3-[2(R)-ter-butossicarbonilammino-2-feniletil]-pirimidin-2,4(1H,3H)-dione:
b) trattamento dell'intermedio N-5 con acido cloridrico in un solvente scelto tra etanolo, metanolo, isopropanolo, acetone, metilisobutilchetone, acetato d'etile, acetato di isopropile o una loro miscela, ad ottenere l'intermedio N-4, cloridrato di 5-bromo-l-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-3-[2(R)-ammino-2-feniletil]-pirimidin-2,4(1H,3H)-dione:
c) trattamento con basi dell'intermedio N-4 e reazione con 4-bromo-butanoato d'etile ad una temperatura tra 30 e 55 °C ad ottenere l'intermedio N-3, 3-[2(R)-{etossicarbonilpropilammino}-2-feniletil]-5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-pirimidin-2,4(1H,3H)-dione:
d) trattamento dell'intermedio N-3 con un acido protico ad ottenere il corrispondente sale: intermedio N-2:
e) reazione dell'intermedio N-2 con acido 2-fluoro-3-metossifenilboronico ad ottenere l'intermedio N-1, 3-[2(R)-{etossicarbonilpropil-ammino}-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metossifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-pirimidin-2,4(1H,3H)-dione:
f) formazione del sale sodico di Elagolix per reazione dell'intermedio N-1 con idrossido di sodio:
2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui l'intermedio N-5 ottenuto nel passaggio a) viene purificato tramite trattamento del prodotto grezzo con un estere organico scelto tra acetato di etile, acetato di butile e acetato di isopropile e successiva rimozione, tramite filtrazione ad una temperatura compresa tra 0 e 25 °C, dei sottoprodotti del passaggio a).
3. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1 o 2 in cui il passaggio b) viene realizzato aggiungendo, ad una soluzione dell'intermedio N-5 in un solvente organico scelto tra etanolo, metanolo, isopropanolo, acetone, metilisobutilchetone, etile acetato, isopropile acetato e loro miscele, acido cloridrico in forma di gas o disciolto in detto solvente organico, ad una temperatura compresa tra 5 e 35 °C.
4. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il passaggio c) viene eseguito con una sequenza di due operazioni, in cui la prima, c.1, consiste nel sospendere l'intermedio N-4 in un estere organico scelto tra acetato di etile, acetato di butile e acetato di isopropile e trattandolo con una base inorganica; e la seconda, c.2, consiste nel far reagire la funzione amminica liberata nell'operazione c.1 con il composto 4-bromo-butanoato d'etile ad una temperatura compresa tra 35 e 55 °C.
5. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il passaggio d) viene eseguito con una sequenza di due operazioni, in cui la prima, d.1, consiste nel preparare una soluzione dell'intermedio N-3 in un solvente organico scelto tra etanolo, metanolo, isopropanolo, acetone, metilisobutilchetone, acetato di etile, acetato di isopropile, acetato di butile e loro miscele, e aggiungere a detta soluzione un acido protico, come gas o disciolto nel solvente, ad una temperatura compresa tra 10 e 35 °C; e la seconda, d.2, consiste nell'isolamento dell'intermedio N-2 è ottenuto per filtrazione dopo precipitazione del sale dalla fase organica acidificata per aggiunta di un antisolvente oppure per filtrazione dopo precipitazione del sale dalla corrispondente fase acquosa.
6. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui nel passaggio d) come acido protico si usa acido cloridrico o acido fosforico.
7. Cloridrato di 5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-3-[2(R)-ammino-2-feniletil]-pirimidin-2,4(1H,3H)-dione come intermedio N-4 del processo della rivendicazione 1:
8. 3-[2(R)-{Etossicarbonilpropilammino}-2-feniletil]-5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-pirimidin-2,4(1H,3H)-dione come intermedio N-3 del processo della rivendicazione 1:
9. Sale di 3-[2(R)-{etossicarbonilpropil-ammino}-2-feniletil]-5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)-benzil]-6-metil-pirimidin-2,4(1H,3H)-dione con un acido protico, come intermedio N-2 del processo della rivendicazione 1:
10. Sale secondo la rivendicazione 9, in cui detto acido è scelto tra acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, acido bromidrico, acido paratoluensolfonico e acido trifluoroacetico.
11. Sale secondo la rivendicazione 10, in cui detto acido è scelto tra acido cloridrico e acido fosforico.
12. Sale secondo la rivendicazione 9, in cui l'anione A<->è fosfato PO4<3->, idrogenofosfato HPO4<2->, diidrogenofosfato H2PO4<->e loro miscele.
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