BRPI0620058A2 - combinação farmacêutica compreendendo compostos inibidores da ligação da proteìna smac a proteìnas inibidoras de apoptose, e um taxano, bem como uso da mesma - Google Patents

Abstract

COMBINAçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO COMPOSTOS INIBIDORES DA LIGAçãO DA PROTEìNA Smac A PROTEìNAS INIBIDORAS DE APOPTOSE, E UM TAXANO, BEM COMO USO DA MESMA. A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo: a) compostos que inibem a ligação da proteína Smac a IAPs; e b) um taxano, e um método para tratar ou prevenir uma doença proliferativa usando uma tal combinação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA- ÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO COMPOSTOS INIBIDORES DA LIGAÇÃO DA PROTEÍNA Smac A PROTEÍNAS INIBIDORAS DE A- POPTOSE, E UM TAXANO, BEM COMO USO DA MESMA".

A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo compostos que inibem a ligação da proteína Smac a Prote- ínas Inibidoras de Apoptose (IAPs) e um taxano, e os usos de uma tal com- binação, por exemplo, em doenças proliferativas, por exemplo, tumores, mie- lomas e leucemias.

Apesar de numerosas opções de tratamento para pacientes com doenças proliferativas, permanece uma necessidade para agentes antiproli- ferativos molecularmente alvejados eficazes e seguros. A combinação de tais agentes exploratórios com terapias existentes algumas vezes resulta em uma interação sinérgica e benefício terapêutico realçado em relação a qual- quer agente sozinho.

Sumário da Invenção

Foi descoberto agora que uma combinação compreendendo pe- lo menos um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs e um taxano, por exemplo, como definido abaixo, tem um efeito benéfico sobre doenças proliferativas, por exemplo, tumores, mielomas e leucemias.

Descrição Detalhada da Invenção

A invenção refere-se a uma combinação farmacêutica que com- preende:

(a) um taxano; e

(b) um composto (inibidor IAP) que inibe as propriedades de ini- bição de caspase-9 de um IAP; e, opcionalmente,

(c) pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável para o uso simultâneo, separado ou seqüencial,

em particular, para o tratamento de uma doença proliferativa, especialmente uma doença de tumor sólido; uma composição farmacêutica compreendendo uma tal combinação; o uso de uma tal combinação para a preparação de um fármaco para o tratamento de uma doença proliferativa; um pacote comercial ou produto compreendendo uma tal combinação como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou seqüencial; e a um método de tratamento de um animal de sangue quente, especialmente um ser hu- mano. Um efeito maior do que aditivo é observado quando os compostos (a) e (b) são usados em combinação.

Taxanos são agentes de alvejamento microtubulares que ligam- se à tubulina e bloqueiam a divisão celular interferindo-se com a função do fuso mitótico. Os taxanos representam uma opção de tratamento de primeira linha para canceres de mama, pulmonar, ovariano e digestivo metastáticos e são comumente usados no controle adjuvante para câncer de mama.

Os taxanos incluem Paclitaxel, comercializado como TAXOL e docetaxel, comercializado como TAXOTERE. Outros taxanos incluem vino- relbina e as epotilonas, tais como epotilona B e patupilona.

Os compostos que inibem a ligação da proteína Smac a IAPs incluem os compostos da fórmula (I): <formula>formula see original document page 3</formula> em que

R1 é H, alquila CrC4, alquenila C1-C4, alquinila C1-G4, ou cicloalquila C3-C10, que são não-substituídos ou substituídos;

R2 é H, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, alquinila CrC4, ou cicloalquila C3-C10, que são não-substituídos ou substituídos;

R3 éH, -CF3, -C2F5, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, alquinila C1-C4, -CH2-Z, em que Z é H, -OH, F, Cl, -CH3, -CF3, -CH2CI, -CH2F ou -CH2OH, ou R2 e R3, juntamente com o nitrogênio, formam um anel het; R4 é alquila C1-C16 reto ou ramificado, alquenila C1-C16, alquinila C1-C16 ou cicloalquila C3-C10, -(CH2)1-6Z1, -(CH2)0-6arila e -(CH2)0-6het, em que alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou substituídas, em que

Z1 é -N(R8)-C(0)-alquila C1-C10, -N(R8)-C(OHcH2)l-BcicIoaIquiIa C3-C7, -N(R8)-C(0)-(CH2)0-6fenila, -N(R8)-C(0)-(CH2)1-6het, -C(O)-N(R9)(R10), -C(O)- O-alquila C1-C10, -C(O)-O-(CH2)1-6cicloalquila C3-C7, -C(O)-O-(CH2)0-GfeniIa, -C(O)-O-(CH2)i-6het, -O-C(O)alquila C1-C10, -O-C(O)-(CH2)1-6cicloalquila C3- C7, -O-C(O)-(CH2)0-6fenila, -O-C(0HCH2)1-6het, em que alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou substituídas; e het é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N1 O e S, ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 mem- bros incluindo pelo menos um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S1 anel heterocíclico ou sis- tema de anel fundido este que é não-substituído ou substituído em um áto- mo de carbono ou nitrogênio, em que

R8 é H, -CH3, -CF3, -CH2OH ou -CH2CI;

R9 e R10 são cada independentemente H, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C7, -(CH2)1-6cicloalquila C3-C7, -(CH2)0-6fenila, em que alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou substituídas, ou R9 e R10, juntamente com o nitrogênio, formam het; R5 é H, alquila C1-C10, arila, fenila, cicloalquila C3-C7, -(CH2)1-6Cicloalquila C3- C7, -alquila C1-C10-arila, -(CH2)0-6Cicloalquila C3-C7-(CH2)0-6fenila, -(CH2)0-4 CH-((CH2)1-4fenila)2, -(CH2)0-6CH(fenila)2, -indanila, -C(O)-alquila C1-C10, - C(O)-(CH2)1-6cicloalquila C3-C7, -C(OMCH2)0-6fenila, -(CH2)0-6C(O)-fenila, - (CH2)0-6 het, -C(OHCH2)1-6het, ou

R5 é um resíduo de um aminoácido, em que os substituintes de alquila, ci- cloalquila, fenila e arila são não-substituídas ou substituídas; e U é como mostrado na fórmula (II):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

n é O a 5;

X é -CH ou N;

Ra e Rb são independentemente um átomo de O, S ou N ou alquila C0-C8, em que um ou mais dos átomos de carbono na cadeia de alquila podem ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, S ou N, e onde a alquila pode ser não-substituída ou substituída; Rd é selecionado de:

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

ρ e q são independentemente 0 ou 1; Re é alquila C1-C8 ou alquilideno e

Re que pode ser não-substituído ou substituído; Q é N, O, S1 S(O)1 ou S(O)2;

Ari e Ar2 são arila ou het substituídos ou não-substituídos; Rf e Rg são cada independentemente H, -alquila C1-C10, alquilarila C1-C10, -OH, -O-alquila C1-C10, -(CH2)0.6cicloalquila C3-C7, -0-(CH2)o.6arila, fenila, arila, fenil-fenila, -(CH2)i.6het, -0-(CH2)i.6het, -ORn, -C(O)-R11, -C(O)- N(R11)(R12)1 -N(R11)(R12)1 -S-R11, -S(O)-R11, -S(O)2-R11l -S(O)2-NR11R12, -NR11-S(O)2-R12l S-alquila C1-C10, aril-alquila C1-C4, het-alquila C1-C4l em que alquila, cicloalquila, het e arila são não-substituídas ou substituídas, -S02.alquila C1-C2, -S02.alquilfenila C1-C2, -O-alquila C1-C4, ou Rg e Rf formam um anel selecionado de het ou arila;

D é -CO-, -C(0)-alquileno C1-C7 ou arileno, -CF2-, -O-, -S(O)r, onde r é O a 2, 1,3-dioaxolano ou alquila C1-C7-OH1 onde alquila, alquileno ou arileno po- dem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais halogênios, OH, -O-alquila C1-C6, -S-alquila C1-Ce ou -CF3, ou 25 D é -N(Rh), em que Rh é H, alquila C1-C7 (não-substituída ou substituída), arila, -0(cicloalquila C1-C7) (não-substituída ou substituída), C(0)-alquila C1- C10, C(0)-alquila C0-C10arilal C-O-alquila C1-C10 C-O-alquila C0-C10-arila ou S02-alquila C1-C10l S02-(alquilarila C0-C10); Rc é H1 ou

Rc e Rd podem juntos formar uma cicloalquila ou het, onde se Rd e Rc for- mam uma cicloalquila ou het, R5 é ligado ao anel formado em um átomo de C ou N; R6, R7, R'e e RV são cada independentemente H, -alquila C1-C10, -alcóxi C1- C10, aril-alcóxi C1-C10, -OH, -O-alquila CrCi0, -(CH2)o-6Cicloalquila C3-C7, -O- (CH2)0-6arila, fenila, -(CH2)i-6het, -0-(CH2)i-6het, -OR11, -C(O)-R11, -C(O)- N(R11)(R12)1 -N(R11)(R12)1 -S-R11, -S(O)-R11, -S(O)2-R11, -S(O)2-NR11R12, -NR11-S(O)2-R12, em que alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas; e

R6, R7, R'e e R17 podem ser unidos para formar um sistema de anel, em que

R11 e R12 são independentemente H, alquila C1-C10, -(CH2)0-6Cicloalquila C3- C7, -(CH2)o-6(CH)o-1(arila)1.2, -C(0)-alquila C1-C10, -C(0)-(CH2)1-6cicloalquila C3-C7, -C(O)-O-(CH2)0-6arila, -C(0)-(CH2)o-60-fluorenila, -C(O)-NH-(CH2)0- 6arila, -C(O)-(CH2)0-6arila, -C(0)-(CH2)1-6het, -C(S)-alquila C1-C10, -C(S)- (CH2)1^cicIoaIquiIa C3-C7, -C(S)-O-(CH2)0-6arila, -C(S)-(CH2)0-6O-fluorenila, -C(S)-NH-(CH2)o.6arila, -C(S)-(CH2)0-6arila, -C(S)-(CH2)1-6het, em que alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas, ou

R11 e R12 são um substituinte que facilita o transporte da molécula através de uma membrana celular, ou

R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam het, em que

os substituintes de alquila de R11 e R12 podem ser não-substituídos ou subs- tituídos por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C10, halogê- nio, OH, -O-alquila C1-C61 -S-alquila C1-C6 ou -CF3;

substituintes de cicloalquila substituída de R11 e R12 são substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um alceno C1-C10l alquila C1-C6, halo- gênio, OH1 -O-alquila C1-C61 -S-alquila C1-C6 ou -CF3; e

fenila ou arila substituídas de R11 e R12 são substituídas por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, nitro, -CN1 -0-C(0)-alquila C1-C4 e -C(0)-0-arila C1-C4; ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Os termos gerais usados mais acima e em seguida preferivel- mente têm dentro do contexto desta descrição os significados seguintes, a menos que de outro modo indicado: "Arila" é um radical aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono, que podem ser fundidos ou não fundidos, e que é não-substituído ou substi- tuído por 1 ou mais, preferivelmente 1 ou 2 substituintes, em que os substitu- intes são como descritos abaixo. "Arila" preferido é fenila, naftila ou indanila.

"Het" refere-se à heteroarila e anéis heterocíclicos e anéis fundi- dos contendo anéis heterocíclicos aromáticos e não-aromáticos. "Het" é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecio- nados de N, O e S, ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros inclu- indo pelo menos um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de ?, O e S. Substituintes de het adequados incluem pirrolidila, tetra-hidrofurila, tetra-hidrotiofuranila, piperidila, piperazila, tetra-hidropiranila, morfilino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano, 1,4-oxatiapano, furila, tienila, pirrol, pirazol, triazol, 1,2,3-triazol, tetrazolila, oxadiazol, tiofeno, imidazol, pirrolidina, pirrolidona, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolila, pirazina, quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirro- lopiridina, furopiridina, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzo- xazol, pirroloquinolina não-substituídos e substituídos e similares. Os substi- tuintes de het são não-substituídos ou substituídos em um átomo de carbono por halogênio, especialmente flúor ou cloro; hidróxi; alquila C1-C4, tal como metila e etila; alcóxi C1-C4, especialmente metóxi e etóxi; nitro; -O-C(O)- alquila C1-C4 ou -C(O)-O-alquila C1-C4 ou em um nitrogênio por alquila C1- C4, especialmente metila ou etila; -O-C(O)-alquila C1-C4 ou -C(O)-O-alquila C1-C4, tal como carbometóxi ou carboetóxi.

Quando dois substituintes juntamente com um nitrogênio comu- mente ligado são het, é entendido que o anel heterocíclico resultante é um anel contendo nitrogênio, tal como aziridina, azetidina, azol, piperidina, pipe- razina, morfilina, pirrol, pirazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolila e similares.

Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor e cloro.

A menos que de outro modo especificado "alquila" inclui alquila de cadeia reta ou ramificada, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e pentila ramificada, n-hexila e hexila ramificada e similares.

Um grupo "cicloalquila" significa cicloalquila C3-C10 tendo átomos de carbono de 3 a 8 anéis e pode ser, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila. Preferivelmente, cicloal- quila é ciclo-heptila. O grupo cicloalquila pode ser não-substituído ou substi- tuído com qualquer um dos substituintes definidos abaixo, preferivelmente halo, hidróxi ou alquila C1-C4, tal como metila.

Os resíduos de aminoácido incluem um resíduo de um aminoá- cido padrão, tal como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, meti- onina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina. Os resíduos de aminoácido também incluem as cadeias laterais de aminoácidos incomuns e modificados. Aminoácidos incomuns e modificados são conheci- dos àqueles versados na técnica [ver, por exemplo, Fields, Tiam e Barany, Synthetic Peptides A Users Guide, University of Wisconsin Biochemistry Center, Capítulo 3, (1992)] e incluem aminoácidos, tais como 4-hidroxiprolina, 5-hidroxilisina, desmosina, beta (P)-alanina, ácido alfa (a)-, gama (γ)- e β-aminobutírico, homocisteína, homosserina, citrulina, ornitina, ácido 2- ou 3-amino adípico, ácido 6-aminocapróico, ácido 2- ou 3- aminoisobutírico, ácido 2,3-diaminopropiônico, difenilalanina, hidroxiprolina e similares. Se a cadeia lateral do resíduo de aminoácido contém um grupo derivável, tal como COOH, -OH ou amino, a cadeia lateral pode ser derivada por um substituinte que reage com o grupo derivável. Por exemplo, aminoá- cidos ácidos, como ácido aspártico e glutâmico, ou cadeias laterais substitu- ídas por hidróxi, como aquelas de serina ou treonina, podem ser derivados para formar um éster, ou cadeias laterais de amino podem formar derivados de amida ou alquilamino. Em particular, o derivado pode ser um substituinte que facilita o transporte através de uma membrana celular. Além disso, qualquer grupo ácido carboxílico no resíduo de aminoácido, por exemplo, um grupo ácido α-carboxílico, pode ser derivado como debatido acima para for- mar um éster ou amida. Substituintes que facilitam o transporte da molécula através de uma membrana celular são conhecidos àqueles versados nas técnicas de química medicinal. Ver, por exemplo, Gangewar et al., Drug Dis Today, Vol. 2, pp. 148-155 (1997); e Bundgaard e Moss1 Pharma Res, Vol. 7, p. 885 (1990). Geralmente, tais substituintes são substituintes lipofílicos. Tais subs- tituintes lipofílicos incluem uma alquila C6-C30, que é saturada, monoinsatu- rada, poli-insaturada, incluindo polieno interrompido por metileno, fenila, feni- II que é substituído por um ou dois grupos alquila CrC8, cicloalquila C5-C9, cicloalquila C5-C9, que é substituída por um ou dois grupos alquila CrC8, -X1-fenila, -X1-fenila, que é substituído no anel de fenila por um ou dois gru- pos alquila CrC8, Χ-1-cicloalquila C5-C9 ou X1-cicloalquila C5-C 9, que é substi- tuído por um ou dois grupos alquila C1-C8, onde X1 é alquila C1-C24, que é saturada, monoinsaturada ou poli-insaturada e de cadeia reta ou ramificada.

Não-substituído é intencionado a significar que o hidrogênio é o único substituinte.

Qualquer um dos grupos arila, het, alquila, cicloalquila, ou hete- rocíclicos definidos acima podem ser não-substituídos ou independentemen- te substituídos por até 4, preferivelmente 1, 2 ou 3 substituintes, seleciona- dos do grupo consistindo em: halo, tal como Cl ou Br; hidróxi; alquila inferior, tal como alquila inferior C1-C3; alquila inferior, que pode ser substituída com qualquer um dos substituintes definidos aqui; alquenila inferior; alquinila infe- rior; alcanoíla inferior; alcóxi, tal como metóxi, arila, tal como fenila ou benzi- la; arila substituído, tal como flúor fenila ou metóxi fenila; amino; amino mo- no- ou di-substituído; amino alquila inferior, tal como dimetilamino; acetil a- mino; amino alcóxi inferior, tal como etoxiamina; nitro; ciano; ciano alquila inferior; carbóxi; carbóxi esterificado, tal como alcóxi inferior carbonila, por exemplo, metóxi carbonila; n-propóxi carbonila ou iso-propóxi carbonila; al- canoíla; benzoíla; carbamoíla; carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-di-substituída; carbamatos; ésteres do ácido alquil carbâmico; amidino; guanidina; uréia; ureído; mercapto; sulfo; alquiltio inferior; sulfoamino; sulfonamida; benzossul- fonamida; sulfonato; sulfanil alquila inferior, tal como metil sulfanila; sulfoa- mino; sulfonamida substituída ou não-substituída, tal como benzo sulfonami- da; sulfonato substituído ou não-substituído, tal como sulfonato de cloro- fenila; alquilsulfinila inferior; fenilsulfinila; fenil-alquilsulfinila inferior; alquilfe- nilsulfinila; alcanossulfonila inferior; fenilsulfonila; fenil-alquilsulfonila inferior; alquilfenilsulfonila; halogênio-alquilmercapto inferior; halogênio-alquilsulfonila inferior, tal como especialmente trifluorometanossulfonila; fosfono (-P(=0)(0H)2); hidróxi-alcóxi fosforila inferior ou di-alcoxifosforila inferior; u- reia substituída, tal como 3-triflúor-metil-fenil uréia; éster do ácido alquil car- bâmico ou carbamatos, tais como etil-N-fenil-carbamato ou -NR4R5, em que

R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente H; alquila inferior, por exemplo, metila, etila ou propila, ou R4 e R5, juntamente com o átomo de N, formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo, piperazinila, pirazinila, alquil-piperazinila inferior, piridila, indolila, tiofenila, tiazolila, n-metil piperazinila, benzotiofenila, pirrolidinila, piperidino ou imidazolinila, onde o anel heterocíclico pode ser substituído com qualquer um dos substituintes definidos aqui.

Preferivelmente, os grupos alquila, cicloalquiia, arila ou het men- cionados acima podem ser substituídos por halogênio, carbonila, tiol, S(O), S(O2), -OH1-SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN ou nitro.

Onde a forma plural é usada para os compostos, sais, prepara- ções farmacêuticas, doenças e similares, esta é intencionada a significar também um único composto, sal ou similares.

Estará evidente a uma pessoa versada na técnica quando um composto da invenção pode existir como uma forma de sal, especialmente como um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base. Quando um composto pode existir em uma forma de sal, tais formas de sal são incluídas dentro do escopo da invenção. Embora qualquer forma de sal possa ser útil em manipulações químicas, tais como procedimentos de purificação, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis para produtos farmacêuticos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, sais de adição de base e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- veis, por exemplo, sais de metal, tais como sais de metal alcalino e alcalino- terroso; sais de amônio; sais de adição de amina orgânica; sais de adição de aminoácido; e sais de sulfonato. Sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido inorgânico tais como cloridrato, sulfato e fosfato; e sais de adição de ácido orgânico, tais como alquil sulfonato, arilsulfonato, acetato, maleato, fumarato, tartarato, citrato e lactato. Exemplos de sais de metal são sais de metal alcalino, tais como sal de lítio, sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino-terroso, tais como sal de magnésio e sal de cálcio, sal de alumínio e sal de zinco. Exemplos de sais de amônio são sal de amônio e sal de tetrametilamônio. Exemplos de sais de adição de amina orgânica são sais com morfolina e piperidina. Exemplos de sais de adição de aminoácido são sais com glicina, fenilalanina, ácido glutâmico e lisina. Sais de sulfonato incluem sais de mesilato, tosilato e ácido benzenossulfônico.

Em virtude do relacionamento próximo entre os compostos na forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que po- dem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identi- ficação dos compostos, tautômeros ou misturas tautoméricas e seus sais, qualquer referência aos compostos mais acima e em seguida especialmente os compostos da fórmula (I), deve ser entendida como também referindo-se aos tautômeros correspondentes destes compostos, especialmente de com- postos da fórmula (I), misturas tautoméricas destes compostos, especial- mente de compostos da fórmula (I), ou sais de qualquer um destes, confor- me apropriado e conveniente e se não mencionado de outro modo.

Qualquer átomo de carbono assimétrico pode estar presente na configuração®, (S) ou (R,S), preferivelmente na configuração® ou (S). Substi- tuintes em um anel em átomos com ligações saturadas, se possível, podem estar presentes na forma eis (=Z-) ou trans (=E-). Os compostos assim po- dem estar presentes como misturas de isômeros ou preferivelmente como isômeros puros, preferivelmente como enantiômero-diastereômeros puros ou enantiômeros puros.

Compostos dentro do escopo da fórmula (I) e o processo para sua fabricação são descritos na WO 05/097791 publicada em 20 de outubro de 2005, que é por meio desta incorporada no presente pedido por referên- cia. Um composto preferido dentro do escopo da fórmula (I) é N-[1-ciclo- hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino- propionamida da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 12</formula>

Compostos adicionais que inibem a ligação da proteína Smac a IAPs incluem os compostos da fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que R1 éH;

R2 é H, alquila C1-C4, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -SH1 -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN e nitro;

R3 é H1 -CF3, -C2F5, -CH2-Z, em que Z é H, -OH, F, Cl, -CH3, -CF3, -CH2CI, -CH2F ou -CH2OH, ou

R2 e R3, juntamente com o nitrogênio, formam um anel heteroalifático C3-C8; R4 é alquila de cadeia reta C1-C16, alquila de cadeia ramificada C3-C10, -(CH2)0-6Cicloalquila C3-C7, -(CH2)1-6Z1, -(CH2)0-6fenila e -(CH2)0-6het, em que os substituintes de alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou subs- tituídas, em que

Z1 é -N(Rg)-C(0)-alquila C1-C10, -N(R9)-C(0)-(CH2)1-6cicloalquila C3-C7, -N(R8)-C(OMCH2)WifeniIaf -N(R9)-C(O)-(CH2)I-Ghet1 -C(O)-N(R10)(Rh), -C(O)- O-alquila CrCi0, -C(O)-O-(CH2)l-GcicIoaIquiIa C3-C7, -C(O)-O-(CH2)0-BfeniIa1 -C(O)-O-(CH2)1^het, -0-C(0)-alquila C1-C10, -O-C(O)-(CH2)1^cicIoaIquiIa C3- C7, -O-C(O)-(CH2)0.6fenila, -O-C(O)-(CH2)1-Bhet, em que os substituintes de alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou substituídas, em que

R9 é H, -CH3l -CF3, -CH2OH ou CH2CI;

R10 e R11 são cada independentemente H, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C7, -(CH2)1-6eicloalquila C3-C7l -(CH2)0.6fenila, em que os substituintes de alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou substituídas, ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio, são het;

het é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroáto- mos selecionados de N1 O e S1 ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros incluindo pelo menos um anel heterocíclico de 5 a 7 membros con- tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N1 O e S1 anel heterocíclico ou sistema de anel fundido este que é não-substituído ou substituído em um átomo de carbono por halogênio, hidróxi, alquila C1-C4l alcóxi C1-C4l nitro, -0-C(0)-alquila C1-C4 ou -C(0)-0-alquila C1-C4 ou em um nitrogênio por al- quila C1-C4l -0-C(0)-alquila C1-C4 ou -C(0)-0-alqui!a C1-C4; X é CH ou N;

R5 é H1 alquila C1-C10, cicloalquila C3-C7l -(CH2)l-Bcicloalquila C3-C7, -alquila C1-C10-arila, -(CH2)0-6cicloalquila C3-C7-(CH2)0-6fenila, -(CH2)0-4CH-((CH2)i- 4fenila)2l -(CH2)0-6CH(fenila)2l -C(0)-alquila C1-C10l -C(OMcH2)l-6cicloalquila C3-C7,-C(O)-(CH2)0-6fenila,-(CH2)1-6het, -C(O)-(CH2)1-Bhetl ou 25 R5 é um resíduo de um aminoácido, em que os substituintes de alquila, ci- cloalquila, fenila e arila são não-substituídas ou substituídas; R6 é H1 metila, etila, -CF3l -CH2OH ou -CH2CI1 ou R5 e R6, juntamente com o nitrogênio, são het;

R7 e Rs são eis em relação ao substituinte de acila na única posição do anel e são cada independentemente H1 -alquila C1-C10l -OH1 -O-alquila C1-C10, -(CH2)0-BcicIoaIquiIa C3-C7l -O-(CH2)0-BariIa1 fenila, -(CH2)1-Bhetl -O-(CH2)1^ het, -N(R12)(R13), -S-R12, -S(O)-R12, -S(O)2-R12l -S(O)2-NR12R13l em que os substi- tuintes de alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas, em que

R-12 e R13 são independentemente H, alquila C1-C10, -(CH2)o-6Cicloalquila C3- C7, -(CH2)o-6(CH)o-i(arila)1,2, -C(O)-alquila C1-C10, -C(O)-(CH2)i-6cicloalquila C3-C7, -C(O)-O-(CH2)0-6arila, -C(O)-(CH2)0-6O-fluorenila, -C(O)-NH-(CH2)0- 6arila, -C(O)-(CH2)0-6arila, -C(O)-(CH2)1-6het, em que os substituintes de al- quila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas; ou um substi- tuinte que facilita o transporte da molécula através de uma membrana celu- lar, ou

R12 e R13, juntamente com o nitrogênio, são het; e

arila é fenila ou naftila que é não-substituída ou substituída; n é O, 1 ou 2;

substituintes de alquila substituída são substituídos por um ou mais substitu- intes selecionados de uma ligação dupla, halogênio, OH, -O-alquila C1-C6,

-S-alquila C1-C6 e -CF3;

substituintes de cicloalquila substituída são substituídos por um ou mais substituintes selecionados de uma ligação dupla, alquila C1-C6, halogênio, OH, -O-alquila C1-C6, -S-alquila C1-C6 e -CF3; e

fenila ou arila substituídas são substituídas por um ou mais substituintes se- lecionados de halogênio, hidróxi, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, nitro, -CN, -O- C(O)-alquila C1-C4 e -C(O)-O-alquila C1-C4.

Não-substituído é intencionado a significar que o hidrogênio é o único substituinte.

Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor e cloro.

A menos que de outro modo especificado substituintes de alquila incluem alquila de cadeia reta ou ramificada, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e pentila ramificada, n- hexila e hexila ramificada e similares.

Substituintes de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

Compostos dentro do escopo da fórmula (VIII) e o processo para sua fabricação são descritos na WO 04/005284, que é por meio desta incor- porada no presente pedido por referência.

Em cada caso onde as citações dos pedidos de patente são da- das acima, a matéria objeto relativa aos compostos é por meio deste incor- porada no presente pedido por referência. Compreendidos são do mesmo modo os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, os racematos, diastere- oisômeros, enantiômeros, tautômeros correspondentes, assim como as mo- dificações de cristal correspondentes dos compostos descritos acima onde presentes, por exemplo, solvatos, hidratos e polimorfos, que são descritos neste. Os compostos usados como ingredientes ativos nas combinações da invenção podem ser preparados e administrados como descrito nos docu- mentos citados, respectivamente. Também dentro do escopo desta invenção está a combinação de mais do que dois ingredientes ativos separados como apresentado acima, isto é, uma combinação farmacêutica dentro do escopo desta invenção pode incluir três ingredientes ativos ou mais.

De acordo com as descobertas particulares da presente inven- ção, são fornecidos:

1. Uma combinação farmacêutica compreendendo:

a) um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs da fórmula (I) ou (IV); e

b) pelo menos um taxano.

2. Um método para tratar ou prevenir doença proliferativa em um paciente em necessidade deste, compreendendo a coadministração ao dito paciente, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe a ligação da prote- ína Smac a IAPs da fórmula (I) ou (VIII) e um taxano. Exemplos de doenças proliferativas incluem, por exemplo, tumores, Ieucemias e mielomas.

3. Uma combinação farmacêutica como definida em 1) acima, por exemplo, para o uso em um método como definido em 2) acima.

4. Uma combinação farmacêutica como definida em 1) acima para o uso na preparação de um fármaco para o uso em um método como definido em 2) acima. A utilidade da combinação da invenção em um método como especificado acima, pode ser demonstrada em métodos de teste em ani- mais, assim como em clínica, por exemplo, de acordo com os métodos em seguida descritos.

Foi surpreendentemente descoberto agora que a combinação de um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs e um taxano pos- sui propriedades terapêuticas, que a torna particularmente útil como um tra- tamento para doenças proliferativas.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar doenças proliferativas compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica- mente eficaz da combinação de compostos que inibem a ligação da proteína Smac a IAPs e um taxano ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profár- macos deste.

Em uma outra modalidade, compostos que inibem a ligação da proteína Smac a IAPs são selecionados de compostos das fórmulas (I) e (IV) como definido acima.

Preferivelmente, a presente invenção fornece um método para tratar mamíferos, especialmente seres humanos, que sofrem de doenças proliferativas compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade inibitória da combinação de compostos que inibem a ligação da proteína Smac a IAPs e um taxano ou sais farma- ceuticamente aceitáveis deste.

Na presente descrição, o termo "tratamento" inclui tanto trata- mento profilático quanto preventivo, assim como tratamento curativo ou su- pressivo de doença, incluindo tratamento de pacientes em risco de contrair a doença ou suspeito a ter contraído a doença, assim como pacientes doen- tes. Este termo inclui ainda o tratamento para o retardo da progressão da doença.

O termo "curativo:, como usado aqui, significa eficácia no trata- mento de episódios contínuos envolvendo doenças proliferativas.

O termo "profilático" significa a prevenção do início ou reincidên- cia de doenças envolvendo doenças proliferativas.

O termo "retardo da progressão", como usado aqui, significa a administração do composto ativo a pacientes estando em um pré-estágio ou em uma fase inicial da doença a ser tratada, em que pacientes, por exemplo, uma pré-forma da doença correspondente é diagnosticada ou que pacientes estão em uma condição, por exemplo, durante um tratamento médico ou uma condição que resulta de um acidente, sob a qual é provável que uma doença correspondente desenvolverá.

Esta faixa imprevisível de propriedades significa que o uso da combinação de um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs e taxanos são de interesse particular para a fabricação de um fármaco para o tratamento de doenças proliferativas.

Para demonstrar que a combinação de um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs e taxanos é particularmente adequada para o tratamento de doenças proliferativas com boa margem terapêutica e outras vantagens, experiências clínicas podem ser realizadas em uma maneira co- nhecida à pessoa versada.

A. Tratamento combinado

Uma combinação que compreende:

(a) um taxano; e

(b) um inibidor IAP, em que os ingredientes ativos estão presen- tes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável; e, opcionalmente, pelo menos um veículo farmaceuticamente acei- tável, será referida em seguida como uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.

Estudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos de esca- lonamento de dose, de rótulo aberto em pacientes com doenças proliferati- vas. Tais estudos provam em particular o sinergismo dos ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO. Os efeitos benéficos podem ser determi- nados diretamente através dos resultados destes estudos que são conheci- dos como tal a uma pessoa versada na técnica. Tais estudos são, em parti- cular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes ativos e uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO. Preferivelmente, a dose de:

• agente (a) é escalonado até que a Dosagem Tolerada Máxima seja atingida; e

• agente (b) é administrada com uma dose fixa.

Alternativamente, o agente (a) é administrado em uma dose fixa e a dose de agente (b) é escalonada. Cada paciente recebe doses do agen- te (a) diariamente ou intermitente. A eficácia do tratamento pode ser deter- minada em tais estudos, por exemplo, depois de 12, 18 ou 24 semanas por avaliação de contagens de sintoma a cada 6 semanas.

A administração de uma COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA DA INVENÇÃO resulta não apenas em um efeito benéfico, por exemplo, um e- feito terapêutico sinérgico, por exemplo, com referência ao alívio, progressão retardada de ou inibição dos sintomas, mas também em outros efeitos bené- ficos surpreendentes, por exemplo, menos efeitos colaterais, uma qualidade melhorada de vida ou uma morbidez diminuída, comparado com uma aplica- ção de monoterapia de apenas um dos ingredientes farmaceuticamente ati- vos usados na combinação da invenção.

Um outro benefício é que as doses mais baixas dos ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser usadas, por exemplo, que as dosagens não precisam apenas freqüentemente ser menores mas também são aplicadas menos freqüentemente, que podem diminuir a inci- dência ou severidade de efeitos colaterais. Isto está de acordo com os dese- jos e necessidades dos pacientes a serem tratados.

Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similares como utilizado aqui são significados a abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são intencionados a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.

É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farma- cêutica compreendendo uma quantidade, que é conjuntamente terapeutica- mente eficaz em alvejar ou prevenir doenças proliferativas uma COMBINA- ÇÃO DA INVENÇÃO. Nesta composição, os agentes (a) e (b) podem ser ad- ministrados juntos, um depois do outro ou separadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitária sepa- radas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma combinação fixa.

As composições farmacêuticas para a administração separada de agentes (a) e (b) ou para a administração em uma combinação fixa, isto é, uma única composição galênica compreendendo pelo menos dois parceiros de combinação (a) e (b), de acordo com a invenção podem ser preparadas em uma maneira conhecida por si e são aquelas adequadas para a adminis- tração enterai, tal como oral ou retal, e parenteral a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo seres humanos, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um parceiro de combinação farmaco- logicamente ativo sozinho, por exemplo, como indicado acima, ou em combi- nação com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para a aplicação enterai ou parenteral.

Composições farmacêuticas adequadas contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 % a cerca de 99,9 %, preferivelmente de cerca de 1 % a cer- ca de 60 %, do(s) ingrediente(s) ativo(s). Preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para a administração enterai ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, ou ampolas. Se não indicado de outro modo, estas são preparadas em uma maneira co- nhecida por si, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização. Será avaliado que o teor unitário de um parceiro de combinação contido em uma dose individual de cada forma de dosagem não precisa constituir por si só uma quantidade efi- caz visto que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida por adminis- tração de uma pluralidade de unidades de dosagem.

Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um do parceiro de combinação da combinação da invenção pode ser admi- nistrada simultânea ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e os compo- nentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de prevenir ou tratar doenças proliferativas de acordo com a invenção pode compreender:

(i) administração do primeiro agente (a) na forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável; e

(ii) administração de um agente (b) na forma de sal livre ou far- maceuticamente aceitável,

simultânea ou seqüencialmente em qualquer ordem, conjuntamente em quantidades terapeuticamente eficazes, preferivelmente em quantidades sinergicamente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias ou intermitentes correspondendo às quantidades descritas aqui. Os parceiros de combinação individuais da combinação da invenção podem ser administrados separada- mente em tempos diferentes durante o curso da terapia ou concorrentemen- te em formas de combinação divididas ou únicas. Além disso, o termo admi- nistração também abrange o uso de um pró-fármaco de um parceiro de combinação que converte in vivo ao parceiro de combinação como tal. A presente invenção portanto deve ser entendida como abrangendo todos os tais regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administra- ção" deve ser interpretado consequentemente.

O termo "uma preparação combinada", como usado aqui, define especialmente um "kit de partes" no sentido de que os parceiros de combi- nação (a) e (b) como definido acima podem ser dosados independentemente ou pelo uso de combinações fixas diferentes com quantidades distinguidas dos parceiros de combinação (a) e (b), isto é, simultaneamente ou em pon- tos no tempo diferentes. As partes do kit de partes depois, por exemplo, po- dem ser administradas simultânea ou cronologicamente coordenadas, isto é em pontos no tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferen- tes para qualquer parte do kit de partes. A razão das quantidades totais do parceiro de combinação (a) para o parceiro de combinação (b) a ser admi- nistrado na preparação combinada pode ser variada, por exemplo, de modo a competir com as necessidades de uma subpopulação de paciente a ser tratada ou as necessidades do único.

A dosagem eficaz de cada um dos parceiros de combinação uti- lizados na combinação da invenção pode variar dependendo do composto ou composição farmacêutica particulares utilizados, do modo de administra- ção, da condição que é tratada, da severidade da condição que é tratada. Assim, o regime de dosagem da combinação da invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do paciente. Um clínico ou médico versados comum pode determinar e prescrever facilmente a quantidade eficaz dos ingredien- tes ativos únicos necessários para aliviar, agir contra ou parar o progresso da condição. A precisão ideal na obtenção da concentração dos ingredientes ativos dentro da faixa que produz eficácia sem toxicidade requer um regime com base na cinética da disponibilidade dos ingredientes ativos aos sítios- alvo.

Dosagens diárias para o agente (a) ou (b), naturalmente, varia- rão dependendo de uma variedade de fatores, por exemplo do composto escolhido, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. Em ge- ral, entretanto, resultados satisfatórios são obtidos na administração do a- gente (a) em taxas de dosagem diária da ordem de cerca de 0,03 a 5 mg/kg/dia, particularmente 0,1 a 5 mg/kg/dia, por exemplo, 0,1 a 2,5 mg/kg/dia, como uma única dose ou em doses divididas. Os agentes (a) e (b) podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular, enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimi- dos, cápsulas, soluções para beber ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis. Formas de dosagem unitária adequadas para a administração oral compreendem de cerca de 0,02 a 50 mg de ingrediente ativo, usualmente 0,1 a 30 mg, por exemplo, de agente (a) ou (b), juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceutica- mente aceitáveis consequentemente.

O agente (b) pode ser administrado a um ser humano em uma faixa de dosagem diária de 0,5 a 1000 mg. Formas de dosagem unitária a- dequadas para a administração oral compreendem de cerca de 0,1 a 500 mg de ingrediente ativo, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos far- maceuticamente aceitáveis consequentemente.

A administração de uma combinação farmacêutica da invenção resulta não apenas em um efeito benéfico, por exemplo, um efeito terapêuti- co sinérgico, por exemplo, com referência à inibição da proliferação desregu- Iada de células-tronco hematológicas ou diminuição da progressão de Ieu- cemias, tais como leucemia mieloide crônica (CML)1 leucemia linfocítica a - guda (ALL) ou leucemia mieloide aguda (AML), ou o crescimento de tumo- res, mas também em outros efeitos benéficos surpreendentes, por exemplo, menos efeitos colaterais, uma qualidade melhorada de vida ou uma morbi- dez diminuída, comparado a uma monoterapia que aplica apenas um dos ingredientes farmaceuticamente ativos usados na combinação da invenção.

Um outro benefício é que doses mais baixas dos ingredientes ativos da combinação da invenção podem ser usadas, por exemplo, que as dosagens não precisam apenas freqüentemente ser menores mas também são aplicadas menos freqüentemente, ou podem ser usadas de modo a di- minuir a incidência de efeitos colaterais. Isto está de acordo com os desejos e necessidades dos pacientes a serem tratados.

Combinações de compostos que inibem a ligação da proteína Smac a IAPs e taxanos podem ser combinadas, independentemente ou jun- tas, com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmen- te, um ou mais outros adjuvantes farmacêuticos convencionais e administra- das enteralmente, por exemplo, oralmente, na forma de comprimidos, cápsu- las, "caplets", etc. ou parenteralmente, por exemplo, intraperitoneal ou intra- venosamente, na forma de soluções ou suspensões injetáveis estéreis. As composições enterais e parenterais podem ser preparadas por meios con- vencionais.

A combinação de compostos que inibem a ligação da proteína Smac a IAPs e taxanos pode ser usada sozinho ou combinada com pelo menos um outro composto farmaceuticamente ativo para o uso nestas pato- logias. Estes compostos ativos podem ser combinados na mesma prepara- ção farmacêutica ou na forma de preparações combinadas "kit de partes" no sentido de que os parceiros de combinação podem ser dosados independen- temente ou pelo uso de combinações fixas diferentes com quantidades dis- tinguidas dos parceiros de combinação, isto é, simultaneamente ou em pon- tos no tempo diferentes. As partes do kit de partes depois, por exemplo, po- dem ser administradas simultânea ou cronologicamente coordenadas, isto é em pontos no tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferen- tes para qualquer parte do kit de partes. Exemplos não-limitantes de com- postos que podem ser citados para o uso em combinação com a combina- ção de um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs e taxanos são fármacos quimioterápicos citotóxicos, tais como citosina arabinosida, daunorrubicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, VP-16, ou imatinib etc. Além disso, a combinação de um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs e taxanos pode ser combinada com outros inibidores de transdução de sinal ou outros fármacos alvejados por oncogene com a expectativa de que sinergia significante resultaria.

A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser uma preparação combinada ou uma composição farmacêutica.

Além disso, a presente invenção refere-se a um método de tratar um animal de sangue quente tendo uma doença proliferativa compreenden- do administrar ao animal uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quan- tidade que é terapeuticamente eficaz contra a dita doença proliferativa.

Além disso, a presente invenção pertence ao uso de uma COM- BINAÇÃO DA INVENÇÃO para o tratamento de uma doença proliferativa e para a preparação de um fármaco para o tratamento de uma doença prolife- rativa.

Além disso, a presente invenção fornece um pacote comercial compreendendo como ingredientes ativos a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, juntamente com instruções para o uso simultâneo, separado ou seqüencial desta no retardo da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa.

Modalidades preferidas da invenção são representadas por combinações compreendendo:

• composto I e paclitaxel; • composto IV e paclitaxel;

• composto I e docetaxel; e

• composto IV e docetaxel. Em outros aspectos, a presente invenção fornece:

• uma combinação que compreende:

(a) uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, em que os ingredientes ativos estão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou qualquer hidrato deste; e, opcionalmente,

(b) pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; para o uso simultâneo, separado ou seqüencial;

• uma composição farmacêutica compreendendo:

(a) uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente efi- caz contra uma doença proliferativa de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO; e (b) pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável;

• o uso de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para o tratamento de uma doença proliferativa;

• o uso de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um fármaco para o tratamento de uma doença proliferativa;

• o uso de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em que o composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs é um composto da fórmula (I); e

• o uso de COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em que o composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs é um composto da fórmula (IV).

Em particular, a presente invenção refere-se a uma combinação compreendendo:

(a) um taxano; e

(b) um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs.

Além disso, em particular, a presente invenção refere-se a uma preparação combinada, que compreende:

(a) uma ou mais formas de dosagem unitária de um taxano; e

(b) uma ou mais formas de dosagem unitária de um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs.

Além disso, em particular, a presente invenção pertence ao uso de uma combinação compreendendo: (a) um taxano; e

(b) um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs para a preparação de um fármaco para o tratamento de uma doença prolife- rativa.

B. Doenças a Serem Tratadas

O termo "doença proliferativa" inclui mas não é restrito a tumo- res, psoríase, restenose, esclerodermite e fibrose.

O termo malignidade hematológica, em particular refere-se a leucemias, especialmente aquelas que expressam Bcr-Abl1 c-Kit ou HDAC (ou aquelas dependendo de Bcr-Abl, c-Kit ou HDAC) e inclui, mas não é limi- tado a, CML e ALL, especialmente a leucemia linfocítica aguda positiva para cromossomo Philadelphia (Ph+ALL), assim como leucemia resistente a Ima- tinib. Especialmente preferido é o uso das combinações da presente inven- ção para leucemias, tais como CML, ALL ou AML. O mais especialmente preferido é o uso em doenças que mostram resistência a Imatinib e é vendi- do sob o nome Gleevec®.

O termo "uma doença de tumor sólido" especialmente significa câncer ovariano, câncer de mama, câncer do cólon e geralmente o trato gas- trointestinal, câncer cervical, câncer pulmonar, por exemplo, câncer pulmo- nar de célula pequena e câncer pulmonar de célula não-pequena, câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga, câncer da próstata ou sarcoma de Kaposi.

As combinações de acordo com a invenção, que inibem as ativi- dades de proteína quinase mencionadas, especialmente tirosina proteína cinases mencionadas acima e abaixo, portanto podem ser usadas no trata- mento de doenças dependentes de proteína quinase. Doenças dependentes de proteína quinase são especialmente doenças proliferativas, preferivel- mente tumores benignos ou especialmente malignos, por exemplo, carcino- ma dos rins, cérebro, fígado, glândulas adrenais, bexiga, mama, estômago (especialmente tumores gástricos), ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmões (especialmente SCLC), vagina ou tireoide, sarcoma, mieloma múlti- plo, glioblastomas e numerosos tumores do pescoço e cabeça, assim como leucemias; especialmente carcinoma do cólon ou adenoma colorretal, ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, especialmen- te psoríase, hiperplasia prostática, uma neoplasia, especialmente de caráter epitelial, preferivelmente carcinoma mamário, ou uma leucemia. Elas são capazes de efetuar a regressão de tumores e para prevenir a formação de metástases tumorais e o crescimento de (também micro) metástases. Além disso elas podem ser usadas em hiperproliferação epidérmica, por exemplo, psoríase; em hiperplasia prostática; e no tratamento de neoplasias, especi- almente de caráter epitelial, por exemplo, carcinoma mamário. Também é possível usar as combinações da presente invenção no tratamento de doen- ças do sistema imune à medida que várias ou, especialmente, tirosina prote- ína cinases individuais são envolvidas; além disso, as combinações da pre- sente invenção podem ser usadas também no tratamento de doenças do sistema nervoso central ou periférico onde a transmissão de sinal por pelo menos uma tirosina proteína quinase, especialmente selecionada daquelas mencionadas especificamente, é envolvida.

Em CML, um deslocamento cromossômico reciprocamente equi- librado em células-tronco hematopoiéticas (HSCs) produz o gene híbrido Bcr-Abl. O último codifica a proteína de fusão Bcr-Abl oncogênica. Ao passo que Abl codifica uma proteína tirosina quinase firmemente regulada, que de- sempenha um papel fundamental na regulação da proliferação celular, ade- rência e apoptose, o gene de fusão Bcr-Abl codifica como quinase constituti- vamente ativada, que transforma HSCs para produzir um fenótipo que exibe proliferação clonal desregulada, capacidade reduzida para aderir ao estroma da medula óssea e uma resposta apoptótica reduzida a estímulos mutagêni- cos, que permitem que ele acumule progressivamente mais transformações malignas. Os granulócitos resultantes falham ao desenvolver-se em linfócitos maduros e são liberados na circulação, levando a uma deficiência nas célu- las maduras e suscetibilidade aumentada à infecção. Inibidores competitivos de ATP de Bcr-Abl foram descritos que impedem a quinase de ativar vias mitogênicas e antiapoptóticas (por exemplo, P-3 quinase e STAT5), levando à morte das células de fenótipo de Bcr-Abl e fornecendo deste modo uma terapia eficaz contra CML. As combinações da presente invenção são assim especialmente apropriadas para a terapia de doenças relacionadas à sua superexpressão, especialmente leucemias, tais como leucemias, por exem- plo, CML ou ALL.

Em um sentido mais amplo da invenção, uma doença proliferati- va inclui condições hiperproliferativas, tais como leucemias, hiperplasias, fibrose (especialmente pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose; e proliferação do músculo liso nos vasos sangüíneos, tal como estenose ou restenose a se- guir de angioplastia. Em um outro aspecto as combinações da presente in- venção podem ser usadas para tratar artrite.

As combinações da presente invenção também podem ser usa- das para tratar ou prevenir distúrbios fibrogênicos, tais como esclerodermia (esclerose sistêmica); doenças associadas com agregação de proteína e formação amiloide, tal como doença de Huntington; inibição da replicação do vírus da hepatite C e tratamento do vírus da hepatite C; tratamento de tumo- res associados com infecção viral, tal como vírus do papiloma humano; e inibição dos vírus dependentes de proteínas de choque térmico.

As combinações da presente invenção inibem principalmente o crescimento de vasos sangüíneos e são assim, por exemplo, eficazes contra várias doenças associadas com angiogênese desregulada, especialmente doenças causadas por neovascularização ocular, especialmente retinopatias, tais como retinopatia diabética ou degeneração macular relacionada à idade; psoríase; haemangioblastoma, tal como haemangioma; distúrbios proliferati- vos de célula mesangial, tais como doenças renais crônicas ou agudas, por exemplo, nefropatia diabética; nefrosclerose maligna; síndromes de microan- giopatia trombótica ou rejeição ao transplante; ou especialmente doença in- flamatória renal, tal como glomerulonefrite, especialmente glomerulonefrite mesangioproliferativa; síndrome hemolítica-urêmica; nefropatia diabética; ne- frosclerose hipertensa; ateroma; restenose arterial; doenças autoimunes; dia- bete; endometriose; asma crônica; e especialmente doenças neoplásicas (tu- mores sólidos, mas também leucemias e outras malignidades hematológicas), tais como especialmente câncer de mama, câncer do cólon, câncer pulmo- nar (especialmente câncer pulmonar de célula pequena), câncer da próstata ou sarcoma de Kaposi. Combinações da presente invenção inibem o cresci- mento de tumores e são especialmente adequadas para prevenir a propaga- ção metastática de tumores e o crescimento de micrometástases.

As combinações da presente invenção em particular podem ser usadas para tratar:

(i) um tumor de mama; um tumor epidermoide, tal como um tu- mor de cabeça e/ou pescoço epidermoide ou um tumor da boca; um tumor pulmonar, por exemplo, um tumor pulmonar de célula pequena ou célula não-pequena; um tumor gastrointestinal, por exemplo, um tumor colorretal; ou um tumor geniturinário, por exemplo, um tumor da próstata, especialmen- te um tumor da próstata refratário hormonal;

(ii) uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento com outros produtos quimioterapêuticos; ou

(iii) um tumor que é refratário ao tratamento com outros produtos quimioterapêuticos devido à resistência a múltiplos fármacos.

Exemplo 1

A combinação de Docetaxel com um composto da fórmula (III) na linhagem de carcinoma ovariano SKOV3 resulta em sinergia significante in vitro. A figura 1 indica atividade antiproliferativa do composto da fórmula (III) sozinho (linha de fundo), Docetaxel sozinho (coluna mais à esquerda) e combinações dos dois agentes através de uma faixa de dose.

A figura 2 é o isobolograma correspondente a 70 μ de inibição do crescimento. Exemplo 2

A combinação de um composto da fórmula (III) e Paclitaxel tema atividade antitumor superior comparada a qualquer agente administrado co- mo um único agente no modelo de câncer de mama ortotópico MDA-MB- 231. Tumores estabelecidos foram tratados durante duas semanas com os regimes de dose indicados na figura 2. Exemplo 3 A figura 4 indica que a atividade antiproliferativa de Taxol é dra- maticamente realçada por combinação com um composto da fórmula (III) na linhagem de célula de melanoma A375. A curva de topo mostra a resposta de dose de Taxol sozinho em A375 no ensaio de proliferação de três dias.

Duas curvas de fundo mostram a resposta de dose de Taxol na presença de 6 μΜ ou 12 μΜ de composto da fórmula (III).

O composto da fórmula (III) não tem nenhuma atividade isolada no repouso em A375 (dados não-mostrados).

Exemplo 4

Os compostos inibidores IAP tais como LBW242 exibem ativida- de de agente único em um número limitado de linhagens de célula tumorosa in vitro. Para determinar se um maior número de linhagens de célula são responsivos a um Inibidor IAP em combinação com Taxol1 avaliações de resposta de dose de Taxol são realizadas na presença ou ausência de LBW242 com 10 a 12 linhagens de célula tumorosa representando os cance- res seguintes: pulmonar, ovariano, melanoma, pancreático. Os critérios usa- dos para uma designação da atividade de combinação - aditividade ou si- nergia - é um mínimo de uma mudança de potência de cinco vezes para a IC50 de Taxol em combinação com LBW242 em relação ao Taxol sozinho. Linhagens de célula tumorosa que são responsivas a LBW242 como uma monoterapia tais como MDA231 e SK0V3 também exibem atividade de combinação com Taxol. Em todos os tipos de câncer testados, as linhagens de célula tumorosa são identificadas em que o composto Inibidor IAP não tem nenhuma atividade de agente único realça ainda a resposta ao Taxol. Assim, a faixa de linhagens de célula tumorosa sensíveis a LBW242 em combinação com um agente citotóxico é levemente maior do que a faixa responsiva como um único agente.

LBW242, LCJ917, LCP656 e LCL161 são moléculas pequenas miméticas de Smac com afinidade nM para o domínio BIR3 de XIAP e Cl- AP1. Visto que Proteínas Inibidoras de Apoptose (IAPs) são consideradas proteger células tumorosas da morte de célula apoptótica, foi esperado que tais agentes sensibilizariam células tumorosas aos estímulos apoptóticos. Interessantemente, tais agentes têm atividade antiproliferativa/indutora de apoptose como agentes únicos contra uma faixa estreita de linhagens de célula tumorosa por razões que permanecem incertas. Para determinar se o espectro de linhagens de célula tumorosa que responderam a estes agentes seria mais amplo em combinação com o fármaco citotóxico Taxol, foram su- jeitados painéis de linhagens de célula tumorosa representando vários can- ceres humanos às análises de combinação in vitro. Materiais e Métodos

Reagente MTS (#G1111; Promega) em PBS1 pH 6 a 6,5. Metos- sulfato de Fenazina (PMS) (#P-5812; Sigma). Placas de cultura de tecido de 96 poços (#3585; Corning Costar). Meio de cultura celular RPMI 1640 (#22400-071; Invitrogen). Penicilina/Estreptomicina (#15140-122; Invitrogen). Soro Bovino Fetal (#10082-139; Invitrogen). (Nota: RPMI 1640 + 10 μ de FBS + Penicilina/Estreptomicina é "RPMI/10 μ de Meio completo de FBS"). 0,25 % de Tripsina-EDTA (#25200-056; Invitrogen). Os compostos Inibidores IAP LBW242, LCJ917, LCP656 e LCL161 são dissolvidos em DMSO em uma concentração de 10 mM e armazenados a -20°C. Linhagens de célula tumorosa são adquiridas da ATCC. Ensaio MTS

Proliferação celular/morte celular é analisada em 72 h. Ensaios de sal interno (MTS), 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenila)-2-(4- sulfofenila)-2H-tetrazólio. Linhagens de célula tumorosa são plaqueadas em densidades subconfluentes em formato de placa de 96 poços e deixadas aderir durante 12 a 16 horas. Cpds depois são adicionados de acordo com os esquemas seguintes: i. Agentes quimioterapêuticos ou cpds citotóxicos (Ctx) são adicionados sozinhos, em um esquema de titulação de 8 pontos/10 vezes de dose alta a baixa, em triplicata. ii. ΙΑΡ-inibidor (NVP-LBW242) é adicionado sozinho, em uma única dose fixa (dose determinada em ensaios MTS isolados no repouso) em triplicata. iii. Agente Ctx (esquema de 8 pon- tos/10 vezes) e LBW242 (dose fixa única) são adicionados juntos, simulta- neamente, em triplicata. Uma vez que toda a dosagem é concluída, as célu- las são cultivadas durante um adicional de 72 horas, e depois avaliadas u- sando o formato de MTS:

Dia 1

1. Plaquear as células em RPMI/10 % de meio Completo de FBS. Estabelecer o Tempo 0 (T.0) e placas Experimentais (EXP) conforme apropriado para cada linhagem de célula. Cada placa conterá os poços iso- lados (BIank) do meio de cultura (CM) (200 ul/poço).

2. Uma placa "Blank" adicional conterá poços Blank: os 24 poços centrais conterão 12 poços com 100 ul de CM/reservatório e 12 poços com 110 ul de CM/reservatório. Todos os poços adjacentes conterão 200 ul de CM/reservatório.

3. Tripsinizar as células a 37°C/5 μ de C02 durante até 5', resfri- ar bruscamente a tripsina com CM e depois plaquear as células em placas de 96 poços em 90 ul/poço. Semear as células em densidades apropriadas para cada linhagem de célula (densidades de célula apropriadas produzirão crescimento celular ideal que é refletido em valores de OD 490 em T.0 entre 0,3 a 0,8). Adicionar 90 ul de CM aos 6 poços Blank na placa em T.0 e 200 ul de CM a todos os poços adjacentes. Adicionar 200 ul de CM a todos os poços externos em placas Exp. Cultivar as placas β 37°C/ 5 % de C02 du- rante 24 (placa em T.0) a 96 horas (placas EXP).

DiaO

1. Adicionar reagentes MTS/PMS à(s) placa(s) em T.0. Misturar o suficiente de cada reagente (100 ul de PMS 500 uM por 2 ml de reagente MTS 333 ug/ml/placa de 96 poços) para 20 ul/poço. Adicionar 20 ul de mistu- ra a cada poço & incubar a(s) placa(s) duas horas. @ 37°C/5 μ de C02. Ler OD 490 nm usando o software SoftMax Pro em um Espectrofotômetro da Molecular Devices (Sunnyvale, CA). Calcular os valores em T.0 para cada linhagem de célula a ser avaliada gerando-se o valor médio das leituras de OD 490 nm de cada um dos poços de linhagem de célula em T.0 (6/linhagem de célula) e subtraindo os valores de OD 490 nm médios de po- ços Blank.

2. Dosar placa(s) EXP com Cdps apropriados em triplicata nos esquemas mostrados na figura 5. Incubar as placas a 37°C/5 μ de C02 du- rante 72 horas.

Dia 3

1. Adicionar reagentes MTS/PMS à(s) Placa(s) EXP. Misturar o suficiente de cada reagente (100 ul de PMS 500 uM por 2 ml de reagente MTS 333 ug/ml/placa de 96 poços) para 20 ul/poço. Adicionar 20 ul de mistu- ra a cada poço & incubar a(s) placa(s) duas horas. @ 37°C/5 % de C02. Ler OD 490 nm usando o software SoftMax Pro em um Espectrofotômetro da Molecular Devices. Dados de MTS são gerados como descrito abaixo: Calcular % de CG primeiro ponderando-se os resultados em triplicata (sub- traindo valores médios em branco) como segue:

Se OD tratado > OD T.O, então: % de CG = 100X [(OD tratado - OD T.O )/( OD 72 h não tratado - OD T.O )] Se OD tratado < OD T.O, então: % de CG = 100X [(OD tratado - OD T.O )/0D T.O] Seleção de Níveis de Dose de Inibidor IAP

Inibidores IAP são usados em uma única dose fixa de 10 uM (12 uM em ensaios mais iniciais) em linhagens onde o composto não mostra nenhum efeito (IC50 >10 uM) como um único agente.

Inibidores IAP são usados em uma única dose fixa produzindo 70 a 80 % de controle de crescimento celular (μ de CG) (entre dose de IC20 a IC30) em linhagens onde os compostos mostram atividade isolada no re- pouso moderada (IC50 1 a 10 uM) como um único agente.

Na maioria dos casos, doses fixas em linhagens de célula espe- cíficas são determinadas gerando-se dados empíricos em ensaios MTS. Critérios para Classificação de Atividade de Combinação

Combinações exibindo uma mudança de potência > 5 vezes na dose de IC50 quando comparado com Taxol sozinho são contadas como um acerto de atividade de combinação contanto que sob condições similares LBW242 por si só não resultou em < 70 % de CG (IC30).

Avaliação verdadeira da sinergia requer titulações de razão fixa de parceiros de combinação e determinação de índices de combinação. Os critérios acima não distinguem formalmente entre sinergia e aditividade. Linhagens de Célula de Tumor Ovariano:

figura 5 Taxol + 100 nM de N-(1-ciclo-hexil-2-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-tiazol- 2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida combinação em OVCAR-4

figura 6 Taxol + 1 uM de N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida combinação em OVCAR-4

figura 7 Taxol + 10 uM de N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida Combinações em TOV 21G

figura 8 Taxol + 80 nM de N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida combinações em SKOV-3

Linhagens Celulares de Câncer de Melanoma: figura 9 Taxol + 10 uM de N-(1-ciclo-hexil-2-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-tiazol- 2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida combinação em SKMEL-2

figura 10 Taxol + 10 uM de N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-etil]-2-metilamino-propionamida combinação em SKMEL-2

figura 11 Taxol + 10 uM de N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-etil]-2-metilamino-propionamida combinação em MEWO

figura 12 Taxol + 10 uM de N-(1-ciclo-hexil-2-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-tiazol- 2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida combinação em A375

figura 13 Taxol + 1 uM de N-[1-ciclo-hexil-2-(2-{2-[(4-flúor-fenila)-metil- amino]-piridin-4-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida com- binação em A375

figura 14 Taxol + 6 uM de N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida combinação em A375 figura 15 Taxol + 10 uM de N-(1-cicio-hexil-2-{2-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin- 3-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida combinação em A375

figura 16 Taxol + 10 uM de N-(1-ciclo-hexil-2-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-tiazol- 2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida combinação em A375

figura 17 Taxol + 1 uM de N-[1-ciclo-hexil-2-(2-{2-[(4-flúor-fenila)-metil- amino]-piridin-4-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida com- binação em A375

figura 18 Taxol + 10 uM de N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-etil]-2-metilamino-propionamida combinação em A375

figura 19 Taxol + 10 uM de N-(1-ciclo-hexil-2-{2-[5-(4-flúor-fenóxi)-piridin- 3-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida combinação em A375

Linhagens de Célula de Tumor Pulmonar:

figura 20 Taxol + 10 uM de N-(1-cicio-hexil-2-{2-[4-(4-fiúor-benzoil)-tiazol- 2-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida combinação em NCI-H2030

figura 21 Taxol + 2 uM de N-(1-ciclo-hexil-2-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-tiazol-2- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida combinação em NCl- H23

figura 22 Taxol + 0,5 uM de N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-l-iO-etill^-metilamino-propionamida combinação em SK- LU-1

figura 23 Taxol + 7 uM de N-(1-ciclo-hexil-2-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-tiazol-2- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida combinação em NCl- H441

figura 24 Taxol + N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro-pirrolo[2,3- c]piridin-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida combinação em NCl-H441

figura 25 Taxol + 4 uM de N-(1-ciclo-hexil-2-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-tiazol-2- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida combinação em A- 427

figura 26 Taxol + 10 uM de N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro- pirrolo[23-c]piridin-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida combinação em A- 427

Claims (12)

1. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um composto que inibe a ligação da proteína Smac a Proteí- nas Inibidoras de Apoptose (IAPs) da fórmula (I) <formula>formula see original document page 36</formula> em que R1 é H, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, alquinila C1-C4, ou cicloalquila C3-C10, que são não-substituídos ou substituídos; R2 é H, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, alquinila C1-C4, ou cicloalquila C3-C10, que são não-substituídos ou substituídos; R3 é H, -CF3, -C2F5, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, alquinila C1-C4, -CH2-Z, em que Z é H1-OH1 F1 Cl1 -CH3, -CF3, -CH2CI1-CH2F ou -CH2OH1 ou R2 e R3, juntamente com o nitrogênio, formam um anel het; R4 é alquila C1-C16 reto ou ramificado, alquenila C1-16, alquinila C1-C16 ou - cicloalquila C3-C10, -(CH2)1-6Z1, -(CH2)0-6arila e -(CH2)0-6het, em que alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou substituídas, em que Z1 é -N(Re)-C(O)-alquila C1-C10, -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6cloalquila C3-C7, -N(R8)-C(O)CH2)0-6fenila, -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6het, -C(O)-N(R9)(R10), -C(O)- O-alquila C1-C10, -C(O)-O-(CH2)1-6cicloalquila C3-C7, -C(O)-O-(CH2)0-6fenila, -C(O)-O-(CH2)1-6het, -O-C(O)alquila C1-C10, -O-C(O)-(CH2)1-6cicloalquila C3- C7, -O-C(O)-(CH2)0-6fenila, -O-C(O)-(CH2)1-6het, em que alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou substituídas; e het é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 mem- bros incluindo pelo menos um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo -1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S, anel heterocíclico ou sis- tema de anel fundido este que é não-substituído ou substituído em um áto- mo de carbono ou nitrogênio, em que R8 é H, -CH3, -CF3, -CH2OH ou -CH2Cl; R9 e R-io são cada independentemente H, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C7, -(CH2)1-6cicloalquila C3-C7, -(CH2)0-6fenila, em que alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou substituídas, ou R9 e R10, juntamente com o nitrogênio, formam het; R5 é H, alquila C1-C10, arila, fenila, cicloalquila C3-C7, -(CH2)1-6cicloalquila C3- C7, -alquila C1-C10-arila, -(CH2)0-6Cicloalquila C3-C7-(CH2)0-6fenila, -(CH2)0- 4CH-((CH2)i_4fenila)2, -(CH2)0-6CH(feniia)2, -indanila, -C(0)-a!quila C1-C10- -C(O)-(CH2)1-6cicIoaIquiIa C3-C7, -C(0)-(CH2)0-6fenila, -(CH2)0-6C(O)-fenila, -(CH2)0-6het,-C(0)-(CH2)1-6het, ou R5 é um resíduo de um aminoácido, em que os substituintes de alquila, ci- cloalquila, fenila e arila são não-substituídas ou substituídas; e U é como mostrado na fórmula (II): <formula>formula see original document page 37</formula> em que n é 0 a 5; X é -CH ou N; Ra e Rb são independentemente um átomo de O, S ou N ou alquila C0-C8 em que um ou mais dos átomos de carbono na cadeia de alquila podem ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, S ou N, e onde a alquila pode ser não-substituída ou substituída; Rd é selecionado de: (a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q; ou (b) Ar1-D-Ar2, em que p e q são independentemente 0 ou 1; Re é alquila C1-C8 ou alquilideno e Re que pode ser não-substituído ou substituído; Q é Ν, O, S, S(O)1 ou S(O)2; Ar1 e Ar2 são arila ou het substituídos ou não-substituídos; Rf e Rg são cada independentemente H, -alquila C1-C10, alquilarila C1-C10, -OH, -O-alquila C1-C10, -(CH2)0-6cicloalquila C3-C7, -O-(CH2)0-6arila, fenila, arila, fenil-fenila, -(CH2)1-6het, -O-(CH2)1-6het, -OR11, -C(O)-R11, -C(O)- N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -S-R11, -S(O)-R11, -S(O)2-R11, -S(O)2-NR11R12l -NR11-S(O)2-R12, S-alquila C1-C10, aril-alquila C1-C4, het-alquila C1-C4, em que alquila, cicloalquila, het e arila são não-substituídas ou substituídas, -S02-alquila C1-C2, -S02-alquilfenila C1-C2, -O-alquila C1-C4, ou Rg e Rf formam um anel selecionado de het ou arila; D é -CO-, -C(O)-alquileno C1-C7 ou arileno, -CF2-, -O-, -S(O)r, onde r é O a 2, -1,3-dioaxolano ou alquila C1-C7-OH, onde alquila, alquileno ou arileno po- dem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais halogênios, OH, -O-alquila C1-C6, -S-alquila C1-C6 ou -CF3, ou D é -N(Rh), em que Rh é H, alquila C1-C7 (não-substituída ou substituída), arila, -O(cicloalquila C1-C7) (não-substituída ou substituída), C(O)-alquila C1- C10, C(O)-alquila C0-C10-arila, C-O-alquila C1-C10, C-O-alquila C0-C10-arila ou SO2-alquila C1-C10, S02-(alquilarila C0-C10); Rc é H, ou Rc e Rd podem juntos formar uma cicloalquila ou het, onde se Rd e Rc for- mam uma cicloalquila ou het, R5 é ligado ao anel formado em um átomo de Cou N; R6, R7, R'6 e R'7 são cada independentemente H1 -alquila C1-C10, -alcóxi C1- C10, aril-alcóxi C1-C10, -OH, -O-alquila C1-C10, -(CH2)0-6cicloalquila C3-C7, -O- (CH2)0-6arila, fenila, -(CH2)1-6het, -O-(CH2)1-6het, -OR11, -C(O)-R11, -C(O)- N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -S-R11, -S(O)-R11, -S(O)2-R11, -S(O)2-NR11R12, -NR11-S(O)2-R12, em que alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas; e R6, R7, R'6 e R'7 podem ser unidos para formar um sistema de anel, em que R11 e R12 são independentemente H, alquila C1-C10, -(CH2)0-6cicloalquila C3- C7, -(CH2)0-6(CH)0-1(arila)1-2, -C(0)-alquila C1-C10, -C(O)-(CH2)1-6cicloalquila C3-C7, -C(0)-0-(CH2)o-6arila, -C(0)-(CH2)0-6O-fluorenila, -C(O)-NH-(CH2)0- 6arila, -C(0)-(CH2)0-6arila, -C(O)-(CH2)1-6het, -C(S)-alquila C1-C10, -C(S)- (CH2)1-6cicloalquila C3-C7, -C(S)-O-(CH2)0-6arila, -C(SHCH2)0.6O-fluorenila, -C(S)-NH-(CH2)0-6arila, -C(S)-(CH2)0-6arila, -C(S)-(CH2)1-6het, em que alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas, ou R11 e R12 são um substituinte que facilita o transporte da molécula através de uma membrana celular, ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam het, em que os substituintes de alquila de R11 e R12 podem ser não-substituídos ou subs- tituídos por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C10, halogê- nio, OH, -O-alquila C1-C6, -S-alquila C1-C6 ou -CF3; substituintes de cicloalquila substituída de R11 e R12 são substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um alceno C1-C10, alquila C1-Ce, halo- gênio, OH, -O-alquila C1-C6, -S-alquila C1-C6 ou -CF3; e fenila ou arila substituídas de R11 e R12 são substituídas por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, nitro, -CN, -0-C(0)-alquila C1-C4 e -C(0)-0-arila C1-C4; ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou (IV) <formula>formula see original document page 39</formula> em que R1 éH; R2 é H, alquila C1-C4, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN1 -SCN e nitro; R3 é H1 -CF3, -C2F5, -CH2-Z, em que Z é H, -OH, F, Cl1 -CH3l -CF3l -CH2CI1 -CH2F ou -CH2OH1 ou R2 e R3, juntamente com o nitrogênio, formam um anel heteroalifático C3-C6; R4 é alquila de cadeia reta C1-C16, alquila de cadeia ramificada C3-C10· -(CH2)o-6cicloalquila C3-C7, -(CH2)I-BZ1, -(CH2fenila e -(CH2)0-6het, em que os substituintes de alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou subs- tituídas, em que Z1 é -N(R9)-C(O)-alquila C1-C10, -N(R9)-C(OHCH2)1-6cicloalquila C3-C7, -N(R9)-C(O)-(CH2)o-6fenila, -N(R9)-C(O)-(CH2)1-6het, -C(O)-N(R10)(R11), -C(O)-O-alquila C1-C10, -C(O)-O-(CH2)1-6cicioaiquiia C3-C7, -C(O)-O-(CH2)0.6 fenila, -C(O)-O-(CH2)1-6het, -O-C(O)-alquila C1-C10, -O-C(O)-(CH2)1-6 cicloal- quila C3-C7, -O-C(OHCH2)0-6fenila, -O-C(O)-(CH2)1-6het, em que os substitu- intes de alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou substituídas, em que R9 é H, -CH3, -CF3, -CH2OH ou CH2Cl; R10 e R11 são cada independentemente H, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C7, -(CH1-6cicloalquila C3-C7, -(CH2)0-6fenila, em que os substituintes de alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídas ou substituídas, ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio, são het; het é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroáto- mos selecionados de Ν, O e S, ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros incluindo pelo menos um anel heterocíclico de 5 a 7 membros con- tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, anel heterocíclico ou sistema de anel fundido este que é não-substituído ou substituído em um átomo de carbono por halogênio, hidróxi, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, nitro, -O-C(O)-alquila C1-C4 ou -C(O)-O-alquila C1-C4 ou em um nitrogênio por al- quila C1-C4, -O-C(O)-alquila C1-C4 ou -C(O)-O alquila C1-C4; X é CH ou N; R5 é H, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C7, -(CH2)1-6cicloalquila C3-C7, -alquila C1-C10-arila, -(CH2)0-6cicloalquila C3-C7-(CH2)0-6fenila, -(CH2)0-4CH-((CH2)1.4 fenila)2, -(CH2)0-6CH(fenila)2, -C(O)-alquila C1-C10, -C(O)CH2)1-6cicloalquila C3-C7, -C(O)-(CH2)0-6fenila, -(CH2)1-6het, -C(O)-(CH2)1-6het, ou R5 é um resíduo de um aminoácido, em que os substituintes de alquila, ci- cloalquila, fenila e arila são não-substituídas ou substituídas; R6 é H1 metila, etila, -CF3, -CH2OH ou -CH2Cl1 ou R5 e R6, juntamente com o nitrogênio, são het; R7 e R8 são eis em relação ao substituinte de acila na única posição do anel e são cada independentemente H, -alquila C1-C10, -OH, -O-alquila C1-C10, -(CH2)0-6cicloalquila C3-C7, -O-(CH2)0-6arila, fenila, -(CH2)1-6het, -O-(CH2)1- 6het, -N(R12)(R13), -S-R12, -S(O)-R12, -S(O)2-R12, -S(O)2-NR12R13, em que os substituintes de alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituí- das, em que R12 e R13 são independentemente H, alquila C1-C10, -(CH2)0-6cicloalquila C3- C7, -(CH2)0-6(CH)0-1(arila)1-2, -C(0)-alquila C1-C10, -C(O)-(CH)2-6cicloalquila C3-C7, -C(O)-O-(CH2)0-6arila, -C(O)-(CH2)0-6O-fluorenila, -C(O)-NH-(CH2)0- 6arila, -C(O)-(CH2)0-6arila, -C(0)-(CH2)1-6het, em que os substituintes de al- quila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas; ou um substi- tuinte que facilita o transporte da molécula através de uma membrana celu- lar, ou R12 e R13, juntamente com o nitrogênio, são het; e arila é fenila ou naftila que é não-substituída ou substituída; η é O, 1 ou 2; e (b) pelo menos um taxano.

2. Método para tratar ou prevenir uma doença proliferativa em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compre- ende a coadministração ao dito paciente de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de pelo menos um taxano e um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs da fórmula (I) ou (IV) como definido na reivindica- ção 1.

3. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para o uso em um método, como definido na reivindicação 2.

4. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para o uso na preparação de um fármaco para

5. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente a) é N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6- fenetil-octa-hidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida da fórmula (III): <formula>formula see original document page 42</formula>

6. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente b) é selecionado de Paclitaxel, doce- taxel, vinorelbina e as epotilonas e combinações destes.

7. Método para tratar uma doença proliferativa, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma combinação de um taxano e um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs da fórmula (I) ou (IV).

8. Método para tratar uma doença proliferativa, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma combinação de um taxano e um composto selecionado de N-[1-ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida da fórmula (III) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

9. Método para tratar uma doença proliferativa, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma combinação de um taxano e um composto que inibe a ligação da proteína Smac a IAPs da fórmula (I) ou (IV), em que o taxano é selecionado de paclitaxel e docitaxel, e combinações destes.

10. Método para tratar uma doença proliferativa selecionada de tumores de mama, ovariano e pulmonar caracterizado pelo fato de que com- preende administrar uma combinação de um taxano e um composto que ini- be a ligação da proteína Smac a Proteínas Inibidoras de Apoptose (IAPs) da be a ligação da proteína Smac a Proteínas Inibidoras de Apoptose (IAPs) da fórmula (I) ou (IV).

11. Método para tratar uma doença proliferativa selecionada de tumores de mama, ovariano e pulmonar, caracterizado pelo fato de que com- preende administrar uma combinação de um taxano e um composto selecio- nado de N-[1 -ciclo-hexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octa-hidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il- etil]-2-metilamino-propionamida da fórmula (III) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

12. Uso de uma combinação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1, 5, ou 6, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença proliferativa.