CN107445791A - 一种番茄红素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种番茄红素的制备方法，该制备方法以3,7‑二甲基‑1,6‑辛二烯‑磷酸二乙酯和2,6,11,15‑四甲基‑2,4,6,8,10,12,14‑十六碳七烯二醛为原料，仅需重排解离反应和缩合反应两步反应即可得到目标产物番茄红素，其反式含量高，无需再进行异构化，路线简洁、操作简单，原料来源方便、成本低，而且回收率高，适合大批量工业化生产的制备方法。

Description

一种番茄红素的制备方法
技术领域
本发明涉及一种类胡萝卜素的制备工艺，尤其涉及一种番茄红素的制备方法。
背景技术
自然界存在的类胡萝卜素约有600多种，但其中只有六种能用于工业生产。番茄红素作为其中的一类重要产品，对清除自由基、防衰老、抑制肿瘤、治疗心脏病等有重要的作用，并广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。Roche公司开发出了使用三苯基膦以Wittig反应为特征的合成路线，早期的其他合成方法也都要使用三苯基膦。自Babler开创以C15-磷酸酯为特征的路线以来，沈润博等人也相继申请了以Wittig-Horner缩合反应为特征的番茄红素全合成路线。
近期，沈润博等人在专利申请号为CN201010120583.3中报道了以化合物3,7,11-三甲基-1,3,6,10-四烯十二烷基磷酸二乙酯制备番茄红素(1)的新工艺，该工艺合成路线如下：
该工艺路线简洁，操作方便，收率较高，很有工业化潜力。其关键中间体2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛(3)的合成方法主要有以下两种：
第一种，Michael等人在US4000131报道了以假紫罗兰酮与锍鎓盐反应得到环氧化物，然后催化开环得到2,6,10-三甲基-3,5,9-十一烷三烯-1-醛，再经碱催化重排制备得到2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛(3)。但该方法中要用到昂贵的碘甲烷，有污染的二基硫醚和危险的强碱DMSO钠盐，较难应用于工业生产。
第二种，沈润博等人在中国专利申请号201010189861.0“番茄红素的中间体及其中间体的制备方法”中报道了以C14缩醛为关键中间体的番茄红素(1)的合成新工艺，其工艺合成路线如下：
该方法虽较具工业化潜力，但其所使用的原料4-甲基-5,5-二烷氧基-1-戊烯-1-磷酸二烷基酯(8)来源困难，合成难度也较大，较难应用于工业化生产，特别值得一提的是该方法制备的C14缩醛(7)为四种顺反异构体的混合物。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种番茄红素的制备方法，该制备方法的路线简洁、操作简单，原料来源方便、成本低，而且回收率高，适合大批量工业化生产。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种番茄红素的制备方法，包括，
重排解离反应步骤：在惰性气体保护下，在有机溶剂中，将3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯(C10-磷酸酯)和碱混合得到混合物，进行重排解离反应；
缩合反应步骤：然后向混合物中加入2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛(C20-二醛)，再进行HWE反应，得到番茄红素；
萃取结晶步骤：再向混合物中加入水和有机溶剂，分层，取有机相蒸馏除去有机溶剂后，得到番茄红素浓缩物，再进行结晶处理，得到番茄红素固体。
进一步地，所述重排解离反应步骤中，3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯与碱的摩尔比为1：(1-1.5)。
进一步地，2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛与3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯的摩尔比为1：(0.4-0.5)。
进一步地，所述重排解离反应步骤和萃取结晶步骤中的有机溶剂均为***、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙二醇二甲醚。
进一步地，所述重排解离反应步骤中的反应温度为-20至0℃。
进一步地，所述重排解离反应步骤中，碱为醇类的金属盐或烷基锂。
进一步地，所述碱为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂或二异丙胺基锂。
进一步地，所述缩合反应步骤中的反应温度为-40至0℃。
本发明的有益效果在于：
1、本发明的番茄红素的制备方法，该制备方法的路线简洁、操作简单，以C10-磷酸酯和C20-二醛为原料，仅需经两步反应即可得到目标产物番茄红素，其反式含量高，无需再进行异构化，原料来源方便、成本低，而且回收率高，适合大批量工业化生产；
2、本发明的原料简单易得，C10-磷酸酯和C20-二醛均可自给，反应中用到的有机溶剂及反应用碱均为大宗化工产品，较易获得；
3、本发明的反应条件温和，重排解离反应步骤及缩合反应步骤的反应温度在生产中均可容易达到，便于生产操作。
附图说明
图1为本发明得到的番茄红素的液相色谱图；
图2为本发明得到的番茄红素的液相色谱峰表；
图3为本发明得到的番茄红素的UV光谱图。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
一种番茄红素的制备方法，包括：
重排解离反应步骤：在惰性气体保护下，在有机溶剂中，将3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯(C10-磷酸酯)和碱混合得到混合物，进行重排解离反应；
缩合反应步骤：然后向混合物中加入2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛(C20-二醛)，再进行HWE反应，得到番茄红素；
合成路线如下：
萃取结晶步骤：再向混合物中加入水和有机溶剂，分层，取有机相蒸馏除去有机溶剂后，得到番茄红素浓缩物，再进行结晶处理，得到番茄红素固体。
缩合反应中，先将反应原料C10-磷酸酯在碱条件下经重排解离成为相应的碳负离子，再加入原料C20二醛进行缩合反应，这种方式有利于使原料C10磷酸酯充分解离为碳负离子，也有利于更好地控制反应。
作为进一步地实施方式，重排解离反应步骤中，3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯与碱的摩尔比为1：(1-1.5)。
作为进一步地实施方式，2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛与3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯的摩尔比为1：(0.4-0.5)。
作为进一步地实施方式，重排解离反应步骤和萃取结晶步骤中的有机溶剂均为***、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙二醇二甲醚中的一种。
作为进一步地实施方式，重排解离反应步骤中的反应温度为-20至0℃。
作为进一步地实施方式，重排解离反应步骤中，碱为醇类的金属盐或烷基锂。
作为进一步地实施方式，碱为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂或二异丙胺基锂。
作为进一步地实施方式，缩合反应步骤中的反应温度为-40至0℃。
反应原料C10-磷酸酯和C20-二醛均由广州巨元生化有限公司提供。
以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过购买方式获得。
实施例1
重排解离反应步骤：在氮气保护下，往500mL三口瓶中加入5.40克甲醇钠(0.1mol)和50mL四氢呋喃，冷浴保温；
缩合反应步骤：机械搅拌下，滴加入27.43克3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯(0.1mol)，滴加过程中控制温度不高于0℃，约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1.0小时，使其充分解离完全。然后降温至-40℃，搅拌下滴加11.86克C20-二醛(0.04mol)溶于100mL四氢呋喃溶液，滴加过程中控制体系内温不高于0℃，约1.0小时滴加完毕，滴毕继续保温反应1.0小时；
萃取结晶步骤：往反应体系中加入50mL自来水和50mL四氢呋喃，继续搅拌10min，转移至分液漏斗，静置，分出上层有机层，下层水相分别用20mL四氢呋喃萃取3次，合并有机相用50mL 2％氯化钠水溶液洗1次，直接减压蒸馏除去溶剂。
往上述得到的番茄红素浓缩物中加入50mL无水乙醇，搅拌升温至50℃分散均匀，接着滴加12.5克水将体系调成80％乙醇水溶液，降温至10℃以下，静置结晶30min，进行冷抽滤，得到35.87克番茄红素湿品，于真空干燥箱中50℃烘干，得到20.11克番茄红素干品，***颗粒状固体，UV含量85.45％，紫外最大吸收波长为472nm，熔点172-176℃，HPLC测得全反式异构体占比为88.05％，对C10-磷酸酯的收率为64％，对C20-二醛的收率为85％。
实施例2
重排解离反应步骤：在氮气保护下，往500mL三口瓶中加入14.59克叔丁醇钾固体(0.13mol)和50mL N,N-二甲基甲酰胺，冷浴保温；
缩合反应步骤：机械搅拌下，滴加入27.43克3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯(0.1mol)，滴加过程中控制温度不高于-10℃，约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1.0小时，使其充分解离完全。然后降温至-40℃，搅拌下滴加13.34克C20-二醛(0.045mol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺，滴加过程中控制体系内温不高于-10℃，约1.0小时滴加完毕，滴毕继续保温反应1.0小时；
萃取结晶步骤：往反应体系中加入50mL自来水和50mL N,N-二甲基甲酰胺，继续搅拌10min，转移至分液漏斗，静置，分出上层有机层，下层水相分别用20mL N,N-二甲基甲酰胺萃取3次，合并有机相用50mL 2％氯化钠水溶液洗1次，直接减压蒸馏除去溶剂。
往上述得到的番茄红素浓缩物中加入50mL无水乙醇，搅拌升温至50℃分散均匀，接着滴加12.5克水将体系调成80％乙醇水溶液，降温至10℃以下，静置结晶30min，进行冷抽滤，得到40.16克番茄红素湿品，于真空干燥箱中50℃烘干，得到22.56克番茄红素干品，***颗粒状固体，UV含量83.29％，紫外最大吸收波长为472nm，熔点172-176℃，HPLC测得全反式异构体占比为85.46％，对C10-磷酸酯的收率为70％，对C20-二醛的收率为77.77％。
实施例3
重排解离反应步骤：在氮气保护下，往500mL三口瓶中加入125mL当量浓度为1.2mol/L正丁基锂***溶液(0.15mol)和50mL***，冷浴保温；
缩合反应步骤：机械搅拌下，滴加入27.43克3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯(0.1mol)，滴加过程中控制温度不高于-5℃，约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1.0小时，使其充分解离完全。然后降温至-40℃，搅拌下滴加14.82克C20-二醛(0.05mol)溶于150Ml***溶液，滴加过程中控制体系内温不高于-5℃，约1.0小时滴加完毕，滴毕继续保温反应1.0小时；
萃取结晶步骤：往反应体系中加入50mL自来水和50ml***，继续搅拌10min，转移至分液漏斗，静置，分出上层有机层，下层水相分别用20mL***萃取3次，合并有机相用50mL2％氯化钠水溶液洗1次，直接减压蒸馏除去溶剂。
往上述得到的番茄红素浓缩物中加入50mL无水乙醇，搅拌升温至50℃分散均匀，接着滴加12.5克水将体系调成80％乙醇水溶液，降温至10℃以下，静置结晶30min，进行冷抽滤，得到41.85克番茄红素湿品，于真空干燥箱中50℃烘干，得到23.13克番茄红素干品，***颗粒状固体，UV含量84.06％，紫外最大吸收波长为472nm，熔点172-176℃，HPLC测得全反式异构体占比为82.34％，对C10-磷酸酯的收率为72.44％，对C20-二醛的收率为72.43％。
效果评价及性能检测
取实施例1-3所制备的番茄红素固体，采用高效液相色谱法进行液相含量检测，实验器材和参数如下：
色谱柱：YMC-类胡萝卜素(250mmx4.6mm)5μm和YMC-类胡萝卜素(250mmx4.6mm)3μm的双柱串联
流动相：甲醇：二氯甲烷＝3:1
流速：1.0ml/min
柱温：30±5℃
进样量：10微升
检测波长：472nm
采集时间：30min
参照图表1-3，番茄红素在该检测条件下于16.5min和17.2min出峰，出峰时间与波长均与标准品相符，其中16.5min为全反式异构体，17.2min为5-顺式异构体。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种番茄红素的制备方法，其特征在于包括，
重排解离反应步骤：在惰性气体保护下，在有机溶剂中，将3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯和碱混合得到混合物，进行重排解离反应；
缩合反应步骤：然后向混合物中加入2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛，再进行HWE反应，得到番茄红素；
萃取结晶步骤：再向混合物中加入水和有机溶剂，分层，取有机相蒸馏除去有机溶剂后，得到番茄红素浓缩物，再进行结晶处理，得到番茄红素固体。
2.如权利要求1所述的番茄红素的制备方法，其特征在于，所述重排解离反应步骤中，3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯与碱的摩尔比为1：(1-1.5)。
3.如权利要求1所述的番茄红素的制备方法，其特征在于，2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛与3,7-二甲基-1,6-辛二烯-磷酸二乙酯的摩尔比为1：(0.4-0.5)。
4.如权利要求1所述的番茄红素的制备方法，其特征在于，所述重排解离反应步骤和萃取结晶步骤中的有机溶剂均为***、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙二醇二甲醚。
5.如权利要求1所述的番茄红素的制备方法，其特征在于，所述重排解离反应步骤中的反应温度为-20至0℃。
6.如权利要求1所述的番茄红素的制备方法，其特征在于，所述重排解离反应步骤中，碱为醇类的金属盐或烷基锂。
7.如权利要求6所述的番茄红素的制备方法，其特征在于，所述碱为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂或二异丙胺基锂。
8.如权利要求1所述的番茄红素的制备方法，其特征在于，所述缩合反应步骤中的反应温度为-40至0℃。
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