CN105622376B - 一种制备阿朴-8’-番茄红素的方法 - Google Patents

一种制备阿朴-8’-番茄红素的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备阿朴‑8’‑番茄红素的方法，包括以下步骤：1)在酸性条件下，3,7‑二甲基‑2,6‑辛二烯‑1‑醇和三苯基膦合成得到3,7‑二甲基‑2,6‑辛二烯基三苯基季鏻盐；2)取3,7‑二甲基‑2,6‑辛二烯基三苯基季鏻盐，加入2,6,11,15‑四甲基‑2,4,6,8,10,12,14‑十六碳七烯二醛，进行Wittig反应后，得到阿朴‑8′‑番茄红素。该制备方法原材料易得、合成路线短、操作安全，适用于工业生产。

Description

一种制备阿朴-8’-番茄红素的方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种制备阿朴-8’-番茄红素的方法。
背景技术
8’-Apo-Ψ-caroten-8’-al(Ⅰ),即阿朴-8′-番茄红素，是一种类胡萝卜素，也是合成番茄红素的重要中间体。类胡萝卜素具有抗氧化功能及免疫功能，它能猝灭单线态氧和清除体内的自由基，能提高人体免疫***抵抗病原物的能力。类胡萝卜素作为一类重要的食品添加剂，现已广泛应用于乳制品工业中。因此，研究阿朴-8′-番茄红素的合成方法，具有重要的工业应用价值。
如今，关于制备阿朴-8′-番茄红素的报导并不多，其中文献(Helvetica chimicaActa-Vol.68(1985))报导了一种阿朴-8′-番茄红素的合成方法，其反应线路如下所示：
该方法以15-甲酰基-2，6，11，-三甲基-十六碳-2，4，6，8，10，12，14-七烯酸甲酯为原料，15-甲酰基-2，6，11，-三甲基-十六碳-2，4，6，8，10，12，14-七烯酸甲酯与香叶基三苯基溴化膦经过wittig反应得到含30个碳的羧酸酯，此羧酸酯还原成为醇后经二氧化锰氧化成为阿朴-8′-番茄红素。此反应路线的原料来源不便，且需要使用金属氢化物为还原剂，不适合工业生产。
发明内容
本发明为了避免现有技术的不足之处而提供了一种制备阿朴-8’-番茄红素的方法，该方法原材料易得、合成路线短、操作安全，适用于工业生产。
根据本发明所提供的一种制备阿朴-8’-番茄红素的方法，包括以下步骤：
1)在酸性条件下，3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇(香叶醇)和三苯基膦合成得到3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐(C10-季鏻盐)；
2)取步骤1)获取的3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐，加入2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛(C20-二醛)；3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐和2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛进行Wittig反应后，得到阿朴-8′-番茄红素。
优选地，步骤1)的具体操作如下所述：
1-1)在反应瓶中加入3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇、三苯基膦和甲醇，进行第一次搅拌后，滴加浓酸，然后进行第二次搅拌；其中，3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇、三苯基膦和浓酸的摩尔比为1：(0.9-1.4)：(1-2)；
1-2)猝灭反应，加入萃取剂进行萃取，合并有机层，并除去有机层中的萃取剂，得到第一液体混合物；
1-3)取所述第一液体混合物，除杂后得到3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐。
优选地，步骤1-1)中，第一次搅拌的条件为：25-60℃下搅拌15-30min；所述浓酸为浓盐酸或浓硫酸，在氮气保护的条件下滴加；第二次搅拌的时间为8-16h。
优选地，步骤1-2)中，加入水猝灭反应；所述萃取剂为CH2Cl2，采取旋转蒸馏的方法除去萃取剂。
优选地，步骤1-3)中，除杂的方法如下所述：用层析法进行分离；或者，用环己烷和石油醚中的其中一种进行洗涤。
优选地，所述层析法中，采用硅胶柱为层析柱；采用石油醚：乙酸乙酯＝3:1的混合液为洗脱液；或者，采用5％-30％的乙醇为洗脱液。
优选地，在步骤1-1)和步骤1-2)之间还包括如下操作：用TLC检测反应终点，所用展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1的混合液。
优选地，步骤2)的具体操作如下所述：
2-1)在反应瓶中加入步骤1)获取的3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐，并加入甲醇或四氢呋喃，在-10-0℃搅拌下加入甲醇钠，搅拌0.5-2h，再加入2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛，室温反应4-12h；其中，3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐、甲醇钠和2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的摩尔比为(0.9-1.5):(0.9-1.5):1；
2-2)反应完后，加水分层，水层用萃取剂进行萃取，合并有机层后，用饱和食盐水和/或饱和NaHCO3溶液进行洗涤；
2-3)洗涤完后，干燥，蒸去溶剂，然后利用层析法或重结晶法得到阿朴-8′-番茄红素。
优选地，步骤2-2)中，所述萃取剂为CH2Cl2；用饱和食盐水和饱和NaHCO3溶液进行洗涤的次数均为一次。
优选地，步骤2-3)中，利用无水Na2SO4进行干燥；
所述层析法中，采用硅胶柱为层析柱；采用石油醚：乙酸乙酯＝10:1的混合液为洗脱液。
本发明所提供的技术方案可以包括以下有益效果：
(1)本发明以香叶醇为原料，香叶醇与三苯基膦反应后，得到C10-季鏻盐；然后C10-季鏻盐与C20-二醛进行Wittig反应，经过硅胶柱层析或重结晶得到目标产物阿朴-8′-番茄红素。此方法具有合成路线短、原材料易得，操作安全，是制备阿朴-8′-番茄红素的一种好方法。
(2)本发明以香叶醇为原料制备C10-季鏻盐时只用了一个反应步骤；而现有技术以香叶醇为原料制备C10-季鏻盐时，需要实现将香叶醇转化为溴代香叶醇，再与三苯基膦反应生成C10-季鏻盐。即本发明的工艺简单，步骤少。
(3)本发明提纯关键中间体C10-季鏻盐时，可以采用环己烷或者石油醚洗涤，不需要把C10-季鏻盐结晶出来，实际生产中操作方便，可操作性强。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述：
实施例1
一种制备阿朴-8’-番茄红素的方法，包括以下步骤：
步骤1)3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐的制备：
在100mL反应瓶中加入香叶醇(1.54g,10mmol)和三苯基膦(2.62g,10mmol)以及30mL甲醇，40℃下搅拌15min。接着滴加质量分数37％的浓盐酸(1.20g,12mmol)，搅拌12h。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)检测反应终点。加入水猝灭反应，利用CH2Cl2萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到浅白色固体(1.75g,4.03mmol)，产率40.3％。
HRMS-ESI:Calcd.For:C28H32P[M]+:399.2242,Found:399.2229。
步骤2)阿朴-8′-番茄红素的制备：
在100mL干燥的三口瓶中加入C10-季鏻盐(3.34g,10.0mmol)和25mL甲醇。冷至-5℃，并在氮气保护下滴加含CH3ONa(0.65g,12mmol)的10mL甲醇溶液，10min内滴加完毕继续搅拌30min。然后将2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛(2.96g,10mmol)溶于10mL CH2Cl2中，滴加到上述溶液中。滴加完毕后自然升至室温，搅拌12h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)检测反应终点。反应完毕后，加入饱和NH4Cl溶液终止反应，然后用25mL CH2Cl2进行萃取，共萃取3次。有机层依次用饱和食盐水、饱和NaHCO3溶液洗涤，，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去甲醇和CH2Cl2后，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，再蒸去石油醚和乙酸乙酯得到红色固体产物阿朴-8′-番茄红素(1.74g,4.2mmol)，产率42％。
HRMS-ESI:Calcd.For:C30H40O[M+Na]+:439.2977,Found:439.2979。
实施例2
一种制备阿朴-8’-番茄红素的方法，包括以下步骤：
步骤1)3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐的制备：
在100mL反应瓶中加入香叶醇(0.77g,5mmol)和三苯基膦(1.57g,6mmol)以及30mL甲醇，40℃下搅拌15min。接着滴加质量分数98％的浓硫酸(3.0g,6mmol)，搅拌12h。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)检测反应终点。加入水猝灭反应，利用CH2Cl2萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，经环己烷洗涤，得到浅白色固体(0.99g,2mmol)，产率40.0％。
HRMS-ESI:Calcd.For:C28H32P[M]+:399.2242,Found:399.2229。
步骤2)阿朴-8′-番茄红素的制备：
在100mL干燥的三口瓶中加入C10-季鏻盐(0.99g,2mmol)和20mL甲醇。冷至-5℃，并在氮气保护下滴加含CH3ONa(0.13g,2.4mmol)的5mL甲醇溶液，10min内滴加完毕继续搅拌20min。然后将2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛(0.59g,2mmol)溶于10mL CH2Cl2中，滴加到上述溶液中。滴加完毕后自然升至室温，搅拌12h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)检测反应终点。反应完毕后，加入饱和NH4Cl溶液终止反应，然后用25mLCH2Cl2进行萃取，共萃取3次。有机层用饱和食盐水、饱和NaHCO3洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去甲醇和CH2Cl2后，经重结晶法得到红色固体产物阿朴-8′-番茄红素(0.21g,0.5mmol)，产率40.0％。
HRMS-ESI:Calcd.For:C30H40O[M+Na]+:439.2977,Found:439.2979。
实施例3
一种制备阿朴-8’-番茄红素的方法，包括以下步骤：
步骤1)3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐的制备：
在100mL反应瓶中加入香叶醇(1.54g,10mmol)和三苯基膦(2.62g,10mmol)以及40mL甲醇，60℃下搅拌30min。接着滴加质量分数37％的浓盐酸(1.2g,12mmol)，搅拌16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)检测反应终点。加入水猝灭反应，利用CH2Cl2萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析(30％乙醇)，得到浅白色固体(1.66g,3.8mmol)，产率38.2％。
HRMS-ESI:Calcd.For:C28H32P[M]+:399.2242,Found:399.2229。
步骤2)阿朴-8′-番茄红素的制备：
在100mL干燥的三口瓶中加入C10-季鏻盐(1.66g,3.8mmol)和20mL甲醇。冷至0℃，并在氮气保护下滴加含CH3ONa(0.25g,4.6mmol)的10mL甲醇溶液，10min内滴加完毕继续搅拌30min。然后将2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛(1.13g,3.8mmol)溶于10mL CH2Cl2中，滴加到上述溶液中。滴加完毕后自然升至室温，搅拌12h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)检测反应终点。反应完毕后，加入饱和NH4Cl溶液终止反应，然后用25mLCH2Cl2进行萃取，共萃取3次。有机层用饱和食盐水、饱和NaHCO3，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去甲醇和CH2Cl2后，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，再蒸去石油醚和乙酸乙酯得到红色固体产物阿朴-8′-番茄红素(1.83g,4.4mmol)，产率43.9％。
HRMS-ESI:Calcd.For:C30H40O[M+Na]+:439.2977,Found:439.2979。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种制备阿朴-8’-番茄红素的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在酸性条件下，3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇和三苯基膦合成得到3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐；具体操作如下所述：
1-1)在反应瓶中加入3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇、三苯基膦和甲醇，进行第一次搅拌后，滴加浓酸，然后进行第二次搅拌；其中，3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇、三苯基膦和浓酸的摩尔比为1：(0.9-1.4)：(1-2)；第一次搅拌的条件为：25-60℃下搅拌15-30min；所述浓酸为浓盐酸或浓硫酸，在氮气保护的条件下滴加；第二次搅拌的时间为8-16h；
1-2)猝灭反应，加入萃取剂进行萃取，合并有机层，并除去有机层中的萃取剂，得到第一液体混合物；所述萃取剂为CH2Cl2，采取旋转蒸馏的方法除去萃取剂；
1-3)取所述第一液体混合物，除杂后得到3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐；
2)取步骤1)获取的3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐，加入2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛；3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐和2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛进行Wittig反应后，得到阿朴-8′-番茄红素；具体操作如下所述：
2-1)在反应瓶中加入步骤1)获取的3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐，并加入甲醇或四氢呋喃，在-10-0℃搅拌下加入甲醇钠，搅拌0.5-2h，再加入2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛，室温反应4-12h；其中，3,7-二甲基-2,6-辛二烯基三苯基季鏻盐、甲醇钠和2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的摩尔比为(0.9-1.5):(0.9-1.5):1；
2-2)反应完后，加水分层，水层用萃取剂进行萃取，合并有机层后，用饱和食盐水和/或饱和NaHCO3溶液进行洗涤；
2-3)洗涤完后，利用无水Na2SO4进行干燥，蒸去溶剂，然后利用层析法或重结晶法得到阿朴-8′-番茄红素；其中，在所述层析法中，采用硅胶柱为层析柱；采用石油醚：乙酸乙酯＝10:1的混合液为洗脱液。
2.根据权利要求1所述的制备阿朴-8’-番茄红素的方法，其特征在于，步骤1-3)中，除杂的方法如下所述：用层析法进行分离；或者，用环己烷和石油醚中的其中一种进行洗涤。
3.根据权利要求2所述的制备阿朴-8’-番茄红素的方法，其特征在于，所述层析法中，采用硅胶柱为层析柱；采用石油醚：乙酸乙酯＝3:1的混合液为洗脱液；或者，采用5％-30％的乙醇为洗脱液。
4.根据权利要求2-3任意一项所述的制备阿朴-8’-番茄红素的方法，其特征在于，在步骤1-1)和步骤1-2)之间还包括如下操作：用TLC检测反应终点，所用展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1的混合液。
5.根据权利要求1所述的制备阿朴-8’-番茄红素的方法，其特征在于，步骤2-2)中，所述萃取剂为CH2Cl2；用饱和食盐水和饱和NaHCO3溶液进行洗涤的次数均为一次。
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