CN102850270A - 一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1h）-喹啉酮类化合物的方法 - Google Patents
一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1h）-喹啉酮类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，在反应釜中依次加入羟基取代苯胺、离子液体、固体酸催化剂和氯代丙酰氯,所述的离子液体的加入量为羟基取代苯胺物质量的1～10倍，所述的固体酸催化剂的加入量为羟基取代苯胺物质量的0.1～1倍，所述的氯代丙酰氯的加入量为羟基取代苯胺物质量的7～12倍，在100～150℃下搅拌反应，反应时间为1～12小时，反应结束后，冷却，萃取，萃取液浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体产品。本发明方法简便，原料便宜易得，收率好，成本低，反应体系可重复使用，适宜于进行工业化操作，有利于规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮化合物的合成，确切地说是一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法。
背景技术
羟基取代-2(1H)-喹啉酮类化合物具有一定的生理活性，是血小板cAMP(环磷酸腺苷)特异性磷酸二酯酶(PDE-Ⅲ或Ⅳ亚型)抑制剂，能有效抑制血小板聚集，由于心肌和血管平滑肌内也存在cAMP-PDE，其抑制剂同时能增强心肌收缩力并扩张血管，因此多数羟基取代-2(1H)-喹啉酮类化合物均具有不同程度地强心、降压作用，被广泛应用于心血管疾病的治疗。
离子液体作为新兴的绿色化学溶剂，反应可在均相催化体系中进行，对水和空气稳定，便于反应操作和处理，易回收，有望解决化学反应过程中出现的污染问题。
固体酸是近年来研究与开发的一种催化剂，是一种新型的非均相催化剂，具有不腐蚀设备、污染小、耐高温、后处理简单、易分离、可重复使用等优点，在催化领域得到了广泛应用。
因此，为了达到环境友好和易于工业化的生产目的，利用离子液体作为反应介质和固体酸作为催化剂，开发可工业化生产的羟基取代-2(1H)-喹啉酮类化合物药物中间体的工艺路线是非常重要的。
发明内容
本发明的目的是针对现存缺陷，提供一种在离子液体反应介质中，固体酸催化下，用串联反应进行合成的，且有利于规模化工业生产的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法。
上述目的通过以下方案实现：
一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：在反应釜中依次加入羟基取代苯胺、离子液体、固体酸催化剂和氯代丙酰氯, 所述的离子液体的加入量为羟基取代苯胺物质量的1～10倍，所述的固体酸催化剂的加入量为羟基取代苯胺物质量的0.1～1倍，所述的氯代丙酰氯的加入量为羟基取代苯胺物质量的7～12倍，在100～150℃下搅拌反应，反应时间为1～12小时，反应结束后，冷却，萃取，萃取液浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体产品。
所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述的反应温度优选为110～130℃；所述的反应时间优选为8～10小时。
所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述的固体酸催化剂为下述物质之一：SO4 2-/ SnO2-Fe2O3或S2O8 2-/ SnO2-Fe2O3或SO4 2-/ SnO2-ZnO 或S2O8 2-/ SnO2-ZnO或SO4 2-/ SnO2-Al2O3或S2O8 2-/ SnO2- Al2O3。
所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述的离子液体为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，其中烷基为含碳原子数n=1～18的烷基。
所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：反应结束后的处理进行萃取时，当反应介质使用1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体时，用甲苯萃取反应体系，当用1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体时，用二氯甲烷萃取反应体系。
本发明的有益效果为：
本发明所述的合成方法简便，原料便宜易得，收率好，成本低，反应体系可重复使用，适宜于进行工业化操作，有利于规模化工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例和对比例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 6-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备
在150mL三口瓶中，加入对羟基苯胺(55kg, 50mol),氯代丙酰氯(6.5kg, 51mol),1-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐165kg，固体酸催化剂SO4 2-/ SnO2-Al2O3 25kg，在110℃，搅拌反应8小时，冷却，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体69.3kg, 收率85%，
熔点m.p.为235～237℃。
MS质谱仪 的 M/Z 质核比为:163(M+)；
IR谱图的(KBr压片)的波数为: 3214,1652，1504, 1397, 1290,1253，949, 815, 779cm-1；
1HNMR δ: 2.34～2.49(2H), 2.74～2.78(2H),6.52～6.66(3H), 8.90 (1H), 9.70(1H)ppm。
实施例2 7-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备
在150mL三口瓶中，加入间羟基苯胺(55kg, 50mol), 氯代丙酰氯(6.5kg, 51mol),1-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐275kg，固体酸催化剂SO4 2-/ SnO2-ZnO 5.5kg，在130℃，搅拌反应12小时，冷却，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体69kg, 收率84%，
m.p. 228～230℃。
MS m/z :163(M+)；
IR (KBr): 3279,1657，1605，1523, 1397, 1192，866，837, 805cm-1。
1HNMR δ: 2.39(2H)，2.73(2H), 6.3(2H), 6.9(1H), 9.24(1H)，9.93(1H)ppm。
实施例3 8-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备
在150mL三口瓶中，加入邻羟基苯胺(55kg, 50mol), 氯代丙酰氯(6.5kg, 51mol),1-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐275kg，固体酸催化剂SO4 2-/ SnO2-ZnO 5.5kg，在130℃，搅拌反应12小时，冷却，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体69kg, 收率84%，m.p. 193～195℃。
MS m/z :163(M+)；
IR (KBr): 3223,1642，1587, 1492，1397, 1309，877, 795, 716cm-1；
1HNMR δ: 2.43(2H),2.83(2H),6.7(3H),8.77(1H)，9.63(1H) ppm。
实施例4 6-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备
在150mL三口瓶中，加入对羟基苯胺(55kg, 50mol), 氯代丙酰氯(6.5kg, 51mol),1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐165kg，固体酸催化剂SO4 2-/ SnO2-Fe2O3 25kg，在130℃，搅拌反应5小时，冷却，用二氯甲烷30 L萃取三次，合并二氯甲烷层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体70kg, 收率87%。
实施例5 7-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备
在150mL三口瓶中，加入间羟基苯胺(55kg, 50mol), 氯代丙酰氯(6.5kg, 51mol),1-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐275kg，固体酸催化剂SO4 2-/ SnO2-ZnO 5.5kg，在150℃，搅拌反应3小时，冷却，用甲苯 20 L萃取三次，合并甲苯层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体69kg, 收率84%。
实施例6 8-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备
在150mL三口瓶中，加入邻羟基苯胺(55kg, 50mol), 氯代丙酰氯(6.5kg, 51mol),1-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐275kg，固体酸催化剂S2O8 2-/ SnO2-ZnO 55kg，在130℃，搅拌反应12小时，冷却，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体69kg, 收率84%。
实施例7
一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：在反应釜中依次加入羟基取代苯胺、离子液体、固体酸催化剂和氯代丙酰氯, 所述的离子液体的加入量为羟基取代苯胺物质量的1～10倍，所述的固体酸催化剂的加入量为羟基取代苯胺物质量的0.1～1倍，所述的氯代丙酰氯的加入量为羟基取代苯胺物质量的7～12倍，在100～150℃下搅拌反应，反应时间为1～12小时，反应结束后，冷却，萃取，萃取液浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体产品。
所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述的反应温度优选为110～130℃；所述的反应时间优选为8～10小时。
所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述的固体酸催化剂为下述物质之一：SO4 2-/ SnO2-Fe2O3或S2O8 2-/ SnO2-Fe2O3或SO4 2-/ SnO2-ZnO 或S2O8 2-/ SnO2-ZnO或SO4 2-/ SnO2-Al2O3或S2O8 2-/ SnO2- Al2O3。
所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述的离子液体为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，其中烷基为含碳原子数n=1～18的烷基。
所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：反应结束后的处理进行萃取时，当反应介质使用1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体时，用甲苯萃取反应体系，当用1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体时，用二氯甲烷萃取反应体系。
[0029] 所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述的羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的结构如式（Ⅰ）所示：
所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：本发明所述的制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的反应式如下所示：
所述的a、b、c指的是羟基OH的位置可以不同。
Claims (5)
1.一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：在反应釜中依次加入羟基取代苯胺、离子液体、固体酸催化剂和氯代丙酰氯, 所述的离子液体的加入量为羟基取代苯胺物质量的1～10倍，所述的固体酸催化剂的加入量为羟基取代苯胺物质量的0.1～1倍，所述的氯代丙酰氯的加入量为羟基取代苯胺物质量的7～12倍，在100～150℃下搅拌反应，反应时间为1～12小时，反应结束后，冷却，萃取，萃取液浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体产品。
2.根据权利要求1所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述的反应温度优选为110～130℃；所述的反应时间优选为8～10小时。
3.根据权利要求1所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述的固体酸催化剂为下述物质之一：SO4 2-/ SnO2-Fe2O3或S2O8 2-/ SnO2-Fe2O3或SO4 2-/ SnO2-ZnO 或S2O8 2-/ SnO2-ZnO或SO4 2-/ SnO2-Al2O3或S2O8 2-/ SnO2- Al2O3。
4.根据权利要求1所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述的离子液体为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，其中烷基为含碳原子数n=1～18的烷基。
5.根据权利要求4所述的一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：反应结束后的处理进行萃取时，当反应介质使用1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体时，用甲苯萃取反应体系，当用1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体时，用二氯甲烷萃取反应体系。
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