CN107400106A - 一种5-氟吡喃衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氟吡喃衍生物5‑氟‑N‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃‑3‑胺的制备方法,以2‑(6‑氟‑2‑羟基苯基)乙酸甲酯为起始原料,经过醚化、关环、脱羧、氨化还原反应得到目标产物5,本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法,特别涉及一种5-氟吡喃衍生物5-氟-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺的制备方法。
技术背景
化合物5-氟-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺,结构式为:
本化合物5-氟-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-氟-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺的合成较为困难。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种5-氟吡喃衍生物5-氟-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺的制备方法,以2-(6-氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯为起始原料,经过醚化、关环、脱羧、氨化还原反应得到目标产物5,合成步骤如下:
(1)以2-(6-氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯为起始原料,经过醚化反应得到2,
(2)把2进行关环反应,得到3,
(3)把3进行脱羧反应得到4,
(4)把4进行氨化还原反应得到5,
在一优选的实施方式中,所述的醚化反应制备化合物2所用的试剂选自溴乙酸乙酯;所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙醇钠;所述的脱羧反应制备化合物4所用的还原剂选自氢氧化钠;所述的氨化还原反应制备化合物5所用的还原剂选自甲胺盐酸盐。
在一优选的实施方式中,所述的醚化反应制备化合物2所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺;所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自乙醇;所述的脱羧反应制备化合物4所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺;所述的氨化还原反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中,所述的醚化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃至溶剂的回流温度;所述的脱羧反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度;所述的氨化还原反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种5-氟吡喃衍生物5-氟-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺的制备方法,目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-(6-氟-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯的合成
把17g 2-(6-氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯加入到130ml N,N-二甲基甲酰胺中,加入15g溴乙酸乙酯和12g碳酸钾,加热搅拌回流,冷却至室温,加入水和乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,得到10g 2-(6-氟-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯。
(2)5-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯的合成
把10g 2-(5-氟-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯加入到70ml乙醇中,降温至0℃,加入8g乙醇钠,加热搅拌回流反应3小时,冷却室温,浓缩,加入水和乙酸乙酯萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩得到7g 6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯。
(3)6-氟-2H-色烯-3(4H)-酮的合成
把7g 6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到80mlN,N-二甲基甲酰胺中,加入5g氢氧化钠,加热回流搅拌24小时,过滤,再加入水和乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得4g 6-氟-2H-色烯-3(4H)-酮。
(4)6-氟-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺的合成
把4g 6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到30ml甲醇中,加入3g甲胺盐酸盐,室温搅拌20小时,再加入4g硼氢化钠,室温搅拌3小时,过滤,再加入水和乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得2.1g 6-氟-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺。
Claims (4)
1.一种5-氟吡喃衍生物5-氟-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺的制备方法,以2-(6-氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯为起始原料,经过醚化、关环、脱羧、氨化还原反应得到目标产物5,合成路线如下:
2.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的醚化反应制备化合物2所用的试剂选自溴乙酸乙酯;所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙醇钠;所述的脱羧反应制备化合物4所用的还原剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的一种或几种的混合物;所述的氨化还原反应制备化合物5所用的还原剂选自甲胺盐酸盐。
3.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的醚化反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物;所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物;所述的脱羧反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物;所述的氨化还原反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的醚化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃至溶剂的回流温度;所述的脱羧反应制备化合物4所用的温度是室温至溶剂的回流温度;所述的氨化还原反应制备化合物5所用的温度是室温。
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