CN107353211A

CN107353211A - 烯胺化物的合成方法及芳香醛类化合物的合成方法

Info

Publication number: CN107353211A
Application number: CN201710419195.7A
Authority: CN
Inventors: 洪浩; 卢江平; 魏福亮; 张恩选
Original assignee: Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd
Current assignee: Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd
Priority date: 2017-06-06
Filing date: 2017-06-06
Publication date: 2017-11-17

Abstract

本发明提供了一种烯胺化物的合成方法及芳香醛类化合物的合成方法。烯胺化物的合成方法包括将起始原料A与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛形成混合溶液；以及将混合溶液连续送入连续化反应器中进行烯胺化反应得到烯胺化物B，且在进行烯胺化反应时连续将烯胺化物B从连续化反应器中排出；起始原料A具有式(1)所示的结构式，烯胺化物B具有式(2)所示的结构式。通过将反应原料的混合溶液连续送入反应器的方式进行烯胺化反应实现了烯胺化反应的连续化，进而也实现了芳香醛类化合物的连续化生产，缩短了反应时间，提高了反应效率。该连续化反应方法可根据实际情况随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷。

Description

烯胺化物的合成方法及芳香醛类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体而言，涉及一种烯胺化物的合成方法及芳香醛类化合物的合成方法。

背景技术

芳香醛类化合物是重要的有机合成中间体，广泛应用于生物、医药、农药、材料等领域。也因含有易于修饰的醛基，而成为构筑各类杂环化合物的经典有机分子骨架。例如：酚性芳香醛是重要的香料和催化剂合成中间体。2-硝基-4-氯苯甲醛是合成抗艾滋病药物siamenol的重要中间体。4-硝基苯甲醛和4-氰基苯甲醛被广泛应用于合成天然产物和活性药物等。

传统制备含给电子取代基芳香醛，较经典的方法之一为Remier-Tiemann反应，即在碱性质子性溶剂中发生芳香亲电取代反应，然而该反应通常存在许多不足，如需要较浓的碱性溶液、过量的氯仿、反应只能得到中等产率产物以及产物选择性较差等限制。1994年Robert Aldred等发现多聚甲醛在氯化镁的催化下可对苯酚进行甲酰化，并得到不错收率的产品，自此该方法迅速被推广而来。

相对而言，制备含吸电子基团的芳香醛类化合物较为多样。主要可分为(1)水解法，即以含吸电子基的甲苯衍生物为原料，经氯化(或溴化)后再水解得到相应的芳香醛。(2)直接硝化法，此类方法主要应用于合成含硝基的芳香醛。该工艺不仅需要消耗大量的浓硫酸，污染环境，同时还会产生异构体对硝基苯甲醛，给产物的分离和提纯带来了困难。(3)直接氧化侧链法以及(4)间接电氧化法等。

综上可知，现有技术中的吸电子基团芳香醛的合成方法存在以下缺点：(1)传统制备含吸电子基芳香醛需要使用环境不友好，高危高毒原料，如溴化法使用大量溴素，硝化法使用大量的浓硫酸等，操作危险，且腐蚀反应设备。(2)现有的烯胺化反应采用玻璃釜进行反应，对设备耐压耐温要求高，反应时间长，效率低，无法满足大量工业生产要求。(3)且多数烯胺化反应步骤产率较低，需要额外的添加剂或催化剂才能反应。

因此，对于吸电子基团芳香醛的合成而言，如何开发一种高效简捷的制备方法一直是人们研究的热点。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种烯胺化物的合成方法及芳香醛类化合物的合成方法，以解决现有技术中烯胺化物合成方法效率低的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种烯胺化物的合成方法，该合成方法包括将起始原料A与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛形成混合溶液；以及将混合溶液连续送入连续化反应器中进行烯胺化反应，得到烯胺化物B，并且在进行烯胺化反应时连续将烯胺化物B从连续化反应器中排出；其中，起始原料A具有式(1)所示的结构式：

烯胺化物B具有式(2)所示的结构式：

上述式(1)和式(2)中，n＝0～1，不同位置的X各自独立地选自N、S、O或C；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、烷基、芳基、硝基、卤素、酯基、氰基或三氟甲基，R¹、R²、R³和R⁴相同或不相同。

进一步地，在将混合溶液送入连续化反应器进行烯胺化反应的步骤之前，合成方法还包括：将连续化反应器加热至165～180℃，优选为170～175℃的步骤；加热优选采用油浴的方式进行，更优选采用循环油浴的方式进行；进一步优选地，连续化反应器为盘管反应器。

进一步地，在加热步骤后，以及将混合溶液送入连续化反应器进行烯胺化反应的步骤之前，合成方法还包括：在170～175℃温度下，将保护溶剂送入连续化反应器中，并使连续化反应器内的压力为1.0～1.5MPa；优选地，保护溶剂选自二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

进一步地，按照1.50～3.5g/min的进料速度，优选按照1.8～2.5g/min的进料速度将混合溶液连续送入连续化反应器中进行烯胺化反应，得到烯胺化物B。

进一步地，进入连续化反应器中的混合溶液的停留时间为60～150min，优选为80～120min。

进一步地，烯胺化物B包括第一部分和第二部分，连续将烯胺化物B从连续化反应器中排出的步骤包括将混合溶液连续送入连续化反应器中，并在进行烯胺化反应时连续将第一部分的烯胺化物B排出；用保护溶剂对反应器中的第二部分的烯胺化物B进行置换以连续排出第二部分的烯胺化物B；优选地，保护溶剂选自二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

进一步地，在得到烯胺化物B之后，合成方法还包括对烯胺化物B进行冷却搅拌的步骤；优选冷却搅拌的步骤包括：将烯胺化物B置于0～10℃的温度下进行冷却搅拌，冷却搅拌的时间为0.5～1.0h以使烯胺化物B结晶析出。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种芳香醛类化合物的合成方法，该合成方法包括：合成烯胺化物B；以及将烯胺化物B制备成醛类化合物C；其中，烯胺化物B采用上述任一种合成方法合成，醛类化合物C具有式(3)所示的结构式：

式(3)中，n＝0～1，不同位置的X各自独立地选自N、S、O或C；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、烷基、芳基、硝基、卤素、酯基、氰基或三氟甲基，R¹、R²、R³和R⁴相同或不相同。

进一步地，将烯胺化物B制备成醛类化合物C的步骤包括对烯胺化中间体B进行氧化处理，得到醛类化合物C。

进一步地，采用氧化剂对烯胺化中间体B进行氧化处理，优选氧化剂选自高碘酸钠、次氯酸钠或双氧水。

应用本发明的技术方案，通过将反应原料的混合溶液连续送入反应器的方式进行烯胺化反应，实现了烯胺化反应的连续化，缩短了反应时间，提高了反应效率。该连续化反应相对于传统的釜式反应，一方面可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷；另一方面极大程度上解决了因温度高、体系压强增大，反应设备难以承受的问题，降低了反应的危险程度。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。

本申请的芳香酚类化合物为取代的芳香酚类化合物，同样地，芳香醛类化合物也为取代芳香醛类化合物。

如背景技术所提到的，现有技术中芳香醛类化合物的合成方法，尤其是含吸电子基团的芳香醛类化合物的合成方法存在反应效率低的缺陷，为改善这一状况，在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种烯胺化物的合成方法，该合成方法包括：将起始原料A与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛形成混合溶液；将混合溶液连续送入连续化反应器中进行烯胺化反应，得到烯胺化物B，并且在进行烯胺化反应时连续将烯胺化物B从连续化反应器中排出；其中，起始原料A具有式(1)所示的结构式：

烯胺化物B具有式(2)所示的结构式：

上述式(1)和式(2)中，n＝0～1，不同位置的X各自独立地选自N、S、O或C；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、烷基(alkyl)、芳基(aryl)、硝基(-NO₂)、卤素(halogen)、酯基(Ester)、氰基(Cyano)或三氟甲基，R¹、R²、R³和R⁴相同或不相同。

上述合成方法，通过将反应原料的混合溶液连续送入反应器的方式进行烯胺化反应，实现了烯胺化反应的连续化，缩短了反应时间，提高了反应效率。该连续化反应相对于传统的釜式反应，一方面可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷；另一方面极大程度上解决了因温度高、体系压强增大，反应设备难以承受的问题，降低了反应的危险程度。

上述合成方法中，混合溶液由反应起始原料溶解于溶剂中形成，具体所使用的溶剂根据起始原料种类进行合理选择即可，比如，当起始原料为2-硝基甲苯时，采用DMF作为溶剂。具体起始原料A与溶剂之间的用量比以起始原料A能够溶解为准，比如可以按照起始原料A与溶剂的质量体积比(g:ml)为1：10～20的比例进行溶解。而混合溶液中，起始原料A与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的用量按照有利于使反应超产物方向移动的比例进行添加即可，为了使起始原料A更多更彻底地被烯胺化，优选起始原料A与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的质量比为1:3～5的比例混合，更优选质量比为1:3。

上述合成方法通过将混合溶液送入连续化反应器进行烯胺化反应实现对烯胺化物B的连续化合成，提高了生产效率。因而，在将混合溶液送入该连续化反应器之前的任何有利于提高反应效率，缩短反应时间的操作均适用于本申请。在本申请一种优选的实施例中，在将混合溶液送入连续化反应器进行烯胺化反应的步骤之前，该合成方法还包括：将连续化反应器加热至165～180℃，优选为170～175℃的步骤；加热优选采用油浴的方式进行，更优选采用循环油浴的方式进行；进一步优选地，连续化反应器为盘管反应器。

上述优选的实施例中，通过先将连续化反应器加热至烯胺化反应所需的温度条件，能够使得反应混合溶液一进入反应器即可反应，提高反应效率。此外还可以避免逐步升温过程中使反应混合原料蒸发或者在低温下生成非目的产物。在165～180℃下进行烯胺化反应能够有效缩短反应时间，而在170～175℃下进行烯胺化反应原料可实现最大转化。对于具体的加热方式不限，只要能够对连续化反应器加热至上述温度范围即可。而采用油浴的方式进行加热有助于保温稳定，循环油浴能够节约加热介质的用量，减少能耗。连续化反应器采用盘管反应器具有耐高温、耐压，耐酸碱等优势。

为了进一步提高反应效率，在本申请一种优选的实施例中，在加热步骤后，以及将混合溶液送入连续化反应器进行烯胺化反应的步骤之前，该合成方法还包括：将保护溶剂送入连续化反应器中，并使连续化反应器内的压力为1.0～1.5MPa。

上述优选的实施例，通过进一步净化连续化反应的环境条件，将连续化反应器中可能存在的杂质等不良环境对烯胺化反应的影响降到最小，使混合溶液在反应器中以较佳的条件进行反应。并且，将连续化反应器内的压力控制在1.0～1.5MPa内，能够使反应体系在高温下稳定流经盘管，进而有助于提高反应速率。

上述对烯胺化反应的保护溶剂为常用的保护溶剂，包括但不仅限于二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

上述连续化反应的步骤中，混合溶液的进料速度取决于盘管反应器的容量以及保留时间，与其他无关，如果反应器容量已定，保留时间固定，则进料速度是一个固定值，且是一一对应关系。因而进料速度可以根据反应器容量和保留时间进行合理设置。在一种优选的实施例中，按照1.50～3.5g/min的进料速度，优选按照1.8～2.5g/min的进料速度将混合溶液连续送入连续化反应器中进行烯胺化反应，得到烯胺化物B。

上述烯胺化物的合成方法中，根据反应物原料种类的不同合理设置进入连续化反应器的混合溶液的反应时间。在本申请一种优选的实施例中，进入连续化反应器中的混合溶液的保留时间为60～150min，优选为80～120min。此处的停留时间是指T1时刻进入连续化反应器中的混合溶液在T2时刻以烯胺化物B排出的时间差。

上述连续化反应过程中，随着原料混合溶液连续进入连续化反应器中进行反应，反应产物也连续化地从连续化反应器排出，直到作为原料的混合溶液的最后一部分进入连续化反应器之后，为实现这部分原料的反应产物的连续化排出，可以采用现有连续化生产工艺中的产物排出方式进行排出，只要这种连续化排出方式对产物性能无不良影响即可。

在一种优选的实施例中，烯胺化物B包括第一部分和第二部分，连续将烯胺化物B从连续化反应器中排出的步骤包括：将混合溶液连续送入连续化反应器中，并在进行烯胺化反应时连续将第一部分的烯胺化物B排出；用保护溶剂对反应器中的第二部分的烯胺化物B进行置换以连续排出第二部分的烯胺化物B；优选地，保护溶剂的体积为连续化反应器体积的1.5～3倍，更优选为2倍。

上述优选实施例中，当原料陆续送入连续化反应器进行反应生成烯胺化物B时，后进入连续化反应器的混合溶液能够将反应产物烯胺化物B逐渐排出，而当最后一部分的混合溶液送入连续化反应器后，采用形成混合溶液的保护溶剂对最后一部分的混合溶液的反应产物进行置换，从而既能实现对反应产物的连续化排出，又由于使用的是保护溶剂，对反应产物的性能无不利影响，因而提高了反应效率。

根据合成的烯胺化物B的后续应用目的的不同，可以进行不同的后处理步骤。在一种优选的实施例中，在得到烯胺化物B之后，该合成方法还包括：对烯胺化物B进行冷却搅拌的步骤；优选冷却搅拌的步骤包括：将烯胺化物B置于0～10℃的温度下进行冷却搅拌，却搅拌的时间为0.5～1.0h。

上述优选实施例中，对连续排出的烯胺化物B进行冷却搅拌以使烯胺化物B降温析出，抽滤得到红棕色粉末状固体，方便存储。而将冷却的温度控制在0～10℃的范围内的原因是产品在此温度范围内析晶完全，同时搅拌是加速冷却促进析出，具体搅拌时间可以根据需进行合理设置，在0.5～1.0h即可实现析出。

在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种芳香醛类化合物的合成方法，该合成方法包括合成烯胺化物B；将烯胺化物B制备成芳香醛类化合物C；其中，烯胺化物B采用上述任一种合成方法合成；醛类化合物C具有式(3)所示的结构式：

式(3)中，n＝0～1，不同位置的X各自独立地选自N、S、O或C；R¹、R²、R³、R⁴各自独立地选自H、烷基(alkyl)、芳基(aryl)、硝基(-NO₂)、卤素(halogen)、酯基(Ester)、氰基(Cyano)或三氟甲基，上述R¹、R²、R³和R⁴相同或不相同。

上述醛类化合物的合成方法，通过采用连续化合成烯胺化物B，实现了烯胺化反应的连续化，缩短了反应时间，提高了反应效率。在此基础上将烯胺化物B制备成芳香醛类化合物C，同样提高了醛类化合物的合成效率。该连续化反应相对于传统的釜式反应，一方面可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷；另一方面极大程度上解决了因温度高、体系压强增大，反应设备难以承受的问题，降低了反应的危险程度。

上述醛类化合物的合成方法中，将烯胺化物B制备成芳香醛类化合物C的步骤采用现有的制备方法即可。在本申请一种优选的实施例中，烯胺化物B制备成芳香醛类化合物C的步骤包括：对烯胺化中间体B进行氧化处理得到醛类化合物C。优选地，采用氧化剂进行氧化处理，更优选氧化剂选自高碘酸钠、次氯酸钠或双氧水。

上述优选实施例中，通过对烯胺化物B进行氧化得到相应的醛类化合物。具体的氧化剂采用具有氧化功能的试剂即可，上述氧化剂氧化性比较强，且来源易得。

下面以一种典型实施例来进一步说明本申请的烯胺化物和醛类化合物的合成方法。具体合成路线如下：

步骤一：

(1)设备规格：

250mL盘管，直径6mm进料速度＝2.0g/min；保留时间＝120min，出口背压1.5±0.5MPa(盘管材质为钢质)，循环油浴，50ml柱塞泵，5000g天平，1.0L加料瓶。

(2)烯胺化物的合成步骤：

混合溶液：向打料瓶中加入2-硝基甲苯13.7g，10vol DMF以及41.1g(3.0g/g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)，摇匀待用。将盘管反应器外浴温度升至170℃，向盘管反应器中泵入DMF，体系背压稳定为止，将混合溶液连接在泵1上，设置保留时间120min，进料速度1.90g/min向盘管反应器中打料。从盘管反应器出口出来的体系直接进入接收瓶中。混合溶液全部泵入反应器后，保持流速不变，用相当于二倍盘管反应器体积的DMF置换反应体系。置换完毕后关泵及反应外浴油浴。后处理，控温0～10℃，搅拌下向体系中缓慢加入10vol纯化水，保温搅拌0.5～1.0h，产析出，抽滤得到红棕色粉末状固体17.49g，收率91％。

步骤二：

控温20～30℃，向四口瓶中加入上述N，N-二甲基-2-硝基-苯乙烯胺，6.33g/gDMF，搅拌至固体全溶。向另一四口瓶中加入8.23g/g纯化水、1.99g/g高碘酸钠，搅拌下升温至40～55℃，滴加N，N-二甲基-2-硝基苯乙烯胺溶液。于40～55℃保温反应HPLC跟踪至原料≤0.5面积％。将体系降温至0～10℃，向体系中滴加16.08g/g纯化水，保温2～4h。体系抽滤，以2g/g纯化水淋洗滤饼，滤饼烘干得产品11.19g，收率82％。

上述实施例以含有吸电子基团的甲苯类化合物为原料，通过连续化的盘管反应器作为反应设备，与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)烯胺化，进一步经过氧化制备各类含吸电子基芳香醛，该反应保留时间短，反应产率高，后处理操作简单，具有良好的官能团兼容性。

该方案根据现有合成工艺，通过两步反应，即可制备一系列取代的芳香醛类化合物，不仅分离收率大于80％；部分底物放大后工艺稳定，重复性强，且底物适用范围广。而且成本低，对环境友好，为各类取代的芳香醛合成提供了一条高效合成途径。

下面进一步结合具体的实施例来说明本申请的有益效果。需要说明的是，下列实施例中

实施例1

(一)烯胺化物的合成步骤：

混合溶液：向打料瓶中加入2-硝基甲苯13.7g，10vol DMF以及41.1g(3.0g/g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，摇匀待用。

将盘管反应器外浴温度升至175℃，向盘管反应器中泵入DMF，体系背压达到0.5MPa且稳定为止，将混合溶液连接在泵上，设置进入盘管反应器的混合溶液在反应器内的平均停留时间为120min，进料速度1.90g/min向盘管反应器中打料。从盘管反应器出口出来的体系直接进入接收瓶中。混合溶液全部泵入反应器后，保持流速不变，用相当于二倍盘管反应器体积的DMF置换反应体系。置换完毕后关泵及反应外浴油浴。然后将反应产物置于0℃下，并在搅拌条件下向体系中缓慢加入10vol纯化水，保温搅拌0.5h，产物析出，抽滤得到红棕色粉末状固体(N，N-二甲基-2-硝基苯乙烯胺)17.49g，收率91％。

(二)以高碘酸钠为氧化剂，对步骤(一)的产物进行氧化，得到芳香醛。

在20℃的温度下，向四口瓶中加入上述N，N-二甲基-2-硝基-苯乙烯胺，6.33g/gDMF，搅拌至固体全溶。向另一四口瓶中加入8.23g/g纯化水、1.99g/g高碘酸钠，并在搅拌条件下升温至40℃，然后其中滴加N，N-二甲基-2-硝基苯乙烯胺溶液。滴加完毕后，将体系置于40℃保温反应，并通过HPLC跟踪至原料剩余小于≤0.5面积％(指HPLC检测中，原料积分面积占体系总面积的比例)。将体系降温至0℃，向体系中滴加16.08g/g纯化水，保温2h。体系抽滤，以2g/g纯化水淋洗滤饼，滤饼烘干得产品11.19g，收率82％。

其余实施例利用表1中的原料，以及表2中的反应条件进行制备，具体制备产物经核磁检测，检测结果如下：

实施例1～6及10：

2-硝基苯甲醛¹H NMR(500MHz,CDCl₃₎δ＝10.43(s,1H),8.13(m,1H),7.96(m,1H),7.80(m,2H)。

实施例7：4-甲酰基苯腈：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ＝10.10(s,1H),8.01(m,2H),7.86(m,2H)。

实施例8：

4-氯-2-硝基苯甲醛：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ＝10.39(s,1H),8.11(d,J＝1.95Hz,1H),7.95(d,J＝8.25Hz,1H),7.77(m,1H)。

实施例9：

4-硝基苯甲醛：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ＝10.17(s,1H),8.41(d,J＝1.95Hz,1H),7.95(m,2H),8.08(m,2H)。

对上述各实施例的产物收率和单位时间内的产量进行统计，统计结果见表3。

表1：

	起始原料A		保护溶剂	氧化剂
					实施例1	2-硝基甲苯	DMF-DMA	DMF	高碘酸钠
实施例2	2-硝基甲苯	DMF-DMA	DMF	高碘酸钠
					实施例3	2-硝基甲苯	DMF-DMA	CH₃CN	高碘酸钠
实施例4	2-硝基甲苯	DMF-DMA	DMAc	高碘酸钠
					实施例5	2-硝基甲苯	DMF-DMA	NMP	高碘酸钠
实施例6	2-硝基甲苯	DMF-DMA	DMF	高碘酸钠
					实施例7	4-氰基甲苯	DMF-DMA	CH₃CN	双氧水
实施例8	2-甲基-4-氯硝基苯	DMF-DMA	DMAc	次氯酸钠
					实施例9	4-硝基甲苯	DMF-DMA	NMP	高碘酸钠
实施例10	2-硝基甲苯	DMF-DMA	DMF	高碘酸钠

表2：

表3：

对比例

与实施例1的原料相同，采用现有技术中的釜式反应器进行反应，以1mol原料为准，反应时间与实施例1的总时间相同时，其产物收率为50％，单位时间内的产量为3.97g/h。从上述实施例1至9及对比例的效果数据即可看出，本申请的实施例具有较高的收率，且单位时间内的产量也显著提高。

从上述实施例1～6可以看出，参与反应的底物相同时，停留时间和加热温度均对产物的收率较大有影响，但在本申请优选条件范围内对应产物的收率和单位时间内的产量更高。

从实施例1～6与实施例7～9的比较可以看出，不同反应底物的活性不同，反应收率也有差别，单位时间内的产量也随反应底物的不同而存在一定差异。

从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：

(1)通过利用连续化设备，以邻位含有吸电子基团的甲苯及其衍生物为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)进行连续化反应实现烯胺化。

(2)本发明方案第一步烯胺化步骤，反应时间短，应产率高，后处理操作简单，总合成路线成本低，对环境友好，为各类取代的芳香醛合成提供了一条高效合成途径。

(3)本专利合成方法通用性强，对于含有富电子或缺电子取代基的芳基或杂芳香醛的合成，均能获得较高的收率，具有良好的官能团兼容性。

(4)连续化设备的使用，节约了人力成本，有益于工业放大生产。

(5)连续化设备的使用，极大程度上解决了因温度高，体系压强增大，反应设备难以承受的问题，反应危险程度降低。

(6)该连续化反应相对传统反应，可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种烯胺化物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：

将起始原料A与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛形成混合溶液；

将所述混合溶液连续送入连续化反应器中进行烯胺化反应，得到烯胺化物B，并且在进行所述烯胺化反应时连续将所述烯胺化物B从所述连续化反应器中排出；

其中，所述起始原料A具有式(1)所示的结构式：

所述烯胺化物B具有式(2)所示的结构式：

上述式(1)和式(2)中，n＝0～1，不同位置的X各自独立地为N、S、O或C；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、烷基、芳基、硝基、卤素、酯基、氰基或三氟甲基，所述R¹、R²、R³和R⁴相同或不相同。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在将所述混合溶液送入所述连续化反应器进行烯胺化反应的步骤之前，所述合成方法还包括：将所述连续化反应器加热至165～180℃、优选为170～175℃的步骤；所述加热优选采用油浴的方式进行，更优选采用循环油浴的方式进行；进一步优选地，所述连续化反应器为盘管反应器。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，在所述加热步骤后，以及将所述混合溶液送入所述连续化反应器进行烯胺化反应的步骤之前，所述合成方法还包括：在170～175℃温度下，将保护溶剂送入所述连续化反应器中，并使所述连续化反应器内的压力为1.0～1.5MPa；

优选地，所述保护溶剂选自二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，按照1.50～3.5g/min的进料速度，优选按照1.8～2.5g/min的进料速度将所述混合溶液连续送入所述连续化反应器中进行所述烯胺化反应，得到所述烯胺化物B。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，进入所述连续化反应器中的所述混合溶液的停留时间为60～150min，优选为80～120min。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述烯胺化物B包括第一部分和第二部分，连续将所述烯胺化物B从所述连续化反应器中排出的步骤包括：

将所述混合溶液连续送入所述连续化反应器中，并在进行所述烯胺化反应时连续将所述第一部分的烯胺化物B排出；

用保护溶剂对所述反应器中的所述第二部分的烯胺化物B进行置换以连续排出所述第二部分的烯胺化物B；

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，在得到所述烯胺化物B之后，所述合成方法还包括：

对所述烯胺化物B进行冷却搅拌的步骤；

优选所述冷却搅拌的步骤包括：将所述烯胺化物B置于0～10℃的温度下进行冷却搅拌，所述冷却搅拌的时间为0.5～1.0h以使所述烯胺化物B结晶析出。

8.一种芳香醛类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：

合成烯胺化物B；以及

将所述烯胺化物B制备成醛类化合物C；

其中，所述烯胺化物B采用权利要求1至7中任一项所述的合成方法合成，所述醛类化合物C具有式(3)所示的结构式：

式(3)中，n＝0～1，不同位置的X各自独立地选自N、S、O或C；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、烷基、芳基、硝基、卤素、酯基、氰基或三氟甲基，所述R¹、R²、R³和R⁴相同或不相同。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，将所述烯胺化物B制备成醛类化合物C的步骤包括：

对所述烯胺化中间体B进行氧化处理，得到所述醛类化合物C。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，采用氧化剂对所述烯胺化中间体B进行所述氧化处理，优选所述氧化剂选自高碘酸钠、次氯酸钠或双氧水。