CN107663161A - 一种苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺，创新性地将重氮化、还原和酸解成盐三步反应有机地整合在一起，以苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸为原料，连续依次经重氮化、还原和酸解成盐三步反应得到苯肼衍生物的盐，所述的合成工艺在一个一体化反应器中进行，是一种集成式的解决方案。在所述一体化反应器的进料口不间断加入反应原料，在一体化反应器中连续依次进行重氮化、还原和酸解成盐反应，在所述一体化反应器出料口不间断得到苯肼衍生物的盐，反应总时间≤20min。与传统的生产工艺相比，反应总时间大大缩短，安全性大幅度提高，而且反应过程和反应产物中均不包含反应副产物（例如，重氮氨基化合物、还原反应中间体），所述的连续流工艺不包含额外的纯化步骤，就可制得纯度高达99%以上的高纯度产品。

Description

一种苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及一种苯肼类盐的连续流合成工艺。
背景技术
苯肼由赫尔曼·埃米尔·费歇尔于1875年首次合成，是第一个合成的肼衍生物。随着杂环化合物研究的深入和应用的不断拓展，取代苯肼类化合物的应用领域十分广泛，在医药方面可以合成抗菌类新药、治疗糖尿病、抗癌药物、抗病毒药物、抗高血压药等，在农药方面可以合成杀虫、杀菌和除草剂等，在燃料行业、电荷传输材料、聚合物等行业也应用十分广泛。
取代苯肼系列化合物的生产工艺相似，主要是芳香胺的重氮化反应，再经亚硫酸钠或氯化亚锡还原等就得到各种取代苯肼化合物，一套生产设备就可以生产一系列取代苯肼产品，设备等投资不大，产品附加值高，在集约化下可以实现设备的充分利用，实现产能利用最大化。同时，苯肼盐及取代苯肼盐(如对氯苯肼盐酸盐等)是重要的医药、农药中间体，至今基本未见高纯度产物工业化合成一体化的合成工艺。随着医药、农药、染料行业的蓬勃发展，市场对各种取代苯肼化合物的需求将越来越大，所以开发系列取代苯肼化合物的连续生产工艺具有现实意义和远大的前景。
目前，苯肼盐及取代苯肼盐的合成路线，主要以苯胺类化合物、重氮化试剂、还原剂(氯化亚锡或亚硫酸钠等)和酸为原料，依次经过重氮化、还原和酸解成盐三步反应，得到苯肼类盐，反应具体步骤如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H， -COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；A选自HCl，HBr，H2SO4，HNO3， H3PO4，HOOC-COOH。
酸解成盐后的产品中常常会产生副产物(例如，重氮氨基化合物、还原反应中间体、还原反应产物即化合物3)，需要再增加一步纯化步骤(例如，通过有机溶剂(例如甲苯)萃取、洗涤(例如酸洗或水洗)、重结晶等)来去除这些副产物提高最终产品(苯肼盐及取代苯肼盐)的纯度。所述的副产物参见如下所述的化合物5、化合物6、化合物7。
目前，上述合成路线主要采用间歇工艺生产苯肼盐及取代苯肼盐，第一步重氮化反应在反应釜中完成，重氮化反应过程中和反应后釜内会存有大量的重氮盐，由于重氮盐热稳定性很差，极易分解发生***，这使得生产过程存在极大的安全隐患，也限制了苯肼盐及取代苯肼盐的生产产能，无法进一步扩大生产规模；为保证生产安全，大部分间歇工艺的重氮化反应控制在低温下(例如，0～10℃)进行，这增加了生产过程的能耗，多次升降温操作，不仅使得操作繁琐，而且也降低了生产效率。此外，使用氯化亚锡作为还原剂的合成路线，还存在收率很低，试剂昂贵，污染严重等问题，且主要用于实验室制备，基本没有工业化意义；使用亚硫酸钠等盐作为还原剂的合成路线，需要用氢氧化钠调节pH值到6～7，控制不好会有沥青状副产物产生，操作难度大。
所谓间歇工艺(batch process)是将原料加入反应器后，等待一定时间(包括每个步骤反应的时间、降温时间、升温时间、保温时间、以及各操作的间隔等待时间等)，反应达到一定要求后，一次卸出产品，即产品的生产方式是间隔成批次的，并且每批次只能生产有限的固定数量的产品(其数量取决于反应器容积的大小)。间歇工艺的反应总时间是指从原料到制得产品的总时间，包括每个步骤的加料时间，反应时间，卸料时间，转料时间，降温时间、升温时间、保温时间以及各操作的间隔等待时间等。间歇工艺操作过程中反应器内物料(包括中间产物、最终产物)的组成、温度等状态参数会随时间变化，是非稳态过程，生产过程和产品质量具有很大的不确定性，直接导致下游产品的质量不稳定，难以控制。
间歇工艺最重要的特征有两点，一是过程中存在“停留”或“中断”，二是产品生产是间隔开的，即产品存在批次并且一个批次生产只能得到固定数量的产品。也就是，对于每一批次的生产，固定数量的原料按照反应步骤的顺序进行反应，最终得到有限的固定数量的产品(产物)；然后再投入固定数量的原料，按照同样的步骤进行下一批次的反应，制得有限的固定数量的产品。
间歇工艺实现的方式有两种：1)分别用多个反应器(例如，烧瓶、反应釜等)实现，每一步反应在一个反应器中进行；2)用一个反应器(例如，烧瓶、反应釜等)，在该反应器中依次完成每步反应，反应过程中需要根据反应进程依次添加多个原料，也就是每一步反应后，就会有“停留”，等待进一步添加后续反应的原料。有的文献也把方式2)称作连续(continuous)，其实质也是间歇的，因为过程中存在“停留”，需等待加料，或者需要为下一步反应调节到合适的温度(例如，升温、降温或保温)。
近年来，也有一些报道采用“连续化”反应生产苯肼盐及取代苯肼盐的尝试，通过现有装置和工艺方法的改进，或者在某些步骤中采用连续操作，仅仅在一定程度上解决了重氮化反应面临的高风险，某些步骤生产操作繁琐等问题，但由于无法实现全工艺流程(重氮化、还原和酸解成盐)的连续，整个工艺实质上仍属于间歇工艺，所以效果并不理想。
中国专利CN101209980A和CN101550091A分别公开了一种可用于工业化生产的、以“一锅煮”连续操作反应方式分别制备4-三氟甲基苯肼盐酸盐和4-氰基苯肼盐酸盐的方法，重氮化、还原两步反应连续操作，在盐酸水溶液中经亚硝酸钠重氮化反应制得重氮盐酸盐，继而用还原剂氯化亚锡溶液进行还原反应，再过滤洗涤得到相应的取代的苯肼盐酸盐，产率可达到75％以上。然而，这种所谓“连续”反应中的每步反应仍然使用的是传统间歇釜式反应器，“一锅煮”实际上是在同一个反应釜中先后完成两步反应，避免了多个反应釜配合的转釜操作，但因为过程中仍存在“停留”，如等待反应时间或等待加料时间等，或者需要为下一步反应调节到合适的温度(例如，升温、降温或保温)，其实质也是间歇的，仍然属于间歇工艺(如前所述的间歇工艺的第二种方式)。
中国专利CN106316879A公开了一种可用于工业化生产的连续加反应釜式的操作方式制备苯肼盐酸盐的方法，虽然重氮化阶段是连续操作，但是还原阶段和酸解阶段仍然使用反应釜，这两步工艺还是间歇的，合成苯肼盐酸盐的全工艺流程实质上仍是间歇反应工艺。虽然重氮化阶段为连续操作，部分解决了重氮化反应面临的安全风险，但是，一方面该方法的还原步骤和酸解步骤总共需要数小时，导致工艺过程总反应时间较长；另一方面，酸析后还需经历中和、蒸馏等纯化步骤。因此该工艺为间歇反应工艺，并且未能根本上解决间歇工艺反应时间长，生产效率低下，酸析后产物纯度低需要纯化步骤，生产能耗大、成本高的问题。
论文Org.Process Res.Dev.2015,19,892和中国专利CN104744295A公开了一种可用于工业化生产的管道连续加反应釜式的操作方式制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法，虽然重氮化和还原阶段是连续操作，但还是存在以下问题：1)以上方法的酸解阶段仍然依赖反应釜(酸化釜)；2)反应时间太长，在加入浓盐酸水解之前就需要1.5～3小时，再包括水解所需要的时间将超过2小时；3)水解完成后仍然需要纯化步骤，并且使用了有机溶剂萃取，有潜在环境污染和环保风险。可见上述合成邻乙基苯肼盐酸盐的全工艺流程实质上仍是间歇工艺，仍然无法避免上述间歇工艺过程时间长，操作繁琐，生产效率低，酸解成盐后产物纯度低需要纯化步骤，能耗大、成本高的问题。
现有装置和工艺方法的改进，在一定程度上解决了苯肼盐及取代苯肼盐生产中重氮化步骤面临的高风险以及重氮化和还原步骤的连续操作问题，仍然存在以下问题：
1、现有苯肼盐及取代苯肼盐合成工艺均包含有多个或一个间歇步骤，无法成为全连续工艺流程，加之还原步骤和酸解成盐步骤通常会在100℃下进行，反应速率较慢，导致全工艺流程反应时间长，降低了生产效率，增加了生产过程的能耗和成本。
2、现有工艺由于反应时间长，副产物多等原因，酸解成盐后的产物苯肼盐及取代苯肼盐纯度不高，一般在90％左右。生产中往往需要增加额外纯化步骤(例如，通过有机溶剂 (例如甲苯)萃取、洗涤(例如酸洗或水洗)、重结晶等)，方可得到高纯度的苯肼盐及取代苯肼盐。虽然经纯化后产品纯度也能够达到98％以上，但这又进一步降低了产品收率(通常为80％左右)和生产效率，增加了生产成本。
3、现有技术还未见在保证产品的高纯度、高收率和高生产效率的条件下，利用一个反应器完成不同苯肼盐及取代苯肼盐产品的生产。即现有工艺及其反应器灵活性差，无法同时满足不同苯肼盐及取代苯肼盐生产中高效、优质和广泛适用性的要求。
现有工艺酸解成盐步骤一般仍是间歇工艺。这主要是由于：一是加入酸的间歇操作方式和较低的反应温度(大多不超过100℃)使得反应速率慢、反应时间长，造成化合物6和化合物7大量累积；二是较低的反应温度也降低了化合物6、化合物7和产品苯肼盐及取代苯肼盐在反应体系中的溶解度。上述问题最终导致化合物6、化合物7和苯肼盐及取代苯肼盐在反应体系中大量析出，而大量固体的存在潜在的堵塞风险，使得连续技术无法应用。
另外需要指出的是，上述酸解成盐步骤现有技术反应条件即使实现连续操作，也由于反应时间过长，增加了连续工艺设备应用的技术成本，阻碍了连续工艺技术实际工业化应用。
虽然苯肼盐及取代苯肼盐的生产工艺有一定相似，其反应步骤主要是苯胺或取代苯胺先重氮化，再经亚硫酸钠或氯化亚锡还原和酸解成盐就得到苯肼盐及取代苯肼盐。但是，不同苯肼盐及取代苯肼盐存在的结构差异(例如苯环上取代基种类和取代位置不同)，会造成合成各种苯肼衍生物所需的原料(例如化合物1)、反应中间体(例如化合物2、3、5、6和7) 和产物(例如化合物4)的物理化学性质(例如熔沸点、溶解度、反应活性和稳定性等等) 迥异，进而导致不同苯肼盐及取代苯肼盐合成路线和对应的重氮化、还原和酸解成盐步骤工艺条件差异很大，难以相互借鉴，也无法相互移植照搬，加之全工艺流程时间过长，操作过程繁琐，难以相互兼顾整合为高度集成化的技术方案。现有工艺大多根据过程中涉及到具体化合物的物理化学性质专门设计开发针对性的工艺过程、条件和参数，造成工艺方案及其生产装置(反应器)灵活性低，一个反应器很难同时满足不同苯肼盐及取代苯肼盐产品高效率高收率高纯度的合成要求。
此外，现有苯肼盐及取代苯肼盐的合成工艺由于反应时间长，反应选择性差、副产物多等诸多原因，酸解成盐后的产物纯度不高，一般在90％左右。生产中需要增加额外纯化步骤(例如，通过有机溶剂(例如甲苯)萃取、洗涤(例如酸洗或水洗)、重结晶等)，方可得到高纯度的苯肼盐及取代苯肼盐。虽然经纯化后产品纯度也能够达到98％以上，但这又进一步降低了生产效率和产品收率(通常为80％左右)，并且增加了成本。
现有技术中，还没有开发出在保证苯肼盐及取代苯肼盐产品高纯度高收率的条件下，解决全流程工艺连续化，工艺过程时间长，生产效率低的问题，还兼顾不同苯肼盐及取代苯肼盐合成中涉及到物料(原料、反应中间体和产品)物理性质(例如，熔沸点、导热性、热容、溶解度等等)和反应活性差异，解决工艺选择性和灵活性问题，使得反应效率高(反应迅速、目标产物收率高)，设备普适性好(采用同一个反应器可以高效率生产不同取代基种类和取代位置的产品)工艺安全，操作简便且易于大规模工业生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种安全、灵活、操作简单、高效且易于大规模生产的全新的苯肼盐及取代苯肼盐的全流程连续流合成工艺。
连续合成工艺(连续工艺，continuous process)是指生产过程中生产***各生产步骤之间相互衔接，整体上保证持续运行，但每个步骤中允许停留等待。连续流合成工艺(连续流工艺，continuous-flow process)作为一种快速高效的全流程连续工艺，具有用时短、效率高、易操作等特点，过程中连续不间断地加入原料，连续不间断地生产制得产品，过程中物料(即包含有原料、中间体、产品、溶剂等的反应混合物)是连续流动的，没有间断，没有停留等待，即产品被源源不断地生产出来，是一种“流水线”式的化工生产过程。当工艺操作达到定态时，反应器内任何位置上物料的组成、温度等状态参数不随时间而变化，是稳态过程，因而生产过程和产品质量都是稳定的。在包含有多步反应的工艺中，如果其中某几个步骤是连续的或者只是将原有间歇工艺中的各步骤简单连接起来，该工艺可以称为半连续工艺；而只有所有步骤都是连续的并且物料在整个工艺过程中是连续流动的，即连续加入原料，连续得出产品，才能称为连续流工艺(或者全流程连续工艺)。
针对苯肼类盐的生产过程，其包含重氮化、还原和酸解成盐三步反应，只有这三步反应均实现“流水线”式的连续化，才是连续流工艺，其中的任何一步或两步反应实现连续化，只是半连续工艺，而不是连续流工艺。需要说明的是，酸解成盐反应相比重氮化反应和还原反应实现连续化更为困难，这是由于按照间歇工艺条件操作，反应时间长且过程中会有大量固体析出存在潜在堵塞风险，无法应用连续流技术。
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺，以苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸为原料，连续依次经过重氮化、还原和酸解成盐三步反应，得到苯肼盐及取代苯肼盐，反应路线如下：
其中，R1选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基， C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R2选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R3选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R4选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R5选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基。
A选自HCl，HBr，H2SO4，HNO3，H3PO4，HOOC-COOH。
其中，所述的苯肼盐及取代苯肼盐选自苯肼盐酸盐、对羧基苯肼盐酸盐、对磺酸基苯肼盐酸盐、2-氟苯肼盐酸盐、3-氟苯肼盐酸盐、4-氟苯肼盐酸盐、2,3-二氟苯肼盐酸盐、2,4-二氟苯肼盐酸盐、2,5-二氟苯肼盐酸盐、2,6-二氟苯肼盐酸盐、2,3,4-三氟苯肼盐酸盐、2,3,5- 三氟苯肼盐酸盐、2,3,6-三氟苯肼盐酸盐、2,4,5-三氟苯肼盐酸盐、2,4,6-三氟苯肼盐酸盐、 2,3,4,5-四氟苯肼盐酸盐、2,3,4,6-四氟苯肼盐酸盐、2,3,5,6-四氟苯肼盐酸盐、2-氯苯肼盐酸盐、3-氯苯肼盐酸盐、2,3-二氯苯肼盐酸盐、2,4-二氯苯肼盐酸盐、2,5-二氯苯肼盐酸盐、2,6- 二氯苯肼盐酸盐、2,3,4-三氯苯肼盐酸盐、2,3,5-三氯苯肼盐酸盐、2,3,6-三氯苯肼盐酸盐、2,4,5- 三氯苯肼盐酸盐、2,4,6-三氯苯肼盐酸盐、2,3,4,5-四氯苯肼盐酸盐、2,3,4,6-四氯苯肼盐酸盐、 2,3,5,6-四氯苯肼盐酸盐、2-溴苯肼盐酸盐、3-溴苯肼盐酸盐、4-溴苯肼盐酸盐、2,3-二溴苯肼盐酸盐、2,4-二溴苯肼盐酸盐、2,5-二溴苯肼盐酸盐、2,6-二溴苯肼盐酸盐、2,3,4-三溴苯肼盐酸盐、2,3,5-三溴苯肼盐酸盐、2,3,6-三溴苯肼盐酸盐、2,4,5-三溴苯肼盐酸盐、2,4,6-三溴苯肼盐酸盐、2,3,4,5-四溴苯肼盐酸盐、2,3,5,6-四溴苯肼盐酸盐、2,3,4,6-四溴苯肼盐酸盐、 2-甲氧基苯肼盐酸盐、3-甲氧基苯肼盐酸盐、4-甲氧基苯肼盐酸盐、2,3-二甲氧基苯肼盐酸盐、2,4-二甲氧基苯肼盐酸盐、2,5-二甲氧基苯肼盐酸盐、2,6-二甲氧基苯肼盐酸盐、3,4-二甲氧基苯肼盐酸盐、3,5-二甲氧基苯肼盐酸盐、2-乙基苯肼盐酸盐、3-乙基苯肼盐酸盐、4- 乙基苯肼盐酸盐、2,3-二乙基苯肼盐酸盐、2,4-二乙基苯肼盐酸盐、2,5-二乙基苯肼盐酸盐、 2,6-二乙基苯肼盐酸盐、2-(三氟甲基)苯肼盐酸盐、3-(三氟甲基)苯肼盐酸盐、4-三氟甲基苯肼盐酸盐、2,3-二(三氟甲基)苯肼盐酸盐、2,4-二(三氟甲基)苯肼盐酸盐、2,5-二(三氟甲基)苯肼盐酸盐、2,6-二(三氟甲基)苯肼盐酸盐、2,4,6-三(三氟甲基)苯肼盐酸盐、2- 氰基苯肼盐酸盐、3-氰基苯肼盐酸盐、4-氰基苯肼盐酸盐、2,3-二氰基苯肼盐酸盐、2,4-二氰基苯肼盐酸盐、2,5-二氰基苯肼盐酸盐、2,6-二氰基苯肼盐酸盐、2-氟-3-甲氧基苯肼盐酸盐、 2-氟-4-甲氧基苯肼盐酸盐、2-氟-5-甲氧基苯肼盐酸盐、2-氟-6-甲氧基苯肼盐酸盐、3-氟-2- 甲氧基苯肼盐酸盐、3-氟-4-甲氧基苯肼盐酸盐、3-氟-5-甲氧基苯肼盐酸盐、5-氟-2-甲氧基苯肼盐酸盐、4-氟-2-甲氧基苯肼盐酸盐、4-氟-3-甲氧基苯肼盐酸盐、2-氯-3-甲氧基苯肼盐酸盐、 2-氯-4-甲氧基苯肼盐酸盐、2-氯-5-甲氧基苯肼盐酸盐、2-氯-6-甲氧基苯肼盐酸盐、3-氯-2- 甲氧基苯肼盐酸盐、3-氯-4-甲氧基苯肼盐酸盐、3-氯-5-甲氧基苯肼盐酸盐、5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐、4-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐、4-氯-3-甲氧基苯肼盐酸盐、2-硝基苯肼盐酸盐、3-硝基苯肼盐酸盐、4-硝基苯肼盐酸盐、3-硝基-2-甲氧基苯肼盐酸盐、4-硝基-2-甲氧基苯肼盐酸盐、5-硝基-2-甲氧基苯肼盐酸盐、6-硝基-2-甲氧基苯肼盐酸盐、2-硝基-3-甲氧基苯肼盐酸盐、 2-硝基-4-甲氧基苯肼盐酸盐、2-硝基-5-甲氧基苯肼盐酸盐、5-硝基-3-甲氧基苯肼盐酸盐、4- 硝基-3-甲氧基苯肼盐酸盐、3-硝基-4-甲氧基苯肼盐酸盐、4-溴-2-氟苯肼盐酸盐、2-羧基苯肼盐酸盐、3-羧基苯肼盐酸盐、4-氯-2氟苯肼盐酸盐、2-氟-4-氰基苯肼盐酸盐、4-乙氧基苯肼盐酸盐、4-丙氧基苯肼盐酸盐、4-丁氧基苯肼盐酸盐、3-异丙基苯肼盐酸盐、4-丁基苯肼盐酸盐、4-乙烯基苯肼盐酸盐、4-丙烯基苯肼盐酸盐、4-丁烯基苯肼盐酸盐；
苯肼氢溴酸盐、对羧基苯肼氢溴酸盐、对磺酸基苯肼氢溴酸盐、2-氟苯肼氢溴酸盐、3- 氟苯肼氢溴酸盐、4-氟苯肼氢溴酸盐、2,3-二氟苯肼氢溴酸盐、2,4-二氟苯肼氢溴酸盐、2,5- 二氟苯肼氢溴酸盐、2,6-二氟苯肼氢溴酸盐、2,3,4-三氟苯肼氢溴酸盐、2,3,5-三氟苯肼氢溴酸盐、2,3,6-三氟苯肼氢溴酸盐、2,4,5-三氟苯肼氢溴酸盐、2,4,6-三氟苯肼氢溴酸盐、2,3,4,5- 四氟苯肼氢溴酸盐、2,3,4,6-四氟苯肼氢溴酸盐、2,3,5,6-四氟苯肼氢溴酸盐、2-氯苯肼氢溴酸盐、3-氯苯肼氢溴酸盐、2,3-二氯苯肼氢溴酸盐、2,4-二氯苯肼氢溴酸盐、2,5-二氯苯肼氢溴酸盐、2,6-二氯苯肼氢溴酸盐、2,3,4-三氯苯肼氢溴酸盐、2,3,5-三氯苯肼氢溴酸盐、2,3,6-三氯苯肼氢溴酸盐、2,4,5-三氯苯肼氢溴酸盐、2,4,6-三氯苯肼氢溴酸盐、2,3,4,5-四氯苯肼氢溴酸盐、2,3,4,6-四氯苯肼氢溴酸盐、2,3,5,6-四氯苯肼氢溴酸盐、2-溴苯肼氢溴酸盐、3-溴苯肼氢溴酸盐、4-溴苯肼氢溴酸盐、2,3-二溴苯肼氢溴酸盐、2,4-二溴苯肼氢溴酸盐、2,5-二溴苯肼氢溴酸盐、2,6-二溴苯肼氢溴酸盐、2,3,4-三溴苯肼氢溴酸盐、2,3,5-三溴苯肼氢溴酸盐、 2,3,6-三溴苯肼氢溴酸盐、2,4,5-三溴苯肼氢溴酸盐、2,4,6-三溴苯肼氢溴酸盐、2,3,4,5-四溴苯肼氢溴酸盐、2,3,5,6-四溴苯肼氢溴酸盐、2,3,4,6-四溴苯肼氢溴酸盐、2-甲氧基苯肼氢溴酸盐、3-甲氧基苯肼氢溴酸盐、4-甲氧基苯肼氢溴酸盐、2,3-二甲氧基苯肼氢溴酸盐、2,4-二甲氧基苯肼氢溴酸盐、2,5-二甲氧基苯肼氢溴酸盐、2,6-二甲氧基苯肼氢溴酸盐、3,4-二甲氧基苯肼氢溴酸盐、3,5-二甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-乙基苯肼氢溴酸盐、3-乙基苯肼氢溴酸盐、 4-乙基苯肼氢溴酸盐、2,3-二乙基苯肼氢溴酸盐、2,4-二乙基苯肼氢溴酸盐、2,5-二乙基苯肼氢溴酸盐、2,6-二乙基苯肼氢溴酸盐、2-(三氟甲基)苯肼氢溴酸盐、3-(三氟甲基)苯肼氢溴酸盐、4-三氟甲基苯肼氢溴酸盐、2,3-二(三氟甲基)苯肼氢溴酸盐、2,4-二(三氟甲基)苯肼氢溴酸盐、2,5-二(三氟甲基)苯肼氢溴酸盐、2,6-二(三氟甲基)苯肼氢溴酸盐、2,4,6-三 (三氟甲基)苯肼氢溴酸盐、2-氰基苯肼氢溴酸盐、3-氰基苯肼氢溴酸盐、4-氰基苯肼氢溴酸盐、2,3-二氰基苯肼氢溴酸盐、2,4-二氰基苯肼氢溴酸盐、2,5-二氰基苯肼氢溴酸盐、2,6- 二氰基苯肼氢溴酸盐、2-氟-3-甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-氟-4-甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-氟-5- 甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-氟-6-甲氧基苯肼氢溴酸盐、3-氟-2-甲氧基苯肼氢溴酸盐、3-氟-4- 甲氧基苯肼氢溴酸盐、3-氟-5-甲氧基苯肼氢溴酸盐、5-氟-2-甲氧基苯肼氢溴酸盐、4-氟-2- 甲氧基苯肼氢溴酸盐、4-氟-3-甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-氯-3-甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-氯-4- 甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-氯-5-甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-氯-6-甲氧基苯肼氢溴酸盐、3-氯-2- 甲氧基苯肼氢溴酸盐、3-氯-4-甲氧基苯肼氢溴酸盐、3-氯-5-甲氧基苯肼氢溴酸盐、5-氯-2- 甲氧基苯肼氢溴酸盐、4-氯-2-甲氧基苯肼氢溴酸盐、4-氯-3-甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-硝基苯肼氢溴酸盐、3-硝基苯肼氢溴酸盐、4-硝基苯肼氢溴酸盐、3-硝基-2-甲氧基苯肼氢溴酸盐、 4-硝基-2-甲氧基苯肼氢溴酸盐、5-硝基-2-甲氧基苯肼氢溴酸盐、6-硝基-2-甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-硝基-3-甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-硝基-4-甲氧基苯肼氢溴酸盐、2-硝基-5-甲氧基苯肼氢溴酸盐、5-硝基-3-甲氧基苯肼氢溴酸盐、4-硝基-3-甲氧基苯肼氢溴酸盐、3-硝基-4-甲氧基苯肼氢溴酸盐、4-溴-2-氟苯肼氢溴酸盐、2-羧基苯肼氢溴酸盐、3-羧基苯肼氢溴酸盐、4-氯-2 氟苯肼氢溴酸盐、2-氟-4-氰基苯肼氢溴酸盐、4-乙氧基苯肼氢溴酸盐、4-丙氧基苯肼氢溴酸盐、4-丁氧基苯肼氢溴酸盐、3-异丙基苯肼氢溴酸盐、4-丁基苯肼氢溴酸盐、4-乙烯基苯肼氢溴酸盐、4-丙烯基苯肼氢溴酸盐、4-丁烯基苯肼氢溴酸盐；
苯肼硫酸盐、对羧基苯肼硫酸盐、对磺酸基苯肼硫酸盐、2-氟苯肼硫酸盐、3-氟苯肼硫酸盐、4-氟苯肼硫酸盐、2,3-二氟苯肼硫酸盐、2,4-二氟苯肼硫酸盐、2,5-二氟苯肼硫酸盐、 2,6-二氟苯肼硫酸盐、2,3,4-三氟苯肼硫酸盐、2,3,5-三氟苯肼硫酸盐、2,3,6-三氟苯肼硫酸盐、 2,4,5-三氟苯肼硫酸盐、2,4,6-三氟苯肼硫酸盐、2,3,4,5-四氟苯肼硫酸盐、2,3,4,6-四氟苯肼硫酸盐、2,3,5,6-四氟苯肼硫酸盐、2-氯苯肼硫酸盐、3-氯苯肼硫酸盐、2,3-二氯苯肼硫酸盐、 2,4-二氯苯肼硫酸盐、2,5-二氯苯肼硫酸盐、2,6-二氯苯肼硫酸盐、2,3,4-三氯苯肼硫酸盐、 2,3,5-三氯苯肼硫酸盐、2,3,6-三氯苯肼硫酸盐、2,4,5-三氯苯肼硫酸盐、2,4,6-三氯苯肼硫酸盐、2,3,4,5-四氯苯肼硫酸盐、2,3,4,6-四氯苯肼硫酸盐、2,3,5,6-四氯苯肼硫酸盐、2-溴苯肼硫酸盐、3-溴苯肼硫酸盐、4-溴苯肼硫酸盐、2,3-二溴苯肼硫酸盐、2,4-二溴苯肼硫酸盐、2,5- 二溴苯肼硫酸盐、2,6-二溴苯肼硫酸盐、2,3,4-三溴苯肼硫酸盐、2,3,5-三溴苯肼硫酸盐、2,3,6- 三溴苯肼硫酸盐、2,4,5-三溴苯肼硫酸盐、2,4,6-三溴苯肼硫酸盐、2,3,4,5-四溴苯肼硫酸盐、 2,3,5,6-四溴苯肼硫酸盐、2,3,4,6-四溴苯肼硫酸盐、2-甲氧基苯肼硫酸盐、3-甲氧基苯肼硫酸盐、4-甲氧基苯肼硫酸盐、2,3-二甲氧基苯肼硫酸盐、2,4-二甲氧基苯肼硫酸盐、2,5-二甲氧基苯肼硫酸盐、2,6-二甲氧基苯肼硫酸盐、3,4-二甲氧基苯肼硫酸盐、3,5-二甲氧基苯肼硫酸盐、2-乙基苯肼硫酸盐、3-乙基苯肼硫酸盐、4-乙基苯肼硫酸盐、2,3-二乙基苯肼硫酸盐、 2,4-二乙基苯肼硫酸盐、2,5-二乙基苯肼硫酸盐、2,6-二乙基苯肼硫酸盐、2-(三氟甲基)苯肼硫酸盐、3-(三氟甲基)苯肼硫酸盐、4-三氟甲基苯肼硫酸盐、2,3-二(三氟甲基)苯肼硫酸盐、 2,4-二(三氟甲基)苯肼硫酸盐、2,5-二(三氟甲基)苯肼硫酸盐、2,6-二(三氟甲基)苯肼硫酸盐、2,4,6-三(三氟甲基)苯肼硫酸盐、2-氰基苯肼硫酸盐、3-氰基苯肼硫酸盐、4-氰基苯肼硫酸盐、2,3-二氰基苯肼硫酸盐、2,4-二氰基苯肼硫酸盐、2,5-二氰基苯肼硫酸盐、2,6- 二氰基苯肼硫酸盐、2-氟-3-甲氧基苯肼硫酸盐、2-氟-4-甲氧基苯肼硫酸盐、2-氟-5-甲氧基苯肼硫酸盐、2-氟-6-甲氧基苯肼硫酸盐、3-氟-2-甲氧基苯肼硫酸盐、3-氟-4-甲氧基苯肼硫酸盐、 3-氟-5-甲氧基苯肼硫酸盐、5-氟-2-甲氧基苯肼硫酸盐、4-氟-2-甲氧基苯肼硫酸盐、4-氟-3- 甲氧基苯肼硫酸盐、2-氯-3-甲氧基苯肼硫酸盐、2-氯-4-甲氧基苯肼硫酸盐、2-氯-5-甲氧基苯肼硫酸盐、2-氯-6-甲氧基苯肼硫酸盐、3-氯-2-甲氧基苯肼硫酸盐、3-氯-4-甲氧基苯肼硫酸盐、3-氯-5-甲氧基苯肼硫酸盐、5-氯-2-甲氧基苯肼硫酸盐、4-氯-2-甲氧基苯肼硫酸盐、4-氯-3- 甲氧基苯肼硫酸盐、2-硝基苯肼硫酸盐、3-硝基苯肼硫酸盐、4-硝基苯肼硫酸盐、3-硝基-2- 甲氧基苯肼硫酸盐、4-硝基-2-甲氧基苯肼硫酸盐、5-硝基-2-甲氧基苯肼硫酸盐、6-硝基-2- 甲氧基苯肼硫酸盐、2-硝基-3-甲氧基苯肼硫酸盐、2-硝基-4-甲氧基苯肼硫酸盐、2-硝基-5- 甲氧基苯肼硫酸盐、5-硝基-3-甲氧基苯肼硫酸盐、4-硝基-3-甲氧基苯肼硫酸盐、3-硝基-4- 甲氧基苯肼硫酸盐、4-溴-2-氟苯肼硫酸盐、2-羧基苯肼硫酸盐、3-羧基苯肼硫酸盐、4-氯-2 氟苯肼硫酸盐、2-氟-4-氰基苯肼硫酸盐、4-乙氧基苯肼硫酸盐、4-丙氧基苯肼硫酸盐、4-丁氧基苯肼硫酸盐、3-异丙基苯肼硫酸盐、4-丁基苯肼硫酸盐、4-乙烯基苯肼硫酸盐、4-丙烯基苯肼硫酸盐、4-丁烯基苯肼硫酸盐；
苯肼草酸盐、对羧基苯肼草酸盐、对磺酸基苯肼草酸盐、2-氟苯肼草酸盐、3-氟苯肼草酸盐、4-氟苯肼草酸盐、2,3-二氟苯肼草酸盐、2,4-二氟苯肼草酸盐、2,5-二氟苯肼草酸盐、 2,6-二氟苯肼草酸盐、2,3,4-三氟苯肼草酸盐、2,3,5-三氟苯肼草酸盐、2,3,6-三氟苯肼草酸盐、 2,4,5-三氟苯肼草酸盐、2,4,6-三氟苯肼草酸盐、2,3,4,5-四氟苯肼草酸盐、2,3,4,6-四氟苯肼草酸盐、2,3,5,6-四氟苯肼草酸盐、2-氯苯肼草酸盐、3-氯苯肼草酸盐、2,3-二氯苯肼草酸盐、 2,4-二氯苯肼草酸盐、2,5-二氯苯肼草酸盐、2,6-二氯苯肼草酸盐、2,3,4-三氯苯肼草酸盐、2,3,5-三氯苯肼草酸盐、2,3,6-三氯苯肼草酸盐、2,4,5-三氯苯肼草酸盐、2,4,6-三氯苯肼草酸盐、2,3,4,5-四氯苯肼草酸盐、2,3,4,6-四氯苯肼草酸盐、2,3,5,6-四氯苯肼草酸盐、2-溴苯肼草酸盐、3-溴苯肼草酸盐、4-溴苯肼草酸盐、2,3-二溴苯肼草酸盐、2,4-二溴苯肼草酸盐、2,5- 二溴苯肼草酸盐、2,6-二溴苯肼草酸盐、2,3,4-三溴苯肼草酸盐、2,3,5-三溴苯肼草酸盐、2,3,6- 三溴苯肼草酸盐、2,4,5-三溴苯肼草酸盐、2,4,6-三溴苯肼草酸盐、2,3,4,5-四溴苯肼草酸盐、 2,3,5,6-四溴苯肼草酸盐、2,3,4,6-四溴苯肼草酸盐、2-甲氧基苯肼草酸盐、3-甲氧基苯肼草酸盐、4-甲氧基苯肼草酸盐、2,3-二甲氧基苯肼草酸盐、2,4-二甲氧基苯肼草酸盐、2,5-二甲氧基苯肼草酸盐、2,6-二甲氧基苯肼草酸盐、3,4-二甲氧基苯肼草酸盐、3,5-二甲氧基苯肼草酸盐、2-乙基苯肼草酸盐、3-乙基苯肼草酸盐、4-乙基苯肼草酸盐、2,3-二乙基苯肼草酸盐、 2,4-二乙基苯肼草酸盐、2,5-二乙基苯肼草酸盐、2,6-二乙基苯肼草酸盐、2-(三氟甲基)苯肼草酸盐、3-(三氟甲基)苯肼草酸盐、4-三氟甲基苯肼草酸盐、2,3-二(三氟甲基)苯肼草酸盐、 2,4-二(三氟甲基)苯肼草酸盐、2,5-二(三氟甲基)苯肼草酸盐、2,6-二(三氟甲基)苯肼草酸盐、2,4,6-三(三氟甲基)苯肼草酸盐、2-氰基苯肼草酸盐、3-氰基苯肼草酸盐、4-氰基苯肼草酸盐、2,3-二氰基苯肼草酸盐、2,4-二氰基苯肼草酸盐、2,5-二氰基苯肼草酸盐、2,6- 二氰基苯肼草酸盐、2-氟-3-甲氧基苯肼草酸盐、2-氟-4-甲氧基苯肼草酸盐、2-氟-5-甲氧基苯肼草酸盐、2-氟-6-甲氧基苯肼草酸盐、3-氟-2-甲氧基苯肼草酸盐、3-氟-4-甲氧基苯肼草酸盐、 3-氟-5-甲氧基苯肼草酸盐、5-氟-2-甲氧基苯肼草酸盐、4-氟-2-甲氧基苯肼草酸盐、4-氟-3- 甲氧基苯肼草酸盐、2-氯-3-甲氧基苯肼草酸盐、2-氯-4-甲氧基苯肼草酸盐、2-氯-5-甲氧基苯肼草酸盐、2-氯-6-甲氧基苯肼草酸盐、3-氯-2-甲氧基苯肼草酸盐、3-氯-4-甲氧基苯肼草酸盐、3-氯-5-甲氧基苯肼草酸盐、5-氯-2-甲氧基苯肼草酸盐、4-氯-2-甲氧基苯肼草酸盐、4-氯-3- 甲氧基苯肼草酸盐、2-硝基苯肼草酸盐、3-硝基苯肼草酸盐、4-硝基苯肼草酸盐、3-硝基-2- 甲氧基苯肼草酸盐、4-硝基-2-甲氧基苯肼草酸盐、5-硝基-2-甲氧基苯肼草酸盐、6-硝基-2- 甲氧基苯肼草酸盐、2-硝基-3-甲氧基苯肼草酸盐、2-硝基-4-甲氧基苯肼草酸盐、2-硝基-5- 甲氧基苯肼草酸盐、5-硝基-3-甲氧基苯肼草酸盐、4-硝基-3-甲氧基苯肼草酸盐、3-硝基-4- 甲氧基苯肼草酸盐、4-溴-2-氟苯肼草酸盐、2-羧基苯肼草酸盐、3-羧基苯肼草酸盐、4-氯-2 氟苯肼草酸盐、2-氟-4-氰基苯肼草酸盐、4-乙氧基苯肼草酸盐、4-丙氧基苯肼草酸盐、4-丁氧基苯肼草酸盐、3-异丙基苯肼草酸盐、4-丁基苯肼草酸盐、4-乙烯基苯肼草酸盐、4-丙烯基苯肼草酸盐、4-丁烯基苯肼草酸盐；
苯肼硝酸盐、对羧基苯肼硝酸盐、对磺酸基苯肼硝酸盐、2-氟苯肼硝酸盐、3-氟苯肼硝酸盐、4-氟苯肼硝酸盐、2,3-二氟苯肼硝酸盐、2,4-二氟苯肼硝酸盐、2,5-二氟苯肼硝酸盐、 2,6-二氟苯肼硝酸盐、2,3,4-三氟苯肼硝酸盐、2,3,5-三氟苯肼硝酸盐、2,3,6-三氟苯肼硝酸盐、 2,4,5-三氟苯肼硝酸盐、2,4,6-三氟苯肼硝酸盐、2,3,4,5-四氟苯肼硝酸盐、2,3,4,6-四氟苯肼硝酸盐、2,3,5,6-四氟苯肼硝酸盐、2-氯苯肼硝酸盐、3-氯苯肼硝酸盐、2,3-二氯苯肼硝酸盐、 2,4-二氯苯肼硝酸盐、2,5-二氯苯肼硝酸盐、2,6-二氯苯肼硝酸盐、2,3,4-三氯苯肼硝酸盐、 2,3,5-三氯苯肼硝酸盐、2,3,6-三氯苯肼硝酸盐、2,4,5-三氯苯肼硝酸盐、2,4,6-三氯苯肼硝酸盐、2,3,4,5-四氯苯肼硝酸盐、2,3,4,6-四氯苯肼硝酸盐、2,3,5,6-四氯苯肼硝酸盐、2-溴苯肼硝酸盐、3-溴苯肼硝酸盐、4-溴苯肼硝酸盐、2,3-二溴苯肼硝酸盐、2,4-二溴苯肼硝酸盐、2,5- 二溴苯肼硝酸盐、2,6-二溴苯肼硝酸盐、2,3,4-三溴苯肼硝酸盐、2,3,5-三溴苯肼硝酸盐、2,3,6- 三溴苯肼硝酸盐、2,4,5-三溴苯肼硝酸盐、2,4,6-三溴苯肼硝酸盐、2,3,4,5-四溴苯肼硝酸盐、 2,3,5,6-四溴苯肼硝酸盐、2,3,4,6-四溴苯肼硝酸盐、2-甲氧基苯肼硝酸盐、3-甲氧基苯肼硝酸盐、4-甲氧基苯肼硝酸盐、2,3-二甲氧基苯肼硝酸盐、2,4-二甲氧基苯肼硝酸盐、2,5-二甲氧基苯肼硝酸盐、2,6-二甲氧基苯肼硝酸盐、3,4-二甲氧基苯肼硝酸盐、3,5-二甲氧基苯肼硝酸盐、2-乙基苯肼硝酸盐、3-乙基苯肼硝酸盐、4-乙基苯肼硝酸盐、2,3-二乙基苯肼硝酸盐、 2,4-二乙基苯肼硝酸盐、2,5-二乙基苯肼硝酸盐、2,6-二乙基苯肼硝酸盐、2-(三氟甲基)苯肼硝酸盐、3-(三氟甲基)苯肼硝酸盐、4-三氟甲基苯肼硝酸盐、2,3-二(三氟甲基)苯肼硝酸盐、 2,4-二(三氟甲基)苯肼硝酸盐、2,5-二(三氟甲基)苯肼硝酸盐、2,6-二(三氟甲基)苯肼硝酸盐、2,4,6-三(三氟甲基)苯肼硝酸盐、2-氰基苯肼硝酸盐、3-氰基苯肼硝酸盐、4-氰基苯肼硝酸盐、2,3-二氰基苯肼硝酸盐、2,4-二氰基苯肼硝酸盐、2,5-二氰基苯肼硝酸盐、2,6- 二氰基苯肼硝酸盐、2-氟-3-甲氧基苯肼硝酸盐、2-氟-4-甲氧基苯肼硝酸盐、2-氟-5-甲氧基苯肼硝酸盐、2-氟-6-甲氧基苯肼硝酸盐、3-氟-2-甲氧基苯肼硝酸盐、3-氟-4-甲氧基苯肼硝酸盐、 3-氟-5-甲氧基苯肼硝酸盐、5-氟-2-甲氧基苯肼硝酸盐、4-氟-2-甲氧基苯肼硝酸盐、4-氟-3- 甲氧基苯肼硝酸盐、2-氯-3-甲氧基苯肼硝酸盐、2-氯-4-甲氧基苯肼硝酸盐、2-氯-5-甲氧基苯肼硝酸盐、2-氯-6-甲氧基苯肼硝酸盐、3-氯-2-甲氧基苯肼硝酸盐、3-氯-4-甲氧基苯肼硝酸盐、3-氯-5-甲氧基苯肼硝酸盐、5-氯-2-甲氧基苯肼硝酸盐、4-氯-2-甲氧基苯肼硝酸盐、4-氯-3- 甲氧基苯肼硝酸盐、2-硝基苯肼硝酸盐、3-硝基苯肼硝酸盐、4-硝基苯肼硝酸盐、3-硝基-2- 甲氧基苯肼硝酸盐、4-硝基-2-甲氧基苯肼硝酸盐、5-硝基-2-甲氧基苯肼硝酸盐、6-硝基-2- 甲氧基苯肼硝酸盐、2-硝基-3-甲氧基苯肼硝酸盐、2-硝基-4-甲氧基苯肼硝酸盐、2-硝基-5- 甲氧基苯肼硝酸盐、5-硝基-3-甲氧基苯肼硝酸盐、4-硝基-3-甲氧基苯肼硝酸盐、3-硝基-4- 甲氧基苯肼硝酸盐、4-溴-2-氟苯肼硝酸盐、2-羧基苯肼硝酸盐、3-羧基苯肼硝酸盐、4-氯-2 氟苯肼硝酸盐、2-氟-4-氰基苯肼硝酸盐、4-乙氧基苯肼硝酸盐、4-丙氧基苯肼硝酸盐、4-丁氧基苯肼硝酸盐、3-异丙基苯肼硝酸盐、4-丁基苯肼硝酸盐、4-乙烯基苯肼硝酸盐、4-丙烯基苯肼硝酸盐、4-丁烯基苯肼硝酸盐；
苯肼磷酸盐、对羧基苯肼磷酸盐、对磺酸基苯肼磷酸盐、2-氟苯肼磷酸盐、3-氟苯肼磷酸盐、4-氟苯肼磷酸盐、2,3-二氟苯肼磷酸盐、2,4-二氟苯肼磷酸盐、2,5-二氟苯肼磷酸盐、 2,6-二氟苯肼磷酸盐、2,3,4-三氟苯肼磷酸盐、2,3,5-三氟苯肼磷酸盐、2,3,6-三氟苯肼磷酸盐、 2,4,5-三氟苯肼磷酸盐、2,4,6-三氟苯肼磷酸盐、2,3,4,5-四氟苯肼磷酸盐、2,3,4,6-四氟苯肼磷酸盐、2,3,5,6-四氟苯肼磷酸盐、2-氯苯肼磷酸盐、3-氯苯肼磷酸盐、2,3-二氯苯肼磷酸盐、 2,4-二氯苯肼磷酸盐、2,5-二氯苯肼磷酸盐、2,6-二氯苯肼磷酸盐、2,3,4-三氯苯肼磷酸盐、 2,3,5-三氯苯肼磷酸盐、2,3,6-三氯苯肼磷酸盐、2,4,5-三氯苯肼磷酸盐、2,4,6-三氯苯肼磷酸盐、2,3,4,5-四氯苯肼磷酸盐、2,3,4,6-四氯苯肼磷酸盐、2,3,5,6-四氯苯肼磷酸盐、2-溴苯肼磷酸盐、3-溴苯肼磷酸盐、4-溴苯肼磷酸盐、2,3-二溴苯肼磷酸盐、2,4-二溴苯肼磷酸盐、2,5- 二溴苯肼磷酸盐、2,6-二溴苯肼磷酸盐、2,3,4-三溴苯肼磷酸盐、2,3,5-三溴苯肼磷酸盐、2,3,6- 三溴苯肼磷酸盐、2,4,5-三溴苯肼磷酸盐、2,4,6-三溴苯肼磷酸盐、2,3,4,5-四溴苯肼磷酸盐、 2,3,5,6-四溴苯肼磷酸盐、2,3,4,6-四溴苯肼磷酸盐、2-甲氧基苯肼磷酸盐、3-甲氧基苯肼磷酸盐、4-甲氧基苯肼磷酸盐、2,3-二甲氧基苯肼磷酸盐、2,4-二甲氧基苯肼磷酸盐、2,5-二甲氧基苯肼磷酸盐、2,6-二甲氧基苯肼磷酸盐、3,4-二甲氧基苯肼磷酸盐、3,5-二甲氧基苯肼磷酸盐、2-乙基苯肼磷酸盐、3-乙基苯肼磷酸盐、4-乙基苯肼磷酸盐、2,3-二乙基苯肼磷酸盐、 2,4-二乙基苯肼磷酸盐、2,5-二乙基苯肼磷酸盐、2,6-二乙基苯肼磷酸盐、2-(三氟甲基)苯肼磷酸盐、3-(三氟甲基)苯肼磷酸盐、4-三氟甲基苯肼磷酸盐、2,3-二(三氟甲基)苯肼磷酸盐、 2,4-二(三氟甲基)苯肼磷酸盐、2,5-二(三氟甲基)苯肼磷酸盐、2,6-二(三氟甲基)苯肼磷酸盐、2,4,6-三(三氟甲基)苯肼磷酸盐、2-氰基苯肼磷酸盐、3-氰基苯肼磷酸盐、4-氰基苯肼磷酸盐、2,3-二氰基苯肼磷酸盐、2,4-二氰基苯肼磷酸盐、2,5-二氰基苯肼磷酸盐、2,6- 二氰基苯肼磷酸盐、2-氟-3-甲氧基苯肼磷酸盐、2-氟-4-甲氧基苯肼磷酸盐、2-氟-5-甲氧基苯肼磷酸盐、2-氟-6-甲氧基苯肼磷酸盐、3-氟-2-甲氧基苯肼磷酸盐、3-氟-4-甲氧基苯肼磷酸盐、 3-氟-5-甲氧基苯肼磷酸盐、5-氟-2-甲氧基苯肼磷酸盐、4-氟-2-甲氧基苯肼磷酸盐、4-氟-3- 甲氧基苯肼磷酸盐、2-氯-3-甲氧基苯肼磷酸盐、2-氯-4-甲氧基苯肼磷酸盐、2-氯-5-甲氧基苯肼磷酸盐、2-氯-6-甲氧基苯肼磷酸盐、3-氯-2-甲氧基苯肼磷酸盐、3-氯-4-甲氧基苯肼磷酸盐、3-氯-5-甲氧基苯肼磷酸盐、5-氯-2-甲氧基苯肼磷酸盐、4-氯-2-甲氧基苯肼磷酸盐、4-氯-3- 甲氧基苯肼磷酸盐、2-硝基苯肼磷酸盐、3-硝基苯肼磷酸盐、4-硝基苯肼磷酸盐、3-硝基-2- 甲氧基苯肼磷酸盐、4-硝基-2-甲氧基苯肼磷酸盐、5-硝基-2-甲氧基苯肼磷酸盐、6-硝基-2- 甲氧基苯肼磷酸盐、2-硝基-3-甲氧基苯肼磷酸盐、2-硝基-4-甲氧基苯肼磷酸盐、2-硝基-5- 甲氧基苯肼磷酸盐、5-硝基-3-甲氧基苯肼磷酸盐、4-硝基-3-甲氧基苯肼磷酸盐、3-硝基-4- 甲氧基苯肼磷酸盐、4-溴-2-氟苯肼磷酸盐、2-羧基苯肼磷酸盐、3-羧基苯肼磷酸盐、4-氯-2 氟苯肼磷酸盐、2-氟-4-氰基苯肼磷酸盐、4-乙氧基苯肼磷酸盐、4-丙氧基苯肼磷酸盐、4-丁氧基苯肼磷酸盐、3-异丙基苯肼磷酸盐、4-丁基苯肼磷酸盐、4-乙烯基苯肼磷酸盐、4-丙烯基苯肼磷酸盐、4-丁烯基苯肼磷酸盐。
本发明创新性地提供的是一种全新的苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺(continuous-flow process)，也就是将重氮化、还原和酸解成盐三步反应有机地整合在一起，以苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸为原料，连续依次经重氮化、还原和酸解成盐三步反应得到苯肼盐及取代苯肼盐，所述的合成工艺在一个一体化反应器中进行，是一种集成式的解决方案，首次在一个反应器中实现了重氮化、还原和酸解成盐三步反应的全连续，大幅度缩短了反应时间，提高了反应效率和产品质量。也就是，在所述一体化反应器的进料口不间断加入反应原料(苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸)，在一体化反应器中连续依次进行重氮化、还原和酸解成盐反应，在所述一体化反应器出料口不间断得到苯肼盐及取代苯肼盐，反应总时间≤20min。与传统的生产工艺相比，反应总时间大大缩短，安全性大幅度提高，而且所述合成工艺的反应过程中不包含重氮氨基化合物，出料口产品中不包含重氮氨基化合物、还原反应中间体和还原反应产物。所述的连续流工艺不包含额外的纯化步骤，具体是指在反应过程和对反应产物的处理中，均不包含对副产物的去除步骤(例如，有机溶剂萃取，洗涤或者重结晶步骤)。所述重氮氨基化合物的结构式如下：
所述还原反应中间体阴离子的结构式如下：
所述还原反应产物阴离子的结构式为：
其中，阳离子选自任意金属阳离子，NH4 +；
R1选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R2选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R3选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R4选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R5选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基。
本发明工艺不经纯化步骤直接制得的苯肼盐及取代苯肼盐的纯度≥95％，进一步地，所述苯肼盐及取代苯肼盐的纯度≥98％，更进一步地，所述苯肼盐及取代苯肼盐的纯度≥99％，甚至纯度≥99.9％。在生产过程中，所述一体化反应器出料口得到的是苯肼盐及取代苯肼盐料液，经高效液相色谱(HPLC)检测，所述苯肼盐及取代苯肼盐料液的纯度≥95％，进一步地，所述苯肼盐及取代苯肼盐料液的纯度≥98％，更进一步地，所述苯肼盐及取代苯肼盐料液的纯度≥99％，甚至纯度≥99.9％。经过降温析晶、过滤和烘干步骤，就可以得到相应的用于销售的苯肼盐及取代苯肼盐固体产品。对应地，所述苯肼盐及取代苯肼盐固体产品的纯度≥95％，进一步地，所述苯肼盐及取代苯肼盐固体产品的纯度≥98％，更进一步地，所述苯肼盐及取代苯肼盐固体产品的纯度≥99％，甚至纯度≥99.9％。
进一步地，本发明所述合成工艺的收率≥94％；优选的，所述的收率≥97％。
进一步地，所述的反应总时间是指从原料进入反应器到产品输出反应器所需的时间，在连续流工艺中也称其为停留时间(residence time)。优选的，所述的反应总时间为2～20min；优选的，所述的反应总时间为3～17min；更优选的，所述的反应总时间为4～16min；更优选的，所述的反应总时间为5～13min；更优选的，所述的反应总时间为6～12min；更优选的，所述的反应总时间为7～11min。
进一步地，所述重氮化试剂选自亚硝酸盐、亚硝基硫酸、亚硝酸酯。其中亚硝酸盐可以选自亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵、亚硝酸镁、亚硝酸钡、亚硝酸钙；亚硝酸酯可以是亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丁酯。
进一步地，所述重氮化试剂料液浓度为10wt％～95wt％，优选20wt％～40wt％。重氮化试剂料液可以是液体重氮化试剂，也可以是重氮化试剂浆料液，重氮化试剂悬浊液、乳浊液和溶液。
进一步地，所述还原剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硫代硫酸盐、连二亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、氨水中任意一种或任意多种。其中亚硫酸盐可以选自亚硫酸锂、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸铵；亚硫酸氢盐可以选自亚硫酸氢锂、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵；硫代硫酸盐可以选自硫代硫酸锂、硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵；连二亚硫酸盐可以选自连二亚硫酸锂、连二亚硫酸钠、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸铵；焦亚硫酸盐可以选自焦亚硫酸锂、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸铵。
进一步地，所述还原剂料液浓度为10wt％～75wt％，优选15～30wt％。还原剂料液可以是液体还原剂，还原剂浆料液，还原剂悬浊液、乳浊液和溶液。
进一步地，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、草酸；优选的，盐酸的浓度10wt％～37wt％、氢溴酸的浓度10wt％～47wt％、硫酸的浓度10wt％～98wt％、磷酸的浓度10wt％～98wt％、硝酸的浓度10wt％～68wt％、草酸的浓度10wt％～40wt％；更优选的，盐酸浓度15wt％～36wt％。
进一步地，所述重氮化反应的温度为2～80℃，优选5～65℃，更优选10～55℃，更优选15～45℃，更优选20～35℃，更优选25～33℃，更优选28～30℃。
进一步地，所述还原反应的温度为40～130℃，优选50～125℃，优选70～120℃，优选90～120℃，更优选95～118℃，更优选105～115℃，更优选110～115℃。
进一步地，所述酸解成盐的温度为40～130℃，优选70～130℃，优选90～130℃，更优选95～125℃，更优选100～125℃，更优选105～125℃，更优选110～125℃，更优选115～120℃。
进一步地，所述苯胺或取代苯胺与重氮化试剂的摩尔比为1:0.9～1.2，优选为1:1.01～ 1.05。
进一步地，所述苯胺或取代苯胺的摩尔比为1:2.0～8.0，优选为1:2.5～3.0。
进一步地，所述苯胺或取代苯胺的摩尔比为1:3.0～10.0，优选为1:4.0～4.9。
不同苯肼盐及取代苯肼盐存在的结构差异(例如苯环上取代基种类和取代位置不同)，会造成合成所需原料(例如化合物1)、反应中间体(例如化合物2、3、5、6和7)和产物(例如化合物4)的物理化学性质(例如熔沸点、溶解度、反应活性和稳定性等等)迥异。为能兼顾不同苯肼盐及取代苯肼盐合成中涉及到物料(原料、反应中间体和产品)物理性质 (例如，熔沸点、导热性、热容、溶解度等等)和反应活性差异，申请人开发了高度集成的一体化反应器。所述的反应器可以是模块化的结构，模块化设计包括模块的组织方式、数量，各温区包含的模块。利用该反应器进行不同苯肼盐及取代苯肼盐的合成，只需要对工艺条件和参数做针对性的调整，包括各温区的划分和温度设置，物料浓度、物料配比和物料流速，使之协调发挥作用并与反应进程相匹配，即可使相对应的苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺得以实现。也就是说，该一体化反应器对于不同苯肼盐及取代苯肼盐的合成具有灵活的适用性。所述的物料浓度包含各原料的浓度、各中间产物的浓度，所述的物料配比包含各原料的配比、各中间产物的浓度，所述的物料流速包含各原料的流速、各中间产物的流速。
进一步地，所述一体化反应器进料口的数量为1个或多个，所述一体化反应器出料口的数量为1个或多个。所述的连续加入可以是同时加入反应原料。
进一步地，为与苯肼盐及取代苯肼盐连续流合成工艺相匹配，所述一体化反应器采用模块化结构(modular design)，包含多个温区，每个温区独立地包含一个以上的反应器模块或反应器模块组(由多个反应器模块串联或并联组成)，各温区之间相互连接(可以是串联或并联)。进一步地，所述的反应器模块之间、反应器模块组之间、反应器模块和反应器模块组之间均可以分别是串联或并联。其中，每个反应器模块具有较大的比表面积，以及优良的传质传热性能，且被成形为在全流程内沿着反应器通道的整个长度都能引起物料的充分混合；此外，每个反应器模块都可以独立地实现混合、换热和反应。所述的一体化反应器可以是一台反应器，也可以是多台反应器。
苯肼盐及取代苯肼盐工艺路线中的酸解成盐反应，现有工艺仍为间歇操作，主要原因是：一是加入酸的间歇操作方式和较低的反应温度(大多不超过100℃)使得反应速率慢、反应时间长，造成化合物6和化合物7大量累积；二是较低的反应温度也降低了化合物6、化合物7和产品苯肼盐及取代苯肼盐在反应体系中的溶解度。上述问题最终导致化合物6、化合物7和苯肼盐及取代苯肼盐在反应体系中大量析出，而大量固体的存在潜在的堵塞风险，使得连续技术无法应用。
本发明基于上述一体化反应器，结合不同温区划分和温度设置、以及各温度与物料浓度、物料配比和物料流速的匹配，优化了反应进程，改善了物料的流动性，解决了酸解成盐步骤中的固体堵塞问题，成功实现了重氮化、还原和酸解成盐三步全流程连续的连续流工艺。此外，在解决反应全连续工艺应用的同时，实现了产品的高纯度和高收率。采用本发明的工艺，不经纯化步骤，经酸解成盐步骤得到的苯肼盐及取代苯肼盐的纯度高达95％以上，收率94％以上，纯度甚至高达99％以上，收率高达97％以上，生产效率得到有效提高，同时实现了产品的高纯度和高收率。
进一步地，所述的一体化反应器采用模块化结构(modular design)，包含多个温区，每个温区独立地包含一个以上的反应器模块或反应器模块组，所述的反应器模块组由多个反应器模块串联或并联组成，各温区之间相互连接。
进一步地，所述各温区之间是串联或并联。
进一步地，所述的反应器模块之间、反应器模块组之间、反应器模块和反应器模块组之间均可以分别是串联或并联。
进一步地，所述的反应器模块任选是任意一种能实现连续流工艺的反应器，所述的反应器选自微反应器(Microreactor)，串联盘管反应器(Tandem loop reactor)，管式反应器(Tubular reactor)的任意一种或任意多种。所述的微反应器，又称微结构反应器或微通道反应器，是一种在其中化学反应发生在普遍侧向尺寸在1mm及以下的有限区域内的设备，这类有限区域最典型的形式即是微型尺寸通道。串联盘管反应器，即用管道将盘管反应器串联起来组成的反应器，其中盘管反应器是将管式反应器做成盘管的形式。管式反应器是上个世纪中叶出现的一种呈管状、长径比很大的连续操作反应器。这种反应器可以很长；可以单管也可以多管并联；可以空管，也可以是填充管。
进一步地，所述的每个温区可以包含以上任意一种反应器，也可以包含以上任意多种反应器的组合。
更优选，所述的每个温区还进一步包含缓冲器(Buffer vessel)，所述的缓冲器为具有一定容积的容器，主要用于缓冲***的压力波动和平衡流量差异，使***工作更平稳。
进一步地，所述反应器模块的管道长度为0.5～5m。
优选的，所述反应器的管道直径为0.5mm以上。进一步地，管道直径分别可以是0.5～ 1mm，1～3mm，3～5mm，5～6.35mm，6.35～12.7mm，12.7～25.4mm，25.4～55mm。
进一步地，所述反应器的材质可以是金属、合金、玻璃、硅材料、陶瓷、碳纤维、聚合物等。
进一步地，所述的连续流合成工艺在包含4个温区的一体化反应器中进行，所述的连续流合成工艺包括如下步骤：
(a)苯胺或取代苯胺原料在酸性条件下和重氮化试剂料液输送进温区1中，在温区1 中完成重氮化反应，生成重氮盐；
(b)将还原剂料液输送至温区2预热，而后与经温区1生成的重氮盐溶液在温区3混合，流经温区3，直至反应完全；
(c)流出温区3的反应液与酸混合后进入温区4，流经温区4，直至反应完全，得到苯肼盐或取代苯肼盐。
进一步地，所述温区1的温度为2～80℃，优选5～65℃，更优选10～55℃，更优选15～ 45℃，更优选20～35℃，更优选25～33℃，更优选28～30℃。
进一步地，所述温区2的温度为30～120℃，优选50～110℃，优选70～110℃，更优选90～110℃，更优选95～110℃，更优选100～108℃，更优选105～108℃。
进一步地，所述温区3的温度为40～130℃，优选50～125℃，优选70～120℃，优选90～120℃，更优选95～118℃，更优选105～115℃，更优选110～115℃。
进一步地，所述温区4的温度为40～130℃，优选70～130℃，优选90～130℃，更优选95～125℃，更优选100～125℃，更优选105～125℃，更优选110～125℃，更优选115～120℃。
实际合成中的温区温度与所述温区的温度会有±3℃的偏差。
优选的，步骤(a)所述重氮化试剂选自亚硝酸盐、亚硝基硫酸、亚硝酸酯。其中亚硝酸盐可以选自亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵、亚硝酸镁、亚硝酸钡、亚硝酸钙；亚硝酸酯可以是亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丁酯。
进一步地，所述重氮化试剂料液浓度为10wt％～95wt％，优选20wt％～40wt％。重氮化试剂料液可以是液体重氮化试剂，可以是重氮化试剂浆料液，重氮化试剂悬浊液、乳浊液和溶液。
进一步地，步骤(b)所述还原剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硫代硫酸盐、连二亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、氨水中任意一种或任意多种。其中亚硫酸盐可以选自亚硫酸锂、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸铵；亚硫酸氢盐可以选自亚硫酸氢锂、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵；硫代硫酸盐可以选自硫代硫酸锂、硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵；连二亚硫酸盐可以选自连二亚硫酸锂、连二亚硫酸钠、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸铵；焦亚硫酸盐可以选自焦亚硫酸锂、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸铵。
进一步地，所述还原剂料液浓度为10wt％～75wt％，优选15～30wt％。还原剂料液可以是液体还原剂，还原剂浆料液，还原剂悬浊液、乳浊液和溶液。
进一步地，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、草酸；优选的，盐酸的浓度10wt％～37wt％、氢溴酸的浓度10wt％～47wt％、硫酸的浓度10wt％～98wt％、磷酸的浓度10wt％～98wt％、硝酸的浓度10wt％～68wt％、草酸的浓度10wt％～40wt％；更优选的，盐酸浓度15wt％～36wt％。
进一步地，所述重氮化反应的温度为2～80℃，优选5～65℃，更优选10～55℃，更优选15～45℃，更优选20～35℃，更优选25～33℃，更优选28～30℃。
进一步地，所述还原反应的温度为40～130℃，优选50～125℃，优选70～120℃，优选90～120℃，更优选95～118℃，更优选105～115℃，更优选110～115℃。
进一步地，所述酸解成盐的温度为40～130℃，优选70～130℃，优选90～130℃，更优选95～125℃，更优选100～125℃，更优选105～125℃，更优选110～125℃，更优选115～120℃。
进一步地，苯胺或取代苯胺与重氮化试剂的摩尔比为1:0.9～1.2，优选为1:1.01～1.05。
进一步地，苯胺或取代苯胺与还原剂的摩尔比为1:2.0～8.0，优选为1:2.5～3.0。
进一步地，苯胺或取代苯胺与酸的摩尔比为1:3.0～10.0，优选为1:4.0～4.9。
进一步地，所述反应器的材质可以是金属、合金、玻璃、硅材料、陶瓷、碳纤维、聚合物等。
需要说明的是，实际合成中(包括实验室、中试、实际生产过程中)所用的原料浓度会有±5个百分点的质量浓度的偏差；实际合成中温区的温度会有±5℃的偏差；实际合成使用的反应器模块特征的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差；实际合成中的反应总时间会有±15s的偏差。
在该连续流工艺中，苯胺或取代苯胺在酸性条件下与重氮化试剂在模块化的温区发生重氮化反应迅速生成重氮盐，随即与还原剂发生还原反应，即重氮盐连续产出连续消耗，过程中并不保有大量易爆的重氮盐。
本发明的第二个目的是提供一种用于实现各种不同苯肼盐及取代苯肼盐连续流合成工艺的一体化反应器，所述的一体化反应器采用模块化结构(modular design)，包含多个温区，每个温区独立地包含一个以上的反应器模块或反应器模块组，所述的反应器模块组由多个反应器模块串联或并联组成，各温区之间相互连接。
进一步地，所述一体化反应器进料口的数量为1个或多个，所述一体化反应器出料口的数量为1个或多个。
进一步地，所述各温区之间是串联或并联。
进一步地，所述的反应器模块之间、反应器模块组之间、反应器模块和反应器模块组之间均可以分别是串联或并联。
进一步地，所述的反应器模块任选是任意一种能实现连续流工艺的反应器，所述的反应器选自微反应器(Microreactor)，串联盘管反应器(Tandem loop reactor)，管式反应器(Tubular reactor)的任意一种或任意多种。所述的微反应器，又称微结构反应器或微通道反应器，是一种在其中化学反应发生在普遍侧向尺寸在1mm及以下的有限区域内的设备，这类有限区域最典型的形式即是微型尺寸通道。串联盘管反应器，即用管道将盘管反应器串联起来组成的反应器，其中盘管反应器是将管式反应器做成盘管的形式。管式反应器是上个世纪中叶出现的一种呈管状、长径比很大的连续操作反应器。这种反应器可以很长；可以单管也可以多管并联；可以空管，也可以是填充管。
进一步地，所述的每个温区可以包含以上任意一种反应器，也可以包含以上任意多种反应器的组合。
更优选，所述的每个温区还进一步包含缓冲器(Buffer vessel)，所述的缓冲器为具有一定容积的容器，主要用于缓冲***的压力波动和平衡流量差异，使***工作更平稳。
进一步地，所述反应器模块的管道长度为0.5～5m。
进一步地，所述反应器的管道直径为0.5mm以上。优选的，管道直径分别可以是0.5～1mm，1～3mm，3～5mm，5～6.35mm，6.35～12.7mm，12.7～25.4mm，25.4～55mm。
进一步地，所述反应器的材质可以是金属、合金、玻璃、硅材料、陶瓷、碳纤维、聚合物等。
优选的，所述的一体化反应器包含4个温区。
进一步地，所述温区1的温度为2～80℃，优选5～65℃，更优选10～55℃，更优选15～ 45℃，更优选20～35℃，更优选25～33℃，更优选28～30℃。
进一步地，所述温区2的温度为30～120℃，优选50～110℃，优选70～110℃，更优选90～110℃，更优选95～110℃，更优选100～108℃，更优选105～108℃。
进一步地，所述温区3的温度为40～130℃，优选50～125℃，优选70～120℃，优选90～120℃，更优选95～118℃，更优选105～115℃，更优选110～115℃。
进一步地，所述温区4的温度为40～130℃，优选70～130℃，优选90～130℃，更优选95～125℃，更优选100～125℃，更优选105～125℃，更优选110～125℃，更优选115～120℃。
实际合成中的温区温度与所述温区的温度会有±3℃的偏差。
本发明与现有技术的比较，有益效果如下：
1.本发明创新性地突破了传统工艺的限制，开发了高度集成的一体化反应器，实现了取代苯肼类盐的全流程连续流合成。即，四种反应原料(苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸)连续的加入反应器里，并连续的收集反应产物，可以只需一台紧凑的设备，就解决了三步反应。同时，由于传质传热效果大幅改善，在该反应装置上无需缓慢滴加操作，大大提升了工艺的效率，解决了苯肼盐及取代苯肼盐全流程连续化生产的技术难题。
2.本发明的工艺在实现苯肼盐及取代苯肼盐大规模同时，还实现了高效率、高质量和高收率生产，工艺过程总时间控制在20分钟内，而现有工艺至少需要数小时；经三步反应制得的产品中不包含副产物(例如，重氮氨基化合物、还原反应中间体、还原反应产物)，工艺不包含额外的纯化步骤，即在反应过程和对反应产物的处理中，均不包含对副产物的去除步骤(例如，通过有机溶剂(例如甲苯)萃取、洗涤(例如酸洗或水洗)、重结晶等)，就可得到纯度高达99％以上的高纯度产品，甚至纯度可以达到99.9％以上，节省了传统纯化过程的设备、试剂和时间。
3.本发明通过开发针对不同苯肼盐及取代苯肼盐的合成具有灵活适用性的高度集成的一体化反应器。利用该一体化反应器，只需要对工艺条件和参数做针对性的调整，包括各温区的划分和温度设置，物料浓度、物料配比和物料流速，使之协调发挥作用并与反应进程相匹配，即可使相对应的苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺得以实现。即采用同一个反应器可以高效率生产不同取代基种类和取代位置的苯肼盐及取代苯肼盐产品。
4.本发明一体化反应器划分的各温区以及温度设置，结合反应器模块优异的传质传热特性，实现了对温度的精确控制，避免了因局部温度突然蹿升导致重氮盐分解发生***带来的安全风险，大大提高了装置运行和生产过程的安全性；还同时解决了还原反应和酸解成盐反应过程可能存在的固体堵塞问题，成功实现了重氮化、还原和酸解成盐三步反应全连续的连续流工艺。
5.由于是连续流工艺，重氮盐连续产出连续消耗，加之连续流反应器持液量往往很小，一般地，完成相同年产量其持液量仅为传统釜式反应器的1/1000，过程中不会保有大量易爆的重氮盐，工艺安全性大大提高。其中所述的反应器持液量是指当操作达到定态时，任一时刻反应器中存有的反应物料的总体积。
6.反应器持液量小，装置体积小，占地面积小，相比传统反应釜，极大地节约了工厂车间的土地成本和建设成本。
7.由于连续流工艺相比于传统间歇工艺有了更好的生产安全性和工艺稳定性，就可以实现比间歇工艺更大的生产规模。
附图说明
图1本发明实施例1连续合成方法工艺图；图2是本发明所述的一体化反应器的示意图。
其中，T1为温区1的温度；T2为温区2的温度；T3为温区3的温度；T4为温区4的温度。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。所选实施例涵盖了两大类取代基或者多取代基团存在下总的影响效果：吸电子效应和供电子效应。通常吸电子基团包含：卤素基团、三氟甲基、硝基、氰基、羧基，磺酸基等；供电子基团包含：烷氧基、烷基、氨基等。两者的重氮化反应温度有所差别，但都落在本发明涵盖范围内。
本实施例中的浓度均为质量浓度，产物的纯度利用高效液相色谱(HPLC)检测，经高效液相色谱(HPLC)检测反应过程中不包含重氮氨基化合物，出料口产品中不包含重氮氨基化合物、还原反应中间体和还原反应产物。
所述重氮氨基化合物的结构式为：
所述还原反应中间体阴离子的结构式为：
所述还原反应产物阴离子的结构式为：
其中阳离子选自任意金属阳离子，NH4 +；其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自-H， -F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；A选自HCl，HBr，H2SO4，HNO3，H3PO4，HOOC-COOH。
实施例1-20
如图1所示，将原料1(苯胺酸性料液)和原料2(浓度为20％的NaNO2水溶液)以恒流泵输送入温区1、流经温区1完成重氮化反应。使用恒流泵将原料3(浓度为19％的Na2SO3水溶液)输送至温区2进行预热，随后与经温区1生成的重氮盐在温区3混合后，流经温区 3直至反应完全，流出温区3的反应液与原料4(酸)混合后进入温区4，流经温区4直至反应完全。收集反应混合物，降温析晶。过滤、烘干，即可得到产品苯肼盐。各反应参数和结果如下：
表1：原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±1个百分点的质量浓度的偏差。
**实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表2：反应温度和结果*
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。
实施例21-31
如图1所示，将原料1(邻氟苯胺酸性料液)和原料2(浓度为20％的NaNO2水溶液)以恒流泵输送入温区1、流经温区1完成重氮化反应。使用恒流泵将原料3(浓度为19％的Na2SO3水溶液)输送至温区2进行预热，随后与经温区1生成的重氮盐在温区3混合后，流经温区3直至反应完全，流出温区3的反应液与原料4(酸)混合后进入温区4，流经温区4直至反应完全。收集反应混合物，降温析晶。过滤、烘干，即可得到产品邻氟苯肼盐。各反应参数和结果如下：
表3：原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±1个百分点的质量浓度的偏差。
**实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表4：反应温度和结果*
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。
实施例32-42
如图1所示，将原料1(对甲基苯胺酸性料液)和原料2(浓度为20％的NaNO2水溶液)以恒流泵输送入温区1、流经温区1完成重氮化反应。使用恒流泵将原料3(浓度20％的NH4HSO3水溶液)输送至温区2进行预热，随后与温区1生成的重氮盐在温区3混合后，流经温区3直至完全反应，流出温区3的反应液与原料4(酸)混合后进去温区4，流经温区4直至反应完全。收集反应产物，降温析晶。过滤、烘干，即可得到对甲基苯肼盐。各反应参数和结果如下：
表5：原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±5个百分点的质量浓度的偏差。
**实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表6：反应温度和结果*
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。
实施例43-53
如图1所示，将原料1(2,4-二甲氧基苯胺酸性料液)和原料2(浓度为10％的Mg(NO2) 2水溶液)以恒流泵输送入温区1、流经温区1完成重氮化反应。使用恒流泵将原料3(浓度 20％的Na2SO3/NaHSO3水溶液)输送至温区2进行预热，随后与温区1生成的重氮盐在温区3混合后，流经温区3直至完全反应，流出温区3的反应液与原料4(酸)混合后进去温区4，流经温区4直至反应完全。收集反应产物，降温析晶。过滤、烘干，即可得到2,4-二甲氧基苯肼盐。各反应参数和结果如下：
表7：原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±5个百分点的质量浓度的偏差。
**实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表8：反应温度和结果*
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。
实施例54-55
如图1所示，将原料1(4-溴苯胺酸性料液)和原料2(浓度为15％的亚硝基硫酸料液) 以恒流泵输送入温区1、流经温区1完成重氮化反应。使用恒流泵将原料3(浓度20％的Na2S2O4水溶液)输送至温区2进行预热，随后与温区1生成的重氮盐在温区3混合后，流经温区3直至完全反应，流出温区3的反应液与原料4(酸)混合后进去温区4，流经温区 4直至反应完全。收集反应产物，降温析晶。过滤、烘干，即可得到4-溴苯肼盐。各反应参数和结果如下：
表9：原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±5个百分点的质量浓度的偏差。
**实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表10：反应温度和结果*
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。
实施例56-57
如图1所示，将原料1(4-溴-2-氟苯胺酸性料液)和原料2(浓度为15％的亚硝酸异戊酯料液)以恒流泵输送入温区1、流经温区1完成重氮化反应。使用恒流泵将原料3(浓度20％的K2S2O3水溶液)输送至温区2进行预热，随后与温区1生成的重氮盐在温区3混合后，流经温区3直至完全反应，流出温区3的反应液与原料4(酸)混合后进去温区4，流经温区4直至反应完全。收集反应产物，降温析晶。过滤、烘干，即可得到4-溴-2-氟苯肼盐。各反应参数和结果如下：
表11：原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±5个百分点的质量浓度的偏差。
**实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表12：反应温度和结果*
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。
实施例58-59
如图1所示，将原料1(2-氨基苯甲酸酸性料液)和原料2(浓度为20％的NaNO2水溶液)以恒流泵输送入温区1、流经温区1完成重氮化反应。使用恒流泵将原料3(浓度为19％的Na2SO3水溶液)输送至温区2进行预热，随后与经温区1生成的重氮盐在温区3混合后，流经温区3直至反应完全，流出温区3的反应液与原料4(酸)混合后进入温区4，流经温区4直至反应完全。收集反应混合物，降温析晶。过滤、烘干，即可得到产品邻甲酸苯肼盐。各反应参数和结果如下：
表13：原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±5个百分点的质量浓度的偏差。
**实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表14：反应温度和结果*
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。
实施例60-61
如图1所示，将原料1(3-氨基苯甲酸酸性料液)和原料2(浓度为20％的NaNO2水溶液)以恒流泵输送入温区1、流经温区1完成重氮化反应。使用恒流泵将原料3(浓度为19％的Na2SO3水溶液)输送至温区2进行预热，随后与经温区1生成的重氮盐在温区3混合后，流经温区3直至反应完全，流出温区3的反应液与原料4(酸)混合后进入温区4，流经温区4直至反应完全。收集反应混合物，降温析晶。过滤、烘干，即可得到产品3-甲酸苯肼盐。各反应参数和结果如下：
表15：原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±5个百分点的质量浓度的偏差。
**实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表16：反应温度和结果*
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。
实施例62-63
如图1所示，将原料1(2-氨基苯磺酸酸性料液)和原料2(浓度为20％的NaNO2水溶液)以恒流泵输送入温区1、流经温区1完成重氮化反应。使用恒流泵将原料3(浓度为19％的Na2SO3水溶液)输送至温区2进行预热，随后与经温区1生成的重氮盐在温区3混合后，流经温区3直至反应完全，流出温区3的反应液与原料4(酸)混合后进入温区4，流经温区4直至反应完全。收集反应混合物，降温析晶。过滤、烘干，即可得到产品2-磺酸苯肼盐。各反应参数和结果如下：
表17：原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±5个百分点的质量浓度的偏差。
**实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表18：反应温度和结果*
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。
实施例64-65
如图1所示，将原料1(3-氨基苯磺酸酸性料液)和原料2(浓度为20％的NaNO2水溶液)以恒流泵输送入温区1、流经温区1完成重氮化反应。使用恒流泵将原料3(浓度为19％的Na2SO3水溶液)输送至温区2进行预热，随后与经温区1生成的重氮盐在温区3混合后，流经温区3直至反应完全，流出温区3的反应液与原料4(酸)混合后进入温区4，流经温区4直至反应完全。收集反应混合物，降温析晶。过滤、烘干，即可得到产品3-磺酸苯肼盐。各反应参数和结果如下：
表19：原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±5个百分点的质量浓度的偏差。
**实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表20：反应温度和结果*
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。
实施例66-67
如图1所示，将原料1(3-氨基苯磺酸酸性料液)和原料2(浓度为20％的NaNO2水溶液)以恒流泵输送入温区1、流经温区1完成重氮化反应。使用恒流泵将原料3(浓度为19％的Na2SO3水溶液)输送至温区2进行预热，随后与经温区1生成的重氮盐在温区3混合后，流经温区3直至反应完全，流出温区3的反应液与原料4(酸)混合后进入温区4，流经温区4直至反应完全。收集反应混合物，降温析晶。过滤、烘干，即可得到产品3-磺酸苯肼盐。各反应参数和结果如下：
表21：原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±5个百分点的质量浓度的偏差。
**实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表22：反应温度和结果*
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。
实施例68-95
采用实施例1～5的操作方法，考察了不同反应参数下制备取代苯肼盐酸盐的制备收率，各参数条件和结果如下表11、12和13所示。其中原料1为取代苯胺酸性料液，原料2为重氮化试剂料液，原料3为还原剂料液，原料4为盐酸。
表23：实施例68-95的原料配比*：
*实际合成中所用的原料浓度与表中所列的浓度会有±5个百分点的质量浓度的偏差。
表24：实施例68-95各原料流量和配比*
*实际合成中所用的原料流量与表中所列的流量会有±2％的偏差。
表25：实施例68-95各温区的温度*和产品收率和纯度
*实际合成中的温区温度与表中所列的温度会有±3℃的偏差。
**实际使用的反应器模块特征的管道长度与表中所列的管道长度会有±0.5m的偏差，管道直径会有±0.5mm的偏差。
***实际合成中的反应总时间与表中所列的反应总时间会有±15s的偏差。

Claims (10)

1.一种苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺，其特征在于：所述的合成工艺是以苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸为原料，连续依次经重氮化、还原和酸解成盐三步反应得到苯肼盐及取代苯肼盐，所述的合成工艺在一体化反应器中进行，在所述一体化反应器的进料口不间断加入反应原料苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸，在所述一体化反应器出料口不间断得到苯肼盐及取代苯肼盐，反应总时间≤20min，所述连续流工艺不包含额外的纯化步骤。
2.根据权利要求1所述的连续流合成工艺，其特征在于：所述的合成工艺的反应通式为：
其中：
R1选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R2选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R3选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R4选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R5选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
A选自HCl，HBr，H2SO4，HNO3，H3PO4，HOOC-COOH。
3.根据权利要求1或2所述的连续流合成工艺，其特征在于：所述合成工艺的反应过程中不包含重氮氨基化合物，出料口产品中不包含重氮氨基化合物、还原反应中间体和还原反应产物。
所述重氮氨基化合物的结构式为：
所述还原反应中间体阴离子的结构式为：
所述还原反应产物阴离子的结构式为：
其中：
阳离子选自任意金属阳离子，NH4 +；
R1选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R2选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R3选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R4选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；
R5选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基。
4.根据权利要求1或2所述的连续流合成工艺，其特征在于：所述苯肼盐及取代苯肼盐纯度≥95％；优选的，所述苯肼盐及取代苯肼盐的纯度≥98％；更优选的，所述苯肼盐及取代苯肼盐的纯度≥99％；更优选的，所述苯肼盐及取代苯肼盐的的纯度≥99.9％。
5.根据权利要求1或2所述的连续流合成工艺，其特征在于：所述的反应总时间为2～20min；优选的，所述的反应总时间为3～17min；更优选的，所述的反应总时间为4～16min；更优选的，所述的反应总时间为5～13min；更优选的，所述的反应总时间为6～12min；更优选的，所述的反应总时间为7～11min。
6.根据权利要求1或2所述的连续流合成工艺，其特征在于：所述重氮化反应的温度为2～80℃，优选5～65℃，更优选10～55℃，更优选15～45℃，更优选20～35℃，更优选25～33℃，更优选28～30℃。
7.根据权利要求1或2所述的连续流合成工艺，其特征在于：所述还原反应的温度为40～130℃，优选50～125℃，优选70～120℃，优选90～120℃，更优选95～118℃，更优选105～115℃，更优选110～115℃。
8.根据权利要求1或2所述的连续流合成工艺，其特征在于：所述酸解成盐的温度为40～130℃，优选70～130℃，优选90～130℃，更优选95～125℃，更优选100～125℃，更优选105～125℃，更优选110～125℃，更优选115～120℃。
9.根据权利要求1或2所述的连续流合成工艺，其特征在于：所述的连续流合成工艺在包含4个温区的一体化反应器中进行，所述的连续流合成工艺包括如下步骤：
(a)苯胺或取代苯胺在酸性条件下和重氮化试剂溶液输送进温区1中，在温区1中完成重氮化反应，生成重氮盐；
(b)将还原剂水溶液输送至温区2预热，而后与经温区1生成的重氮盐溶液在温区3混合，流经温区3，直至反应完全；
(c)流出温区3的反应液与酸混合后进入温区4，流经温区4，直至反应完全，得到苯肼盐或取代苯肼盐。
10.一种专用于苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺的一体化反应器，其特征在于：所述的一体化反应器采用模块化结构，包含多个温区，每个温区独立地包含一个以上的反应器模块或反应器模块组，所述的反应器模块组由多个反应器模块串联或并联组成，各温区之间相互连接。
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