CN102731437A - 一种4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法 Download PDF

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张仁延
丁炬平
余强
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Abstract

本发明公开了一种4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法，是以4-硝基-2-三氟甲基氟苯为起始原料，碱性条件下与叔丁氧羰基哌嗪结合，经过氢化、脱BOC保护，得到目标化合物。

Description

一种4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的某些中间体。
背景技术
4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐为白色固体，是一种重要的生物医药化工中间体。
4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备，是以4-硝基-2-三氟甲基氟苯为起始原料，碱性条件下与叔丁氧羰基哌嗪结合，经过氢化、脱BOC保护，得到目标化合物。 
发明内容
本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。 
本发明提供式（4）化合物                                                。
本发明还提供由式（3）化合物
Figure 727322DEST_PATH_IMAGE002
氨化制备式（4）化合物的方法
该方法是由4-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯脱BOC，反应溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、***、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿和二氧六环，优选乙酸乙酯；反应温度-5~室温，优选0度左右；反应时间1~8小时，优选1~2小时。
本发明提供由式（2）化合物
Figure 604011DEST_PATH_IMAGE003
制备式（3）化合物的方法
将4-（4-硝基-2-三氟甲基苯基）-哌嗪-1-羧酸叔丁酯以钯碳为催化剂氢化，反应溶剂为甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿，优选甲醇；氢气压力1大气压~60大气压，优选10~20大气压反应温度20~100度，优选50~60度；反应时间1~24小时，优选8~12小时。
本发明提供由式（1）化合物
Figure 426473DEST_PATH_IMAGE004
制备式（2）化合物的方法
把4-硝基-2-三氟甲基氟苯和叔丁氧羰基哌嗪反应，反应溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺；所用碱包括但不限于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙二胺、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，优选碳酸钾；反应温度0~120度，优选室温；反应时间2~16小时，优选4小时左右。
具体实施方式
实施例1
100克4-硝基-2-三氟甲基氟苯溶解在500毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入132克碳酸钾和100克叔丁氧羰基哌嗪，室温搅拌4小时后反应结束，把反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，析出固体，过滤得到134克4-（4-硝基-2-三氟甲基苯基）-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
实施例2
取50克4-（4-硝基-2-三氟甲基苯基）-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解在400毫升甲醇中，加入3克10%钯碳，在10~20个大气压氢气中，50~60度搅拌过夜，冷却至室温，过滤，浓缩，得到35克4-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
实施例3
35克4-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于200毫升乙酸乙酯，冷却至0度左右，通入过量氯化氢气体，保温搅拌1~2小时，过滤，得到白色固体20克4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐。

Claims (4)

1.一种4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法，把原料4-硝基-2-三氟甲基氟苯溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾和叔丁氧羰基哌嗪，室温搅拌至反应结束，把反应液倒入水中，萃取，干燥浓缩，析出固体，过滤得到4-（4-硝基-2-三氟甲基苯基）-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将4-（4-硝基-2-三氟甲基苯基）-哌嗪-1-羧酸叔丁酯以钯碳为催化剂氢化，得到4-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，4-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于乙酸乙酯，冰浴冷却，通入氯化氢气体至饱和，室温搅拌过夜，过滤，获得目标化合物4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐。
2.如权利要求1所述4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：把4-硝基-2-三氟甲基氟苯和叔丁氧羰基哌嗪反应，反应溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，所用碱包括但不限于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙二胺、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，反应温度0~120度，反应时间2~16小时。
3.如权利要求1所述4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：将4-（4-硝基-2-三氟甲基苯基）-哌嗪-1-羧酸叔丁酯以钯碳为催化剂氢化，反应溶剂为甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿，氢气压力1大气压~60大气压，反应温度20~100度，反应时间1~24小时。
4.如权利要求1所述4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：4-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯脱BOC，反应溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、***、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿和二氧六环，反应温度-5~室温，反应时间1~8小时。
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CN103467422A (zh) * 2013-09-13 2013-12-25 陕西步长高新制药有限公司 一种制备维拉唑酮中间体5-哌嗪基-2-酰基取代苯并呋喃的方法
CN104163788A (zh) * 2014-07-07 2014-11-26 湖南华腾制药有限公司 一种吡啶衍生物的制备方法

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CN101824009A (zh) * 2010-05-27 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种泊沙康唑及其哌嗪中间体的简单制备方法

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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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