MXPA04009385A - Microparticulas de drogas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan micropaticulas de ingredientes farmaceuticos, vehiculos para la administracion de drogas que comprenden las mismas y metodos par fabricarlas.

Description

f ' i MICROPARTÍCULAS DE DROGAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con micropartículas de drogas, especialmente drogas que son pobremente solubles en agua, y con métodos para fabricarlas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas drogas importantes tienen mala biodisponibilidad oral porque son pobremente solubles en agua. Se han sugerido muchos enfoques para resolver este problema. Aunque se han usado algunos enfoques, con éxito comercial limitado, cada enfoque tiene sus propios defectos y limitaciones.

En uno de los enfoques, se fabrica una prodroga soluble en agua de una droga pobremente soluble en agua [1 - 4] . El enfoque de la prodroga se limita a aquellas moléculas que tienen funcionalidad dócil a la remoción fácil en el cuerpo para formar la droga. No todas las drogas pobremente solubles en agua están así dotadas. Más aún, la prodroga probablemente se consideraría una nueva entidad química y requeriría la aprobación por separado de los entes reguladores, lo cual agrega tiempo y costo considerable para introducir el producto en el mercado.

La biodisponibilidad de las drogas pobremente solubles en agua se ha mejorado reduciendo el tamaño de las partículas de la droga para aumentar el área superficial. Se ha probado el molido [5-6], la homogeneización a alta presión [7-8] , el secado por aspersión [9] /....la_lipfilización de soluciones_en mezclas desagua y solvente orgánico [10] , y la liofilización de soluciones en solventes inorgánicos [11 - 12] . La reducción del tamaño es, en principio, generalmente aplicable para- mejorar la biodisponibilidad, pero lograr la reducción del tamaño mediante, por ejemplo, el molido con alta energía, requiere un equipo especial y no siempre es aplicable. La homogeneización a alta presión requiere un equipo especial y requiere solventes orgánicos que pueden permanecer en el producto molido. El secado por aspersión también requiere solventes y generalmente produce partículas que son demasiado grandes .

La liofilización generalmente se limita a materiales que son solubles en agua en cualquier caso, aunque se han hecho algunos esfuerzos de usar solventes orgánicos.

La solubilidad de los antibióticos pobremente solubles se han mejorado formando complejos con poliaminas o ciclodextrinas . Se han formado complejos poliméricos con PVP en un solvente orgánico [13a] , o con PVP en agua caliente [13] . Se han formado complejos de otras drogas con ciclodextrinas y polímeros [14 - 15] .

La biodisponibilidad de drogas pobremente solubles se ha mejorado dispersando la droga en un polímero soluble, con frecuencia agregando agentes tensoactivos [16 - 24] .

Algunas combinaciones de técnicas han presentado una mejora adicional. Por ejemplo, la aspersión y el secado de la droga y el polímero o ciclodextrina en pelotillas en un lecho fluidizado seco [25 - 26] . La combinación de la dispersión sólida y la liofilización para mejorar la solubilidad se ha demostrado [27] , y el uso de dispersiones sólidas absorbidas en un portador que tiene una gran área superficial también se ha demostrado [28] .

Claramente, existe una necesidad de medios más simples y generalmente aplicables de fabricación y administración de partículas de drogas que tengan menos de 10 µp? de tamaño y especialmente menos de 1 µp?.

Muchas de las técnicas descritas anteriormente requieren la formación de partículas mediante la remoción del solvente que, a su vez, implica la concentración de una solución. Durante la concentración de la solución, las moléculas de soluto, que en solución están estadísticamente esperadas en moléculas individuales y pequeños grupos o agregados, se arrastran juntas para formar agregados moleculares de mayor tamaño. Cuando la droga del soluto finalmente precipita, se forman cristales de relativamente mayor tamaño.

La liofilización (secado por congelamiento) tiene la ventaja de que permite que permite que el solvente se remueva mientras se mantiene el soluto relativamente inmóvil, suprimiendo de esta manera el agrandamiento de los grupos o agregados . Cuando se remueve el solvente, los cristales que se formaron son más pequeños o el material es amorfo, lo cual refleja la separación de las moléculas en el estado de solución congelada. La separación molecular puede mejorarse y la formación de agregados puede suprimirse aún más liofilizando una solución más diluida, aunque se paga un alto precio en requerimientos de energía para remover mayor cantidad de solvente. La liofilización generalmente es un proceso intensivo de energía, muy lento y generalmente requiere un equipo de alto vacío. Más aún, los cristales formados tienden a agregarse en el estado libre, deshaciendo el trabajo que hizo el secado por congelamiento. Esta tendencia puede algunas veces resolverse con aditivos, pero éstos deben ser compatibles con el sistema completo.

Los materiales amorfos o nanoparticulados tienden a presentar propiedades de flujo global pobre como polvos, requiriendo elaboración de la formulación para poder llenar cápsulas con ellos. Si^ bien estos problemas no^son insuperables, agregan más limitaciones en la utilidad del sistema. Muchas de las limitaciones existentes se resuelven con la presente invención.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un vehículo para al administración de drogas que incluye una partícula de portador farmacéutico, especialmente una partícula de portador farmacéutico que es una partícula de azúcar, una partícula de almidón, una partícula de lactosa, o una partícula de celulosa microcristalina, que transporta micropartículas de una droga, especialmente una droga que tiene mala solubilidad en agua, en donde las micropartículas de la droga se depositan en la partícula de portador farmacéutico desde una solución sólida de la droga en un portador sublimable tal como mentol, timol, alcanfor, t-butanol, tricloro-t-butanol , imidazol, cumarina, ácido acético (glacial), dimetilsulfona, urea, vainilla, canfeno, salicilamida, y 2-aminopiridina . El vehículo para la administración de drogas de la presente invención es útil para administrar una droga, especialmente una droga que tiene mala solubilidad en agua, a un mamífero, especialmente un humano, que necesita el tratamiento con esa droga.

En_ otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de una micropartícula que incluye los pasos de formar una solución sólida de la droga en un portador sublimable y remover el portador sublimable de la solución sólida, por ejemplo, mediante sublimación. La sublimación puede lograrse en un aparatende-lrecho~Tf±uidizado~r~ En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de un vehículo para la administración de drogas que incluye los pasos de formar una solución sólida de la droga y un portador sublimable sobre la superficie de una partícula de portador farmacéutico, especialmente una partícula de portador farmacéutico que es una partícula de azúcar, una partícula de almidón, una partícula de lactosa, o una partícula de celulosa microcristalina, y remover el portador sublimable de la solución sólida, por ejemplo mediante sublimación, para depositar micropartículas de la droga sobre la partícula de portador farmacéutico. La solución sólida puede formarse sobre la partícula de portador, por ejemplo, combinando la droga, el portador sublimable, y un solvente (por ejemplo etanol) , aplicando la combinación a la partícula de portador, y removiendo el solvente. La solución sólida también puede formarse aplicando una combinación de la droga y el portador sublimable fundido a la partícula y dejando que la combinación se enfríe para formar la solución sólida sobre la partícula de pqrjtador.

En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que incluyen micropartículas de la presente invención, cuyas micropartículas pueden ser •transportadas por el vehículo para la administración de drogas de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I VENCIÓN La presente invención proporciona micropartículas de una sustancia farmacológicamente activa, es decir una droga, y un método para fabricarlas. La invención también proporciona un vehículo para la administración de drogas para administrar una sustancia farmacológicamente activa, y métodos para fabricarla, en donde el vehículo para la administración incluye al menos una partícula de portador farmacéutico que transporta micropartículas de la droga, cuyas micropartículas se fabrican de acuerdo con la presente invención.

Las micropartículas de la presente invención se forman como se describe a continuación y generalmente tienen dimensiones medias en el orden de 100 nm, hasta 10 µp?. Las micropartículas de acuerdo con la presente invención pueden tener una forma regular, por ejemplo esencialmente esférica, o pueden tener una forma irregular. El material que comprenden las partículas puede ser cristalino o puede ser al menos parcialmente amorfo. Preferentemente el material es por lo menos parcialmente amorfo.

Como se utiliza aquí en relación con una cantidad medida, el término "aproximadamente" se refiere a la variación en esa cantidad medida que esperaría el experto en el arte que hace la medición y tiene un nivel de cuidado conmensurado con el objetivo de la medición y la precisión del equipo medidor utilizado.

Todas las sustancias farmacológicamente activas (drogas) pueden utilizarse en la práctica de la presente invención. Sin embargo, se prefieren las drogas que tienen solubilidad pobre en agua (drogas pobremente solubles en agua) y por lo tanto relativamente menor biodisponibilidad, y las ventajas de la presente invención se realizan en forma más completa con drogas pobremente solubles en agua. Para los fines de la presente invención, se considera que una droga es pobremente soluble en agua si tiene una solubilidad inferior a 20 mg/por mililitro de agua. Ejemplos de drogas que tienen solubilidad en agua pobre incluyen fenofibrato, itraconazol, bromocriptina, carbamazepina, diazepam, paclitaxel, etoposido, camptotecina, danazol , progesterona, nitrofurantoína , estradiol, estrona , oxfendazol , procuazona, cetoprofeno, nifedipina, verapamil, y gliburida, para mencionar sólo algunos. El experto en el arte conoce otras drogas que tienen solubilidad en agua pobre .

Las partículas de portador farmacéutico que son útiles para fabricar el vehículo para la administración de la presente invención se fabrican con sustancias comestibles y son conocidas en el arte. Ejemplos de partículas de portador farmacéutico incluyen partículas, que pueden ser pelotillas non-pariel, que generalmente tienen entre 0,1 mm y 2 mra de diámetro, y están hechas, por ejemplo, de almidón, partículas de celulosa microcristalina, partículas de lactosa o, particularmente, partículas de azúcar. Las partículas de azúcar adecuadas (pelotillas, por ejemplo non-pariel 103, núcleo de Nu, Nu-pariel) están comercialmente disponibles en tamaños de 35 a 40 mesh hasta 18 a 14 mesh. Las partículas de celulosa microcristalina son partículas de portador farmacéutico preferidas. El experto en el arte conoce otras pelotillas o esferas que son útiles como partículas de portador farmacéutico.

Las micropartículas de la droga o la sustancia farmacológicamente activa de la presente invención se obtienen removiendo un portador sublimable de una solución sólida de la droga en el portador sublimable. La droga o sustancia farmacológicamente activa puede estar presente con el portador sublimable en la solución sólida como moléculas discretas, o puede estar presente en agregados de unas cien, unas mil, o más moléculas. La droga necesita solamente dispersarse en una gama suficientemente pequeña de manera tal que sea suficientemente pequeña, y finalmente se obtienen micropartículas discretas.

Preferentemente, la droga o sustancia farmacológicamente activa en la solución sólida se disuelve en el portador sublimable.

Los portadores sublimables útiles en la práctica de la presente invención forman una solución sólida con la droga a una temperatura fácilmente accesible y pueden removerse de la solución sólida sin calentar la solución sólida a una temperatura superior al punto de fusión de la solución sólida, por ejemplo mediante sublimación. Los portadores sublimables tienen una presión de vapor medible inferior a su punto de fusión. Los portadores sublimables preferidos tienen una presión de vapor de por lo menos 10 Paséales, más preferentemente de por lo menos 50 Paséales a 10° o más por debajo de sus puntos de fusión normales. Preferentemente, el portador sublimable tiene un punto de fusión de entre -10 °C y 200 °C, más preferentemente de entre 20 °C y 60°C, más preferentemente de entre 40°C y 50°C. Preferentemente, el portador sublimable es una sustancia clasificada por la Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos como generalmente reconocidas como seguras (es decir, GRAS) . Ejemplos de portadores sublimables adecuados incluyen mentol, timol , alcanfor, t-butanol, tricloro-t-butanol , imidazol, cumarina, ácido acético (glacial) , dimetilsulfona, urea, vainilla, canfeno, salicilamida, y 2-aminopiridina . El mentol es un portador sublimable particularmente preferido.

Las soluciones sólidas de la presente invención pueden existir como una fase cristalina homogénea verdadera del tipo intersticial o sustituidor, compuesta de diferentes especies químicas que ocupan los puntos de la red al azar, o pueden ser una dispersión de moléculas discretas o agregados de moléculas en el portador sublimable.

Las soluciones sólidas pueden fabricarse combinando una droga con un portador sublimable fundido, luego enfriando la combinación por debajo del punto de fusión de la solución sólida. Las soluciones sólidas también pueden formarse combinando la droga y el portador sublimable en un solvente orgánico y evaporando el solvente orgánico para obtener una solución sólida de la droga en el portador sublimable. Etanol es un ejemplo de un solvente orgánico preferido que puede utilizarse en la práctica de la presente invención.

La solución sólida puede incluir también un compuesto o polímero que forma una dispersión con la droga.

En una realización preferida, la solución sólida se forma sobre la superficie de por lo menos una partícula de portador farmacéutico y preferentemente una pluralidad de partículas de portador farmacéutico. Por ejemplo, una combinación fundida de la droga y el portador se puede aplicar a la superficie de una partícula de portador farmacéutico donde se deja que se enfríe para formar la solución sólida sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico. Una solución sólida también se puede formar en la superficie de una partícula de portador farmacéutico aplicando una combinación de solvente, droga, y portador sublimable en por lo menos una partícula de portador farmacéutico, y preferentemente una pluralidad de ellas y evaporando el solvente orgánico para obtener la solución sólida sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico.

La aplicación a las partículas de portador farmacéutico puede ser mediante cualquier técnica de recubrimiento conocida en el arte, por ejemplo utilizando un equipo de lecho fluidizado o un aparato de recubrimiento por aspersión. Cuando se utiliza, el solvente orgánico se remueve después de la aplicación exponiendo las partículas de portador recubiertas al vacío o a una corriente de aire calentado o sin calentar utilizando un equipo de manipulación de partículas conocido en el arte.

Cuando no se utiliza ningún solvente, la aplicación es a una temperatura superior al punto de fusión del portador sublimable. Cuando la droga y el portador sublimable se combinan con el solvente, la aplicación es a una temperatura de manera tal que la droga y el portador sublimable se mantienen en solución en el solvente .

La micropartículas de la presente invención se forman mediante la remoción del portador sublimable desde una solución sólida, fabricada como se describió anteriormente, a una temperatura inferior al punto de fusión de la solución sólida. La solución sólida debe mantenerse a una temperatura inferior al punto de fusión para preservar la solución sólida durante el proceso de remoción del portador sublimable. El portador sublimable puede removerse de la solución sólida, por ejemplo, tratando la solución sólida, depositada sobre una partícula de portador farmacéutico cuando es aplicable, en una corriente de aire, preferentemente aire calentado, en, por ejemplo, un secador de lecho fluidizado.

En aquellas realizaciones en las cuales la solución sólida recubre la superficie de una partícula de portador farmacéutico, el portador sublimable puede removerse exponiendo las partículas recubiertas al calor, vacío, calor y vacío, o a una corriente de aire calentado o sin calentar, por ejemplo en un secador de lecho fluidizado. La exposición de las partículas de portador farmacéutico recubiertas a una corriente de aire (calentado o no) en un secador de lecho fluidizado es un medio preferido de remoción del portador sublimable de la solución sólida que recubre las partículas de portador farmacéutico para formar las micropartículas de la presente invención sobre la superficie de las partículas de portador.

La remoción del portador sublimable de la solución sólida, sea que recubra o no la partícula de portador farmacéutico, deriva en la formación de las micropartículas de la presente invención.

En otra realización de la presente invención, las micropartículas de droga o las partículas de portador farmacéutico que transportan micropartículas de una droga se formulan en composiciones farmacéuticas que pueden fabricarse en formas de dosificación, en particular formas de dosificación sólidas orales tales como cápsulas y tabletas comprimidas, que son conocidas en el arte .

Las tabletas comprimidas se formulan a partir de composiciones farmacéuticas que contienen las micropartículas de la sustancia farmacológicamente activa o droga, o usando las partículas de portador farmacéutico que transportan esas micropartículas, y aditivos o excipientes farmacológicamente inertes (farmacéuticamente aceptables) .

Para fabricar una tableta, generalmente es deseable incluir uno o más excipientes farmacéuticos benignos en la composición farmacéutica. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener uno o más diluyentes agregados para hacer a la tableta de mayor tamaño, y por lo tanto más fácil de manipular para el paciente y su médico. Los diluyentes comunes son celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , celulosa microcristalina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextriña, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Los ligantes también pueden estar incluidos en las formulaciones de tabletas para ayudar a mantener la tableta junta después de la compresión. Algunos ligantes típicos son acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

La tableta puede incluir también un desintegrador para acelerar la desintegración de la tableta en el estómago del paciente. Los desintegradores incluyen ácido algínico, carboximetil celulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®) y almidón.

Una composición farmacéutica para fabricar tabletas comprimidas también puede incluir deslizantes , lubricantes,... saborizantes , colorantes y otros excipientes que se utilizan comúnmente.

Las partículas de portador farmacéutico que transporta micropartículas de una droga que se fabrica de acuerdo con la presente invención tienen propiedades de flujo global excelentes y pueden utilizarse directamente, solas o en combinación con partículas de portador que no transportan una droga, para fabricar formas de dosificación de cápsulas. Si es necesario, los diluyentes tales como lactosa, manitol, carbonato de calcio, y carbonato de magnesio, para mencionar sólo algunos, se pueden formular con las partículas de portador farmacéutico que transportan micropartículas cuando se fabrican cápsulas.

Las composiciones farmacéuticas orales liquidas de la presente invención comprenden micropartículas o partículas de portador farmacéuticas que transportan micropartículas y un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol , propilenglicol o glicerina, más preferentemente agua.

Las composiciones farmacéuticas orales líquidas pueden contener agentes emulsionadores para dispersar uniformemente en toda la composición, el ingrediente activo, el vehículo para la administración de droga, o el excipiente que tiene baja solubilidad en el portador líquido. Los_...agentes.. emulsionadores_ que pueden ser útiles en la composición líquida de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.

Las composiciones farmacéuticas orales líquidas de la presente invención también pueden contener un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, bentonita de ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina , alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, ·' 19 glicolato de almidón de sodio, tragacanto de almidón y goma xantano .

La composición farmacéutica oral líquida también puede contener agentes edulcorantes, tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invetida; conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado,_ hidroxianisol butilado . y -ácido etilendiamino tetraacético; y tampones tales como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio.

La presente invención se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos no taxativos.

Ejemplo 1 - Solubilidad de drogas seleccionadas en mentol El siguiente procedimiento general se repitió con varias drogas con portador mentol.

Se fundió mentol (10 gramos) sobre una placa caliente de agitación con agitación magnética, luego se calentó a la temperatura deseada indicada en la Tabla 1. La droga deseada se agregó en pequeños incrementos (0,1 gramos) y se agitó para obtener una solución transparente. La droga deseada se agregó en incrementos hasta que no se disolvió más droga en el mentol. El peso del material que se agregó al mentol fundido que aún dio una solución transparente se tomó como la solubilidad de la droga activa a la temperatura indicada. Los resultados se dan en la Tabla 1.

Tabla 1. Solubilidad de sustancias de drogas activas seleccionadas en mentol Sustancia de droga Temperatura (°C) Solubilidad (% p/p) activa Azitromicina 63 40, 0 Ciclosporina 55 39,2 Diazepam 43 5,7 Fenofibrato 60 37, 5 Itraconazol 61 1,0 Oxibutirina 60 9,1 Risperidona 70 8,3 Ácido salicílico 43 16, 0 Simvastatina 63 30,0 Ejemplo 2 - Mejora de la disolución de fenofibrato mediante "microni ación de mentol" Se calentó mentol (50 gramos) en un reactor con camisa a 60°C. Después de la fusión, el producto fundido se agitó a 100 rpm. Se agregó fenofibrato (25 gramos) y la mezcla se agitó a 100 rpm y a 60 °C hasta que se logró la completa disolución. Se agregó celulosa microcristalina (Avicel ph 102, 55 gramos) al— roducto fundido y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La fuente de calor luego se removió y la masa se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se continuó agitando a 100 rpm durante otros 30 minutos .

La masa obtenida se molió a través de un tamiz de 6,35 mm en un molino Quadro Cornil a 1.300 rpm. El producto molido se dejó enfriar a 25 °C y se molió nuevamente a través de un molino de 1,4 mm para obtener un polvo en el cual el fenofibrato se disuelve en mentol y con él se recubrió la celulosa microcristalina. El polvo se transfirió a un secador de lecho fluido (Aeromatic modelo STREA1) donde el mentol se removió secando durante tres horas a 30°C-32°C con el ventilador a 7-8 Nm3/hora. Se obtuvo un polvo, 62 gramos. Este polvo era un fenofibrato esencialmente "micronizado" depositado sobre celulosa microcristalina.

Una muestra de este polvo que contiene 100 mg del fenofibrato se ensayó en cuanto a la disolución en un aparato de ensayo de disolución Aparato II de Patente Estadounidense en 900 mi de lauril sulfato de sodio al 0,5% (SLS) en agua a 37°C y 100 rpm. El fenofibrato en el medio de disolución se deerminó mediante HPLC sobre una columna de Hypersil® ODS con detección de radiación ultravioleta a 286 nm. Los resultados se muestran en la Tabla 2. ?3>_ fenofibrato "micronizado^__ mediante el método con mentol dio una disolución del 100% en dos horas. Una combinación simple equivalente de fenofibrato (control, no depositado desde mentol) con celulosa microcristalina dio una disolución del 40,2% en 3 horas, mientras que una materia prima de fenofibrato micronizado mecánicamente mezclada con celulosa microcristalina dio una disolución del 72,1% en 3 horas.

Tabla 2. Disolución de fenofibrato tratado con mentol Ejemplo 3 - Mejora de la disolución de cloruro de oxibutirina mediante "micronización de mentol" Se fundió mentol (80 gramos) y se agregaron cloruro de oxibutirina (8 gramos) y celulosa microcristalina (89,5 gramos) y se trataron como en el Ejemplo 2 para dar un polvo de cloruro de oxibutirina "micronizado" sobre celulosa microcristalina.,.

La disolución de cloruro de oxibutirina de este polvo (una muestra de polvo que contiene 100 mg de la droga activa) se ensayó en un aparato de ensayo de disolución aparato II de Patente Estadounidense en 100 mi de tampón fosfato 50 mM a pH 6,8 a 37°C y a 50 rpm. El contenido de oxibutirina de la muestra de disolución se midió mediante un espectrofotómetro a 225 nm. Los resultados se dan en la Tabla 3. La disolución alcanzó el 79,2% a las tres horas. Una combinación simple equivalente de la materia prima de cloruro de oxibutirina con celulosa microcristalina que no se trató con el método de "micronización de mentol" dio solamente una disolución del 22,1% en tres horas.

Tabla 3. Disolución de oxibutirina tratado con mentol Ejemplo 4 ^ Mejora de la disolución de. risperidona mediante "micronización de mentol" Se fundió mentol (50 gramos) y se agregaron risperidona (4,5 gramos) y celulosa microcristalina (62,5 gramos) y se trataron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. Una muestra del polvo resultante (que contiene 50 mg de risperidona) se ensayó en un aparato de ensayo de disolución aparato II de Patente Estadounidense usando 900 mi de agua a 37 °C y 100 rpm. La concentración de risperidona en las muestras de disolución se midió usando un espectrofotómetro a 240 rpm.

Los resultados de la disolución del polvo "micronizado con mentol" y de la combinación simple control de risperidona y celulosa microcristalina (sin tratar con mentol) se muestran en la Tabla 4. La risperidona con mentol depositado dio una disolución del 100% en 30 minutos, mientras que la mezcla control dio una disolución del 31,9% en treinta minutos y del 63,7% en tres horas .

Tabla 4. Disolución de risperidona tratada con mentol versus control Ejemplo 5 - Mejora de la disolución de ciclosporina mediante "micronización de mentol" Se fundió mentol (80 gramos) y se agregaron ciclosporina (20 gramos) y celulosa microcristalina (100 gramos) y se trataron como en el Ejemplo 2. Una muestra de este polvo (que contiene 10 mg de .ciclosporina con "mentol micronizado" ) se ensayó para la disolución en 900 mi de agua en una unidad de disolución de aparato II de Patente Estadounidense a 37°C y 100 rpm. El contenido de ciclosporina de las muestras de disolución se determinó espectrofotométricamente a 215 nm. La disolución del material de mentol depositado y de una mezcla control de ciclosporina y celulosa microcristalina (que no se depositó desde mentol) se presenta en la Tabla 5. La disolución de ciclosporina desde el polvo que tiene ciclosporina depositada desde mentol fue el doble del control (combinación sjjnple) _y _la disolución máxima se logró en un tiempo más breve.

Tabla 5. Disolución de ciclosporina tratada con mentol versus control Tiempo (minutos) Ensayo de % disuelto % disuelto de control 30 9,2 +/- 0,3 0,1 +/- 0,0 60 11,9 +/- 0,3 1,3 +/- 0,5 90 13,1 +- 0,5 3,1 +/- 0,2 120 13,3 +/- 0,3 5,1 +/- 0,2 180 14,3 +/- 0,8 7,1 +/- 0,3 Ejemplo 6 (comparativo) - Intento de mejora en disolución de itraconazol mediante "micronización de mentol" Se fundió mentol (92 gramos) como en el Ejemplo 2. se agregó itraconazol (3,6 gramos) y se mezcló bien en la fusión. No se formó una solución porque itraconazol tiene una solubilidad de solamente el 1% en mentol a 60 °C (véase la Tabla 1) . A la suspensión de itraconazol en mentol se agregó-. celulosa microcristalina (90 gramos) y la mezcla se ensayó como en el Ejemplo 2. La disolución del itraconazol se midió a partir de una muestra de polvo que contiene 100 mg de la droga en 900 mi de HCl 0,1 en un aparato de ensayo de disolución aparato II de patente estadounidense a 37°C y 100 rpm. El itraconazol disuelto se midió espectrofotométricamente a 251 nm. Los resultados de la disolución se muestran en la Tabla 6. la disolución fue del 8% a los 30 minutos y lo mismo a las tres horas. Una mezcla simple control de itraconazol y celulosa microcristalina (que no se depositó desde mentol) dio esencialmente los mismos resultados (7,8% en tres horas) .

Tabla 6. Disolución de itraconazol tratado con mentol . REFERENCIAS — - (1) Nielsen, L.S. Biodisponiblidad peroral mejorada de mehendazol en conejos mediante la administración de dif rentes derivados de N-alquilcarbonilo de mebendazol, Int. Pharm. 104, 175-179 (1994) . (2) Chan, O.H. et al. Evaluación de una estrategia de prodroga blanco para mejorar la absorción oral de compuestos pobremente soluble en agua, Pharm. Res. 15, 1012-1018 (1998) (3) Fleisher, D. et al. Administración de droga oral mejorada: Limitaciones de la solubilidad se resuelven usando prodrogas, Adv. Drug Deliv. Rev. 19, 115-130 (1996) (4) Abang, A. . La farmacología clínica de inhibidores de topoisomerasa I, Semin. Hematol . 35 Suppl 4, 13-21 (1998) (5) Merisko-Liversidge , E . , Formulación y evaluación de actividad antitumor de suspensiones nanocristalinas de drogas anticáncer pobremente solubles, Pharm. Res. 13, 272-278 (1996) (6) Liversidge, G.G., Reducción del tamaño de las partículas para la mejora de la biodisponibilidad oral de drogas hidrófobas: I. Biodisponiblidad oral absoluta de danazol nonaocristalino en perros beagle, Int. J. Pharm., 125, 91-97 .(199.5) (7) Muller, R.H. et al. Nanosuspensiones para la formulación de drogas pobremente solubles . I. Preparación mediante una técnica de reducción del tamaño, Int. J. Pharm. 160, 229-237 (1998) (8) Muller, R.H. et al, Aumento de la solubilidad de drogas pobremente solubles mediante la transf rencia a DisoCubes® utilizando homogeneizacion a alta presión, Proc. Control. Reléase SOC. 1999, 112-113. (9) Patente Estadounidense 6.346.533 de Cha et al (10) Morita, T. et al. Formulación y aislamiento de micropartículas de proteína finas esféricas a través de la liofilización de mezclas acuosas de proteína y poli (etilenglicol ) , Pharm. Res. 17, 1367-1373 (2000) (11) Tesconi, M.S., Secado por congelamiento por encima de la temperatura ambiente, J. Pharra. Sci. 88, 501-506 (1999) (12) Ni, N. Et al. Uso de butanol puro como solvente para secado por congelamiento: un estudio de caso, Int. J. Pharm. 2 39-46 (2001) (13a) Patente Estadounidense 3.089.818 concedida a los laboratorios Baxter (13) Patente Estadounidense 4.900.775 de Smith et al (14) Wenz, G. Una revisión de la composición química de anfitrión y huésped y su aplicación a drogas antiinflamatorias no esteroides, Clin. Drug Invest. 19 (suppl 2), 21-25 (2000) (15) Cappello, B., Solubilización de tropicamida con hidroxipropil -ß-ciclodextrina y polímeros solubles en agua: Estudios in vitro/in vivo, Int. J. Pharm. 213, 75-81 (2001) (16) Sekiguchi et al. Chem. Pharm. Bull. 9, 866-872 (1961) (17) Chio et al. J. Pharm. Sci. 60, 1281-1302 (1971) (18) Fernandez, M. et al . Caracterización de dispersiones sólidas de piroxicam/polietilenglicol 4000, Int. J. Pharm. 84, 197-202 (1992) (19) Margarit, M. V. et al., Características físicas y cinética de disolución de dispersiones sólidas de cetoprofeno y polietilenglicol 6000, Int. J. Pharm. 108, 101-108 (1994) (20) Sheen, P.C. et al., Formulación de droga pobremente soluble en agua en dispersiones sólidas para mejorar la biodisponibilidad, Int. J. Pharm. 118, 221-227 (1995) (21) Kai, T. et al., Absorción Oral de una droga pobremente soluble utilizando una técnica de dispersión sólida, Chem. Pharm. Bull. 44, 568-571 (1996) (22) Serajudin, A.T.M., Dispersiones Sólidas de drogas pobremente solubles en agua: Primeras promesas, problemas posteriores, y descubrimientos recientes, J. Pharm. Sci., 88, 1058-1066 (1999) f 32 (23) Lee, E. J. et al., Biodisponibilidad de ciclosporina A dispersada en microesferas sólidas basadas en lauril sulfato de sodio y dextrina, Int. J. Pharm. , 218, 125-131 (2001) (24) Kapsi, S.G. et al. Factores de procesamiento en el desarrollo de una formulación de solución sólida de itraconazol para mejorar la disolución y biodisponibilidad de la droga, Int. J. Pharm., 229, 193-203 (2001) (25) Ho, H.O., La preparación y caracterización de dispersiones sólidas en pelotillas utilizando un sistema de lecho fluidizado, Int. J. Pharm. 139, 223-229 (1996) (26) Patente Estadounidense 6.027.747 de Terracol et al (27) Betageri, G. V. Et al. Mejoramiento de disolución de gliburida mediante técnicas de dispersión sólida y liofilización, Int. J. Pharm. 126, 155-160 (1995) (28) Gupta, M.K. et al. Disolución de droga mejorada y propiedades globales de dispersiones sólidas granuladas con un absorbente superficial, Pharm. Dev. Technol . 6, 563-572 (2001)

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un vehículo para la administración de drogas que comprende una partícula de portador farmacéutico que transporta micropartículas de una droga depositada sobre la partícula de portador farmacéutico desde una solución sólida de la droga en un portador sublimable .

2. Un vehículo para la administración de drogas de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la droga es una droga pobremente soluble en agua.

3. El vehículo para la administración de drogas de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la droga pobremente soluble en agua se selecciona del grupo formado por: fenofibrato, itraconazol, bromocriptina, carbamazepina, diazepam, paclitaxel, etoposido, camptotecina , danazol, progesterona, nitrofurantoína, estradiol, estrona, oxfendazol, procuazona, cetoprofeno, nifedipina, verapamil, y gliburida.

4. El vehículo para la administración de drogas de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el portador sublimable comprende uno o más miembros que se seleccionan del grupo formado por mentol , timol, alcanfor, t-butanol, tricloro-t-butanol , imidazol, cumarina, ácido acético (glacial) , dimetilsulfona, urea, vainilla, canfeno, salicilamida, y 2-aminopiridina .

5. El vehículo para la administración de drogas de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el portador sublimable es mentol .

6. El vehículo para la administración de drogas de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la partícula de portador farmacéutico comprende al menos una partícula farmacéutica que se selecciona de partículas de almidón, partículas de almidón microcristalino, partículas de celulosa microcristalina, partículas de lactosa y partículas de azúcar.

7. El vehículo para la administración de drogas de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la partícula de portador farmacéutico comprende partículas de celulosa microcristalina.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la solución sólida se forma combinando la droga y el portador sublimable con un solvente orgánico y luego evaporando el solvente orgánico para obtener la solución sólida.

9. Un método de fabricación de un vehículo para la administración de drogas que comprende los pasos de: a) formar una solución sólida de la droga y un portador sublimable sobre la superficie de una partícula de portador farmacéutico, y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida para depositar micropartículas de la droga sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico para obtener el vehículo para la administración de drogas.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la solución sólida se forma combinando la droga con un portador sublimable fundido, aplicando la combinación a por lo menos una partícula de portador farmacéutico, y luego dejando que la combinación se solidifique para obtener la solución sólida sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la solución sólida se forma combinando la droga y el portador sublimable con un solvente orgánico, aplicando la combinación a por lo menos una partícula de portador farmacéutico, y evaporando el solvente orgánico para obtener la solución sólida sobre la superficie de por lo menos una partícula de portador farmacéutico .

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el solvente es etanol .

13. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la droga se selecciona del grupo formado por fenofibrato, itraconato, bromocriptina, carbamazepina, diazepam, paclitaxel, etoposido, camptotecina , danazol, progesterona, nitrofurantoína, estradiol, estrona, oxfendazol, procuazona, cetoprofeno, nifedipina, verapamil, y gliburida.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el portador sublimable se selecciona del grupo formado por mentol , timol, alcanfor, t-butanol, tricloro-t-butanol , imidazol, cumarina, ácido acético (glacial) , dimetilsulfona, urea, vainilla, canfeno, salicilamida, y 2-aminopiridina .

15. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la partícula de portador farmacéutico se selecciona del grupo formado por partículas de almidón, partículas de azúcar, partículas de lactosa, partículas de celulosa microcristalina, y mezclas de cualquiera de ellas.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el portador sublimable se sublima desde la solución sólida tratando las partículas de portador farmacéutico en un secador de lecho fluidizado a una temperatura inferior al punto de fusión de la solución sólida.

17. Una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de micropartículas de una droga y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde las micropartículas se forman removiendo el portador sublimable desde una solución sólida de la droga en un portador sublimable.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la solución sólida .se forma sobre la superficie de una pluralidad de una partícula de portador farmacéutico.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el portador sublimable se remueve de la solución sólida que está sobre la superficie de la pluralidad de partículas de portador farmacéutico, por lo cual la pluralidad de micropartículas son transportadas por la pluralidad de partículas de portador farmacéutico.

20. Una forma de dosificación sólida oral que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16.