CN107198728A - 用于治疗小儿上呼吸道感染的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗小儿上呼吸道感染的中药制剂及其制备方法，其特征在于：中药制剂的配方为：黄芩175‑525g，野马追350‑1050g，金银花175‑525g，鸭跖草175‑525g，糊精640g，甜菊素8g，柠檬酸3g，制成颗粒1000g；中药制剂的配方最佳用量为：黄芩350g，野马追700g，金银花350g，鸭跖草350g，糊精640g，甜菊素8g，柠檬酸3g，制成颗粒1000g；其具有清热解毒，止咳利咽之功效，主要用于小儿急性上呼吸道感染风热犯表证，证见：发热、微恶风、咽喉疼痛或红肿、咳嗽、脉浮，服用方便。

Description

用于治疗小儿上呼吸道感染的中药制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗小儿上呼吸道感染的中药制剂及其制备方法，属于治疗小儿呼吸道的中药制剂。
背景技术
治疗小儿上呼吸道感染的中药临床使用方多以汤剂为主，虽然临床效果好，但病人在煎煮、服用和保存方面极不方便，还存在着久置易霉变的缺点；使用不方便，不利于临床推广应用。目前尚无治疗病毒引起的上呼吸道感染特效药物，且西药抗菌药物大多有一定的副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗小儿上呼吸道感染的中药制剂及其制备方法，具有清热解毒，止咳利咽之功效，主要用于小儿急性上呼吸道感染风热犯表证，证见：发热、微恶风、咽喉疼痛或红肿、咳嗽、脉浮，服用方便。
本发明的技术方案是这样实现的：用于治疗小儿上呼吸道感染的中药制剂及其制备方法，其特征在于：中药制剂的配方为：黄芩175-525g，野马追350-1050g，金银花175-525g，鸭跖草175-525g，糊精640g，甜菊素8g，柠檬酸3g，制成颗粒1000g。
中药制剂的配方最佳用量为：黄芩350g，野马追700g，金银花350g，鸭跖草350g，糊精640g，甜菊素8g，柠檬酸3g，制成颗粒1000g。
其制备方法如下：将处方中黄芩，野马追，金银花，鸭跖草四味药粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成1.30～1.35(60～65℃测)的清膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入糊精、甜菊素和柠檬酸，混匀，80％乙醇制粒，干燥，制成1000g，即得。
本发明的积极效果是为了便于服用，制成颗粒，使用时开水冲服，比较适合小儿服用，吸收和呈效均较快，为适合小儿口味，选用甜菊素进行矫味。
下面结合实验例对本发明的效果做进一步描述：
一、用于治疗小儿上呼吸道感染的中药制剂抗病毒作用
(一)体外抗甲型和乙型流感病毒的作用[1]
1.对MDCK细胞最大无毒浓度(TD0)测定
(1)实验方法
在24孔细胞培养板的MDCK单层细胞中，弃去上清液后分别加入本发明颗粒的RPMI-1640液1.0ml。浓度分别为100、80、60、40、20、10、5、2.5mg/ml，每个浓度四孔，置37℃5％CO2培养箱中培养，观察药物对细胞的影响。
(2)实验结果
实验结果显示：药物浓度为100mg/ml和80mg/ml对MDCK细胞有毒性作用，表现为细胞圆缩，聚集成团，部分脱落；60mg/ml部分细胞出现病变；药物浓度40mg/ml 及以下浓度对细胞基本无毒性，细胞生长良好。因此本发明颗粒对MDCK细胞的最大无毒剂量为40mg/ml。见表1。
表1对MDCK细胞的无毒浓度
注：-无细胞病变；+25％细胞病变；++50％细胞病变；+++75％细胞病变；++++100％细胞病变。
2.甲型流感病毒和乙型流感病毒毒力的测定(TCID50测定)
(1)实验方法
在长成单层细胞的24孔培养板中，接种不同稀释度的(10-1～10-10)甲型或乙型流感病毒液，每一个稀释度接种4孔，置37℃5％CO2培养箱中培养48h，观察细胞病变，确定其TCID50。
(2)实验结果
实验结果按Reed-Muench方法计算。其甲型流感病毒的TCID50为10-4.55，乙型流感病毒的TCID50为10-3.5。见表2-3。
表2甲型流感病毒毒力测定结果
注：-无细胞病变；+25％细胞病变；++50％细胞病变；+++75％细胞病变；++++100％细胞病变。
表3乙型流感病毒毒力测定结果
注：-无细胞病变；+25％细胞病变；++50％细胞病变；+++75％细胞病变；++++100％细胞病变。
3.本发明对甲型流感病毒和乙型流感病毒致细胞病变的抑制作用
(1)实验方法
在长成单层细胞的MDCK培养板中，每孔感染甲型流感病毒或乙型流感病毒100TCID50。吸附1h后倾去病毒液，分别加入不同浓度的本发明颗粒药液，37℃5％CO2培养箱中培养，观察细胞病变。同时设细胞对照组,利巴韦林组(10mg/ml)和病毒对照组。
(2)实验结果
实验结果显示：本发明颗粒浓度在20mg/ml以上时，能够抑制甲型流感病毒对MDCK细胞的毒性作用；本发明颗粒浓度在40mg/ml时，也能够抑制乙型流感病毒对 MDCK细胞的毒性作用。表明本发明颗粒具有一定的体外抗甲型和乙型流感病毒的作用。见表4-5。
表4对甲型流感病毒的抑制作用
注：-无细胞病变；+25％细胞病变；++50％细胞病变；+++75％细胞病变；++++100％细胞病变。
表5对乙型流感病毒的抑制作用
注：-无细胞病变；+25％细胞病变；++50％细胞病变；+++75％细胞病变；++++100％细胞病变。
(二)体内抗甲型和乙型病毒作用[1，2，4，5]
1.对甲型流感病毒感染小鼠死亡的保护作用
(1)实验方法
①甲型流感病毒鸡胚增毒试验
将甲型流感病毒毒株接种于10日龄鸡胚尿囊中，37℃培养48h后取出第1次增毒的尿囊液。再将第1次增毒的尿囊液再接种于鸡胚尿囊中，重复4次后用于实验。实验前做血凝试验。
②血凝试验
取36孔微孔板，除1孔加入生理盐水0.9ml，其余各孔加入生理盐水0.5ml。将病毒尿囊液0.1ml加入第1孔内，混匀后取0.5ml加至第2孔，依次稀释至第8 孔。第9孔不加病毒尿囊液，作空白对照。随后每孔加入0.5％鸡红细胞0.25ml，轻轻摇匀后于室温放置2小时，观察并记录结果。结果血凝试验(HA)为640。
③甲型流感病毒感染小鼠半数致死量(LD50)测定
取ICR小鼠56只，体重13～15g，♀♂各半，随机分7组，每组8只，取增毒 4次的病毒尿囊液，以10倍稀释，每组滴一个病毒浓度，各组小鼠在***浅麻醉下以病毒尿囊液30μl滴鼻，观察14天内死亡数。按Reed-Muench法计算，结果LD50为101.47。
④对甲型流感病毒感染小鼠死亡的保护作用
取ICR小鼠120只，体重13～16g，♂♀各半，随机分为6组，每组20只。(1) 空白对照组：等量NS 10ml/kg；(2)模型组：等量NS 10ml/kg；(3)利巴韦林组： 0.5g/kg；(4)本发明颗粒1组：10.8g/kg；(5)本发明颗粒2组：21.6g/kg；(6) 本发明颗粒3组：43.2g/kg。以上各组小鼠均灌胃给药，给药容量10ml/kg，1次/ 天，连续给药五天。第1天给药1h后除空白对照组外，其余各组在***浅麻醉下，以血凝试验640以上的尿囊液给小鼠滴鼻感染，每鼠30μl(20个LD50致死量)。然后再给药四天，观察14天内动物感染后发病及死亡情况。
(2)实验结果
实验结果显示：本发明颗粒21.6g/kg和43.2g/kg剂量组均可明显延长甲型流感病毒感染小鼠的存活天数(P＜0.05,P＜0.01)；43.2g/kg剂量组可显著降低甲型流感病毒感染小鼠死亡数，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05)。表明本发明颗粒对甲型流感病毒感染小鼠具有一定的保护作用。见表6。
表6对甲型流感病毒感染小鼠死亡的保护作用
##p＜0.01与空白对照组比较
*p＜0.05**p＜0.01与模型组比较
2.对甲型流感病毒感染小鼠肺指数及肺病变的影响
(1)实验方法
取ICR小鼠120只，体重13～16g，♂♀兼用。随机分6组，每组20只。(1) 空白对照组：等量NS 10ml/kg；(2)模型组：等量NS 10ml/kg；(3)利巴韦林组： 0.5g/kg；(4)本发明颗粒1组：10.8g/kg；(5)本发明颗粒2组：21.6g/kg；(6) 本发明颗粒3组：43.2g/kg。以上各组小鼠均灌胃给药，给药容量10ml/kg，1次/ 天，连续给药五天。除空白对照组外，其余各组于给药第1天，在***浅麻醉下以病毒尿囊液滴鼻感染小鼠，每鼠30μl(15个LD50攻击量)。然后继续给药4天。末次给药后将小鼠禁食(不禁水)，次日进行下列实验：①小鼠称重后脱颈处死，解剖，取全肺称重，计算各鼠肺指数值(g/10g体重)和肺指数抑制率[(模型组-药物组) /模型组×100％]；②各组随机选取10只小鼠，取肺，用1％甲醛溶液固定后，常规取材，脱水，石蜡包埋，制片，HE染色后作病理组织学检查，观察肺部病变程度。病理照片见附图。
(2)实验结果
①对甲型流感病毒感染小鼠肺指数的影响
实验结果显示：本发明颗粒21.6g/kg和43.2g/kg剂量组均可明显降低甲型流感病毒感染小鼠的肺指数值，肺指数抑制率分别为19.75％和22.51％。表明本发明颗粒具有减轻甲型流感病毒感染小鼠肺部病变的作用。见表7。
表7对甲型流感病毒感染小鼠肺指数的影响
##p＜0.01与空白对照组比较
*p＜0.05**p＜0.01与模型组比较
注：模型组于第3日死亡2只，第4日死亡3只；
利巴韦林组于第3日死亡1只，第4日死亡2只；
本发明颗粒1组于第3日死亡2只，第4日死亡2只；
本发明颗粒2组于第4日死亡3只；
本发明颗粒3组于第3日死亡1只，第4日死亡2只；
②对甲型流感病毒感染小鼠肺病变的影响
实验结果如下:
空白对照组(10例)：10例肺组织均呈正常形态。支气管腔内无渗出物，黏膜上皮无变性坏死脱落，管壁及其周围组织无炎细胞浸润，肺泡间隔未增厚，无炎细胞浸润，肺泡腔内无渗出物。
模型组(10例)：中度化脓性支气管炎，小叶性肺炎和间质性肺炎改变者2例。支气管上皮细胞可见变性、坏死，腔内可见一些脓性渗出物；部分肺组织结构不清，呈实变状；实变区有较多的嗜中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞浸润；上述改变成效叶状分布；实变区周围部分肺泡壁增厚，其内血管扩张充血，亦见少量上述炎细胞浸润，小部分肺泡扩张，呈气肿状。
重度化脓性支气管炎，小叶性肺炎和间质性肺炎改变者3例。支气管上皮细胞变性、坏死，腔内可见较多脓性渗出物；病变支气管周围小叶泡周围肺组织结构不清，有大量的嗜中性粒细胞、淋巴细胞浸润；部分病变融合实变；实变区周围部分肺泡壁增厚，其内血管扩张，间质有多少不等的上述炎细胞浸润；部分肺泡扩张，呈气肿状。
极重度化脓性支气管炎，小叶性肺炎和间质性肺炎改变者5例。支气管上皮细胞明显变性、坏死，腔内可见大量脓性渗出物；病变支气管周围大片肺组织结构不清，呈实变状，实变区有大量的嗜中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞浸润；实变区周围部分肺泡壁增厚，其内血管明显扩张、充血，间质有较多上述炎细胞浸润；部分肺泡扩张，呈气肿状。
利巴韦林组(10例)：本组所有肺组织亦呈支气管炎及间质性肺炎，但总体病变程度明显轻于模型组。其中轻度支气管炎及间质性肺炎为主。仅2例为中度。镜下见部分支气管上皮轻度变性、坏死。管腔内可见少量坏死上皮细胞。管周围少量嗜中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞呈围管浸润。肺泡壁轻度增厚，其内血管轻度扩张、充血，可见少量嗜中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞浸润。部分区域肺组织基本正常。
本发明颗粒小剂量组(10例)：轻度小叶性肺炎、支气管炎，间质性肺炎者1例。支气管上皮轻度变性、坏死。管腔内可见少量脱落上皮细胞。管周围少量嗜中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞呈围管浸润。肺泡壁轻度增厚，其内血管轻度扩张、充血，可见少量嗜中性粒细胞、巨噬细胞浸润。中度间质性肺炎、小叶性肺炎改变者8 例，中度化脓性支气管炎改变者6例。
本发明颗粒中剂量组(10例)：轻度小叶性肺炎、间质性肺炎5例，轻度支气管炎1例,中度小叶性肺炎和间质性肺炎改变4例，中度化脓性支气管炎3例。
本发明颗粒高剂量组(10例)：轻度小叶性肺炎，间质性肺炎7例，轻度支气管炎1例，中度小叶性肺炎和间质性肺炎改变3例，中度化脓性支气管炎1例。
病理照片见附图。
表8对甲型流感病毒感染小鼠肺病变的影响
##p<0.01与空白对照组比较
*p<0.05**p<0.01与模型组比较
注：1.病变积分根据病变程度不同，依次标记为“-”、“+”、“++”、“+++”、“++++”。
“-”为无明显改变，记为0分；“+”为轻度病变改变，记为1分；
“++”为中度病理改变，记为2分；“+++”为重度病理改变，记为3分；
“++++”为极重度病理改变，记为4分。
积分值越高，表示病变程度越重。
2.统计采用秩和检验。
上述结果显示：甲型流感病毒感染小鼠为肺炎性病变。主要表现为化脓性支气管炎、小叶性肺炎和间质性肺炎。本发明颗粒高、低剂量组与模型组相比，肺部病变均明显减轻。表明本发明颗粒能减轻甲型流感病毒所致小鼠的肺部感染，具有一定的抗甲型流感病毒的作用。
3.对乙型流感病毒感染小鼠死亡的保护作用
(1)实验方法
①乙型流感病毒鸡胚增毒试验
将乙型流感病毒毒株接种于9日龄鸡胚尿囊中，37℃培养48h后取出第1 次增毒的尿囊液。再将第1次增毒的尿囊液再接种于鸡胚尿囊中，重复4次后用于实验。实验前做血凝试验。
②血凝试验
取36孔微孔板，除1孔加入生理盐水0.9ml，其余各孔加入生理盐水0.5ml。将病毒尿囊液0.1ml加入第1孔内，混匀后取0.5ml加至第2孔，依次稀释至第8 孔。第9孔不加病毒尿囊液，作空白对照。随后每孔加入0.5％鸡红细胞0.25ml，轻轻摇匀后于室温放置2小时，观察并记录结果。结果血凝试验(HA)为640。
③乙型流感病毒感染小鼠半数致死量(LD50)测定
取ICR小鼠56只，体重13～15g，雌雄兼用，随机分7组，每组7只，取增毒尿囊液，以10倍依次稀释，每组滴一个病毒浓度，各组小鼠在***浅麻醉下以病毒尿囊液30μl滴鼻，观察14天内死亡数。按Reed-Muench法计算，结果LD50为101.81。
④对乙型流感病毒感染小鼠死亡的保护作用
取ICR小鼠120只，体重13～16g，♂♀兼用，随机分为6组，每组20只。(1) 空白对照组：等量NS 10ml/kg；(2)模型组：等量NS 10ml/kg；(3)利巴韦林组： 0.5g/kg；(4)本发明颗粒1组：10.8g/kg；(5)本发明颗粒2组：21.6g/kg；(6) 本发明颗粒3组：43.2g/kg。以上各组小鼠均灌胃给药，给药容量10ml/kg，1次/ 天，连续给药五天。第一天给药1h后除空白对照组外，其余各组在***浅麻醉下，以血凝试验640以上的尿囊液给小鼠滴鼻感染，每鼠40μl(20个LD50致死量)，观察14天内动物感染后发病及死亡情况。
(2)结果
实验结果显示：本发明颗粒43.2g/kg剂量组均可明显延长乙型流感病毒感染小鼠的存活天数(P＜0.05)；也可降低甲型流感病毒感染小鼠死亡数，但与模型组比较无显著性差异。表明本发明颗粒对甲型流感病毒感染小鼠具有一定的保护作用。见表9。
表9对乙型流感病毒感染小鼠死亡的保护作用
##p＜0.01与正常对照组比较
*p＜0.05**p＜0.01与模型组比较
4.对乙型流感病毒感染小鼠肺指数及肺病变的影响
(1)实验方法
取ICR小鼠72只，体重13～16g，♂♀各半。随机分6组，每组12只。(1)空白对照组：等量NS10ml/kg；(2)模型组：等量NS 10ml/kg；(3)利巴韦林组：0.5g/kg； (4)本发明颗粒1组：10.8g/kg；(5)本发明颗粒2组：21.6g/kg；(6)本发明颗粒3组：43.2g/kg。以上各组小鼠均灌胃给药，给药容量10ml/kg，1次/天，连续给药五天。除空白对照组外，其余各组于给药第1天，在***浅麻醉下以病毒尿囊液滴鼻感染小鼠，每鼠30μl(20个LD50攻击量)。然后继续给药4天。末次给药后将小鼠禁食(不禁水)，次日进行下列实验：①小鼠称重后脱颈处死，解剖，取全肺称重，计算各鼠肺指数值(g/10g体重)和肺指数抑制率[(药物组-模型组)/模型组×100％]；②各组随机选取10只小鼠，取肺，用1％甲醛溶液固定后，常规取材，脱水，石蜡包埋，制片，HE染色后作病理组织学检查，观察肺部病变程度。
(2)实验结果
①对乙型流感病毒感染小鼠肺指数的影响
实验结果显示：本发明颗粒43.2g/kg剂量组可明显降低乙型流感病毒感染小鼠的肺指数值，
表10对乙型流感病毒感染小鼠肺指数的影响
##p＜0.01与空白对照组比较
*p＜0.05与模型组比较
②对乙型流感病毒感染小鼠肺病变的影响
实验结果如下并见表14(对乙型流感病毒感染小鼠肺病理学检查)。
空白对照组(10例)：本组10例肺组织均呈正常形态。支气管腔内无渗出物，黏膜上皮无变性坏死脱落，管壁及其周围组织无炎细胞浸润，肺泡间隔未增厚，无炎细胞浸润，肺泡腔内无渗出物。
模型组(10例)：本组大部分肺组织均呈中至重度支气管炎小叶性肺炎及间质性肺炎，且充血、出血较明显，部分肺组织为轻至中度肺泡炎。表现为支气管上皮细胞变性、坏死，腔内见坏死细胞及渗出物。病变支气管壁及其周围肺组织结构不清，有多量巨噬细胞、淋巴细胞和大量嗜中性粒细胞浸润。肺泡壁普遍增厚，其内血管扩张，并有多少不等的上述炎细胞浸润。
利巴韦林组(10例)：本组7例肺组织呈轻至中度支气管炎及间质性肺炎，2例较重，1例基本正常。表现为支气管上皮细胞变性、坏死，腔内见坏死细胞及渗出物。病变支气管壁及其周围肺组织结构不清，有多量巨噬细胞、淋巴细胞和大量嗜中性粒细胞浸润。肺泡壁普遍增厚，其内血管扩张，并有多少不等的上述炎细胞浸润。
本发明颗粒小剂量组(10例)：本组肺组织亦呈轻至中度支气管炎、小叶性肺炎及间质性肺炎，少数病例较重。表现为支气管上皮细胞变性、坏死，腔内见坏死细胞及渗出物。病变支气管壁及其周围肺组织结构不清，有多量巨噬细胞、淋巴细胞和大量嗜中性粒细胞浸润。肺泡壁普遍增厚，其内血管扩张，并有多少不等的上述炎细胞浸润。总体病变程度略轻于模型组。
本发明颗粒中剂量组(10例)：本组病变形态与小剂量组相似，表现为支气管上皮细胞变性、坏死，腔内见坏死细胞及渗出物。病变支气管壁及其周围肺组织结构不清，有多量巨噬细胞、淋巴细胞和大量嗜中性粒细胞浸润。肺泡壁普遍增厚，其内血管扩张，并有多少不等的上述炎细胞浸润。但总体病变程度轻于模型组和小剂量组。
本发明颗粒大剂量组(10例)：本组病变形态与小剂量组相似，表现为支气管上皮细胞变性、坏死，腔内见坏死细胞及渗出物。病变支气管壁及其周围肺组织结构不清，有多量巨噬细胞、淋巴细胞和大量嗜中性粒细胞浸润。肺泡壁普遍增厚，其内血管扩张，并有多少不等的上述炎细胞浸润。但总体病变程度略轻于模型组和小剂量组。
表11对乙型流感病毒感染小鼠肺病变的影响
#p<0.01与正常对照组比较
*p<0.05**p<0.01与模型组比较
注：1.病变积分根据病变程度不同，依次标记为“-”、“+”、“++”、“+++”、“++++”。
“-”为无明显改变，记为0分；“+”为轻度病变改变，记为1分；
“++”为中度病理改变，记为2分；“+++”为重度病理改变，记为3分；
“++++”为极重度病理改变，记为4分。
积分值越高，表示病变程度越重。
2.统计采用秩和检验。
上述结果显示：乙型流感病毒感染小鼠为肺炎性病变。主要表现为支气管炎、小叶性肺炎和间质性肺炎。本发明颗粒高、中剂量组能减轻乙型流感病毒所致小鼠的肺部感染，具有抗乙型流感病毒的作用。
(二)本发明的抗菌作用
(一)体外抑菌作用[1、2、3]
1.方法
(1)细菌培养
取标准菌株金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽苞杆菌和临床分离菌株金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、不动杆菌、肺炎克雷百氏菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、洋葱假单孢杆菌、枸橼酸肠杆菌、肺炎双球菌、乙型链球菌、科代葡萄球菌菌株少许，分别接种于肉汤培养基中，37℃培养18h。取18h培养的各菌株营养肉汤培养物，用营养肉汤作10－3稀释用于实验。
(2)二倍稀释法(试管法)
取灭菌试管11支，第1管加入营养肉汤液体培养基1.6ml,其余每管1ml，取本发明颗粒药液(1g/ml)0.4ml加入第一管中，混匀后取1ml至第2管，依次稀释，第10管吸出1ml弃去，第11管不加药液作为对照。每管加入菌液0.1ml， 37℃培养20h，取出观察MIC。
取环丙沙星(1mg/ml)按上述方法，依次稀释，培养，作阳性对照。
2.结果
本发明颗粒对标准金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和临床分离菌金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、科代葡萄球菌、洋葱假单孢杆菌均具有较强的抑菌作用，MIC在37.5mg～50mg/ml(按生药量计算)，表明本发明颗粒具有体外抗菌作用。见表12。
表12本发明颗粒的体外抗菌活性(n＝2)
(二)体内抗菌作用[1、2]
1.对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用
(1)实验方法
①菌液制备
取临床分离金黄色葡萄球菌接种于营养肉汤培养基中，置37℃孵箱培养 18h。取出，划线于血平板上(10％羊红细胞营养琼脂平板)，37℃孵箱培养20h。取出，用6ml 5％的胃膜素(PH 7.2)洗脱菌落，并用4ml生理盐水溶液将血平板冲洗干净，合并后吹打，使菌落分散并分别用生理盐水配成0.33ml/ml、 0.20ml/ml、0.11ml/ml、0.06ml/ml浓度菌液备用。
②选择合适的菌液浓度
取ICR小鼠40只，♀♂各半，体重18～22g。随机分组，每组1个浓度，腹腔注射金黄色葡萄球菌菌液，每鼠0.5ml，观察感染小鼠死亡数，结果感染小鼠死亡率分别为100％、100％、90％、40％。故实验选用0.11ml/ml浓度菌液。
③对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用
取18～22g ICR小鼠140只，随机分组，每组20只，♀♂兼用。(1)正常对照组：等量NS10ml/kg；(2)模型组：等量NS 10ml/kg；3)抗病毒颗粒组： 6g/kg；(4)林可霉素组：0.3g/kg；(5)本发明颗粒1组：10.8g/kg；(6)本发明颗粒2组：21.6g/kg；(7)本发明颗粒3组：43.2g/kg。以上各组小鼠均灌胃给药，给药容量30ml/kg，1次/天×5天。第3天给药后1h，除空白对照组以外，其余各组均腹腔注射金黄色葡萄球菌培养液0.5ml/鼠(菌液浓度0.11ml/ml)。然后继续给药2天。观察各组动物7日内死亡情况。
(2)实验结果
本发明颗粒20g/kg和40g/kg剂量组对金黄色葡萄球菌感染小鼠可降低其死亡率，并可延长感染小鼠的存活天数，与模型组比较具有显著性差异(P<0.05)，表明本发明颗粒对金黄色葡萄球菌感染小鼠具有明显的保护作用。见表132。
表13对金黄色葡萄球菌感染小数死亡的保护作用
##p＜0.01与正常对照组比较
*p＜0.05**p＜0.01与模型组比较
2.对肺炎双球菌感染小鼠的保护作用
(1)实验方法
①菌液制备
取临床分离肺炎双球菌接种入营养肉汤培养基中，置37℃孵箱培养18h。取出，划线于血平板上(1％羊红细胞营养琼脂平板)，37℃孵箱培养24h，取出。用6ml 5％的胃膜素(PH 7.2)洗脱菌落，并用4ml生理盐水溶液将血平板冲洗干净，合并后吹打，使菌落分散。用生理盐水配成1ml/ml、0.5ml/ml、 0.33ml/ml、0.25ml/ml浓度菌液备用。
②选择合适的菌液浓度
取ICR小鼠40只,♀♂各半,体重18～22g随机分组，每组1个浓度，腹腔注射肺炎双球菌菌液0.5ml/鼠，观察感染小鼠死亡数，结果感染小鼠死亡率分别为100.0％，100.0％，60.0％，30.0％。故实验选用0.45ml/ml浓度菌液(小鼠死亡率估计80～90％之间)。
③对肺炎双球菌感染小鼠死亡的保护作用
取18～22g ICR小鼠140只随机分组，每组20只，♀♂兼用。(1)正常对照组：等量NS10ml/kg；(2)模型组：等量NS 10ml/kg；3)抗病毒颗粒组： 10ml/kg；(4)林可霉素组：0.3g/kg；(5)本发明颗粒1组：10.8g/kg；(6)本发明颗粒2组：21.6g/kg；(7)本发明颗粒3组：43.2g/kg。以上各组小鼠均灌胃给药，给药容量30ml/kg，1次/天×5天。第3天给药1小时后，除正常对照组外，其余各组均腹腔注射肺炎双球菌培养液0.5ml/鼠(菌液浓度0.45ml/ml)。然后继续给药2天。观察各组动物7日内死亡情况。
(2)结果
本发明颗粒43.2g/kg剂量组对肺炎双球菌感染小鼠可降低其死亡率,延长存活天数，与模型组比较具有显著性差异(P<0.05)。表明本发明颗粒对肺炎双球菌感染小鼠具有保护作用。见表14。
表14对肺炎双球菌感染小鼠死亡的保护作用
##p＜0.01与正常对照组比较
*p＜0.05**p＜0.01与模型组比较
三、本发明颗粒的抗炎作用
(一)对巴豆油所致小鼠耳肿胀的影响[2]
1.实验方法
取雄性KM小鼠50只，体重25～27g。按体重随机分为5组：分别为(1) 空白对照组：生理盐水10ml/kg；(2)抗病毒颗粒组：6g/kg；(3)本发明颗粒1 组：10.8g/kg；(4)本发明颗粒2组：21.6g/kg；(5)本发明颗粒3组：43.2g/kg。各组按上述剂量灌胃给药，同时立即用2％巴豆油0.05ml涂于小鼠左耳两侧，在致炎4小时后处死小鼠，剪下左右两耳，用打孔器(直径9mm)分别在同一部位取下圆耳片，电子天平称重，计算耳壳重量，比较各组小鼠耳壳肿胀度(小鼠左耳壳重－小鼠右耳壳重)，并计算肿胀百分率(肿胀度/右耳壳重)。
2.结果
结果进行t检验。显示，本发明颗粒童炎康颗粒10.8、21.6、43.2g/kg三个剂量组能明显减轻小鼠耳壳肿胀度及肿胀率，与空白对照组比较差异非常显著 (p<0.05、0.01)，提示本发明颗粒可对抗巴豆油所致的炎症反应，具有抗炎作用。见表15。
表15对巴豆油所致小鼠耳肿胀的影响
*p<0.05**p<0.01与空白对照组比较
(二)对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响[1]
1.实验方法
取昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重19～21g。按体重随机分为5组：分别为(1)空白对照组：生理盐水10ml/kg；(2)抗病毒颗粒组：6g/kg；(3)本发明颗粒1组：10.8g/kg；(4)本发明颗粒2组：21.6g/kg；(5)本发明颗粒3 组：43.2g/kg。各组按上述剂量灌胃给药，给药2min后，再次尾静脉注射0.5％伊文思蓝0.1ml/10g，同时腹腔注射0.6％乙酸0.2ml/只。20min后脱颈椎处死小鼠，用5ml生理盐水冲洗腹腔，用注射器抽出腹腔洗液约4.5ml。2000rpm离心 5min，于590nm处测定紫外吸收度值(A)。
2.实验结果
结果进行t检验。显示，童炎康颗粒21.6、43.2g/kg两剂量组均能减少小鼠腹腔内依文思蓝的吸收度值，与空白对照组比较差异非常显著(p<0.05、0.01)，表明本发明颗粒能抑制急性炎症时毛细血管通透性的增加，具有抗炎作用。见表 16。
表16对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
*p<0.05**p<0.01与空白对照组比较
四、本发明颗粒的镇痛作用
(一)对醋酸刺激致小鼠疼痛反应的影响[2]
1.方法
取KM小鼠100只，体重19～22g，♀♂各半。随机分为5组，分别为(1) 空白对照组：生理盐水10ml/kg；(2)抗病毒颗粒组：6g/kg；(3)本发明颗粒 1组：10.8g/kg；(4)本发明颗粒2组：21.6g/kg；(5)本发明颗粒3组：43.2g/kg。各组按上述剂量按10ml/kg灌胃给药。给药后各小鼠即腹腔注射0.6％乙酸 0.2ml/只，观察注射乙酸后15min内小鼠出现的扭体反应数和扭体反应次数。
2.实验结果
结果用χ2检验(计数资料)和t检验(计量资料)。显示，本发明颗粒10.8、 21.6g/kg和43.2g/kg三个剂量组对小鼠扭体反应无明显抑制作用
表17对乙酸刺激致小鼠疼痛反应的影响
*p<0.05**p<0.01与空白对照组比较
(二)对电刺激致小鼠足跖疼痛反应的影响[6]
1.实验方法
取昆明种小鼠100只，体重19～21g，♀♂各半。随机分为5组：分别为 (1)空白对照组：生理盐水10ml/kg；(2)抗病毒颗粒组：6g/kg；(3)本发明颗粒1组：10.8g/kg；(4)本发明颗粒2组：21.6g/kg；(5)本发明颗粒3 组：43.20g/kg。用YSD-4G药理生理多用仪进行测定。首先将小鼠放在导电铜丝板上，通电后调节电压输出钮，使电压由低到高，以秒表记录时间。当小鼠出现第一声尖叫时立即断电，记录电压和频率值，作为该小鼠的痛阈值(若用药前到达痛阈值超过15秒者剔除不用)。然后各组按上述剂量灌胃给药，于给药后0.5h、1h、2h、3h，①在原电压和频率的情况下，测定小鼠出现尖叫的动物数；②电压由低到高，测定小鼠出现第一声尖叫的痛阈值(若用药后到达痛阈值超过45秒者即切断刺激，作为镇痛作用)。
2.实验结果
结果进行χ2检验(计数资料)和t检验(计量资料)。显示，本发明颗粒 10.8、21.6、43.2g/kg三个剂量组均未能减少小鼠对电刺激致痛反应的动物数，也未能提高其电压阈值百分率，与空白对照组比较均无显著性差异 (p>0.05,0.01)，表明本发明颗粒对电刺激致小鼠足跖疼痛反应无明显的抑制作用。见表18、19。
表18对电刺激致小鼠足跖疼痛反应的影响
n＝20
表19对电刺激致小鼠足跖疼痛的影响
n＝20*p<0.05**p<0.01与空白对照组比较
五、本发明颗粒的解热作用
(一)对干酵母所致大鼠发热的解热作用[1]
(1)实验方法
取雄性SD大鼠80只，体重160～180g。测正常体温，每日2次，连续3日。实验日每小时测体温1次，连续3次，选取体温变动不高于0.3℃的大鼠用于实验。取合格大鼠，每鼠于背部皮下注射20％干酵母溶液15ml/kg，4小时后若大鼠体温升高>1℃者进行分组给药。选取发热合格大鼠50只，随机分为5组：(1) 空白对照组：NS 10ml/kg；(2)抗病毒颗粒组：6g/kg；(3)本发明颗粒1组： 5.4g/kg；⑷本发明颗粒2组：10.8g/kg；(5)本发明颗粒3组：21.6g/kg。各组均按10ml/kg灌胃给药。于给药后60、90、120、180、240min观察大鼠体温变化。
(2)结果
实验结果表明，本发明颗粒中剂量组在给药后180分钟时，体温下降值与空白对照组相比，具有显著性差异(p<0.01)；本发明颗粒高剂量组在给药后210 和240分钟时，体温下降值与空白组相比，具有显著性差异(p<0.01)，提示本发明颗粒具有对干酵母所大鼠发热模型具有一定的解热作用。见表20。
表20对干酵母所致大鼠发热的影响
*p<0.05**p<0.01与空白对照组比较
(二)对2，4-二硝基苯酚所致大鼠发热的解热作用[1]
1.实验方法
取雄性SD大鼠60只，体重160～180g。测正常体温，每日2次，连续3日。实验日每小时测体温1次，连续3次，选取体温变动不高于0.3℃的大鼠用于实验。取合格大鼠，每鼠于背部皮下注射2，4-二硝基苯酚28mg/kg，60min后若大鼠体温升高>1℃者进行分组给药。选取发热合格大鼠41只，随机分为5组： (1)空白对照组：NS 10ml/kg；(2)抗病毒颗粒组：6g/kg；(3)本发明颗粒1 组：5.4g/kg；⑷本发明颗粒2组：10.8g/kg；(5)本发明颗粒3组：21.6g/kg。各组均按10ml/kg灌胃给药。于给药后15、30、45、60、90、120、180min观察大鼠体温变化。
2.实验结果
实验结果表明，本发明颗粒5.4、10.8、21.6g/kg三个剂量组在给药后60分钟开始，体温低值均大于空白对照组，其中本发明颗粒高剂量组在给药后60、 90、120分钟时，体温下降值与空白组相比，有显著性差异(p<0.05或0.01)；本发明颗粒中、低剂量组在给药后60和90分钟时，体温下降值与空白组相比，具有显著性差异(p<0.01)。提示本发明颗粒具有一定的解热作用。见表21。
表21对2，4-二硝基苯酚所致大鼠发热的影响
*p<0.05**p<0.01与空白对照组比较
(三)对内毒素所致家兔发热的解热作用[1]
1.方法
取大耳白家兔50只，体重1.8～2.2㎏，雌雄各半。每日测体温2次，连续 3日。实验日致热前每小时测体温1次，连续3次，选择体温范围38.6～39.5℃，且体温波动在0.3℃内家兔作为合格家兔。每兔均从耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素2.5μg/kg，于致热1小时后测体温，选择发热体温达1℃以上者作为发热合格家兔。取发热合格家兔35只，随机分为5组：(1)空白对照组：2ml/kg；(2) 抗病毒颗粒组:6g/kg；(3)本发明颗粒1组：3g/kg；(4)本发明颗粒2组： 6g/kg；(5)本发明颗粒3组：12g/kg。各组均按2ml/kg体重的容积灌胃给药，药后60、120、180、240、300min测量家兔体温。
3.2结果
实验结果显示，本发明颗粒3、6、12g/kg三个剂量组给药120min后体温降低值均大于空白对照组，与对照组相比，有显显著性差异。表明本发明颗粒对内毒素所致家兔发热的体温有良好的降低作用。见表18。
表22对内毒素所致家兔发热的影响(n＝7，)
*p<0.05，**p<0.01与空白对照组比较
六、本发明颗粒的止咳作用
(一)小鼠氨水引咳法
取昆明种小鼠60只，雄性，体重18—22g，随机分6组：(1)空白对照组：给予生理盐水；(2)本发明颗粒1组：10.8g/kg鼠重给药；(3)本发明颗粒2组： 21.6g/kg鼠重给药；(4)本发明颗粒3组：43.2g/kg鼠重给药；(5)小儿宝泰康组： 22ml/kg鼠重给药；(6)小儿咳喘灵组：20mg/kg鼠重给药。(1)-(4)给药容积均为 10ml/kg，各组每天给药一次，连续给药5d，小儿咳喘灵组连续给药3d。末次给药45min，将小鼠置于500ml的钟罩中，以超声雾化器将25％浓氨水喷雾5秒钟，然后观察和记录小鼠咳嗽的潜伏期和5分钟内咳嗽的次数。结果见表23。
表23本发明颗粒对小鼠氨水所致引咳潜伏期和咳嗽次数的影响(X±S)
与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
实验结果显示：本发明颗粒三个剂量给药均能明显延长氨水所致小鼠引咳潜伏期，减少小鼠的咳嗽次数。表明本发明颗粒具有显著地镇咳作用.
(二)豚鼠电刺激的止咳作用
取豚鼠30只，雌雄兼用，体重300～400g，随机分6组：(1)空白对照组：给予生理盐水；(2)本发明颗粒1组：5.4g/kg；(3)本发明颗粒2组：10.8g/kg 鼠重给药；(4)本发明颗粒3组：15.0g/kg鼠重给药；(5)小儿咳喘灵组：7.0mg/kg 鼠重给药；(6)小儿宝泰康组：8.6ml/kg鼠重给药；(1)～(5)给药容积均为10ml/kg，各组每天给药一次，连续给药5d，小儿咳喘灵组连续给药3d，末次给药后30 min，以25％的乌拉坦1g/kg ip麻醉，分离气管，***Y形气管套管，一个支管与压力换能器相连，连接二道生理记录仪器，记录呼吸运动。用一白金制的单极电极固定于气管背面，另一无关电极***胸部皮下组织中(手术过程10min做完)。于给药45min时，采用刺激强度3.5V，脉冲宽度50ms，频率10次/秒，刺激时间20s，从记录纸读取咳嗽次数。结果见表24。
表24对豚鼠电刺激所致的咳嗽次数的影响(X±S)
与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
实验结果表明：本发明颗粒10.8g/kg、21.6g/kg两个剂量给药均能明显减少豚鼠电刺激所致咳嗽次数。提示本发明颗粒具有一定的镇咳作用。
(三)本发明祛痰试验(小鼠酚红法)
取昆明种小鼠50只，雄性，体重20～25g，随机分5组：(1)空白对照组：给予容积生理盐水；(2)本发明颗粒1组：10.8g/kg鼠重给药；(3)本发明颗粒 2组：21.6g/kg鼠重给药；(4)本发明颗粒3组：43.2g/kg鼠重给药；(5)氯化氨组：1.0g/kg鼠重给药；各组每天给药一次，连续给药3d，给药容积均为10ml/kg。末次给药30min后，腹腔注射5％酚红生理盐水溶液500mg/kg，注射后30分钟，处死动物，分离气管，以1ml注射器取2.24mmol/L NaHCO3溶液0.5ml，冲洗气道3次，吸取灌洗液0.5ml，重复上述操作3次，共吸取灌洗液1.5ml，将冲洗液吸入试管。在波长546nm处，测量OD值。结果见表25。
表25对小鼠气道内酚红排出量的影响(X±S)
与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
实验结果表明：本发明颗粒21.6g/kg、43.2g/kg两个剂量组小鼠气道酚红排出量均大于空白对照组，与空白组相比，均具有显著性差异(*P<0.05)，提示本发明颗粒具有增加气道分泌物，促进痰液排出的作用。
药理毒理试验：
一、急性毒性试验
本发明颗粒在最大浓度，最大容积一次灌胃给药，剂量为75g(生药)/kg 体重，小鼠未见死亡，表明本发明颗粒毒性较低，无法测出LD50，因此改做一日内多次最大给药量实验。本发明颗粒按一日内最大给药量225g(生药)/kg体重 (相当于临床用量的229倍)灌胃给药，小鼠活动、体重增长等均正常，一周内也未见其它异常情况发生。
二、长期毒性试验
用本发明颗粒18.75g/kg、37.5g/kg、75g/kg三个剂量组连续给大鼠灌胃给药4周：
(1)结果一般体征良好，大鼠体重增长、进食量正常，与对照组比较无明显差异(P>0.05)；
(2)血液学检查结果显示：在给药4周和恢复期时，本发明颗粒低、中、高三个剂量组各指标与对照组比较均无显著性差异(P>0.05)；
(3)血液生化指标检查结果显示：血液生化指标与对照组比较均无显著性差异(P>0.05)。
(4)脏器系数检查结果显示：脏器系数于给药4周和停药2周各剂量组与对照组比较均未见有显著性差异(P>0.05)；
(5)组织学检查结果显示：本发明颗粒给药4周和停药2周，高剂量组心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、甲状腺、胸腺、肾上腺、垂体、***、睾丸、附睾、卵巢、子宫等脏器组织结构正常，未见明显实质细胞变性坏死、间质炎细胞浸润等由药物引起的病理变化，也未见任何新的组织病理学改变及由药物所致的实质细胞变性、坏死等迟发性毒性反应。
综上所述，本发明颗粒18.75g/kg、37.5g/kg、75g/kg三个剂量组给大鼠连续灌胃给药4周，结果对大鼠一般体征、体重、进食量、血液学指标、血液生化指标、脏器系数及主要脏器心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、胸腺、肾上腺、垂体、***、睾丸、附睾、卵巢、子宫等组织形态学基本无明显影响，表明本发明颗粒口服给药给药毒性较小。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述：
实施例1
黄芩175g，野马追350g，金银花175g，鸭跖草175g，粉碎成粗粉，加10 倍量70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成1.30～1.35(60～65℃测)的清膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入糊精640g，甜菊素8g，柠檬酸3g，混匀，80％乙醇制粒，干燥，制成1000g，即得。
实施例2
黄芩350g，野马追700g，金银花350g，鸭跖草350g，粉碎成粗粉，加10 倍量70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成1.30～1.35(60～65℃测)的清膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入糊精640g，甜菊素8g，柠檬酸3g，混匀，80％乙醇制粒，干燥，制成1000g，即得。
实施例3
黄芩525g，野马追1050g，金银花525g，鸭跖草525g，粉碎成粗粉，加10 倍量70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成1.30～1.35(60～65℃测)的清膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入糊精640g，甜菊素8g，柠檬酸3g，混匀，80％乙醇制粒，干燥，制成1000g，即得。

Claims (4)

1.用于治疗小儿上呼吸道感染的中药制剂，其特征在于：中药制剂的配方为：黄芩175-525g，野马追350-1050g，金银花175-525g，鸭跖草175-525g，糊精640g，甜菊素8g，柠檬酸3g，制成颗粒1000g。
2.根据权利要求1所述的用于治疗小儿上呼吸道感染的中药制剂，其特征在于所述的中药制剂配方为：黄芩350g，野马追700g，金银花350g，鸭跖草350g，糊精640g，甜菊素8g，柠檬酸3g，制成颗粒1000g。
3.用于治疗小儿上呼吸道感染的中药制剂的制备方法，其特征在于具体方法如下：将处方中黄芩，野马追，金银花，鸭跖草四味药粉碎成粗粉，加10倍量70%乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成1.30～1.35(60～65℃测)的清膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入糊精、甜菊素和柠檬酸，混匀，80%乙醇制粒，干燥，制成1000g，即得。
4.根据权利要求1所述的用于治疗小儿上呼吸道感染的中药制剂，其特征在于所述的中药制剂为颗粒剂。
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