CN102688335A - 用于治疗风热感冒的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
用于治疗风热感冒的中药组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了用于治疗感冒（尤其是风热感冒）的中药组合物、制剂及其制备方法和应用等。该中药组合物是由鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根制备而成。该中药组合物疗效确切、质量稳定、安全可靠、服用方便且剂量小、不良反应少、制备成本低。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体而言，本发明涉及用于治疗风热感冒的中药组合物、制剂及其制备方法和应用等。
技术背景
感冒是一种常见的外感疾病，四季均可发生，以春冬季多见。其中，风热感冒是一种常见病和多发病，能引起头痛，咳嗽，痰粘或痰黄，咽燥，咽喉肿痛，鼻塞，流浊涕等多种并发症。风热感冒的成因按照西医的解释，主要是受到了过敏原、细菌和/或病毒等的感染，然而过敏原、细菌和/或病毒种类繁多，性质复杂，因此当今市场上治疗感冒的西药药物繁多，多采用抗炎、抗病毒治疗，大量使用抗生素，但很难找到一种对多种病毒均有治疗作用的药物。
与单用西药相比，中药由于多种复方成分的协同作用，因而在治疗感冒的适用范围和缩短病程方面具有潜在的优势。然而，为了针对数量繁多的感冒成因而取得好的疗效，现有中药往往向着复杂的处方方向发展，处方中动辄使用十几、甚至几十味原料（生药）。这样，增加原料成本不说，如此之多的原料种类不易在生产中控制药品质量，造成生产成本上升和/或疗效不稳定。
例如，中国专利申请201010116307公开了一种治疗风热感冒的口服液体制剂，其中原料包括柴胡、金银花、荆芥、青蒿、连翘、苦杏仁、薄荷、鱼腥草、黄芩、葛根和桔梗等十几种，而且原料粉碎后要分别在不同的步骤流程中处理，而且大量的水提、醇提步骤交替繁杂，导致生产过程相当复杂，更不易控制药品质量。
又如，中国专利申请200910262918公开了一种治疗内热病的中药，尽管只需要用水煎煮、浓缩即可，但是其中原料却包括桂枝、鱼腥草、党参、桑白皮、连翘、板蓝根、半夏、蒲公英、北豆根、陈皮、葛根、桔梗、防风、藿香、柴胡苗、黄芩、杏仁和川贝等将近二十种。相似的情况也出现在中国专利申请200810010021中。
另外，中药学是一门经验性很强的科学，不但原料（生药）种类以及量在处方中的替换、增加和/或减少需要长期的专业人员的摸索，即使不同批次购买的原料，也会使得各批次之间的药物疗效不稳定，而现有技术对这些方面几乎没有研究，给出的技术启示较少。
为此，本发明人经过长期而艰苦的研究和实践，令人意外地获得了一种中药组合物配方不但能够稳定、高效地用于治疗多种成分引起的风热感冒，广谱性好，而且原料种类少，便于生产中控制药品质量。更令人意想不到的是，本发明人采用的制备方法在不影响药物疗效和稳定性的情况下，很大程度地简化了制备流程，无需将不同的原料分别处理，无需并行分开来处理，节约了潜在的并行设备的投入，节省了生产成本，缩短了制备流程。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供新的中药组合物，其用于治疗感冒，尤其是用于治疗风热感冒。优选该中药组合物不但能够高效地进行治疗，而且便于控制药品质量，生产过程可以并行处理，节省了生产成本和时间。另外，本发明还提供了基于该中药组合物的制剂、制备方法和应用等。
具体而言，在第一方面，本发明提供了用于治疗感冒（尤其是风热感冒）的中药组合物，其由鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根制备而成。本发明人经过精心研究，发现当生药种类减少至上述4种，也能够高效地治疗感冒，而且不同批次能够稳定地改善如本发明具体实施方式所述的各类症状。优选本发明第一方面的中药组合物由鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物制备而成。
优选本发明第一方面的中药组合物由鱼腥草2-3重量份、黄芩1-2份、柴胡1.5-2.5重量份、葛根1-2重量份制备而成。更优选其中，鱼腥草2.2-2.6重量份，如2.34重量份；黄芩1.3-1.8份，如1.56重量份；柴胡1.8-2.3重量份，如1.95重量份；和/或，葛根1.3-1.8重量份，如1.56重量份。
本发明人经过长期摸索，得出了在不影响疗效、安全性的情况下便于大规模生产的制备工艺，其中可以合并或并行处理各种提取物，另外其中步骤便于质量控制。因此，优选本发明第一方面的中药组合物由如下制备方法制备：
1）将鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物上样于大孔吸附树脂（优选D-101大孔吸附树脂），用水洗脱，弃去水洗液，然后用乙醇（优选40~70%（V/V）乙醇，更优选45~60%（V/V）乙醇）洗脱，收集醇洗脱液；和
2）浓缩并干燥步骤1）获得的醇洗脱液。
本发明人经过长期摸索，得出了在不影响疗效、安全性的情况下便于大规模生产的制备工艺，其中可以合并或并行处理各种生药，另外其中步骤便于质量控制。因此，优选本发明第一方面的中药组合物中所用的鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物由如下制备方法制备：
a）粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的混合物，或者，分别粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根，再混合；
b）步骤a）获得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；和
c）浓缩步骤b）获得的醇提取液，加水沉淀，然后过滤，得到滤液，即为提取物。
本发明人经研究进一步优化了制备工艺。例如在上述涉及生药提取的制备方法中，提取的次数可以为1~3次，优选2次；每次提取所用醇的重量可以是鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量的6~12倍，优选8倍；提取的时间可以是1~3小时，优选2小时；醇是可以乙醇，优选是60~80%（V/V）乙醇，更优选是70%（V/V）乙醇；提取的温度可以是65~80℃；加 水的水量能够使得以鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量计的溶液浓度达到0.3~0.7g/ml，优选0.5g/ml；和/或，沉淀的时间可以是12~36小时，优选24小时。
本发明第一方面的中药组合物质量稳定，经大量批次研究，以黄芩苷为代表的质量指标都能达到高标准。优选在本发明第一方面的中药组合物中，黄芩苷含量不低于100mg/g（干燥的）中药组合物。
在第二方面，本发明相应地提供了本发明第一方面的中药组合物的制备方法，其包括：
1）将鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物上样于大孔吸附树脂（优选D-101大孔吸附树脂），用水洗脱，弃去水洗液，然后用乙醇（优选40~70%（V/V）乙醇，更优选45~60%（V/V）乙醇）洗脱，收集醇洗脱液；和
2）浓缩并干燥步骤1）获得的醇洗脱液。
优选经过本发明第二方面的方法，黄芩苷含量不低于100mg/g（干燥的）中药组合物。
优选在本发明第二方面的方法中，鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物的制备步骤包括：
a）粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的混合物，或者，分别粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根，再混合；
b）步骤a）获得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；和
c）浓缩步骤b）获得的醇提取液，加水沉淀，然后过滤，得到滤液，即为提取物。
更优选在上述涉及生药提取的过程中，提取的次数为1~3次，优选2次；每次提取所用醇的重量是鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量的6~12倍，优选8倍；提取的时间是1~3小时，优选2小时；醇是乙醇，优选是60~80%（V/V）乙醇，更优选是70%（V/V）乙醇；提取的温度是65~80℃；加水的水量能够使得以鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量计的溶液浓度达到0.3~0.7g/ml，优选0.5g/ml；和/或，沉淀的时间是12~36小时，优选24小时。
在第三方面，本发明提供了用于治疗感冒（尤其是风热感冒）的药物制剂，其包括本发明第一方面的中药组合物和药学上可接受的辅剂。
在本文中，药学上可接受的辅剂包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等，它们与活性成分相容。运用药学上可接受的辅剂制备药物制剂对本领域普通技术人员来说是公知的。本发明的药物制剂将活性成分（中药组合物）和药学上可接受的辅剂组合在一起，配制成各种制剂，优选为固体制剂和液体制剂，更优选为固体制剂。本发明的制剂可以为单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液、针剂、等剂型以及各种缓释剂型，从而适合各种给药方式，例如口服、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内或经过皮肤等的给药形式。优选本发明第三方面的药物制剂是口服药物制剂，如颗粒剂、片剂、丸剂和/或胶囊。
药物制剂的用量可以根据其中的活性成分（中药组合物）的含量并结合具体剂型、给药方式以及给药对象的情况而定，也可以根据动物实验来推定人的剂量并确定所需的含量，通常不考虑其中的药学上可接受的辅剂量。现存的药学上可接受的辅剂数量众多，根据本发明人实验，优选在本发明第三方面的药物制剂中，药学上可接受的辅剂包括糊精、乳糖和/或阿司帕坦。
在另一方面，本发明提供了本发明第一方面的中药组合物在制备用于治疗感冒（尤其是风热感冒）的药物制剂中的应用，优选提供本发明第一方面的中药组合物在制备用于治疗和/或改善本发明具体实施方式所述症状的药物制剂中的应用。优选其中药物制剂是本发明第三方面的药物制剂。
本发明的取得的优异效果包括：疗效确切而高效，从而能有效治疗风热感冒，改善众多感冒症状；质量稳定、安全可靠、服用剂量小、不良反应少，这对于日益重视的药品***和公众对药品的质量要求来说，是非常有益的；生药种类少，生产步骤简单，产品质量监控方便，可以并行或合并出了各种生药及其提取物，所用试剂无特殊溶剂，因此既节省了时间，也降低了生产成本，能够满足大规模生产的要求。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。
另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明的内容。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器，可参见《中国药典》以及SFDA的相关规定和指引等。
实施例一：新芩克感颗粒的制备
1、处方：
2、中药组合物的制备：
1）按以上处方量将鱼腥草粉碎成2～3cm的小段，将黄芩、柴胡与葛根粉碎成最粗粉（即指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20％的粉末），备用；
2）将粉碎好的药材混合，加入8倍重量70%（V/V）乙醇于75℃加热回流提取2小时，滤过，滤渣用8倍重量的70%（V/V）乙醇于75℃加热回流提取2小时，滤过，合并两次提取的滤液，得醇提取液；
3）将醇提取液减压浓缩至相对密度为1.05-1.10（60℃测）的流浸膏，然后加水，制成每ml含0.5g生药（即以初始的鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量计）的溶液，搅匀，静置24小时，滤过，得滤液。
4）将滤液上样于D-101大孔吸附树脂（可购自天津农药厂），然后以8倍生药重量（即以初始的鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量计为1倍生药重量）的水洗脱，弃去水洗液，再用10倍生药重量的50%（V/V）乙醇洗脱，收集50%乙醇洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30-1.35（60℃测）的稠膏，真空干燥（干燥温度为50~70℃，真空度为-0.08~-0.10Mpa），至含水量低于5%（W/W），粉碎成能过80目筛的细粉445g，即为中药组合物。
3、药物制剂（新芩克感颗粒）的制备：
取上述制备的中药组合物，加入250g乳糖、300g糊精和5g阿司帕坦，混合均匀，加入180~240ml 90%（V/V）乙醇制粒，过16目筛，60~80℃干燥，14目筛整粒，共制成颗粒剂1000g，即得。
4、药品质量的鉴定：
取颗粒剂0.2g，加入50%（V/V）甲醇100ml，密塞后超声处理（功率250w，频率33kHz）20分钟，冷却后滤过，取续滤液5ml置于20ml量瓶中，用50%甲醇稀释至刻度，即得检测样品，进行HPLC检测（以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸（V:V:V=45：55：0.2）为流动相；检测波长：278nm，流速：1.0ml/min；以含黄芩苷30μg/ml的50%甲醇溶液为对照）检测得到颗粒剂中黄芩苷含量不低于45mg/g（即，上述中药组合物中黄芩苷含量不低于100mg/g）。
实施例二：中药组合物的药效学实验
【受试药物】试验药品名称：实施例一记载的方式获得的中药组合物（下文如无相反指示，简称为“中药组合物”），其中每克中药组合物相当于16.47g生药；
阳性对照药：阿司匹林肠溶片，25mg/片，陕西白鹿制药股份有限公司，批号：101127；醋酸***片，5mg/片，浙江仙琚制药股份有限公司，批号：101279。
【动物】ICR品系小鼠（SPF），体重18-22g，许可证号：SCXK（陕）2007-001；SD品系大白鼠（SPF），体重180-210g，许可证号：SCXK（陕）2007-001；均由西安交通大学医学院实验动物中心提供。新西兰大耳白家兔，体重2-2.5kg，许可证号：SCXK-(军)2007-007， 由第四军医大学实验动物中心提供。
【菌种】伤寒杆菌CMCC50127，中国药品生物制品检定所提供。
【试验方法及结果】
一、解热实验
1、对正常大鼠体温的影响
取健康SD大鼠50只，♀ 
各半，体重180-210g，在实验室适应性饲养3天（每天适应性测体温2次），第4天正式实验。随机分为5组，每组10只，①氯化钠注射液组10ml/kg；②阿司匹林肠溶片组190mg/kg；③中药组合物小剂量组2.471g生药/kg（0.15g中药组合物/kg）；④中药组合物中剂量组4.941g生药/kg（0.3g中药组合物/kg）；⑤中药组合物大剂量组9.882g生药/kg（0.6g中药组合物/kg）。给药前分别测肛温两次，两次测量间隔1h，以两次测得体温的均值作为正常体温（正常体温为36.6-38.3℃，肛表******内5cm），选择体温合格者，按以上各组剂量灌胃给药，分别于给药后1、2、3、4、5、6h时测量肛温，记录体温变化，并计算体温升高值（体温升高值=给药后体温-给药前体温）。实验结果各给药组与氯化钠注射液组比较，组间t检验处理，结果见表1-1、表1-2。
实验结果表明，中药组合物给药后对正常大鼠体温没有明显影响，各剂量组与氯化钠注射液组比较无显著性差异（P＞0.05），表明中药组合物能够安全地不影响正常大鼠的体温。
2、对酵母所致发热大鼠体温的影响
取健康SD大鼠60只，♀ 
各半，体重180-210g，在实验室饲养3天（每天适应性测体温2次），第4天正式实验。分别测肛温两次，两次测量间隔1h，以两次测得体温的均值作为正常体温（正常体温为36.6-38.3℃，肛表******内5cm），选择体温合格者，除正常对照组外，其余动物在背部皮下注射20%酵母混悬液10ml/kg，待动物体温升高超过1°C后（约需6h），随机分为6组，每组10只，①正常对照组（氯化钠注射液10ml/kg）；②模型对照组（氯化钠注射液10ml/kg）；③阿司匹林肠溶片组190mg/kg；④中药组合物小剂量组2.471g生药/kg（0.15g中药组合物/kg）；⑤中药组合物中剂量组4.941g生药/kg（0.3g中药组合物/kg）；⑥中药组合物大剂量组9.882g生药/kg（0.6g中药组合物/kg）。按以上各组剂量灌胃给药，分别于给药后0.5、1、2、3、4、5h时测量肛温，记录体温变化，并计算体温升高值（体温升高值=给药后体温-给药前体温）。实验结果各给药组与模型对照组比较，组间t检验处理，结果见表2-1、表2-2。
实验结果，20%酵母混悬液10ml/kg给大鼠皮下注射可制备实验性发热模型，中药组合物给药后可显著降低酵母所致发热大鼠的体温，大剂量和中剂量效果更为明显，与模型对照组比较有显著性差异（P<0.05，P<0.01），表明，中药组合物对酵母所致发热大鼠的体温有降低作用。
表1-1中药组合物对正常大鼠体温的影响( 
n=10)
表1-2中药组合物对正常大鼠体温升高值的影响( 
n=10)
表2-1中药组合物对酵母所致发热大鼠体温的影响( 
n=10)
与模型对照组比较：*P<0.05**P<0.01
表2-2中药组合物对酵母所致发热大鼠体温升高值的影响( 
n=10)
与模型对照组比较：*P<0.05**P<0.01
3、对内生性致热源(EPs)所致发热家兔体温的影响
取健康家兔48只，♀ 
各半，体重2.0-2.5kg，在实验室饲养3天（每天适应性测体温2次），随机分为6组，每组8只。①正常对照组（氯化钠注射液5ml/kg）；②模型对照组（氯化钠注射液5ml/kg）；③阿司匹林肠溶片组100mg/kg；④中药组合物小剂量组1.153g生药/kg（0.07g中药组合物/kg）；⑤中药组合物中剂量组2.306g生药/kg（0.14g中药组合物/kg）；⑥中药组合物大剂量组4.612g生药/kg（0.28g中药组合物/kg）。以上动物兔固定器内固定，分别测肛温两次，两次测量间隔1h，以两次测得体温的均值作为正常体温（正常体温为38.5-39.6℃，肛表******内6cm），选择体温合格者供试验使用，按以上各组剂量灌胃给药，除正常对照组外其余各组于给药30min后耳缘静脉注射109灭活伤寒菌液1ml/kg，于注射后0.5、1、2、3、4、5h时测量肛温，记录体温变化，并计算体温升高值（体温升高值=给药后体温-给药前体温）。实验结果各给药组与模型对照组比较，组间t检验处理，结果见表3-1、表3-2。
实验结果，109灭活伤寒菌液可制备实验性家兔发热模型，中药组合物给药后可显著降低109灭活伤寒菌液所致发热家兔的体温，大剂量和中剂量效果更为明显，与模型对照组比较有显著性差异（P<0.05，P<0.01），表明，中药组合物对109灭活伤寒菌液所致发热家兔的体温有降低作用。
表3-1中药组合物对EPs所致发热家兔体温的影响( 
n=8)
与模型对照组比较：*P<0.05**P<0.01
表3-2中药组合物对EPs所致发热家兔体温升高值的影响( n=8)
与模型对照组比较：*P<0.05**P<0.01
二、抗炎实验
1、对组胺所致小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响
取ICR小鼠50只，♀ 各半，体重18-22g，在实验室适应性饲养3天，随机分为5组，每组10只。①氯化钠注射液组20ml/kg；②醋酸***组10mg/kg；③中药组合物小剂量组3.294g生药/kg（0.2g中药组合物/kg）；④中药组合物中剂量组6.588g生药/kg（0.4g中药组合物/kg）；⑤中药组合物大剂量组13.176g生药/kg（0.8g中药组合物/kg）。各组均灌胃给药，每天1次，连续给药3天。末次给药30min后给小鼠尾静脉注射0.5%的伊文思蓝溶液0.1ml/10g，随即腹部皮下注射5mg%的组胺溶液0.1ml/10g，20min后处死小鼠，剪下腹部蓝染皮片（1.5×1.5cm2），剪碎后浸泡于5ml 70%的丙酮溶液中，45℃孵育72～96h，直至皮肤蓝色完全消失时取出，1500g离心15min，取上清液，用722分光光度计（波长620nm）测量吸光度（OD），实验结果各给药组与氯化钠注射液组比较，组间t检验处理，结果见表4。
表4中药组合物对组胺所致小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响 
与氯化钠注射液组比较*P<0.05,**P<0.01
由表4可见，中药组合物对组胺所致小鼠毛细血管通透性增加有抑制作用，大、中剂量抑制率分别为35.95%、23.32%，抑制作用明显，与氯化钠注射液组比较有显著性差异（P<0.05或P<0.01）。
2、对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
取ICR小鼠50只，♀ 
各半，体重18-22g，在实验室适应性饲养3天，随机分为5组，每组10只。①氯化钠注射液组20ml/kg；②醋酸***组10mg/kg；③中药组合物小剂量组3.294g生药/kg（0.2g中药组合物/kg）；④中药组合物中剂量组6.588g生药/kg（0.4g中药组合物/kg）；⑤中药组合物大剂量组13.176g生药/kg（0.8g中药组合物/kg）。各组均灌胃给药，每天1次，连续给药3天。末次给药60min后，每鼠右耳涂二甲苯0.05ml致炎，左耳作为正常对照。致炎1h后处死小鼠，用直径9mm的打孔器取下双侧耳片，分别称其重量，以两耳片重量之差作为肿胀度，按下式计算抑制率。实验结果各给药组与氯化钠注射液组比较，组间t检验处理，结果见表5。
表5中药组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响 
与氯化钠注射液组比较*P<0.05，**P<0.01
由表5可见，中药组合物抑制二甲苯刺激小鼠耳部诱发的急性渗出性炎症反应，使肿胀度减小，与氯化钠注射液组比较，大、中剂量组有显著性差异(P<0.05)，表明，中药组合物有抗小鼠急性渗出性炎症的作用。
三、镇痛实验
1、扭体法
取ICR小鼠50只，♀ 各半，体重18-22g，在实验室适应性饲养3天，随机分为5组，每组10只。①氯化钠注射液组20ml/kg；②阿司匹林肠溶片组270mg/kg；③中药组合物小剂量组3.294g生药/kg（0.2g中药组合物/kg）；④中药组合物中剂量组6.588g生药/kg（0.4g中药组合物/kg）；⑤中药组合物大剂量组13.176g生药/kg（0.8g中药组合物/kg）。各组均灌胃给药，每天1次，连续给药3天。末次给药60min后腹腔注射0.6%醋酸溶液0.1ml/10g，观察记录给予醋酸后15min内小鼠扭体反应（小鼠腹部贴地、内凹、伸展后肢、扭曲）次数，实验结果各给药组与氯化钠注射液组比较，组间t检验处理，结果见表6。
由表6可见，中药组合物对醋酸刺激的小鼠扭体反应有一定的减轻作用，与氯化钠注射液组比较有显著性差异（P<0.05或P<0.01）。
表6中药组合物对小鼠扭体次数的影响 
与氯化钠注射液组比较*P<0.05，**P<0.01
2、热板法
取ICR小鼠50只，♀性，体重18-22g，在实验室适应性饲养3天，用RB-200智能热板仪（恒定温度55±0.5℃）测定小鼠痛阈值，以小鼠舔后足作为疼痛表现，从小鼠接触热板到舔后足所需时间为痛阈指标。预先测量动物痛阈值二次，选平均痛阈值为10～30s的小鼠参加实验。随机分为5组，每组10只。①氯化钠注射液组20ml/kg；②阿司匹林肠溶片组270mg/kg；③中药组合物小剂量组3.294g生药/kg（0.2g中药组合物/kg）；④中药组合物中剂量组6.588g生药/kg（0.4g中药组合物/kg）；⑤中药组合物大剂量组13.176g生药/kg（0.8g中药组合物/kg）。各组动物均灌胃给药，给药前及给药后1、2、3h分别测定小鼠痛阈值，如痛阈值大于60s，以60s计算。实验结果各给药组与氯化钠注射液组比较，组间t检验处理，结果见表7。
由表7可见，中药组合物可提高小鼠痛阈值，与氯化钠注射液组比较，各剂量组均有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，提示中药组合物对小鼠热刺激引起的疼痛有镇痛作用。
表7中药组合物对小鼠痛阈的影响
与氯化钠注射液组比较*P<0.05，**P<0.01
四、抗菌、抗病毒实验
（一）、体内抗菌、抗病毒实验
实验菌株毒株：①、金黄色葡萄球菌ATCC25923株，流感嗜血杆菌CMCC（B）58535株。冻干菌种购自中国预防医学科学院北京药品生物制品检定所中国医学细菌保藏中心。冻干菌株2010年5月复苏传代，菌液置－80℃冰箱冻存。实验前接种于5%牛血清MHA平板37℃培养18-24h，用无菌5%甘油生理盐水洗脱菌苔，制成菌液，置-20冻存。使用前用生理盐水配成使用浓度菌液。②、甲型流感病毒鼠肺适应株A/FM1/47-H1N1（FM1），腺病毒3型（AD3）。病毒毒株购自中国医学科学院北京病毒研究所，本室传代保存。将冻存的流感病毒FM1株接种于MDCK（狗肾传代细胞）细胞单层，收获病毒液。冻存的AD3接种到VERO（非洲恒河猴肾传代细胞）细胞单层，收获病毒液。将病毒液分装，2ml/管，冻藏于－80℃ 冰箱。使用前自冰箱取出，快速解冻后用生理盐水稀释至使用浓度，1小时内使用。
实验方法，参照***药政局《新药临床前研究指导》中“体内抗菌实验原则”、“体内抗病毒实验原则”和《中药药理研究方法学》，采用孙氏综合法测定中药组合物浸粉对金黄色葡萄球菌ATCC25923株、流感嗜血杆菌CMCC58535株、甲型流感病毒FM1株和腺病毒3型感染ICR小鼠的半数保护量，计算其95%可信限。
1、实验菌和病毒对ICR小鼠的最小致死量（MLD）测定
将ICR小鼠随机分组，每组5只，雌雄兼用。将小鼠用***浅麻醉。用生理盐水将实验菌液配成109CFU/ml，再进行10倍连续梯度稀释。病毒液用生理盐水自1:100开始做10倍连续梯度稀释。每一稀释梯度菌液或病毒液滴鼻吸入法感染一组小鼠，感染量30μl/20g体重，2次/日，连续感染2日。同时设立正常对照组，用等体积生理盐水滴鼻。精心饲养，观察、记录各组小鼠死亡情况。对照组小鼠完全正常时，在7日内致一个实验组内小鼠全部死亡的最小剂量组的细菌量为最小致死量(MLD)。
测定结果：
腺病毒3型对ICR小鼠的MLD为3×10-2ml/kg。
流感病毒FM1株对ICR小鼠的MLD为3×10-2ml/kg。
金黄色葡萄球菌ATCC25923株感染ICR小鼠的MLD为3×108CFU/kg。
流感嗜血杆菌CMCC58535株株感染ICR小鼠的MLD为3×109CFU/kg。
2、实验药物对感染小鼠的0%(ED0)和100%(ED100)保护预测定
小鼠随机分组，每组5只，雌雄兼用。将小鼠浅麻醉，用实验菌和实验病毒的MLD量滴鼻吸入法感染小鼠。设立感染模型对照和正常对照。首次感染后2h开始给药。
将中药组合物药粉用蒸馏水由4％（M/V）浓度起做5倍连续梯度稀释，每一稀释度药液灌胃给药一组小鼠，给药量0.5ml/20g体重。感染模型组和正常对照组给予蒸馏水0.5ml/20g。每日给药一次，连续给药7日。精心饲养，观察、记录7日内小鼠死亡情况。组内小鼠全部死亡的最大给药量为0%保护量；组内小鼠全部存活的最小给药量为100%保护量。
测定结果：
中药组合物对金黄色葡萄球菌ATCC25923株、流感嗜血杆菌58535株感染ICR小鼠的ED100为16.47g生药/kg，ED0为0.1317g生药/kg。
中药组合物对流感病毒FM1株、AD3感染ICR小鼠的ED100为8.235g生药/kg，ED0为0.0658g生药/kg。
3、50%保护量(ED50)的测定
小鼠随机分组，每组10只，雌雄各半。小鼠浅麻醉后，用MLD量实验菌液和病毒液滴鼻吸入法感染小鼠，设立感染模型对照组以及正常对照组，首次感染2h后开始灌胃给药。
根据ED100和ED0预实验数据设立最大给药剂量和组间稀释倍数。
将中药组合物浸粉药粉用蒸馏水由最大给药剂量（金葡菌感染组、流感病毒感染组、腺病毒感染组的最大给药剂量4.1175g生药/kg(0.25g中药组合物/kg)，对流感嗜血杆菌感染组最大给药剂量8.235g生药/kg(0.5g中药组合物/kg)）起做二倍连续梯度稀释，共做6个梯度，每 一梯度药液灌胃给予一组小鼠。感染模型组和正常对照组给予蒸馏水0.5ml/20g体重。每日给药2次(间隔8h)，连续给药7日。精心饲养，观察、记录各组小鼠死亡情况。统计、整理实验数据，用寇氏改良法计算中药组合物对实验菌感染小鼠的ED50以及95%可信限。
计算公式：
ED50＝anti lg[Xm–i(∑p-0.5)]
95%可信限＝anti lg[X50±1.96i(∑p-∑p2/n–1)-2]
Xm：最大实验剂量对数值，i：组间对数值差（稀释倍数对数值），p：存活率，n：组内动物数，anti lg：反对数
实验结果，中药组合物对金黄色葡萄球菌ATCC25923株、流感嗜血杆菌CMCC58535株感染ICR小鼠的保护实验结果统计见表8和表9，对流感病毒FM1株、腺病毒3型感染CIR小鼠的保护实验结果统计见表10和表11。
表8中药组合物对金黄色葡萄球菌ATCC25923株感染小鼠体内保护实验结果
中药组合物对金黄色葡萄球菌ATCC25923株感染ICR小鼠的ED50为1.268g生药/kg(0.0770g浸膏粉/kg)。95％可信限为0.8679～1.8512g生药/kg。
表9中药组合物对流感嗜血杆菌25923株感染小鼠体内保护实验结果
中药组合物对流感嗜血杆菌58535株感染ICR小鼠的ED50为2.717g生药/kg(0.1650g浸膏粉/kg)。95％可信限为1.8973～3.8918g生药/kg。
表10中药组合物对甲型流感病毒FM1鼠肺适应株感染ICR小鼠
体内保护实验结果
中药组合物对流感病毒FM1感染ICR小鼠的ED50为0.4181g生药/kg（25.3887mg浸膏粉/kg），95%可信限为0.2862~0.6107g生药/kg。
表11中药组合物对腺病毒3型感染ICR小鼠体内保护实验结果
中药组合物对AD3感染ICR小鼠的ED50为0.8362g生药/kg(50.7738mg浸膏粉/kg)，其95%可信限为0.5725~1.221g生药/kg。
实验结果，中药组合物对金黄色葡萄球菌ATCC25923株感染ICR小鼠ED50为1.268g生药/kg。95％可信限为0.8679～1.8512g生药/kg。对流感嗜血杆菌58535株感染ICR小鼠的ED50为2.717g生药/kg，95％可信限为1.8973～3.8918g生药/kg。对甲型流感病毒FM1鼠肺适应株感染ICR小鼠ED50为0.4181g生药/kg，95%可信限为0.2862~0.6107g生药/kg。对腺病毒3型感染ICR小鼠ED50为0.8362g生药/kg，其95%可信限为0.5725~1.221g生药/kg。表明，中药组合物对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、流感病毒FM1株和腺病毒3型感染的 ICR小鼠均有明显的保护作用。
（二）、体外抗病毒实验
实验病毒株：甲型流感病毒鼠肺适应株A/FM1/47-H1N1（FM1）；腺病毒3型（AD3）；以上病毒毒种购自中国预防医学科学院北京病毒研究所，病毒液置-80℃冻存。
细胞株：MDCK细胞（狗肾传代细胞）；VERO细胞（非洲恒河猴肾传代细胞）；以上细胞株购自中国预防科学院北京病毒研究所，常规方法传代培养。
实验方法，参照***药政局《新药临床前研究指导原则》中“抗病毒药体外抗菌实验原则”和《实验病毒学》，采用组织细胞培养法检测药物的抗病毒作用。
样本液配制：无菌操作称取中药组合物浸粉，加少许无菌去离子水溶解，加无菌RPMI1640液调配成20mg浸粉/ml，无菌分装，4℃保存备用。临用前置37℃水浴预热。
主要实验试剂的配制：
①RPMI1640液：用无菌去离子水少许溶解RPMI1640细胞培养液干粉，加水至1000ml。G6号滤膜于负压过滤仪滤过除菌。无菌分装，4℃保存备用。临用前置37℃水浴预热。
②Hank’s平衡盐液：用无菌去离子水少许溶解Hank’s平衡盐干粉，加水至1000ml。G6号滤膜于负压过滤仪滤过除菌。无菌分装，4℃保存备用。临用前置37℃水浴预热。
③细胞维持液和细胞培养液：于RPMI1640液中加入1％双抗母液(1万U/ml青霉素G；10mg/ml硫酸链霉素；终浓度为100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)，2％HEPES缓冲母液（1M；终浓度为25mM），再加入2％的新生牛血清即成细胞维持液。新生牛血清浓度为10％为细胞培养液。临用前配制。
④细胞消化液（EDTA-胰酶）：RPMI1640液中加入0.05%胰酶和0.53mM EDTA.4Na，滤过除菌，分装后保存于-20℃。临用前自冰箱取出解冻，37℃预温。
数据数理：
TICD50、TD50、IC50均按Reed Muench法计算，计算公式为：
IC50的对数=大于50%的阳性百分比的浓度的对数+距离比例×稀释倍数的对数
距离比值=（大于50%的阳性百分比-50）/（大于50%的阳性比-小于50%的阳性百分比）
TI=TD50/IC50
1、病毒感染量（TICD50）的测定
取出冻存的病毒，快速解冻，用细胞维持液由10-2开始做10倍连续梯度稀释。将各梯度浓度病毒液加到已长成单层的96孔细胞培养板（FM1病毒液加至MDCK细胞，AD3加至VERO细胞），每一梯度浓度病毒液平行加4孔，每孔0.1ml。设置正常细胞对照，孔中加入维持液0.1ml/孔。加入病毒后置37℃吸附30min，吸去孔中液体。用Hank’s液洗二次，每次加入Hank’s0.2ml/孔后浸泡1min，再吸去孔内液体。加入细胞维持液，0.2ml/孔。置5％CO2、37℃培养。倒置显微镜下逐日观察，超过50%的细胞出现明显的变圆、膨胀、固缩、融合、脱壁死亡判为CPE阳性。培养72小时后，观察记录各孔CPE情况。按Reed Muench法计算TICD50（50％病毒感染量）。结果见表12、表13。
表12流感病毒FM1株感染MDCK细胞的CPE结果
距离比值=（大于50%的阳性百分比-50）/（大于50%的阳性比-小于50%的阳性百分比）=（75-50）/（75-0）=0.3
TICD50=anti-lg[大于50%的阳性百分比的最高稀释度的对数+距离比例×稀释系数的对数]=anti-lg[-4+0.3×-1]=anti-lg[-4.3]=10-4.3=1/19952.6232≈1/20000
流感病毒FM1株对MDCK细胞的TICD50为10-4.3，即1:20000稀释。
表13AD3对VERO细胞的CPE结果
距离比值=（大于50%的阳性百分比-50）/（大于50%的阳性比-小于50%的阳性百分比）=（80-50）/（80-20）=0.5
TICD50=anti-lg[大于50%的阳性百分比的最高稀释度的对数+距离比例x稀释系数的对数]=anti-lg[-3+0.5×-1]=anti-lg[-3.5]=10-3.5=1/3162.2777≈1/3200
腺病毒3型对VERO细胞的TICD50为10-3.5，即1:3200稀释。
2、中药组合物对MDCK细胞、VERO细胞的毒性作用（TD50）测定
将中药组合物用细胞维持液配成测定最大浓度样本液（10mg中药组合物/ml），并进行二倍连续梯度稀释。将各梯度浓度样本液加到已长成单层的96孔细胞培养板，每个梯度浓度样本液平行加4孔，0.2ml/孔。设置正常细胞对照。置5％CO2、37℃培养。连续培养96小时后，倒置显微镜下观察，记录各孔CPE情况。确定中药组合物对MDCK细胞、VERO细胞的最大无毒浓度（TD0），按Reed Muench法计算TD50（半数中毒剂量）。结果见表14、表15。
表14中药组合物对MDCK细胞的CPE结果
距离比值=（大于50%的阳性百分比-50）/（大于50%的阳性比-小于50%的阳性百分比）=（100-50）/（100-0）=0.5
TD50=anti-lg[大于50%的阳性百分比的样本浓度对数+距离比例x稀释系数的对数]=anti-lg[0.69897+0.5×-0.301]=anti-lg[0.54847]=3.5357
中药组合物对MDCK细胞的TD0为20.58mg生药/ml(125mg浸粉/ml)，TD50为58.23mg生药/ml(3.5357mg浸粉/ml)。
表15中药组合物对VERO细胞的CPE结果
距离比值=（大于50%的阳性百分比-50）/（大于50%的阳性比-小于50%的阳性百分比）=（80-50）/（80-20）=0.5
TD50=anti-lg[大于50%的阳性百分比的样本浓度对数+距离比例×稀释系数的对数]=anti-lg[0.39794+0.5×-0.301]=anti-lg[0.24744]=1.7678
中药组合物对VERO细胞的TD50为29.11mg生药/ml(1.7678mg中药组合物/ml)，TD0为10.29mg生药/ml(0.625mg中药组合物/ml)。
3、中药组合物对FM1和AD3感染细胞的抑制作用测定
取出冻存的病毒液，快速解冻，用细胞维持液配成20×TICD50浓度的病毒液。将中药组合物用Hank’s液配成TD0浓度，并做二倍连续梯度稀释8个梯度，每梯度浓度样本液0.25ml。于各浓度样本液中加入20×TICD50浓度的病毒液0.25ml（病毒的终浓度为10×TICD50），4℃作用30min。将各梯度浓度作用液按标记加到已长成单层的细胞培养板孔中，每梯度浓度作用液平行加4孔，0.1ml/孔，37℃吸附30min。吸去孔中液体，用Hank’s液洗板两次，每次加液0.2ml/孔，浸泡1分钟后吸去孔中液体。将中药组合物用细胞维持液配成由TD0浓度开始做二倍连续梯度稀释8个梯度。按标记顺序依次将各梯度浓度样本液加到已吸附过与相同浓度梯度样本作用过的病毒的细胞培养孔内，每孔0.2ml。设置病毒对照和正常细胞对照，置5％CO2、37℃培养。逐日倒置显微镜下观察CPE出现情况。培养72小时后，观察记录各孔CPE情况。确定样本对病毒感染细胞CPE的最小抑制剂量（MIC），按Reed Muench法计算IC50（半数抑制剂量）。计算治疗指数（TI）。结果见表16、表17。.
表16中药组合物对流感病毒FM1株感染MDCK细胞CPE的抑制作用结果
距离比值=（大于50%的抑制百分比-50）/（大于50%的抑制比-小于50%的抑制百分比）=（80-50）/（80-20）=0.5
IC50=anti-lg[大于50%的抑制百分比的样本浓度的对数+距离比例x稀释系数的对数]=anti-lg[-1.4078+0.5×-0.301]=anti-lg[-1.5583]=0.0277
TI=TD50/IC50=3.5357/0.0277=127.8719≈128
中药组合物对流感病毒FM1感染MDCK细胞的MIC为1.286mg生药/ml(0.0781mg中药组合物/ml)，IC50为0.4562mg生药/ml(0.0277mg中药组合物/ml)。治疗指数为128。
表17中药组合物对AD3感染VERO细胞CPE的抑制作用结果
距离比值=（大于50%的抑制百分比—50）/（大于50%的抑制百分比—小于50%的抑制百分比）=（75-50）/（75-0）=0.3333
IC50=anti－lg[大于50%的抑制百分比样本浓度的对数+距离比例×稀释系数的对数]=anti－lg[-1.1073+0.3333×-0.301]=anti－lg[-1.2075]=0.0620
TI=TD50/IC50=1.7678/0.0620=28.5079≈28
中药组合物对腺病毒3型感染VERO细胞的MIC为2.574mg生药/ml(0.1563mg浸粉/ml)，IC50为1.021mg生药/ml（0.0620mg浸粉/ml）。治疗指数约为28。
（三）、体外抗菌实验
实验菌株：
①标准菌株（共10株）：金黄色葡萄球菌ATCC25923；大肠埃希菌ATCC25922；绿脓假单孢菌ATCC27853；白色假丝酵母菌CMCC85021；表皮葡萄球菌ATCC26069；甲型溶血性链球菌CMCC32209；乙型溶血性链球菌CMCC32210；肺炎球菌CMCC31001；流感嗜血杆菌CMCC58535；肺炎克雷伯菌CMCC46117。以上标准菌株冻干品均购自中国预防医学科学院北京生物制品药品检定所中国医学细菌保藏中心，2010年9月复苏，冷冻保存，实验前传代培养。
②临床分离菌株（共270株）：金黄色葡萄球菌60株，编号：SPC001-SPC060；表皮葡萄球菌60株，编号：EPC001-EPC060；甲型溶血性链球菌30株，编号：ASC001-ASC030；乙型溶血性链球菌30株，编号：BSC001-BSC030；肺炎球菌30株，编号：PSC001-PSC030；流感嗜血杆菌30株，编号：FBB001-FBB030；肺炎克雷伯菌30株，编号：KBB001-KBB030。 以上临床分离株为2006—2009年期间收集于西安交通大学医学院第一、第二附属医院检验科和陕西省医院检验科，均经Take II全自动数字细菌鉴定仪鉴定。-80℃冻存保藏，实验前复苏。
实验方法，参照《***药政局新药临床前研究指导原则》中“抗菌药体外抗菌实验原则”和《微生物学检验技术》，采用连续二倍梯度液体稀释法测定MIC，液体转染法测定MBC。对液体稀释法未测定出MIC的菌株采用琼脂平板稀释法测定MIC和MBC。
药液的配制：秤取中药组合物浸粉，加入无菌蒸馏水中，50℃水浴加热溶解，配成40mg浸粉（0.6588g生药）/ml的药液。用孔径0.22μm的G6超微滤器过滤除菌。无菌药液分装后置4℃冰箱保存备用。
菌液配制：将菌种用分离划线法传代接种于MHA平板（甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌接种于含5%新生牛血清MHA平板），37℃24h培养，挑选单个菌落传代于MHB（甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌接种于含5%新生牛血清MHB），置37℃24h培养。肉汤培养物用麦氏浊度管比浊法进行细菌计数，用MHB调配成106CFU/ml菌液备用。
MIC、MBC测定
1、液体稀释法
将药液用MHB以20mg浸粉（0.3294g生药）/ml浓度为起点进行二倍连续梯度稀释，各梯度浓度药液依次加到96孔细胞培养板，0.2ml/孔。加入浓度为106CFU/ml的实验菌液10μl/孔。同时设立细菌以及培养基对照。置37℃48h培养，观察结果。能保持培养液清亮透明无细菌生长的最小药物浓度为最小抑菌浓度（MIC）。将无细菌生长孔的培养物吸取10μl孔孔对应接种于另一96孔培养板的新鲜无菌MHB 0.2ml中，置37℃48h培养,观察结果。无细菌生长孔所对应的药物最小浓度为最小杀菌浓度（MBC）。
测定药物对甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌MIC和MBC时，稀释液和培养液用含5%新生牛血清MHB。
2、琼脂平板稀释法
中药组合物在20mg浸粉/ml浓度下对绿脓杆菌无作用，大浓度溶液颜色过深，无法在96孔细胞培养板上观察判断细菌生长特性，故采用此法测定MIC和MBC。
①MIC测定
按起始浓度100mg浸粉/ml量称取药粉于无菌三角瓶中，用加热融化冷却至50℃的无菌MHA溶解药粉并进行二倍连续梯度稀释，各稀释度含药培养基倾注于一次性9cm培养皿，20ml/皿，室温冷凝。于平板表面滴加106CFU/ml菌液50μl，置37℃24h培养，观察结果。无细菌生长平板对应的最小药物浓度为MIC。
②MBC测定
用无菌蒸馏水配制100mg、50mg、25mg及12.5mg的药液，分装于无菌小试管，2ml/管。取106CFU/ml实验菌液0.1ml加到各浓度药液中，室温作用12小时，取作用液10μl滴加于MHA平板表面，置37℃24h培养，无细菌生长平板对应的最小药物浓度为MBC。实验结果见表18、表19。
表18中药组合物对10株标准菌株的MIC和MBC （单位：mg生药/ml）
由表18可见，中药组合物对实验所选的10株标准菌株均有抑菌和杀菌作用，MBC与MIC值相同或为MIC的2倍。
表19中药组合物对270株临床分离细菌的MIC、MBC（单位：mg生药/ml）
由表19可见，中药组合物对270株呼吸道常见感染菌临床分离均有一定的抑菌和杀菌作用。五、对小鼠免疫功能影响
采用称重法测定免疫器官指数，碳粒廓清法测定吞噬细胞吞噬功能，HC50法测定血清抗体，MTT染色法测定淋巴细胞增殖反应。
药液配制：称取中药组合物浸粉，用无菌蒸馏水配成1.8%、0.9%和0.45%水溶液。用无菌蒸馏水将甘露聚糖肽口服液做1:10稀释即成1mg/ml灌胃用液。用注射用0.9%氯化钠溶液将CTX注射液稀释成2mg/ml，30ml/瓶无菌分装4℃保存备用。
将小鼠随机分组，每组10只，雌雄各半。实验组、阳性药对照组、模型对照组小鼠于实验的第1、4、7日分别腹腔注射2mg/ml CTX 0.5ml/20g（50mg/kg），正常对照组腹腔注射等体积无菌生理盐水。首次注射后6小时按下表方法给药。每日给药一次，连续给药10天。
1、对小鼠免疫器官重量的影响
给药10天后断颈处死小鼠，用电子天平称取小鼠体重﹑胸腺重量﹑脾脏重量。计算小鼠的胸腺指数（胸腺重量mg/体重g）和脾脏指数（脾脏重量mg/体重g）。求出各组小鼠胸 腺指数和脾脏指数的均值与标准差（x±s），进行t检验。结果见表20。
由表20可见，大剂量中药组合物可以明显提高免疫功能低下小鼠的胸腺指数和脾指数，对免疫抑制小鼠的中枢免疫器官有保护作用。
表20中药组合物对免疫抑制小鼠免疫器官重量的影响 
与CTX模型组比较*P<0.05
2、巨噬细胞吞噬试验——碳粒廓清指数测定
各组小鼠于给药10天后，尾静脉注射10%印度墨水溶液0.1ml/20g，任其活动。分别于注射后1min（t1）、10min（t10）小鼠眼球后静脉丛采血20μl，加到2ml 0.1％碳酸钠溶液中，混匀。752C紫外分光光度仪680nm处读取t1和t10的OD值，计算廓清指数（廓清指数=[logODt1－log ODt10]/[t10－t1]）。求出各组小鼠廓清指数的均值及标准差（x±s），进行t检验。结果见表21。
表21中药组合物对免疫抑制小鼠碳粒廓清指数的影响
与CTX模型组比较*P<0.05
由表21可见，中药组合物各剂量组均可明显增加免疫抑制小鼠的碳粒廓清指数，促进吞噬细胞的吞噬作用。
3、特异性体液免疫检查——血清溶血素滴度测定（HC50法）
给药第5天，小鼠腹腔注射50%绵羊红细胞悬液0.2ml进行免疫。给药10天后，小鼠眼球后静脉丛采血，分离血清。血清置56℃水浴30min灭活处理。用PBS将血清稀释500倍。 取0.5ml稀释的血清，加入0.5ml 5%绵羊红细胞悬液和1ml 1:10稀释新鲜豚鼠血清（补体），充分混匀，37℃水浴。30min后取出置冰浴终止反应。1500rpm 10min离心，吸取上清1ml,加入3ml都氏试剂，反应10min。同时制备50%标准溶血管。于725C紫外分光光度仪540nm处读取OD值。计算血清溶血素滴度。
溶血素滴度（HC50单位）=(试验管OD 值/50%标准溶血管OD值)×血清稀释倍数求出各组小鼠血清溶血素滴度的均值和标准差（x±s），进行t检验。结果见表22。
表22中药组合物对免疫抑制小鼠血清溶血素水平的影响 
与CTX模型组比较*P<0.05
由表22可见，大、中剂量中药组合物对免疫功能低下小鼠血清中特异性抗体有明显的提升作用，可以增强免疫抑制小鼠的特异性体液免疫功能。
4、特异性细胞免疫检查——脾淋巴细胞增殖反应（MTT法）
给药10天后将小鼠脱臼处死，将小鼠浸于5%来苏儿溶液10min消毒。无菌操作摘取小鼠脾脏，用含抗生素的Hank’s液冲洗。剥去脾脏包膜，在培养皿内用无菌玻璃注射器芯研磨，加少量细胞培养液混匀研磨的组织，吸到试管内，用吸管反复轻柔吹打成单细胞悬液，150目铜网过滤。
用少许细胞培养液重悬脾单细胞沉淀，用台酚兰染色后白细胞计数板计数活细胞数。用含10μg/ml ConA的细胞培养液将脾单细胞液调至5×106/ml，加入96孔细胞培养板中，每个样本设4个复孔，100μl/孔。置37℃、5%CO2培养72h。加入2mg/ml MTT 100μl/孔，继续培养6h。用Hank’s液洗两次，每次1000rpm 10min，弃去上清。每孔加入100μl DMSO（二甲基亚砜）振荡10min终止反应。于酶标测定仪波长530nm处测定各孔OD值。计算每个样本的平均OD值，求出各组的OD值均值及标准误 
组间进行t检验。结果见表23。
表23中药组合物对免疫抑制小鼠脾淋巴细胞增殖的影响 
与CTX模型组比较*P<0.05
由表23可见，大、中剂量中药组合物可以显著提升免疫功能低下小鼠的脾淋巴细胞增殖指数，促进细胞免疫功能。
【实验结论】
1、对组胺所致小鼠毛细血管通透性增加有抑制作用，能够抑制二甲苯刺激小鼠耳部诱发的急性渗出性炎症反应，表明，中药组合物有一定的抗炎症作用。
2、对醋酸刺激的小鼠扭体反应有一定的减轻作用，可提高小鼠对热刺激引起疼痛的耐受性，表明，中药组合物有一定的镇痛作用。
3、对免疫功能低下小鼠血清中特异性抗体有明显的提升作用，可以增强免疫抑制小鼠的特异性体液免疫功能；可以显著提升免疫功能低下小鼠的脾淋巴细胞增殖指数，促进细胞免疫功能；可明显增加免疫抑制小鼠的碳粒廓清指数，促进吞噬细胞的吞噬作用；可以明显提高免疫功能低下小鼠的胸腺指数和脾指数，对免疫抑制小鼠的中枢免疫器官有保护作用。
4、对正常大鼠体温无明显影响，可明显降低酵母所致发热大鼠的体温，可明显降低内生致热源（endogenous pyrogens,EPs）所致发热家兔的体温；表明，中药组合物具有一定的解热作用。
5、对甲型流感病毒FM1鼠肺适应株感染ICR小鼠的半数保护量ED50为0.4182g生药/kg，95%可信限为0.2862~0.6107g生药/kg；对腺病毒3型感染ICR小鼠的半数保护量ED50为0.8362g生药/kg，95%可信限为0.5725~1.221g生药/kg。结果表明，中药组合物对流感病毒FM1株和腺病毒3型（ADV3）感染ICR小鼠有明显的保护作用。中药组合物对流感病毒FM1感染MDCK细胞的MIC为1.286mg生药/ml，IC50为0.4562mg生药/ml，治疗指数为128；对腺病毒3型感染VERO细胞的MIC为2.574mg生药/ml，IC50为1.0211mg生药/ml，治疗指数约为28。实验结果 表明，中药组合物在体外对流感病毒FM1株和腺病毒3型均具有一定的抗病毒作用。
6、对金黄色葡萄球菌ATCC25923株感染ICR小鼠的ED50为1.268g生药/kg，95％可信限为0.8679～1.851g/kg。对流感嗜血杆菌CMCC58535株感染ICR小鼠的ED50为2.7175g/kg，95％可信限为1.8973～3.8918g/kg。结果，中药组合物对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌感染ICR小鼠有明显的保护作用；中药组合物对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等常见呼吸道感染的10株标准菌株的MIC最小达20.58mg生药/ml，MBC最大为MIC的二倍。对270株呼吸道感染常见病原菌临床分离株的MIC、MBC范围均在20.58-329.4mg生药/ml，MIC50为41.17-164.7mg生药/ml,MIC90为82.35-329.4mg生药/ml。结果显示，中药组合物能有效的杀灭和抑制呼吸道感染常见病原菌。表明，中药组合物具有一定的抗菌作用。
实施例三：中药组合物的动物急性毒性实验
【试验材料】
1、试验药物试验药品名称：中药组合物浸膏粉；提供单位：西安新通药物研究有限公司；每克浸膏粉相当于16.47g生药，批号：20100914；以蒸馏水配成所需浓度。
2、试验动物ICR品系小白鼠，雌雄各半，体重18～22g，许可证号“SCXK(陕)2007-001号”，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。动物分笼饲养，食固体饲料，食水自由。饲料由西安交通大学医学院实验动物中心提供。室温18～20℃，相对湿度60%～70%。
【试验方法及结果】
试验方法：取ICR品系小鼠20只，♀ 
各半，体重18～22g，适应实验室环境3天后，禁食不禁水12h后，按体重灌胃给药（药物浓度为40%，40g浸膏粉用蒸馏水配至100ml），0.2ml/10g体重，一日2次，间隔6小时一次，日累计给药量为0.4ml/10g体重，给药后即刻观察小鼠中毒表现，连续观察14天。
1、试验预试：取ICR品系小鼠20只，♀ 各半，体重18-22g，在实验室适应3天后，禁食不禁水12h后，给小鼠灌胃给予40%浓度中药组合物（浸膏粉）0.2ml/10g体重，每日2次，间隔6h。小鼠灌胃给药后立即观察其中毒表现，给药后小鼠活动自如，大小便及进食正常，连续观察7天，小鼠无一只死亡，提示不能测定LD50，故选择测定小鼠一日最大给药量。
2、正式试验：另取健康的ICR品系小白鼠30只，♀ 
各半，其中10只作为正常对照组（蒸馏水），另20只小鼠作为给药组。两组小鼠均禁食（不禁水）12h后，分别灌胃给予蒸 馏水和浓度40%的中药组合物（浸膏粉）0.2ml/10g体重，一日2次，间隔6h。一日内累计给药量为0.4ml/10g体重，观察14天。实验结果，在观察期间小鼠毛发光泽，活动自如，进食及大、小便正常，未发现明显毒性反应。14天中动物体重逐渐增加，由试验前20.0±1.1g增加到30.9±3.4g，无一只死亡。实验结束时颈椎脱臼处死小鼠，解剖肉眼观察主要脏器颜色及形态学改变，结果心、肝、脾、肺、肾、胃、肠等主要脏器未见异常改变。表明，中药组合物小鼠一日最大给药量约为263.52g生药/kg(16g浸膏粉/kg)。未见明显急性毒性反应。小鼠体重变化见表1。
表1中药组合物给药后小鼠体重的变化（n=10, 
）
*与蒸馏水组比较均P＞0.05
【试验结论】
中药组合物按40%的浓度（浸膏粉），0.2ml/10g，一日2次，间隔6h，给小鼠灌胃给药后，未发现明显急性毒性反应，小鼠一日最大给药量约为263.52g生药/kg(16g中药组合物/kg)，相当于临床成人每日用量的355.56倍(成人日用量=0.7412g生药/kg)。
Claims (10)
1.用于治疗感冒（尤其是风热感冒）的中药组合物，其是由鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根制备而成，优选其是由鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物制备而成。
2.权利要求1所述的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物是由鱼腥草2-3重量份（优选2.34份）、黄芩1-2份（优选1.56份）、柴胡1.5-2.5重量份（优选1.95份）、葛根1-2重量份（优选1.56份）制备而成。
3.权利要求1或2所述的中药组合物，其由如下制备方法制备：
1）将鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物上样于大孔吸附树脂（优选D-101大孔吸附树脂），用水洗脱，弃去水洗液，然后用乙醇（优选40~70%（V/V）乙醇）洗脱，收集醇洗脱液；和
2）浓缩并干燥步骤1）获得的醇洗脱液。
4.权利要求3所述的中药组合物，其中鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物由如下制备方法制备：
a）粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的混合物，或者，分别粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根，再混合；
b）步骤a）获得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；和
c）浓缩步骤b）获得的醇提取液，加水沉淀，然后过滤，得到滤液，即为提取物。
5.权利要求4所述的中药组合物，其中提取的次数为1~3次，优选2次；其中每次提取所用醇的重量是鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量的6~12倍，优选8倍；其中提取的时间是1~3小时，优选2小时；其中醇是乙醇，优选是60~80%（V/V）乙醇，更优选是70%（V/V）乙醇；其中提取的温度是65~80℃；其中加水的水量能够使得以鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量计的溶液浓度达到0.3~0.7g/ml，优选0.5g/ml；和/或，其中沉淀的时间是12~36小时，优选24小时。
6.权利要求1所述的中药组合物，其中黄芩苷含量不低于100mg/g。
7.权利要求1-6之任一所述的中药组合物的制备方法，其包括：
1）将鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物上样于大孔吸附树脂（优选D-101大孔吸附树脂），用水洗脱，弃去水洗液，然后用乙醇（优选40~70%（V/V）乙醇）洗脱，收集醇洗脱液；和
2）浓缩并干燥步骤1）获得的醇洗脱液，
优选其中鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物的制备步骤包括：
a）粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的混合物，或者，分别粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根，再混合；
b）步骤a）获得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；和
c）浓缩步骤b）获得的醇提取液，加水沉淀，然后过滤，得到滤液，即为提取物。
8.用于治疗感冒（尤其是风热感冒）的药物制剂，优选是口服药物制剂，其包括权利要求1-6之任一所述的中药组合物和药学上可接受的辅剂，优选其中药学上可接受的辅剂包括糊精、乳糖和/或阿司帕坦。
9.权利要求1-6之任一所述的中药组合物在制备用于治疗感冒（尤其是风热感冒）的药物制剂中的应用。
10.权利要求9所述的应用，其中药物制剂是权利要求8所述的药物制剂。
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