KR20220016225A - Atr 키나제 억제제로서의 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물 - Google Patents

Atr 키나제 억제제로서의 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물 Download PDF

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Abstract

화학식 A의 화합물은 ATR 키나제-매개된 질병, 예를 들어, 암과 같은 과형성 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 화학식 A의 화합물의 약학적 조성물, ATR 키나제-매개된 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 용도, 및 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 A]

Description

ATR 키나제 억제제로서의 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물
본 발명은 ATR 키나제 억제제로서의 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 ATR 키나제에 의해 매개되는 질병, 예를 들어, 암과 같은 증식성 질병의 치료에 효과적이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물의 약제학적 조성물, ATR 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도 및 이의 제조를 제공한다.
ATR(모세관확장실조 및 Rad3-관련 단백질, Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)은 게놈 안정성 및 DNA 손상 복구에 관여하는 단백질 키나제의 부류이다. ATR은 PIKK 계열에 속한다. ATR의 활성화는 정체 복제 포크(stagnant replication fork) 또는 DNA 단일 가닥 파손(single strand breakage, SSB)에 의해 활성화될 수 있다. 활성화된 ATR은 복구 단백질 또는 복구 인자를 모집하여 손상된 부분을 복구하고, 유사분열 과정(특히 유사분열의 G2/M 단계에서)을 지연시켜 복제 포크를 안정화할 뿐만 아니라 게놈의 안정성을 보장할 것이다.
또한, 대부분의 종양 세포에서 DNA 손상 복구 시스템은 비정상적이며, 일반적으로 특정 복구 경로(예를 들어 p53 또는 ATM 돌연변이)가 결핍되어 있어 생존을 위해 ATR에 더 의존하게 만든다. 정상 세포에서는 강력하고 완전한 복구 경로로 인해, ATR 키나아제 단독 억제는 큰 영향을 미치지 않을 것이다. 따라서, ATR의 억제는 정상 세포에 미치는 독성 부작용이 크지 않으면서 암 치료에 보다 유의한 효과를 나타낼 수 있다.
더욱이, ATR의 억제는 효과를 상승적으로 향상시키기 위해 방사선요법 또는 화학요법 약물과 조합될 수 있다. 널리 사용되는 화학요법 약물에는 항대사물질(예를 들어 젬시타빈(gemcitabine)), DNA 가교제(예를 들어 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin)), 및 알킬화제(예를 들어 테모졸로마이드(temozolomide)), 토포이소머라제 억제제(예를 들어 토포테칸 및 이리노테칸) 등이 포함된다. 종양 세포가 화학요법이나 방사선 요법의 영향을 받는 경우, ATR 신호전달 경로가 더 크게 활성화되어 손상된 DNA를 복구하였다. 따라서, 방사선요법이나 화학요법을 사용하여 암을 치료하는 경우, ATR을 억제함과 동시에, 암에 대한 치료 효과를 크게 높일 수 있다.
아직까지는 ATR 억제제가 시중에 나와 있지 않아, 보다 효과적이고 안전한 ATR 억제제의 발굴이 여전히 필요하다.
본 발명은 ATR 키나제에 의해 매개되는 질병, 예를 들어, 암과 같은 증식성 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
[화학식 A]
Figure pct00001
상기 화학식 A에서,
X는 CR5 또는 N이고; Y는 CR6 또는 N이며; 이때 X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
Z는 CR# 또는 N이고;
R1, R2, R3, R4 및 R#은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R1 및 R2, R3 및 R4는 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌을 형성하고;
R5 및 R6은 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Z가 CR#일 때, R# 및 R1은 연결되어 C3-5 사이클로알킬 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
환 A는 C6-10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
환 B는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
Ra는 H, 할로겐, -CN, -L-NRR', -L-OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR', -NRC(O)NRR', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -L-S(O)pR*, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-C3-7 사이클로알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며;
이때 L은 결합, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고; p=1 또는 2이고;
R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR', -L'-OR, -L'-C3-7 사이클로알킬 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -O-C1-6 알킬렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -L-OR, -L-C1-6 알킬, -L-C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR' 및 -NRC(O)NRR'로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며;
R**은 H, 할로겐, -CN, -C(=O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 독립적으로 선택되고;
R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
m=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
X는 CH 또는 N이고; Y는 CH 또는 N이며; 이때 X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
R1, R2, R3 및 R4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R1 및 R2, R3 및 R4는 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌을 형성하고;
환 A는 C6-10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
환 B는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
Ra는 H, 할로겐, -CN, -L-NRR', -L-OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR', -NRC(O)NRR', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -L-S(O)pR*, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-C3-7 사이클로알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR' 및 -NRC(O)NRR'로부터 독립적으로 선택되고;
m=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
이때 L은 결합, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR', -L'-OR, -L'-C3-7 사이클로알킬 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -O-C1-6 알킬렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R**은 H, 할로겐, -CN, -C(=O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 독립적으로 선택되고;
R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
p=1 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물, 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 추가로 다른 치료제(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물, 다른 치료제(들), 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 ATR 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피험자(subject)에서 ATR 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 피험자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 본 명세서에 개시된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 ATR 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 본 명세서에 개시된 조성물을 제공한다.
구체적인 구현예에서, 상기 질병에는 증식성 질병(예를 들어 암), 특히 고형 종양(예를 들어 암종 및 육종), 백혈병 및 림프종, 특히 유방암, 결장직장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함), 전립선암 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장관암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병[급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL) 및 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML) 포함], 다발성 골수종 및 림프종이 포함된다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 본 명세서에 개시된 특정 구현예, 실시예 및 청구범위로부터 당업자에게 명백할 것이다.
정의
화학적 정의
특정 작용기의 정의 및 화학 용어는 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
값의 범위가 나열되는 경우, 이는 각 값 및 그 범위 내의 하위 범위를 포함하도록 의도된다. 예를 들어 "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함하도록 의도된다.
"C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 그룹의 라디칼을 나타낸다. 일부 구현예에서, C1-4 알킬이 바람직하다. C1-6 알킬의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소-프로필(C3), n-부틸(C4), 3급-부틸(C4), 2급-부틸(C4), 이소-부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜틸(C5), 펜틸(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부틸(C5), 3급-펜틸(C5) 및 n-헥실(C6)을 포함한다. 용어 "C1-6 알킬"은 또한 헤테로알킬을 포함하며, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 탄소 원자는 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 및 인)로 치환된다. 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환체, 1개 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬의 통상적인 약어는 Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) 또는 i-Bu(-CH2CH(CH3)2)를 포함한다.
"C2-6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹의 라디칼을 나타낸다. 일부 구현예에서, C2-4 알케닐이 바람직하다. C2-6 알케닐의 예는 비닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4), 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 용어 "C2-6 알케닐"은 또한 헤테로알케닐을 포함하며, 이때 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 탄소 원자는 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 및 인)로 대체된다. 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환체, 1개 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹의 라디칼을 나타낸다. 일부 구현예에서, C2-4 알키닐이 바람직하다. C2-6 알키닐의 예에는 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4), 펜티닐(C5), 헥시닐(C6) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "C2-6 알키닐"은 또한 헤테로알키닐을 포함하며, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 탄소 원자는 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 및 인)로 대체된다. 알키닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환체, 1개 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌"은 상기 정의된 "C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐"의 2가 그룹을 나타낸다.
"C1-6 알킬렌"은 C1-6 알킬의 또 다른 수소를 제거하여 형성된 2가 그룹을 나타내며, 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌일 수 있다. 일부 구현예에서, C1-4 알킬렌이 특히 바람직하다. 치환되지 않은 알킬렌 그룹에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 펜틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2-), 및 헥실렌(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 하나 이상의 알킬(메틸) 그룹으로 치환된 것과 같은 치환된 알킬렌 그룹의 예에는 치환된 메틸렌(-CH(CH3)- 및 -C(CH3)2-), 치환된 에틸렌(-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, 및 -CH2C(CH3)2-), 및 치환된 프로필렌(-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, 및 -CH2CH2C(CH3)2-), 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"C2-6 알케닐렌"은 또 다른 수소가 제거되어 알케닐렌의 2가 라디칼을 제공하는 C2-6 알케닐 그룹을 나타내며, 이는 치환되거나 치환되지 않은 알케닐렌일 수 있다. 일부 구현예에서, C2-4 알케닐렌이 특히 바람직하다. 치환되지 않은 알케닐렌 그룹의 예에는 에테닐렌(-CH=CH-) 및 프로페닐렌(예를 들어, -CH=CHCH2- 및 -CH2-CH=CH-)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬(메틸) 그룹으로 치환된, 치환된 알케닐렌 그룹의 예에는 치환된 에틸렌(-C(CH3)=CH- 및 -CH=C(CH3)-), 및 치환된 프로필렌(예를 들어, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, 및 -CH2-CH=C(CH3)-), 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"C2-6 알키닐렌"은 또 다른 수소가 제거되어 알키닐렌의 2가 라디칼을 제공하는 C2-6 알키닐 그룹을 나타내며, 이는 치환되거나 치환되지 않은 알키닐렌일 수 있다. 일부 구현예에서, C2-4 알키닐렌이 특히 바람직하다. 알키닐렌 그룹의 예에는 에티닐렌(-C≡C-), 및 치환되거나 치환되지 않은 프로피닐렌(-C≡CCH2-) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"C1-6 알콕시"는 R이 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬인 -OR 그룹을 나타낸다. 일부 구현예에서, C1-4 알콕시 그룹이 특히 바람직하다. 특정 알콕시 그룹에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 및 1,2-디메틸부톡시가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 알콕시는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환체, 1개 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 나타낸다.
따라서, "C1-6 할로알킬" 및 "C1-6 할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 "C1-6 알킬" 및 "C1-6 알콕시"를 나타낸다. 일부 구현예에서, C1-4 할로알킬이 특히 바람직하고, 더욱 바람직하게는 C1-2 할로알킬이다. 일부 구현예에서, C1-4 할로알콕시 그룹이 특히 바람직하고, 더욱 바람직하게는 C1-2 할로알콕시 그룹이다. 할로알킬 그룹의 예에는 -CF3, -CH2F, -CHF2, -CHFCH2F, -CH2CHF2, -CF2CF3, -CCl3, -CH2Cl, -CHCl2, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 할로알콕시 그룹의 예에는 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬 및 할로알콕시는 임의의 이용가능한 부착점에서, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환체, 1개 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C3-7 사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 환 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 사이클릭 탄화수소 그룹의 라디칼을 나타낸다. 일부 구현예에서, C3-5사이클로알킬이 바람직하다. 다른 구현예에서, C3-6 사이클로알킬이 바람직하다. 다른 구현예에서, C5-6 사이클로알킬이 바람직하다. 사이클로알킬은 또한 본 명세서에 기재된 사이클로알킬이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 환 시스템을 포함하며, 이때 부착점은 사이클로알킬 환 상에 있으며, 이러한 경우, 탄소 원자의 수는 계속해서 사이클로알킬 시스템 내 탄소 원자의 수를 나타낸다. 사이클로알킬 그룹의 예에는 사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헥사디에닐(C6), 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵테닐(C7), 사이클로헵타디에닐(C7), 사이클로헵타트리에닐(C7) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환체, 1개 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"3원 내지 11원 헤테로사이클릴"은 환 탄소 원자 및 1개 내지 5개의 환 헤테로원자를 갖는 3원 내지 11원 비방향족 환 시스템의 라디칼을 나타내며, 이때 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴에서, 부착점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 일부 구현예에서, 환 탄소 원자 및 1개 내지 5개의 환 헤테로원자를 갖는 3원 내지 9원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 3원 내지 9원 헤테로사이클릴이 바람직하다. 일부 구현예에서, 환 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이 바람직하다. 환 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 환 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 바람직하다. 환 탄소 원자 및 1개 내지 2개의 환 헤테로원자를 갖는 3원 내지 5원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 3원 내지 5원 헤테로사이클릴이 바람직하다. 환 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 환 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이 바람직하다. 환 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 환 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이 보다 바람직하다. 헤테로사이클릴은 또한 상기 기재된 헤테로사이클릴이 하나 이상의 사이클로알킬 그룹과 융합된 환 시스템을 포함하고, 이때 부착점은 사이클로알킬 환 상에 있거나, 또는 상기 기재된 헤테로사이클릴은 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합되고, 이때 부착점은 헤테로사이클릴 환 상에 있고; 이러한 경우에, 환 구성원의 수는 계속해서 헤테로사이클릴 환 시스템 내 환 구성원의 수를 나타낸다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 3원 헤테로사이클릴 그룹의 예에는 아지리디닐, 옥시라닐 및 티오레닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 헤테로사이클릴 그룹의 예에는 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴 그룹의 예에는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티에닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴 그룹의 예에는 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴 그룹의 예에는 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릴 그룹의 예에는 피페리딜, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리딜 및 티아닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릴 그룹의 예에는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릴 그룹의 예에는 트리아지나닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 7원 헤테로사이클릴 그룹의 예에는 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. C6 아릴과 융합된 5원 헤테로사이클릴 그룹(본 명세서에서는 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴이라고도 함)의 예에는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 벤족사졸리노닐 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. C6 아릴과 융합된 6원 헤테로사이클릴 그룹(본 명세서에서는 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴이라고도 함)의 예에는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환체, 1개 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C6-10 아릴"은 6개 내지 10개의 환 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 4n+2 방향족 환 시스템의 라디칼(예를 들어, 사이클릭 배열에서 6개 또는 10개의 공유 π 전자를 가짐)을 나타낸다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 6개의 환 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 10개의 환 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸). 아릴 그룹은 또한 상기 기재된 아릴 환이 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹과 융합되고, 부착점이 아릴 환 상에 있는 환 시스템을 포함하며, 이 경우 탄소 원자의 수는 계속해서 아릴 환 시스템 내 탄소 원자의 수를 나타낸다. 아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1개 내지 5개의 치환체, 1개 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"5원 내지 10원 헤테로아릴"은 환 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 환 시스템의 라디칼(예를 들어, 사이클릭 배열에서 6개 또는 10개의 공유 π 전자를 가짐)을 나타내며, 이때 각 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 그룹에서, 부착점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 시스템은 하나 또는 두 개의 환에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 또한 상기 기재된 헤테로아릴 환이 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹과 융합되고, 부착점이 헤테로아릴 환 상에 있는 환 시스템을 포함한다. 이러한 경우, 탄소 원자의 수는 계속해서 헤테로아릴 환 시스템 내 탄소 원자의 수를 나타낸다. 일부 구현예에서, 환 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 환 시스템의 라디칼인 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹이 특히 바람직하다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 그룹의 예에는 피롤릴, 푸릴 및 티에닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 그룹의 예에는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 그룹의 예에는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴) 및 티아디아졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 그룹의 예에는 테트라졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 그룹의 예에는 피리딜이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 그룹의 예에는 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 그룹의 예에는 각각 트리아지닐 및 테트라지닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 7원 헤테로아릴 그룹의 예에는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예에는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 푸리닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예에는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환체, 1개 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
바람직한 헤테로아릴 그룹의 구체적인 예는 다음을 포함한다: 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴(1,2,4-옥사졸릴, 1,3,4-옥사졸릴, 1,2,5-옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴(1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴).
"카보닐"은 단독으로 사용되든 다른 용어와 함께 사용되든(예를 들어, 아미노카보닐) -C(O)-로 표시된다.
"옥소"는 =O를 나타낸다.
"티옥소"는 =S를 나타낸다.
본 명세서에 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 선택적으로 치환된 그룹이다.
탄소 원자 상의 예시적인 치환체에는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않으며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 그룹으로 치환되거나;
탄소 원자에 있는 2개의 같은 자리(geminal) 수소는 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb or =NORcc 그룹으로 대체되고;
각각의 Raa는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Raa 그룹 중 2개가 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 그룹으로 치환되고;
각각의 Rbb는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 Rbb 그룹이 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 그룹으로 치환되고;
각각의 Rcc는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 그룹이 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 그룹으로 치환되고;
각각의 Rdd는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 그룹으로 치환되거나; 2개의 같은 자리 Rdd 치환체는 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
각각의 Ree는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 그룹으로 치환되고;
각각의 Rff는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 Rff 그룹이 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 그룹으로 치환되고;
각각의 Rgg는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3, -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 카보사이클릴, C6-C10 아릴, C3-C7 헤테로사이클릴, 및 C5-C10 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rgg 치환체는 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 이때 X-는 반대 이온이다.
질소 원자 상의 치환체의 예에는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않거나, 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 그룹이 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 그룹으로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
다른 정의
용어 "암"은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담도암, 구강암(buccal cavity cancer) 및 인두(입)암, 구순암, 설암, 구강암(oral cavity cancer), 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추신경계 암, 교모세포종, 신경모세포종, 각질가시세포종(keratoacanthoma), 표피모양암종(epidermoid carcinoma), 대세포암종(large cell carcinoma), 선암종, 선종, 갑상선소포암종(follicular carcinoma), 미분화 암종(undifferentiated carcinoma), 유두모양암종(papillary carcinoma), 정상피종(seminoma), 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수 질환, 림프계 질환, 호지킨병(Hodgkin's disease), 모발세포 암종(hairy cell carcinoma) 및 백혈병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하는(treating)"은 용어가 적용되는 질환 또는 병태, 또는 이러한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 경감 또는 억제하거나 예방하는 것과 관련된다. 본 명세서에 사용된 명사 "치료"는 동사인 치료하는 행위에 관한 것이며, "치료하는"은 방금 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 신뢰할 수 있는 의학적 판단 내에서 환자의 조직과 접촉하기에 적합하고, 부적절한 독성, 자극, 알레르기 등을 초래하지 않는 본 발명의 화합물의 카복실레이트 및 아미노산 부가염을 나타낸다. 이는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 의도한 용도에 효과적이다. 이 용어는, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온(zwitterionic) 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 또는 유기 아민과 같이, 금속 또는 아민으로 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등을 포함한다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다.
산성 화합물의 염기 부가염은 유리 산 형태를 통상적인 방식으로 염을 형성하기에 충분한 양의 필요한 염기와 접촉시켜 제조될 수 있다. 유리 산은 염 형태를 통상적인 방식으로 산과 접촉시킨 다음 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매에 대한 용해도와 같이, 물리적 특성에서 각각의 염 형태와 다소 상이하다. 그러나 본 발명의 목적을 위해, 염은 여전히 각각의 유리 산과 동등하다.
염은 무기산으로부터 제조될 수 있으며, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 인산일수소(monohydrogen phosphate), 인산이수소(dihydrogen phosphate), 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물 및 요오드화물을 포함한다. 산의 예는 염산, 질산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등을 포함한다. 대표적인 염으로는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 붕산염, 벤조에이트, 락테이트, 인산염, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프탈레이트, 메탄설포네이트, 글루코헵타네이트, 락토비오네이트, 라우릴 설포네이트, 및 이세티오네이트 등이 포함된다. 염은 또한 유기산으로부터 제조될 수 있으며, 지방족 모노카복실산 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등을 포함한다. 대표적인 염은 아세테이트, 프로피오네이트, 옥타노에이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸 벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 나프토에이트, 베실레이트, 토실레이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 및 메탄설포네이트 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 기반 양이온, 예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 등, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 및 에틸아민 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. 아르기닌 염, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트 등과 같은 아미노산 염도 포함된다. (예를 들어, Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1- 19 for reference 참조).
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 아미드의 예는 C1-C6 알킬 에스테르를 포함하며, 이때 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지형이다. 허용되는 에스테르는 또한, C5-C7 사이클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르, 예를 들어, 비제한적으로, 벤질 에스테르를 포함한다. C1-C4 알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법, 예를 들어, 문헌(참조: March' s Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001)에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 아미드의 예는 암모니아, 1급 C1-C6 알킬아민 및 2급 C1-C6 디알킬아민으로부터 유도된 아미드를 포함하며, 이때 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지형이다. 2급 아민의 경우, 아민은 또한, 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아, C1-C3 알킬 1급 아민 및 C1-C2 디알킬 2급 아민으로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법, 예를 들어, 문헌(참조: March's Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001)에 따라 제조될 수 있다.
투여가 고려되는 "피험자"는 인간(예를 들어, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 피험자(예를 들어, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 피험자(예를 들면, 청년 성인, 중년 성인 또는 노인) 및/또는 인간이 아닌 동물, 예를 들어 포유류, 예를 들어, 영장류(예를 들어, 사이노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey) 및 붉은털 원숭이(rhesus monkey)), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 피험자는 인간이다. 일부 구현예에서, 피험자는 인간이 아닌 동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "피험자"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
"질병", "질환" 및 "병태"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어 "치료(treatment)"는 질병, 질환 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 질병, 질환 또는 병태의 진행을 지연시키거나 늦추는, 특정 질병, 질환 또는 병태를 앓고 있는 피험자에 대한 효과("치료적 처치(therapeutic treatment)")를 포함한다. 이 용어는 또한, 피험자가 특정 질병, 질환 또는 병태로 고통받기 시작하기 전에 발생하는 효과("예방적 처치(prophylactic treatment)")를 포함한다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 표적 생물학적 반응을 유발하기에 충분한 양을 나타낸다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 질병, 투여 방식 및 피험자의 연령, 건강 상태 및 증상에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 유효량과 예방적 유효량을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 화합물의 "치료적 유효량"은 질병, 질환 또는 병태를 치료하는 과정에서 치료적 이점을 제공하거나 질병, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은, 단독으로 또는 다른 요법과 조합하여 사용될 때, 질병, 질환 또는 병태의 치료에서 치료적 이점을 제공하는 치료제의 양을 나타낸다. "치료적 유효량"이라는 용어는 전반적인 치료를 개선하거나, 질병 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소 또는 피하거나, 다른 치료제의 치료 효과를 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 화합물의 "예방적 유효량"은 질병, 질환 또는 병태를 예방하기에 충분한 양, 또는 질병, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하기에 충분한 양, 또는 질병, 질환 또는 병태의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은, 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 사용될 때, 질병, 질환 또는 병태의 예방에 있어서 예방적 이점을 제공하는 치료제의 양을 나타낸다. "예방적 유효량"이라는 용어는 전반적인 예방을 향상시키는 양, 또는 다른 예방제의 예방 효과를 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
"조합(combination)" 및 관련 용어는 본 발명의 화합물 및 기타 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 별개의 단위 투여량으로 동시에 또는 순차적으로, 또는 다른 치료제와 단일 단위 투여량으로 동시에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "본원에 개시된 화합물"은 하기 화학식 I 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
본 개시내용에서, 화합물은 표준 명명법을 사용하여 명명된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, 달리 명시되지 않는 한, 모든 광학 이성질체들 및 이들의 혼합물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용에 포함된 모든 이성질체 화합물들 및 탄소-탄소 이중 결합들은 Z 및 E의 형태로 발생할 수 있다. 다른 호변이성질체 형태들로 존재하는 화합물들, 그 중 하나는 임의의 특정 호변이성질체로 제한되지 않지만, 모든 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다. 설명 및 변수를 포함하는, 특정 화합물에 대한 일반식이 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 일반식의 각 변수는 임의의 다른 변수, 및 각각이 발생할 때 변수들 중 어느 하나를 독립적으로 정의하는 여러 변수들과 독립적으로 정의된다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00003
상기 화학식 A에서,
X는 CR5 또는 N이고; Y는 CR6 또는 N이며; 이때 X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
Z는 CR# 또는 N이고;
R1, R2, R3, R4 및 R#는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R1 및 R2, R3 및 R4는 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌을 형성하고;
R5 및 R6은 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Z가 CR#일 때, R# 및 R1은 연결되어 C3-5 사이클로알킬 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
환 A는 C6-10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
환 B는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
Ra는 H, 할로겐, -CN, -L-NRR', -L-OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR', -NRC(O)NRR', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -L-S(O)pR*, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-C3-7 사이클로알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되고;
이때 L은 결합, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되며; p=1 또는 2이고;
R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR', -L'-OR, -L'-C3-7 사이클로알킬 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -O-C1-6 알킬렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -L-OR, -L-C1-6 알킬, -L-C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR' 및 -NRC(O)NRR'로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되고;
R**은 H, 할로겐, -CN, -C(=O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 독립적으로 선택되고;
R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
m=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 화학식 I에서,
X는 CH 또는 N이고; Y는 CH 또는 N이며; 이때 X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
R1, R2, R3 및 R4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R1 및 R2, R3 및 R4는 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌을 형성하고;
환 A는 C6-10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
환 B is 5원 내지 10원 헤테로아릴;
Ra는 H, 할로겐, -CN, -L-NRR', -L-OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR', -NRC(O)NRR', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -L-S(O)pR*, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-C3-7 사이클로알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR' 및 -NRC(O)NRR'로부터 독립적으로 선택되고;
m=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
이때 L은 결합, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR', -L'-OR, -L'-C3-7 사이클로알킬 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -O-C1-6 알킬렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R**은 H, 할로겐, -CN, -C(=O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 독립적으로 선택되고;
R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
p=1 또는 2이다.
X, Y 및 Z
구체적인 구현예에서, X는 CR5이고, Y는 N이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X는 CH이고, Y는 N이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X는 N이고, Y는 CR6이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X는 N이고, Y는 CH이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X는 N이고, Y는 N이다.
구체적인 구현예에서, Z는 CR#이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z는 N이다.
R1, R2, R3, R4 및 R#
구체적인 구현예에서, R1은 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1은 C1-6 알킬, 예를 들어, (R)-C1-6 알킬, 예를 들어, (R)-메틸이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1은 C1-6 할로알킬, 예를 들어, (R)-C1-6 할로알킬이다. 구체적인 구현예에서, R2는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R2는 C1-6 알킬, 예를 들어, (R)-C1-6 알킬, 예를 들어, (R)-메틸이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R2는 C1-6 할로알킬, 예를 들어, (R)-C1-6 할로알킬이다. 구체적인 구현예에서, R3은 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R3은 C1-6 알킬, 예를 들어, (R)-C1-6 알킬, 예를 들어, (R)-메틸이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R3은 C1-6 할로알킬, 예를 들어, (R)-C1-6 할로알킬이다. 구체적인 구현예에서, R4는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, (R)-C1-6 알킬, 예를 들어, (R)-메틸이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R4는 C1-6 할로알킬, 예를 들어, (R)-C1-6 할로알킬이다. 구체적인 구현예에서, R#은 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R#은 C1-6 알킬, 예를 들어, (R)-C1-6 알킬, 예를 들어, (R)-메틸이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R#은 C1-6 할로알킬, 예를 들어, (R)-C1-6 할로알킬이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 C1-6 알킬, 예를 들어, (R)-C1-6 알킬, 예를 들어,(R)-메틸이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, R1 및 R2, R3 및 R4는 연결되어 결합을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1 및 R2, R3 및 R4는 연결되어 C1-6 알킬렌, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1 및 R2, R3 및 R4는 연결되어 C2-6 알케닐렌을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1 및 R2, R3 및 R4는 연결되어 C2-6 알키닐렌을 형성한다.
또 다른 구체적인 구현예에서, Z가 CR#일 때, R# 및 R1은 이들이 부착된 원자들과 함께 C3-5 사이클로알킬을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 C3-5 사이클로알킬은 사이클로프로필이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 C3-5 사이클로알킬은 사이클로부틸이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 C3-5 사이클로알킬은 사이클로펜틸이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z가 CR#일 때, R# 및 R1은 이들이 부착된 원자들과 함께 C3-5 사이클로알킬을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클릴은 옥시라닐, 아지리디닐 또는 티오레닐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클릴은 옥세타닐, 아제티디닐 또는 티에타닐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클릴은 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐 또는 티올라닐이다.
환 A
구체적인 구현예에서, 환 A는 C6-10 아릴, 예를 들어, 페닐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 환 A는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 예를 들어, 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 환 A는
Figure pct00005
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로부터 선택되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 환 A는
Figure pct00008
및
Figure pct00009
로부터 선택되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 환 A는
Figure pct00010
이고; 이때 Ra1 내지 Ra11은 문맥에서 정의된 바와 같다.
환 B
구체적인 구현예에서, 환 B는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 예를 들어 바이사이클릭 9원 내지 10원 헤테로아릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 환 B는
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이고,
Figure pct00013
는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, Z1 내지 Z12 중 0, 1, 2, 또는 3개는, 화학이 허용하는 한, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이고; Z1 내지 Z12 각각은 선택적으로 산화되어 =O 그룹을 보유하고; 대안적으로, Z1 내지 Z12 중 적어도 하나는, 화학이 허용하는 한, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이고; Z1 내지 Z12는 선택적으로 산화되어 =O 그룹을 보유하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 환 B는
Figure pct00014
Figure pct00015
및
Figure pct00016
로부터 선택되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 환 B는
Figure pct00017
및
Figure pct00018
로부터 선택되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 환 B는
Figure pct00019
이다.
상기 언급된 바와 같은 구체적인 구현예에서, Z1 내지 Z12 중 0, 1, 2, 또는 3개는 N 원자이고; 대안적으로, Z1 내지 Z12 중 적어도 하나는 N 원자이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z1 내지 Z3은 최대 1개의 N 원자를 함유하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z4 내지 Z6은 최대 2개의 N 원자를 함유하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z4는 N 원자이다.
Ra
구체적인 구현예에서, Ra는 H, -L-NRR', -L-OR, -NRC(O)NRR', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-S(O)pR*, -L-C3-7 사이클로알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -CN이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -L-NRR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -L-OR이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -C(O)R이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -C(O)OR이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -C(O)NRR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -OC(O)R'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -NRC(O)R'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -OC(O)NRR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -NRC(O)NRR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 C1-6 알콕시이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 C1-6 할로알콕시이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -L-S(O)pR*이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -L-S(=O)(=NR)R*이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -L-C3-7 사이클로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 중 하나는 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 상기 언급된 바와 같은 구체적인 구현예에서, 상기 Ra는 1, 2 또는 3개의 R** 그룹으로 치환된다.
Rb
구체적인 구현예에서, Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRR' 및 -NRC(O)R'로부터 독립적으로 선택되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -CN이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -L-OR이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -OH이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -L-C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -L-C1-6 알콕시이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 C1-6 알콕시이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -L-C3-7 사이클로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -NRR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -C(O)R이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -C(O)OR이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -C(O)NRR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -OC(O)R'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -NRC(O)R'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -OC(O)NRR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb 중 하나는 -NRC(O)NRR'이다.
m
구체적인 구현예에서, m=0이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m=1이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m=2이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m=3이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m=4이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m=5이다.
n
구체적인 구현예에서, n=0이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, n=1이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, n=2이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, n=3이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, n=4이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, n=5이다.
L
구체적인 구현예에서, L은 결합, -NR-, -C(O)- 및 C1-6 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L은 결합이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L은 -O-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L은 -S-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L은 -NR-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L은 -C(O)-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L은 -C1-6 알킬렌이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L은 -C2-6 알케닐렌이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L은 -C2-6 알키닐렌이다.
R*
구체적인 구현예에서, R*은 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R*은 C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R*은 -L'-NRR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R*은 -L'-OR이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R*은 -L'-C3-7 사이클로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R*은 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이다.
L'
구체적인 구현예에서, L'는 결합이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L'는 C1-6 알킬렌이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L'는 C2-6 알케닐렌이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L'는 C2-6 알키닐렌이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L'는 -O-C1-6 알킬렌이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L'는 -NH-C1-6 알킬렌이다.
R**
구체적인 구현예에서, R**은 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R**은 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R**은 -CN이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R**은 -C(=O)R이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R**은 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R**은 C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R**은 C1-6 알콕시이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R**은 C1-6 할로알콕시이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R**은 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R**은 -S(O)p-C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R**은 -S(O)p-C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R**은 -NRR'이다.
R 및 R'
구체적인 구현예에서, R 및 R'는 독립적으로 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R 및 R'는 독립적으로 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R 및 R'는 독립적으로 C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성한다.
p
구체적인 구현예에서, p=1이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, p=2이다.
상기 구체적인 구현예들 중 어느 하나의 임의의 기술 솔루션, 또는 이들의 조합은 다른 구체적인 구현예의 임의의 기술 솔루션 또는 이들의 임의의 조합과 결합될 수 있다. 예를 들어, X의 임의의 기술 솔루션 또는 이들의 조합은 Y, R1-R4, 환 A, 환 B, Ra, Rb, R*, R**, L, L', m, n, p, R, R'의 임의의 기술 솔루션 또는 이들의 임의의 조합과 결합될 수 있다. 본 발명은 공간을 절약하기 위해 여기에 완전히 열거되지 않은 이러한 기술 솔루션의 모든 조합을 포함하도록 의도된다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00020
상기 화학식 II에서, Y, 환 A, 환 B, Rb 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
Y는 CH 또는 N이고;
환 A는
Figure pct00021
및
Figure pct00022
로부터 선택되고;
Ra1은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra2는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra3은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra4는 H 및 S(O)pR*로부터 선택되고, 이때 p=1 또는 2이고, R*은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra9는 H 및 -NRC(O)NRR'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Ra10은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고;
Ra11은 H 및 -NRR'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
환 B는
Figure pct00023
및
Figure pct00024
로부터 선택되고;
Rb는 H, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
n=0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
환 A는
Figure pct00025
및
Figure pct00026
로부터 선택되고;
Ra1은 H 또는 메틸이고;
Ra2는 메틸 또는 이소프로필이고;
Ra3은 H 또는 메틸이고;
Ra4는 H 또는 -SO2Me이고;
Ra9는 H 또는 -NH2C(O)NH2Et이고;
Ra10은 CF2H 또는 C1-6 알콕시이고;
Ra11은 H이고;
B는
Figure pct00027
및
Figure pct00028
로부터 선택되고;
Rb는 H 또는 메틸이고;
n=0, 1 또는 2이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00029
상기 화학식 III에서, Y, 환 A, Ra 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하고:
여기서,
환 A는
Figure pct00030
이고;
Ra1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra2는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra3은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
환 A는
Figure pct00031
이고;
Ra1은 메틸이고;
Ra2는 메틸 또는 이소프로필이고;
Ra3은 메틸이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00032
상기 화학식 IV에서,
X는 CH 또는 N이고;
환 A는
Figure pct00033
및
Figure pct00034
로부터 선택되고;
Ra1은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L-NRR', -L-OR, -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -L-S(O)pR*로부터 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며; 이때 L은 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, p=1 또는 2이고, R*은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 선택되고; R**은 H, 할로겐, -OR, -C(O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Ra3은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra4는 C1-6 알킬, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-S(O)pR* 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되고; 이때, p=1 또는 2이고, L은 결합, -NR-, -C(O)- 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR', -L'-OR 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; R**은 H, -CN, -NRR', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -S(O)p-C1-6 알킬 및 -S(O)p-C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이때 p=1 또는 2이며;
Ra5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고;
Ra6은 H이고;
Ra7은 H이고;
Ra8은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
Ra10은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Ra11은 H이고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', 및 -C(O)R로부터 선택되고;
n=0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
환 A는
Figure pct00035
및
Figure pct00036
로부터 선택되고;
Ra1은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L-NRR', -L-OR 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 L은 결합 또는 C1-6 알킬렌이고, R 및 R'는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Ra3은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra4는 -S(O)pR*로부터 선택되고, 이때 p=1 또는 2이고, R*은 C1-6 알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬 및 -L'-NRR'로부터 선택되고, 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Ra5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고;
Ra6은 H이고;
Ra7은 H이고;
Ra8은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
Ra10은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Ra11은 H이고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', 및 -C(O)R로부터 선택되고;
n=0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
환 A는
Figure pct00037
및
Figure pct00038
로부터 선택되고;
Ra1은 H 또는 메틸이고;
Ra2는 메틸, 이소프로필, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2CH2NMe2, 아제티딘-3-일메틸, 옥세탄-3-일메틸, 피란-4-일, 테트라하이드로피롤릴 또는 피페리디닐이고;
Ra3은 H, 메틸 또는 CF3이고;
Ra4는 -SO2N(Me)2, -SO2Me, -SO2iPr 또는 -SO2-피페리딘-4-일이고;
Ra5는 메틸, 메톡시, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸이고;
Ra6은 H이고;
Ra7은 H이고;
Ra8은 Me이고;
Ra10은 -CN으로 선택적으로 치환된 이소프로필이고;
Ra11은 H이고;
Rb는 H, 할로겐, 메톡시 또는 -CH2-아제티딘-3-일이고;
n=0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00039
상기 화학식 IV에서,
X는 CH 또는 N이고;
환 A는
Figure pct00040
및
Figure pct00041
로부터 선택되고;
Ra1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L-NRR', -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, 및 -L-S(O)pR*로부터 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며, 이때 L은 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, p=1 또는 2이고, R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; R**은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -S(O)p-C1-6 알킬 및 -S(O)p-C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이때 p=1 또는 2이고;
Ra3은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra4는 C1-6 알킬, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-S(O)pR* 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며; 이때 p=1 또는 2이고, L은 결합, -NR-, -C(O)- 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR', -L'-OR 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; R**은 -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -S(O)p-C1-6 알킬 및 -S(O)p-C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이때 p=1 또는 2이고;
Ra5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고;
Ra10은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Ra11은 H이고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', 및 -C(O)R로부터 선택되고;
n=0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
환 A는
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이고;
Ra1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Ra3은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra4는 -S(O)pR*로부터 선택되고, 이때 p=1 또는 2이고, R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -4원 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -L'-NRR'로부터 선택되고, 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Ra5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고;
Ra10은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Ra11은 H이고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', 및 -C(O)R로부터 선택되고;
L은 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
n=0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공되며:
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
환 A는
Figure pct00044
또는
Figure pct00045
이고;
Ra1은 메틸이고;
Ra2는 -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2CH2NMe2, -CH2CH2OMe, 아제티딘-3-일메틸, 옥세탄-3-일메틸, 피란-4-일, 테트라하이드로피롤릴 또는 피페리디닐이고;
Ra3은 H, 메틸, 또는 CF3이고;
Ra4는 -SO2N(Me)2, -SO2Me, -SO2iPr 또는 -SO2-피페리딘-4-일이고;
Ra5는 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;
Rb는 H, 할로겐, 메톡시 또는 -CH2-아제티딘-3-일이고;
n=0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00046
상기 화학식 V에서,
X는 CH 또는 N이고;
Ra1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra2는 -L-S(O)pR*, -L-S(=O)(=NR)R*, C1-6 알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며;
Ra3은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
환 B는
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
및
Figure pct00050
이고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR' 및 -NRC(O)R'로부터 선택되고;
n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p=1 또는 2이고;
R*은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
L은 결합, -O-, -S-, -NR-, -C(O)- 또는 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
R**은 H, 할로겐, -CN, -C(=O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 독립적으로 선택되고;
R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
Ra1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Ra2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Ra3은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
환 B는
Figure pct00051
Figure pct00052
및
Figure pct00053
로부터 선택되고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR' 및 -NRC(O)R'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
L은 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
Ra1은 메틸이고;
Ra2는 메틸, 이소프로필 또는 피페리디닐이고;
Ra3은 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
환 B는
Figure pct00054
Figure pct00055
및
Figure pct00056
로부터 선택되고;
Rb는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, -CH2-아제티딘-3-일, -NHMe 및 -NHC(O)Me로부터 선택되고;
n=0, 1 또는 2이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
[화학식 VI]
Figure pct00057
상기 화학식 VI에서,
X는 CH 또는 N이고;
Ra4는 R** 그룹으로 선택적으로 치환되는 -L-S(O)2R*이고; 이때 L은 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR' 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; L'는 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R 및 R'는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; R**은 H, -CN, C(=O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 선택되고, 이때 p=1 또는 2이며;
Ra5는 메틸, 메톡시, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
환 B는
Figure pct00058
Figure pct00059
및
Figure pct00060
로부터 선택되고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR' 및 -NRC(O)R'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
Ra4는 -S(O)2R*로부터 선택되고, 이때 R*은 C1-6 알킬, -L'-NRR' 및 4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; L'는 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
Ra5는 메틸, 메톡시, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
환 B는
Figure pct00061
Figure pct00062
및
Figure pct00063
로부터 선택되고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR' 및 -NRC(O)R'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
L은 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
대안적으로, n=0, 1 또는 2이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
Ra4는 -SO2N(Me)2, -SO2Me, -SO2iPr 또는 -SO2-피페리딘-4-일이고;
Ra5는 메틸, 메톡시, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
환 B는
Figure pct00064
Figure pct00065
및
Figure pct00066
로부터 선택되고;
Rb는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, -CH2-아제티딘-3-일, -NHMe 및 -NHC(O)Me로부터 선택되고;
n=0, 1 또는 2이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00067
상기 화학식 VII에서,
환 C는 C3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 Ra12로 치환되며(대안적으로 Ra12로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 대안적으로 Ra12로 치환된 N 원자(들)를 함유한 5원 내지 6원 헤테로사이클릴);
Ra1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시(대안적으로 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시)이고;
Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸)이고;
Ra12는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Z1은 N 또는 CRb1이고;
Z2는 N 또는 CRb2이고;
Z3은 N 또는 CRb3이고;
Z4는 NRb4 또는 C(Rb4)2이고;
Z5는 N 또는 CRb5이고;
Z6은 N 또는 CRb6이고;
Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb6은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 치환되고(대안적으로 H, 할로겐 및 메톡시로부터 선택되고);
대안적으로,
Ra1 및 Ra3 중 적어도 하나는 C1-6 할로알킬이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
환 C는 C3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 Ra12로 치환되며(대안적으로 Ra12로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 대안적으로 Ra12로 치환된 N 원자(들)를 함유한 5원 내지 6원 헤테로사이클릴);
Ra1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸)이고;
Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸)이고;
Ra12는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Z1은 N 또는 CRb1이고;
Z2는 N 또는 CRb2이고;
Z3은 N 또는 CRb3이고;
Z4는 NRb4 또는 C(Rb4)2이고;
Z5는 N 또는 CRb5이고;
Z6은 N 또는 CRb6이고;
Rb2는 H 또는 할로겐(대안적으로 H 또는 F)이고;
Rb3은 H이고;
Rb1, Rb4, Rb5 및 Rb6은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고(대안적으로 H, 할로겐 및 메톡시로부터 선택되고);
대안적으로,
Ra1 및 Ra3 중 적어도 하나는 C1-6 할로알킬이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
[화학식 VIII]
Figure pct00068
상기 화학식 VIII에서,
환 C는
Figure pct00069
이고, 이때 분자의 나머지 부분과의 부착점은 *로 표시된 위치들 중 하나에 있고;
Ra1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
Ra12는 H 또는 C1-6 알킬이고(대안적으로 H 또는 메틸이고);
R5는 H 또는 할로겐이고(대안적으로 H 또는 F이고);
환 B는
Figure pct00070
및
Figure pct00071
로부터 선택되고;
Rb는 H, 메톡시 또는 할로겐이고(대안적으로 H 또는 할로겐이고);
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
대안적으로,
Ra1 및 Ra3 중 적어도 하나는 C1-6 할로알킬이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
환 C는
Figure pct00072
이고, 이때 분자의 나머지 부분과의 부착점은 *로 표시된 위치들 중 하나에 있고;
Ra1은 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
Ra3은 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
Ra12는 H 또는 메틸이고;
R5는 H 또는 F이고;
환 B는
Figure pct00073
및
Figure pct00074
로부터 선택되고;
Rb는 H이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
대안적으로,
Ra1 및 Ra3 중 적어도 하나는 C1-6 할로알킬이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
[화학식 IX]
Figure pct00075
상기 화학식 IX에서,
환 C는 C3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 Ra12로 치환되며(대안적으로 Ra12로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 대안적으로 Ra12로 치환된 N 원자(들)를 함유한 5원 내지 6원 헤테로사이클릴);
Ra1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Ra12는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Z7은 N 또는 CRb7이고;
Z8은 N 또는 CRb8이고;
Z9는 N 또는 CRb9이고;
Z10은 N 또는 CRb10이고;
Z11은 N 또는 CRb11이고;
Z12는 N 또는 CRb12이고;
이때,
Rb7은 H, -L-OR, -L-C1-6 알킬, -L-C3-7 사이클로알킬, -NRR', -NRC(O)R' 또는 -NRC(O)NRR'이고;
Rb8, Rb9, Rb10, Rb11 및 Rb12는 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고(대안적으로 H, 할로겐, -CN 및 메톡시로부터 선택되고);
L은 결합, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
환 C는 C3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 Ra12로 치환되고(대안적으로 Ra12로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 대안적으로 Ra12로 치환된 N 원자(들)를 함유한 5원 내지 6원 헤테로사이클릴);
Ra1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Ra12는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Z7은 N 또는 CRb7이고;
Z8은 N 또는 CRb8이고;
Z9는 N 또는 CRb9이고;
Z10은 N 또는 CRb10이고;
Z11은 N 또는 CRb11이고;
Z12는 N 또는 CRb12이고;
이때,
Rb7은 -NRR', -NRC(O)R' 또는 -NRC(O)NRR'로부터 선택되고;
Rb8, Rb9, Rb10, Rb11 및 Rb12는 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고(대안적으로 H, 할로겐, -CN 및 메톡시로부터 선택되고);
L은 결합, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
[화학식 X]
Figure pct00076
상기 화학식 X에서,
환 C는
Figure pct00077
이고, 이때 분자의 나머지 부분과의 부착점은 *로 표시된 위치들 중 하나에 있고;
Ra1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
Ra12는 H 또는 C1-6 알킬이고(대안적으로 H 또는 메틸이고);
R5는 H이고;
Rb7은 -NRR', -NRC(O)R' 또는 -NRC(O)NRR'로부터 선택되고; 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고(대안적으로, Rb7은 NH2, NHMe, NHEt, NHC(O)Me 또는 NHC(O)Et로부터 선택됨);
Rb는 H 또는 할로겐이다(대안적으로 H 또는 F이다).
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
여기서,
환 C는
Figure pct00078
이고, 이때 분자의 나머지 부분과의 부착점은 *로 표시된 위치들 중 하나에 있고;
Ra1은 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
Ra3은 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
Ra12는 H 또는 메틸이고;
R5는 H이고;
Rb7은 NH2, NHMe 또는 NHC(O)Me로부터 선택되고;
Rb는 H 또는 F이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
[화학식 XI]
Figure pct00079
상기 화학식 XI에서,
환 C는 C3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 Ra12로 치환되고(대안적으로 Ra12로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 대안적으로 Ra12로 치환된 N 원자(들)를 함유한 5원 내지 6원 헤테로사이클릴);
Ra1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
Ra12는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 H 또는 메틸이고);
R5는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 H 또는 F이고);
환 B는
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
로부터 선택되고;
Rb는 H, 할로겐, -CN, -L-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', -NRC(O)R' 및 -NRC(O)NRR'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에 개시된 바람직한 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체(예를 들어, 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체)의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 비대칭 합성에 의해 바람직한 이성질체가 제조될 수 있다.
당업자는 유기 화합물이 반응하거나 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"로 알려져 있다. 용매가 물인 경우, 복합체는 "수화물"로 알려져 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 용매화물을 포함한다.
용어 "용매화물"은 일반적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합되는 화합물 또는 이의 염의 형태를 나타낸다. 이 물리적 회합에는 수소 결합이 포함될 수 있다. 통상적인 용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등이 포함된다. 본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들어, 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물 및 비화학량론적 용매화물 둘 다를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 단리할 수 있을 것이다. "용매화물"에는 용액상(solution-phase) 및 단리가능한 용매화물이 모두 포함된다. 대표적인 용매화물에는 수화물, 에탄올레이트(ethanolate) 및 메탄올레이트(methanolate)가 포함된다.
용어 "수화물"은 물과 회합된 화합물을 나타낸다. 일반적으로, 화합물의 수화물에 포함된 물 분자의 수는 수화물 내 화합물 분자의 수에 일정한 비율로 존재한다. 따라서, 화합물의 수화물은, 예를 들어, 일반식 R·x H2O로 나타낼 수 있으며, 이때 R은 화합물이고, x는 0보다 큰 수이다. 주어진 화합물은, 예를 들어, 일수화물(x는 1임), 저급 수화물(x는 0보다 크고 1보다 작은 수임, 예를 들어, 반수화물(R·0.5 H2O)) 및 다수화물(polyhydrate)(x는 1보다 큰 수임, 예를 들어, 이수화물(R·2 H2O) 및 육수화물(R·6 H2O))을 포함하여, 하나 이상의 수화물 유형을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 무정형 또는 결정질 형태(다형체)일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 그 범위 내에서 본 발명의 화합물의 모든 무정형 또는 결정질 형태를 포함한다. 용어 "다형체"는 특정 결정 패킹 배열에서 화합물(또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 나타낸다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 가지고 있다. 상이한 결정질 형태는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화율(rate of crystallization), 보관 온도, 및 기타 요인으로 인해 하나의 결정질 형태가 우세할 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 다양한 조건에서 결정화하여 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소로 표지된 화합물을 포함하는데, 동위원소는 화학식 I에 기재된 것과 동등하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 흔히 볼 수 있는 원자와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 것이다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 상기 화합물 또는 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염은 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 방사성 동위원소(예를 들어, 3H 및 14C)를 포함하는 것과 같은 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물은 조직에서 약물 및/또는 기질의 분포 측정에 사용될 수 있다. 3H인 삼중수소와 14C 동위원소인 탄소-14는 제조 및 검출이 쉽기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 2H인 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 대체하면, 생체 내 반감기 연장 또는 투여 요구량 감소와 같은 더 높은 대사 안정성으로 인한 치료 이점을 제공할 수 있으므로 일부 경우에 선호될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조 예에 개시된 절차에서 비-동위원소-표지된 시약을 대체하기 위해 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 전구약물도 본 발명의 맥락 내에 포함된다. 본 명세서에 사용된 용어 "전구약물"은, 예를 들어, 혈중 가수분해에 의해 생체 내에서 의학적 효과를 갖는 활성 형태로 전환되는 화합물을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 전구약물은 문헌(참조: T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130)에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함되어 있다.
전구약물은 본 발명의 임의의 공유 결합된 화합물로, 전구약물이 환자에게 투여될 때 생체 내에서 모 화합물을 방출한다. 전구약물은 통상적으로 변형이 일상적인 조작에 의해 절단되거나 생체 내 분해되어 모 화합물을 생성할 수 있는 방식으로 작용기를 변형시켜 제조된다. 전구약물은, 예를 들어, 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹이, 환자에게 투여될 때, 절단되어 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹을 형성하는 임의의 그룹에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예는 화학식 I의 화합물의 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 작용기의 아세테이트/아세트아미드, 포르메이트/포름아미드 및 벤조에이트/벤즈아미드 유도체를 포함한다(그러나 이에 제한되지는 않는다). 또한, 카복실산(-COOH)의 경우, 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르를 사용할 수 있다. 에스테르 자체는 그 자체로 활성일 수 있고/있거나 인체의 생체 내 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 생체 내 가수분해성 에스테르 그룹은 인체에서 쉽게 분해되어 모산(parent acid) 또는 이의 염을 방출할 수 있는 그룹을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 이러한 모든 형태는 본 발명에 속한다.
약제학적 조성물, 제형 및 키트
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물("활성 성분"으로도 지칭됨) 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 예방적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 부형제는 함께 제형화된 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들어 인산염), 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨; 포화 식물 지방산의 부분 글리세리드, 물, 염 또는 전해질(예를 들어 프로타민 설페이트)의 혼합물; 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 실리카겔, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 재료, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 키트(예를 들어, 제약 팩)를 포함한다. 제공된 키트는 본 명세서에 개시된 화합물, 기타 치료제, 및 본 명세서에 개시된 화합물 또는 기타 치료제를 함유하는 제1 및 제2 용기(예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 주사기, 및/또는 분산성 패키지 또는 기타 재료)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 키트는 또한 선택적으로 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 기타 치료제를 희석 또는 현탁시키기 위한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 제3 용기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용기에 제공된 본 명세서에 개시된 화합물 및 제2 용기에 제공된 기타 치료제는 조합되어 단위 투여 형태를 형성한다.
투여
본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 투여, 국소 투여, 직장 투여, 비강 투여, 경구 투여, 질 투여, 이식 또는 다른 투여 수단에 의한 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 사용된 비경구 투여는 피하 투여, 피내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 동맥내 투여, 활액내 투여, 흉골내 투여, 뇌실내 투여, 병변내 투여, 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
일반적으로, 본 명세서에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도 등을 포함하는, 관련 상황에 비추어 의사가 결정할 것이다.
본 명세서에 개시된 질환을 예방하기 위해 사용되는 경우, 본 명세서에 제공된 화합물은 통상적으로 의사의 조언 및 감독 하에 상기 기재된 투여량 수준으로 병태가 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여될 것이다. 특정 병태가 발생할 위험이 있는 피험자는 일반적으로 병태의 가족력이 있는 피험자, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 이러한 병태 발생에 특히 민감한 것으로 식별된 피험자를 포함한다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 또한 만성적으로 투여될 수 있다("만성 투여(chronic administration)"). 만성 투여는 연장된 기간, 예를 들어, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 및 5년 등에 걸쳐 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 나타내거나, 무기한, 예를 들어, 피험자의 남은 생애 동안 계속될 수 있다. 특정 구현예에서, 만성 투여는, 예를 들어, 연장된 기간에 걸쳐 치료 범위(therapeutic window) 내에서 일정한 수준의 혈중 화합물을 제공하도록 의도된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 추가로 전달될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 혈중 화합물의 농도를 효과적인 수준으로 높이기 위해 볼루스(bolus)로 제공될 수 있다. 볼루스 투여의 배치는 신체 전체에 걸쳐 원하는 활성 성분의 전신 수준에 따라 달라지며, 예를 들어, 근육내 또는 피하 볼루스 투여는 활성 성분의 느린 방출을 허용하는 반면, 정맥으로 직접 전달되는(예를 들어, IV 점적(IV drip)을 통해) 볼루스는 혈중 활성 성분의 농도를 효과적인 수준으로 빠르게 높이는 훨씬 빠른 전달을 허용한다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 피험자의 체내에서 활성 성분의 정상 상태 농도의 유지를 제공하기 위해, 예를 들어, IV 점적에 의해 연속 주입으로 투여될 수 있다. 또한, 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 처음에 볼루스 투여로 투여되고, 이어서 연속 주입될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 일반적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. "단위 투여 형태"라는 용어는 인간 피험자 및 기타 포유류를 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다. 통상적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 미리 채워진, 미리 측정된 앰플 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 일반적으로 미량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이고, 나머지는 원하는 투여 형태를 형성하는 데 도움이 되는 다양한 비히클 또는 부형제 및 가공 조제이다.
경구 투여의 경우, 1일 1회 내지 5회, 특히 2회 내지 4회, 통상적으로 3회 경구 용량이 대표적인 요법이다. 이러한 투여 패턴을 사용하여, 각각의 용량은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg의 본 명세서에 제공된 화합물을 제공하고, 바람직한 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.
경피 용량은 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량%의 범위에 이르는 양의 주사 용량을 사용하여 달성되는 것과 유사하거나 더 낮은 혈중 수준을 제공하도록 일반적으로 선택된다.
주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120시간, 특히 24 내지 96시간 동안 약 0.1 mg/kg/시간 내지 적어도 10 mg/kg/시간의 범위이다. 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 이상의 사전 로딩 볼루스(preloading bolus)가 또한 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 kg 인간 환자의 경우 약 2 g/일을 초과하지 않을 것으로 예상된다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁제 및 분배제, 착색제, 및 향미제 등을 포함하는 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는, 예를 들어, 하기 성분들 중 어느 것, 또는 유사한 성질의 화합물들을 포함할 수 있다: 결합제 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예를 들어 전분 또는 락토오스; 붕해제 예를 들어 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 활택제(glidant) 예를 들어 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료.
주사가능한 조성물은 통상적으로 주사가능한 멸균 식염수 또는 인산염 완충 식염수 또는 당업계에 공지된 기타 주사가능한 부형제를 기반으로 한다. 이전과 같이, 이러한 조성물 중 활성 화합물은 통상적으로 미량 성분으로, 흔히 약 0.05 내지 10 중량%이고, 나머지는 주사가능한 부형제 등이다.
경피 조성물은 통상적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 제형화된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 통상적으로 파라핀계(paraffinic) 또는 수혼화성(water-miscible) 연고 베이스와 배합된다. 대안적으로, 활성 성분은, 예를 들어 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 이러한 경피 제형은 당업계에 잘 알려져 있고, 일반적으로 활성 성분 또는 제형의 안정적인 피부 침투를 향상시키기 위해 추가 성분을 포함한다. 이러한 모든 알려진 경피 제형 및 성분은 본 명세서에 제공된 범위 내에 포함된다.
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 유형 또는 다양한 고체 매트릭스 패치를 사용하여 달성될 수 있다.
경구 투여가능한, 주사가능한 또는 국소 투여가능한 조성물을 위한 상기 기재된 성분들은 단지 대표적인 것이다. 다른 재료 및 처리 기술 등은 문헌(참조: Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 지속 방출(sustained release) 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질에 대한 설명은 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences)에서 찾을 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 제형에 관한 것이다. 일 구현예에서, 제형은 물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 제형은 사이클로덱스트린 유도체를 포함한다. 가장 일반적인 사이클로덱스트린은 각각 6개, 7개 및 8개의 α-1,4-연결된 글루코스 단위들로 구성된 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린으로, 메틸화, 하이드록시알킬화, 아실화 및 설포알킬에테르 치환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 연결된 당 모이어티 상의 하나 이상의 치환체를 선택적으로 포함한다. 특정 구현예에서, 사이클로덱스트린은 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린, 예를 들어, 캡티솔(Captisol)로도 공지된, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린이다. 예를 들어, U.S. 5,376,645를 참조한다. 특정 구현예에서, 상기 제형은 헥사프로필-β-사이클로덱스트린(예를 들어, 수중 10 내지 50%)을 포함한다.
치료
본 명세서에 언급된 바와 같이, ATR 키나제는 종양 형성(tumourigenesis) 뿐만 아니라 수많은 다른 질병들에서 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 본 발명자들은, 화학식 I의 화합물이 ATR 키나제의 억제에 의해 얻어지는 것으로 믿어지는 강력한 항종양 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물은 항종양제로서 가치가 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 고형 및/또는 액상 종양 질병의 억제 및/또는 치료에서 항증식제, 세포사멸제 및/또는 항-침습제로서 가치가 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 ATR 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 ATR에 의해 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 예상된다. 따라서 화합물은 이러한 치료가 필요한 온혈 동물에서 ATR 효소 억제 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다.
본원에 언급된 바와 같이, ATR 키나제 억제제는 증식성 질병 예를 들어 암, 특히 고형 종양, 예를 들어 암종 및 육종, 및 백혈병 및 림프성 악성종양의 치료, 특히 예를 들어, 유방암, 결장직장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암, 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장관 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부 및 외음부암, 및 백혈병[급성 림프성 백혈병(acute lymphoctic leukaemia, ALL) 및 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukaemia, CML) 포함], 다발성 골수종 및 림프종의 치료를 위한 치료적 가치가 있어야 한다.
따라서 환자의 암 치료에 유용한 항암 효과는 항종양 효과, 반응률, 질병 진행까지의 시간, 및 생존율을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효과에는 종양 성장 억제, 종양 성장 지연, 종양 퇴행, 종양 수축, 치료 중단 시 종양 재성장까지의 시간 증가, 및 질병 진행 지연이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 항암 효과에는 예방적 처치와 기존 질병의 처치가 포함된다.
ATR 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 혈액 악성종양(haematologic malignancy), 예를 들어 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 예를 들어 호지킨병, 비-호지킨 림프종(외투세포 림프종 포함) 및 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 및 또한 고형 종양 및 이의 전이 예를 들어 유방암, 폐암(비소세포 폐암(NSCL), 소세포 폐암(SCLC), 편평세포 암종), 자궁내막암, 신경아교종(glioma)과 같은 중추신경계 종양, 이형성 신경상피종양(dysembryoplastic neuroepithelial tumour), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 혼합 신경아교종(mixed glioma), 수모세포종, 망막모세포종, 신경모세포종, 배아세포종 및 기형종, 위장관암 예를 들어 위암, 식도암, 간세포(간) 암종, 담관암종(cholangiocarcinoma), 결장 및 직장 암종, 소장암, 췌장암, 피부암 예를 들어 흑색종(특히 전이성 흑색종), 갑상선암, 두경부암 및 침샘암, 전립선암, 고환암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 외음부암, 방광암, 신장암(신세포 암종, 투명세포 및 신장의 호산성과립세포종(oncocytoma) 포함), 편평세포 암종, 육종, 예를 들어 골육종, 연골육종, 평활근육종, 연조직 육종, 유잉 육종, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumour, GIST), 카포시 육종, 및 소아암 예를 들어 횡문근육종 및 신경모세포종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 암 환자의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 ATR 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 또는 사용을 포함하는 치료 방법은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이를 갖는 환자의 치료, 및 또한 급성 골수성 백혈병 환자의 치료에 특히 유용한 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물의 유효 용량은 일반적으로 단일 또는 다중 투여로 환자 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 50 mg 화합물, 대안적으로 환자 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 25 mg 화합물의 평균 1일 용량이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 환자당 약 1 mg 내지 약 3500 mg, 대안적으로 10 mg 내지 1000 mg의 1일 용량 범위로 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자당 1일 용량은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg일 수 있다. 이는 하루에 한 번 또는 여러 번, 매주(또는 며칠 간격으로) 또는 간헐적인 일정으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은, 매주(예를 들어 매주 월요일), 하루에 한 번 이상, 다양하게 몇 주 동안, 예를 들어 4주 내지 10주 동안 투여될 수 있다. 또는, 화합물은 며칠(예를 들어 2일 내지 10일) 동안 매일 투여된 다음, 며칠(예를 들어 1일 내지 30일) 동안 화합물이 투여되지 않을 수 있으며, 그 주기는 임의로 반복되거나 주어진 횟수, 예를 들어, 4 내지 10 사이클만큼 반복된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 5일 동안 매일 투여된 다음, 9일 동안 중단되고, 그 다음 5일 동안 매일 투여되고, 그 다음 9일 동안 중단될 수 있으며, 그 주기는 임의로 반복되거나 총 4 내지 10회 반복될 수 있다.
병용 요법
본 명세서에 정의된 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물에 추가하여, 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 암 치료를 위한 기존 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.
병용하여 사용되기에 적합한 제제는 다음을 포함한다:
(i) 의학적 종양학에서 사용되는 항증식/항종양 약물 및 이들의 조합, 예를 들어 알킬화제(예를 들어 시스-플라틴(cis-platin), 카보플라틴(carboplatin), 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부설판(busulphan) 및 니트로소우레아(nitrosourea)); 항대사물질(예를 들어 항엽산제 예를 들어 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 및 테가푸르(tegafur)와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 시토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside), 하이드록시우레아 및 젬시타빈(gemcitabine)); 항종양 항생제(예를 들어, 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 닥티노마이신(dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)과 같은 안트라사이클린(anthracycline)); 유사분열 방지제(antimitotic agent)(예를 들어, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine)과 같은 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 및 파클리탁셀(paclitaxel) 및 탁소테레(taxotere)와 같은 탁소이드(taxoid)); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide)와 같은 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 암사크린(amsacrine), 토포테칸(topotecan) 및 캄프토테신(camptothecin));
(ii) 세포정지제(cytostatic agent) 예를 들어 항에스트로겐(예를 들어 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene) 및 요오독시펜(iodoxyfene)), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예를 들어 풀베스트란트(fulvestrant)), 항안드로겐(예를 들어 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide) 및 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어 고세렐린(goserelin), 류프로렐린(leuprorelin) 및 부세렐린(buserelin)), 프로게스토겐(progestogen)(예를 들어 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)), 아로마타제 억제제(예를 들어 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 보라졸(vorazole) 및 엑세메스탄(exemestane)) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예를 들어 피나스테리드(finasteride);
(iii) 항-침습제(anti-invasion agent)(예를 들어 AZD0530 및 다사티닙(dasatinib)과 같은 c-Src 키나제 계열 억제제), 마리마스타트(marimastat)와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제;
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어 항-erbB2 항체 트라스투주맙(trastuzumab)[Herceptin™] 및 항-erbB1 항체 세툭시맙(cetuximab)[C225])을 포함하고; 이러한 억제제는 또한, 예를 들어, 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 계열의 억제제(예를 들어, 게피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib) 및 CI 1033과 같은 EGFR 계열 티로신 키나제 억제제; 및 라파티닙(lapatinib)과 같은 erbB2 티로신 키나제 억제제), 간세포 성장 인자 계열의 억제제; 이마티닙(imatinib)과 같은 혈소판 유래 성장 인자 계열의 억제제, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(farnesyl transferase inhibitor)와 같은 Ras/Raf 신호전달 억제제, 예를 들어 소라페닙(sorafenib)(BAY 43-9006)) 및 MEK 및/또는 Akt 키나제를 통한 세포 신호전달 억제제를 포함한다;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 혈관형성억제제(antiangiogenic agent), 예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 ZD6474, AZD2171, 바탈라닙(vatalanib) 및 수니티닙(sunitinib), 및 다른 기전에 의해 작용하는 화합물(예를 들어 리노마이드(linomide), 통합 αvβ3 기능 억제제 및 안지오 스타틴(angio statin));
(vi) 혈관 손상제(vascular damaging agent) 예를 들어 콤브레타스타틴(combretastatin);
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 ISIS 2503과 같이 상기 열거된 표적에 대한 요법;
(viii) 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 대체하기 위한 접근법을 포함하는 유전자 요법 접근법, 시토신 디아미나제(cytosine deaminase), 티미딘 키나제 또는 박테리아성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법과 같은 GDEPT(유전자 지향적 효소 전구약물 요법(gene-directed enzyme pro-drug therapy)) 접근법, 및 다약제 내성 유전자 요법과 같은 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법; 및
(ix) 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor)와 같은 사이토카인을 사용한 형질감염과 같은, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체 외 및 생체 내 접근법을 포함한 면역치료적 접근법, T-세포 아네르기(anergy)를 감소시키기 위한 접근법, 사이토카인 형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인 형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-이디오타입 항체(anti-idiotypic antibody)를 사용하는 접근법.
실시예
본 명세서에 사용된 재료 또는 시약은 상업적으로 입수가능하거나 당해 기술 분야에 일반적으로 공지된 합성 방법에 의해 제조된다. 하기 반응 경로는 본 발명의 화합물의 구체적인 합성 방법을 예시한다.
주요 중간체 a1 내지 a13의 제조:
Figure pct00089
2,4,6-트리클로로피리미딘(13.74 mmol, 2.5 g), (R)-2-메틸모르폴린(13.8 mmol, 1.4 g) 및 DIPEA(30 mmol, 3.87 g)를 반응 플라스크에 첨가하고, 아세토니트릴 50 mL에 용해시킨 후, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물 50 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 a1을 수득했다(2.3 g, 수율: 68%), LC-MS: [M+H]+: 248.
Figure pct00090
빙욕에서, 4-브로모-7-아자인돌(25.5 mmol, 5 g) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(38.25 mmol, 7.27 g)를 반응 플라스크에 첨가하고, 무수 테트라하이드로푸란 100 mL에 용해시키고, 60% NaH(30 mmol, 1.2 g)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 50 mL를 서서히 첨가하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 a2를 수득했다(9.0 g, 정량적 수율), LC-MS: [M + H] +: 350.
질소 보호 하에, 중간체 a2(25.5 mmol, 9.0 g) 및 비스(피나콜라토)디붕소(30.6 mmol, 7.77 g)를 1,4-다이옥산에 용해시키고, 아세트산칼륨(51 mmol, 5 g) 및 Pd(dppf)Cl2(2.5 mmol, 1.83 g)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 a3을 수득했다(10.0 g, 수율: 98%), LC-MS: [M + H] +: 399.
중간체 a3을 참조하여 하기 중간체를 합성하였다:
Figure pct00091
Figure pct00092
질소 보호 하에, 중간체 a1(4 mmol, 1.0 g) 및 중간체 a3(6 mmol, 2.4 g)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산나트륨(8 mmol, 848 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.4 mmol, 293 mg)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류하고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 a4(700 mg) 및 중간체 a5(400 mg)를 수득했다, 전체 수율: 57%, LC-MS: [M+H]+: 484.
Figure pct00093
질소 보호 하에, 중간체 a1(2.0 mmol, 500 mg) 및 (3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)보론산, 피나콜 사이클릭 에스테르 a6(2.0 mmol, 440 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 15 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(6.1 mmol, 830 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.4 mmol, 293 mg)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류하고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 a7(200 mg, 수율: 33%) 및 중간체 a8(60 mg, 수율: 10%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 308.
Figure pct00094
질소 보호 하에, 중간체 a4(1.04 mmol, 500 mg) 및 중간체 a6(1.1 mmol, 253 mg)을 10 mL 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.2 mmol, 430 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.2 mmol, 151 mg)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류하고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 a9를 수득했다(320 mg, 수율: 57%), LC-MS: [M+H]+: 544.
Figure pct00095
질소 보호 하에, 중간체 a1(2.0 mmol, 500 mg) 및 (1,3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)보론산, 피나콜 사이클릭 에스테르 a10(2.0 mmol, 472 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산나트륨(6.0 mmol, 636 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.2 mmol, 151 mg)를 첨가한 다음, 혼합물을 가열하여 환류하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 a11(280 mg, 수율: 43%) 및 중간체 a12(110 mg, 수율: 17%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 322.
주요 중간체 b1 내지 b18의 제조:
Figure pct00096
빙욕에서, 4-브로모-7-아자인돌(10.2 mmol, 2 g)을 반응 플라스크에 첨가하고, DMF 50 mL에 용해시키고, 60% NaH(15.2 mmol, 610 mg)를 서서히 첨가하였다. 30분 후에, SEMCl(15.2 mmol, 2.5 g)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응을 중단시키고, 물 100 mL를 서서히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜 중간체 b1을 수득했다(정량적 수율), LC-MS: [M+H]+: 327.
질소 보호 하에, 중간체 b1(10.2 mmol, 3.3 g) 및 비스(피나콜라토)디붕소(20.3 mmol, 5.2 g)를 1,4-다이옥산에 용해시키고, 아세트산칼륨(20.3 mmol, 2.0 g) 및 Pd(dppf)Cl2(1.1 mmol, 742 mg)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b2를 수득했다(5.8 g, 수율: 70%), LC-MS: [M+H]+: 375.
Figure pct00097
-78℃에서, 1,5-디메틸-4-브로모-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸(0.41 mmol, 100 mg)을 무수 THF 10 mL에 용해시키고, 부틸리튬(0.18 mL, 2.5 M)을 적가하였다. 30분 후, 이소프로폭시보론산, 피나콜 사이클릭 에스테르(0.49 mmol, 91 mg)를 첨가하고, 반응을 -78℃에서 3시간 동안 계속하였다. 포화 수성 염화암모늄 20 mL를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: [M+H]+: 291.
Figure pct00098
질소 보호 하에, 화합물 3-브로모-4-메틸페닐 메틸 설폰(2.0 mmol, 500 mg) 및 비스(피나콜라토)디붕소(4.0 mmol, 1.0 g)를 1,4-다이옥산 10 mL에 용해시키고, 아세트산칼륨(6.0 mmol, 590 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.2 mmol, 150 mg)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 b4를 수득했다(정량적 수율), LC-MS: [M+H]+: 297.
Figure pct00099
빙욕에서, 화합물 N,N-디메틸 p-톨루엔설폰아미드 b5-2(5 mmol, 1 g)를 진한 황산 12 mL에 용해시키고, NBS(5.5 mmol, 983 mg)를 첨가하고, 온도를 실온으로 서서히 올리고, 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙수에 서서히 부어 반응을 켄칭시키고, 흡인 여과하고, 건조시켜 화합물 b5-1을 수득했다(1.3 g, 수율: 93%), LC-MS: [M+H]+: 278.
질소 보호 하에, 화합물 b5-1(2.2 mmol, 600 mg) 및 비스(피나콜라토)디붕소(4.3 mmol, 1.1 g)를 1,4-다이옥산 15 mL에 용해시키고, 아세트산칼륨(6.5 mmol, 635 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.22 mmol, 158 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b5를 수득했다(정량적 수율), LC-MS: [M+H]+: 326.
Figure pct00100
중간체 a6(1.0 mmol, 222 mg)을 DMF 10 mL에 용해시키고, 탄산세슘(1.0 mmol, 326 mg) 및 3-브로모프로필 벤질 에테르(1.2 mmol, 275 mg)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 유성 중간체 b6-1을 수득했다(260 mg, 수율: 70%), LC-MS: [M+H]+: 371.
탄소상 팔라듐 20 mg을 에탄올 5 mL 중 중간체 b6-1(0.27 mmol, 100 mg)의 용액에 첨가하고, 촉매 수소화(4 atm) 하에 밤새 반응시켰다. 흡인 여과 후, 백색 고체 b6(88 mg, 정량적 수율)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 281.
Figure pct00101
질소 보호 하에, 화합물 4-브로모-2-디플루오로메틸피리딘(1.7 mmol, 350 mg) 및 테트라하이드록시디붕소(3.2 mmol, 288 mg)를 에탄올 10 mL에 용해시키고, 아세트산칼륨(6.4 mmol, 630 mg), X-Phos(0.21 mmol, 102 mg) 및 X-Phos-Pd-G3(0.11 mmol, 90 mg)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 b7을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 174.
Figure pct00102
p-메톡시벤젠티올(7.2 mmol, 1.0 g), 및 수산화칼륨(10.8 mmol, 604 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, 에탄올 20 mL에 용해시키고, 브로모이소프로판(7.2 mmol, 878 mg)을 적가하고, 혼합물을 50℃에서 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 TLC로 모니터링한 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b8-2를 수득했다, 정량적 수율.
빙욕에서, 중간체 b8-2(8.24 mmol, 1.5 g)를 디클로로메탄 30 mL에 용해시키고, m-CPBA(20 mmol, 3.4 g)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 물 50 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 중간체 b8-1을 수득했다, 정량적 수율.
중간체 b8은 원료로서 중간체 b8-1을 사용하고, 중간체 b5의 합성을 참조하여 수득되었다, 수율: 42%.
Figure pct00103
중간체 a6(0.23 mmol, 50 mg), 및 NaH(0.25 mmol, 9 mg)를 반응 플라스크에 첨가하고, DMF 8 mL에 용해시키고, 1,2-에폭시-2-메틸프로판(0.25 mmol, 18 mg)을 적가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 반응시켰다. 물 15 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트 10 mL로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b9를 수득했다, 수율: 44%, LC-MS: [M+H]+: 295.
Figure pct00104
빙욕에서, 중간체 b10-1(2.06 mmol, 500 mg)을 DMSO 10 mL에 용해시키고, 이소프로필 메르캅탄(2.47 mmol, 188 mg)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 물 50 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 조 중간체 b10-2를 수득하고, 이를 바로 다음 단계로 진행했다.
빙욕에서, 이전 단계의 조 b10-2를 디클로로메탄 30 mL에 용해시키고, m-CPBA(12.5 mmol, 2.1 g)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 50 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b10-3, 690 mg을 수득했다, 2-단계 전체 수율: 99%.
질소 보호 하에, 중간체 b10-3(0.91 mmol, 300 mg) 및 비스(피나콜라토)디붕소(1.09 mmol, 276 mg)를 1,4-다이옥산 12 mL에 용해시키고, 아세트산칼륨(2.7 mmol, 266 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.18 mmol, 132 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b10(240 mg, 수율: 70%)을 수득했다.
Figure pct00105
빙욕에서, 원료 메틸 에틸 아민(3.57 mmol, 211 mg)을 THF 8 mL에 용해시키고, b11-1(2.38 mmol, 680 mg)을 서서히 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시켰다. 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b11-2(450 mg, 수율: 62%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 309.
질소 보호 하에, 중간체 b11-2(1.46 mmol, 450 mg) 및 비스(피나콜라토)디붕소(1.75 mmol, 445 mg)를 1,4-다이옥산 12 mL에 용해시키고, 아세트산칼륨(2.92 mmol, 291 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.10 mmol, 107 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b11(480 mg, 수율: 93%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 356.
Figure pct00106
빙욕에서, 원료 메틸 에틸 아민(20.3 mmol, 1.2 g)을 THF 15 mL에 용해시키고, b12-1(6.8 mmol, 1.5 g)을 서서히 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시켰다. 물 40 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b12-2(1.6 g, 수율: 97%)를 수득했다.
빙욕에서, 중간체 b12-2(2.07 mmol, 500 mg)를 진한 황산 3 mL에 서서히 용해시키고, N-브로모석신이미드(2.18 mmol, 388 mg)를 배치로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시켰다. 혼합물을 빙수 혼합물 30 mL에 서서히 붓고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 약 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 조 중간체 b12-3을 수득했다.
질소 보호 하에, 조 b12-3(550 mg) 및 비스(피나콜라토)디붕소(2.6 mmol, 655 mg)를 1,4-다이옥산 10 mL에 용해시키고, 아세트산칼륨(5.1 mmol, 505 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.17 mmol, 126 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 b12를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: [M+H]+: 368.
Figure pct00107
빙욕에서, 원료 b13-1(23.5 mmol, 2.4 g)을 THF 15 mL에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(7.85 mmol, 1.5 g)를 서서히 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시켰다. 물 40 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b13-2(2.0 g, 수율: 99%)를 수득했다.
빙욕에서, 중간체 b13-2(1.95 mmol, 500 mg)를 진한 황산 3 mL에 서서히 용해시키고, N-브로모석신이미드(2.05 mmol, 365 mg)를 배치로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 빙수 혼합물 30 mL에 서서히 붓고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 약 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 유성 조 중간체 b13-3, 900 mg을 수득했다.
질소 보호 하에, 중간체 b13-3(550 mg, 조질) 및 비스(피나콜라토)디붕소(2.5 mmol, 626 mg)를 1,4-다이옥산 10 mL에 용해시키고, 아세트산칼륨(4.9 mmol, 483 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.16 mmol, 120 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 b13을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: [M+H]+: 383.
화합물 b13을 참조하여 하기 중간체를 합성하였다:
Figure pct00108
Figure pct00109
p-톨루엔티올(0.81 mmol, 100 mg), 탄산칼륨(2.41 mmol, 333 mg) 및 3급-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.97 mmol, 270 mg)를 DMF 8 mL에 용해시키고, 반응물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켜 조 중간체 b15-1, 230 mg을 수득했다.
빙욕에서, 중간체 b15-1(3.09 mmol, 1.0 g)을 디클로로메탄 50 mL에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(15.4 mmol, 2.66 g)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물에 빙수 50 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b15-2(600 mg, 수율: 58%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 340.
중간체 b15-2(1.77 mmol, 600 mg)를 디클로로메탄 6 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 중간체 b15-3을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 240.
중간체 b15-3(1.77 mmol, 423 mg)을 메탄올 5 mL에 용해시키고, 40% 포름알데히드 수용액 2 mL 및 아세트산 4 방울을 첨가했다. 10분 동안 교반시킨 후, NaCNBH3(8.8 mmol, 555 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 30 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b15-4(수율: 89%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 254.
빙욕에서, 중간체 b15-4(1.58 mmol, 400 mg)를 진한 황산 3 mL에 서서히 용해시키고, N-브로모석신이미드(1.74 mmol, 307 mg)를 배치로 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 계속하였다. 혼합물에 빙수 혼합물 30 mL에 서서히 붓고, 시스템의 pH를 1N NaOH 용액을 사용하여 약 8로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b15-5(300 mg, 수율: 58%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 333.
질소 보호 하에, 중간체 b15-5(0.57 mmol, 190 mg) 및 비스(피나콜라토)디붕소(0.68 mmol, 174 mg)를 1,4-다이옥산 5 mL에 용해시키고, 아세트산칼륨(1.72 mmol, 168 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.11 mmol, 84 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 b15를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: [M+H]+: 380.
Figure pct00110
p-톨루엔티올(4.01 mmol, 500 mg), 수산화칼륨(10.05 mmol, 553 mg) 및 2-프로모프로판(6.04 mmol, 737 mg)을 에탄올 12 mL에 용해시키고, 반응물을 50℃로 가열하고, 8시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 30 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 조 중간체 b16-1을 수득했다.
빙욕에서, 중간체 b16-1(1.81 mmol, 300 mg)을 메탄올 10 mL 및 물 2 mL의 혼합물에 용해시키고, 모노과황산칼륨(potassium monopersulfate)(옥손, 4.5 mmol, 278 mg)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물에 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b16-2(350 mg, 수율: 99%)를 수득했다.
빙욕에서, 중간체 b16-2(1.76 mmol, 350 mg)를 진한 황산 3 mL에 서서히 용해시키고, N-브로모석신이미드(1.33 mmol, 235 mg)를 배치로 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 빙수 혼합물 30 mL에 서서히 붓고, 시스템의 pH를 1N NaOH 용액을 사용하여 약 8로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b16-3(350 mg, 수율: 95%)을 수득했다.
질소 보호 하에, 중간체 b16-3(0.9 mmol, 250 mg) 및 비스(피나콜라토)디붕소(1.08 mmol, 276 mg)를 1,4-다이옥산 8 mL에 용해시키고, 아세트산칼륨(1.8 mmol, 176 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.09 mmol, 66 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 b16을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00111
-10℃에서, 3-브로모-4-메틸-아닐린(5.37 mmol, 1.0 g) 및 CuCl2(0.54 mmol, 60 mg)를 진한 염산 20 mL에 용해시키고, 아질산나트륨(5.9 mmol, 410 mg) 수용액 2 mL를 서서히 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 티오닐 클로라이드(24 mmol, 2.89 g)를 물 10 mL에 서서히 용해시키고, 용액을 반응물에 서서히 적가하고, -10℃에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. 반응물의 온도를 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물에 빙수 40 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 중간체 b17-1(250 mg, 수율: 17%)을 수득했다.
빙욕에서, 4-하이드록시부틸아민(1.13 mmol, 84 mg) 및 트리에틸아민(1.85 mmol, 188 mg)을 디클로로메탄 10 mL에 용해시키고, 중간체 b17-1(0.93 mmol, 250 mg)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시켰다. 물 30 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b17-2(150 mg, 수율: 53%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 309.
질소 보호 하에, 중간체 b17-2(0.49 mmol, 150 mg) 및 비스(피나콜라토)디붕소(0.58 mmol, 150 mg)를 1,4-다이옥산 8 mL에 용해시키고, 아세트산칼륨(1.46 mmol, 160 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.097 mmol, 70 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 b17을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: [M+H]+: 356.
Figure pct00112
빙욕에서, 원료 a6(0.45 mmol, 100 mg)을 DMF 8 mL에 용해시키고, NaH(0.54 mmol, 22 mg)를 서서히 첨가했다. 30분 동안 교반시킨 후, (클로로메틸)(메틸)설판(0.54 mmol, 52 mg)을 적가하고, 반응물을 60℃로 가열하고, 10시간 동안 반응시키고, 반응을 중단시켰다. 상기 반응물에 물 30 mL를 서서히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 b18(60 mg, 수율: 47%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 283.
주요 중간체 c1 내지 c15의 제조:
Figure pct00113
작업 단계는 상기와 동일했다.
중간체 a3을 참조하여 하기 화합물을 합성하였다:
Figure pct00114
Figure pct00115
원료 c3-1(36.7 mmol, 7 g) 및 탄산세슘(92.1 mmol, 30.03 g)을 반응 플라스크에 첨가하고, DMF 100 mL에 용해시키고, 원료 c3-2(36.8 mmol, 8.43 g)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시키고, 물 300 mL를 서서히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c3-3(3.4 g, 수율: 23%) 및 중간체 c4-1(7.0 g, 수율: 47%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 412.
Figure pct00116
-78℃에서, 중간체 c3-3(6.3 mmol, 2.6 g)을 무수 THF 60 mL에 용해시키고, 부틸리튬(3.0 mL, 2.5 M)을 적가하고, 30분 후, 이소프로폭시보론산 및 피나콜 사이클릭 에스테르 c3-4(9.5 mmol, 1.88 mL)를 첨가하고, -78℃에서 3시간 동안 반응을 계속한 후, 포화 염화암모늄 수용액 150 mL를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 조 중간체 c3을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 460.
조 중간체 c4는 원료로서 중간체 c4-1을 사용하고, 중간체 c3의 합성을 참조하여 수득되었다, LC-MS: [M+H]+: 460.
중간체 c3을 참조하여 하기 화합물을 합성하였다:
Figure pct00117
Figure pct00118
4-브로모-7-아자인돌 7-옥사이드 c5-1(4.7 mmol, 1 g)을 반응 플라스크에서 아세트산 무수물 15 mL에 용해시키고, 용액을 135℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 50 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c5-2(1.3 g, 수율: 93%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 297.
중간체 c5-2(4.36 mmol, 1.3 g) 및 탄산칼륨(17.5 mmol, 2.4 g)을 메탄올 20 mL에 용해시키고, 물 5 mL를 첨가하고, 그 후 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c5-3(235 mg, 수율: 25%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 213.
중간체 c5-3(0.236 mmol, 50 mg), 탄산칼륨(1.18 mmol, 162 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, 아세톤 5 mL에 용해시켰다. 요오드화메틸(0.236 mmol, 14 μL)을 서서히 적가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c5-4(16 mg, 수율: 30%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 227.
질소 보호 하에, 중간체 c5-4(0.11 mmol, 25 mg) 및 비스(피나콜라토)디붕소(0.13 mmol, 33 mg)를 1,4-다이옥산 4 mL에 용해시키고, 아세트산칼륨(0.33 mmol, 32 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.011 mmol, 9 mg)를 첨가한 다음 혼합물을 가열하여 환류하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 조 c5를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 276.
Figure pct00119
-20℃에서, 원료 c6-1(1.0 mmol, 200 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, 에탄올 12 mL에 용해시켰다. 에탄올 2 mL 중 (R)-2-메틸모르폴린(1.1 mmol, 111 mg)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c6(127 mg, 수율: 48%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 266.
Figure pct00120
원료 c3-1(2.19 mmol, 500 mg) 및 원료 c7-1(2.63 mmol, 731 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, DMF 10 mL에 용해시켰다. 탄산세슘(6.57 mmol, 2.14 g)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c7-2(240 mg, 수율: 27%)를 수득했다, LC-MS: [M+H-tBu]+: 356.
-78℃에서, 중간체 c7-2(0.6 mmol, 247 mg)를 무수 THF 6 mL에 용해시키고, 부틸리튬(0.29 mL, 2.5 M)을 적가하고, 30분 후, 이소프로폭시보론산 및 피나콜 사이클릭 에스테르 c3-4(0.78 mmol, 155 μL)를 첨가했다. 반응을 -78℃에서 3시간 동안 계속한 후, 포화 염화암모늄 수용액 100 mL를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 조 중간체 c7(240 mg, 수율: 88%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 460.
Figure pct00121
N-메틸-4-피페리돈 c8-1(17.6 mmol, 2 g) 및 Boc-하이드라진(17.6 mmol, 2.3 g)을 에탄올 60 mL에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 혼합물을 빙욕에 두고, 아세트산 20 mL 및 물 5 mL에 용해시키고, NaBH3CN(26.5 mmol, 1.67 g)을 서서히 첨가하고, 반응을 3시간 동안 계속하였다. 반응을 중단시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물의 pH를 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 약 9로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 중간체 c8-2(3.1 g, 수율: 77%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 230.
중간체 c8-2(13.5 mmol, 3.1 g)를 디클로로메탄 30 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 6 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 c8-3(정량적 수율)을 수득했다.
중간체 c8-3(6.76 mmol, 878 mg) 및 메틸 트리플루오로아세토아세테이트(7.44 mmol, 1.26 g)를 반응 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 메탄올 12 mL에 용해시킨 후, 가열하여 환류하고, 1.5시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물에 진한 염산 1 mL를 첨가한 후, 반응을 12시간 동안 계속하였다. 반응을 중단시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c8-4(1.68 g, 정량적 수율)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 250.
빙욕에서, 중간체 c8-4(6.7 mmol, 1.68 g) 및 탄산칼륨(20.2 mmol, 4.82 g)을 DMF 20 mL에 용해시키고, 디메틸 카보네이트(13.4 mmol, 1.2 g)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시키고, 물 50 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c8-5(400 mg, 수율: 23%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 264.
빙욕에서, 중간체 c8-5(1.14 mmol, 300 mg)를 진한 황산 6 mL에 용해시키고, NBS(1.14 mmol, 200 mg)를 배치로 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시키고, 혼합물을 빙수 50 ml에 붓고, 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH를 약 9로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 중간체 c8-6(400 mg, 정량적 수율)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 342.
-78℃에서, 중간체 c8-6(1.46 mmol, 500 mg)을 무수 THF 15 mL에 용해시키고, 부틸리튬(0.7 mL, 2.5 M)을 적가하고, 30분 후, 이소프로폭시보론산 및 피나콜 사이클릭 에스테르 c3-4(1.75 mmol, 326 mg)를 첨가하고, 반응을 -78℃에서 3시간 동안 계속한 후, 포화 염화암모늄 수용액 50 mL를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 조 중간체 c8(500 mg, 수율: 87%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 390.
Figure pct00122
빙욕에서, 질소 보호 하에, 원료 c3-1(5 mmol, 1.15 g) 및 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸 클로라이드 SEMCl(5 mmol, 0.9 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, THF 25 mL에 용해시켰다. NaH(5 mmol, 200 mg)를 배치로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물에 빙수 50 mL를 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c9a-1 및 c9b-1의 혼합물(1.3 g, 수율: 73%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 359.
-78℃에서, 중간체 c9a-1 및 c9b-1의 혼합물(3.63 mmol, 1.3 g)을 무수 THF 35 mL에 용해시키고, 부틸리튬(1.74 mL, 2.5 M)을 적가하고, 30분 후, 이소프로폭시보론산 및 피나콜 사이클릭 에스테르 c3-4(5.45 mmol, 1.1 mL)를 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 3시간 동안 계속하고, 포화 염화암모늄 수용액 100 mL를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 조 중간체 c9a 및 c9b(1.8 g)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: [M+H]+: 407.
Figure pct00123
빙욕에서, 질소 보호 하에, 원료 a6(2.25 mmol, 500 mg)을 DMF 15 mL에 용해시키고, NaH(4.5 mmol, 180 mg)를 배치로 첨가하고, 30분 동안 교반시킨 후, 3급-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(3.37 mmol, 943 mg)를 서서히 첨가하고, 반응물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 계속 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 상기 혼합물에 빙수 50 mL를 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 조 중간체 c10(2.0 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: [M+H]+: 406.
Figure pct00124
원료 c3-1(2.19 mmol, 500 mg) 및 원료 c11-1(2.63 mmol, 769 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, DMF 10 mL에 용해시켰다. 탄산세슘(6.57 mmol, 2.14 g)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c11-2(170 mg, 수율: 19%)를 수득했다, LC-MS: [M+H-tBu]+: 331.
-78℃에서, 중간체 c11-2(0.4 mmol, 170 mg)를 무수 THF 10 mL에 용해시키고, 부틸리튬(0.8 mL, 2.5 M)을 적가하고, 30분 후, 이소프로폭시보론산 및 피나콜 사이클릭 에스테르 c3-4(1 mmol, 200 μL)를 첨가했다. -78℃에서 3시간 동안 반응을 계속한 후, 포화 염화암모늄 수용액 50 mL를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 조 중간체 c11(100 mg, 수율: 53%)을 수득했고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: [M+H]+: 474.
Figure pct00125
원료 c14-1(14.3 mmol, 3.3 g) 및 N-Boc-하이드라진(15.7 mmol, 2.1 g)을 아세트산 30 mL에 용해시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고, NaBH3CN(43 mmol, 2.7 g)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 상기 혼합물에 빙수 100 mL를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 약 9로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c14-2(3.2 g, 수율: 65%)를 수득했다.
중간체 c14-2(8.83 mmol, 3.1 g) 및 아세틸아세톤(10.6 mmol, 1.1 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 아세트산 30 mL에 용해시켰다. 상기 혼합물에 브롬화수소산(45%) 3 mL를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 중간체 c14-3(3 g, 조질)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 216.
조 중간체 c14-3(7.8 mmol, 1.68 g), Boc 무수물(11.7 mmol, 2.5 g), 트리에틸아민(23.4 mmol, 3.4 mL) 및 DMAP(0.78 mmol, 95 mg)를 테트라하이드로푸란 20 mL에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 100 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 황색 유성 생성물(1.37 g)을 수득했다. 황색 유성 생성물을 DMF 10 mL에 용해시키고, 빙욕에 두고, NBS(5 mmol, 882 mg)를 배치로 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시키고, 빙수 50 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c14-4(1.1 g, 3-단계 전체 수율: 32%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 395.
질소 보호 하에, 중간체 c14-4(1.3 mmol, 500 mg), 비스(피나콜라토)디붕소(1.52 mmol, 300 mg), DIEA(3.8 mmol, 0.66 mL) 및 Pd(Amphos)Cl2(0.13 mmol, 90 mg)를 마이크로파 반응 플라스크에 첨가하고, 2-Me-THF와 MeOH의 혼합물(v/v, 1/1) 20 mL에 용해시켰다. 마이크로파에서 혼합물을 100℃로 가열하고 1시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시켰다. 혼합물을 여과하고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 조 중간체 c14를 수득했고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: [M+H]+: 442.
Figure pct00126
빙욕에서, 원료 a6(2.0 mmol, 444 mg), N-Boc-피페라진(3.0 mmol, 559 mg), 및 DIEA(5.0 mmol, 645 mg)를 테트라하이드로푸란 15 mL에 용해시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 상기 시스템에 트라이포스겐(triphosgene)(4.0 mmol, 1.08 g)을 서서히 첨가하고, 빙욕에서 2시간 동안 교반시킨 후 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물에 물 40 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 c15(180 mg, 수율: 21%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 435.
주요 중간체 d1 내지 d9의 제조:
Figure pct00127
작업 단계는 상기와 동일했다.
Figure pct00128
중간체 a1(2.02 mmol, 500 mg) 및 2-아미노벤즈이미다졸 d1-1(2.11 mmol, 282 mg)을 마이크로파 반응 플라스크에 첨가하고, DMF 10 mL에 용해시켰다. 탄산세슘(4.03 mmol, 1.3 g)을 첨가한 후, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 40 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 d1(600 mg, 수율: 86%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 345.
Figure pct00129
중간체 a1(2.02 mmol, 500 mg) 및 2-니트로-4-플루오로-아닐린 d2-1(2.4 mmol, 375 mg)을 마이크로파 반응 플라스크에 첨가하고, DMF 8 mL에 용해시켰다. 나트륨 3급-부톡사이드(4 mmol, 384 mg)를 첨가한 후, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 d2-2(700 mg, 수율: 95%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 368.
중간체 d2-2(2.72 mmol, 1 g), 환원된 철 분말(9.5 mmol, 532 mg) 및 염화암모늄(9.5 mmol, 508 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 에탄올 20 mL 및 물 4 mL에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 흡인 여과하고, 물 60 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 중간체 d2-3(900 mg, 수율: 98%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 338.
중간체 d2-3(1.78 mmol, 600 mg) 및 브로모니트릴(5.3 mmol, 565 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, 메탄올 10 mL 및 물 4 mL에 용해시켰다. 마이크로파에서 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 40 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 d2(400 mg, 수율: 62%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 363.
중간체 d2를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00130
Figure pct00131
질소 보호 하에, 중간체 c6(1 mmol, 265 mg) 및 중간체 a3(1 mmol, 398 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(3 mmol, 414 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.1 mmol, 73 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 물 10 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 d3(100 mg)을 수득했다, 수율: 20%, LC-MS: [M+H]+: 502.
Figure pct00132
질소 보호 하에, 중간체 a1(0.8 mmol, 200 mg) 및 4-인돌릴보론산, 피나콜 사이클릭 에스테르 d4-1(0.88 mmol, 214 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(1.6 mmol, 221 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.08 mmol, 59 mg)를 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 d4(50 mg)를 수득했다, 수율: 19%, LC-MS: [M+H]+: 329.
Figure pct00133
질소 보호 하에, 중간체 a1(1.28 mmol, 317 mg) 및 중간체 c1(2.57 mmol, 1.02 g)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 15 mL에 용해시키고, 탄산나트륨(5.12 mmol, 543 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.13 mmol, 95 mg)를 첨가한 다음, 혼합물을 가열하여 환류하고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 d5(300 mg)를 수득했다, 수율: 49%, LC-MS: [M+H]+: 484.
Figure pct00134
중간체 d2-3(6.25 mmol, 2.0 g)을 반응 플라스크에 첨가하고, 피리딘 20 mL에 용해시켰다. 메틸 이소티오시아네이트(7.5 mmol, 548 mg)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EDCI(9.38 mmol, 1.8 g)를 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 계속 가열하고, 10시간 동안 반응시키고, 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물에 물 100 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 d7(1.2 g, 수율: 54%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 359.
Figure pct00135
질소 보호 하에, 중간체 a1(14.0 mmol, 3.47 g) 및 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 d9-1(21.0 mmol, 5.48 g)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 80 mL에 용해시키고, 탄산나트륨(42 mmol, 4.4 g) 및 Pd(PPh3)Cl2(1.4 mmol, 984 mg)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하고, 6시간 계속해서 교반시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 물 200 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 d9(1.75 g, 수율: 37%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 347.
주요 중간체 e1의 제조:
Figure pct00136
질소 보호 하에, -5℃에서, 원료 e1-1(5 mmol, 1.05 g)을 플루오로벤젠 15 mL에 용해시키고, 디에틸 아연(12.5 mL, 25 mmol, 톨루엔 중 2 N) 및 플루오로벤젠 중 클로로요오도메탄(4.4 g/1.8 mL, 25 mmol, 3 분획으로 첨가됨)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응물을 빙욕에 두고, 포화 염화암모늄 수용액 40 mL를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 e1-2(730 mg, 수율: 65%)를 수득했다.
질소 보호 하에, 중간체 e1-2(3.23 mmol, 730 mg)를 메탄올/아세토니트릴의 혼합물(1/1, v/v) 16 mL에 용해시키고, KF 수용액(749 mg/3 mL)을 서서히 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, L-타르타르산(6.46 mmol, 968 mg) 및 테트라하이드로푸란(350 μL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 반응을 계속했다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 중간체 e1-3(600 mg, 조질)을 수득했다.
질소 보호 하에, 중간체 e1-3(7.4 mmol, 1.5 g), 탄산세슘(22.2 mmol, 7.2 g) 및 2,4,6-트리클로로피리미딘(7.4 mmol, 1.35 g)을 톨루엔/물의 혼합물(5/1, v/v) 36 mL에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2(0.74 mmol, 540 mg)를 첨가했다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 밤새 반응시키고, 반응을 중단시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 황색 유성 중간체 e1(500 mg, 수율: 27%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 246.
실시예 1:
Figure pct00137
질소 보호 하에, 중간체 a4(0.21 mmol, 100 mg) 및 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산, 피나콜 사이클릭 에스테르(0.4 mmol, 84 mg)를 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.5 mmol, 848 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.02 mmol, 15 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 A1-1을 수득했다. 화합물 A1-1을 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 탄산세슘(0.4 mmol, 131 mg)을 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 밤새 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 회전 증발로 건조시키고, 정제용 크로마토그래피(preparative chromatography)로 분리하여 표제 화합물 A1(수율: 41%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 376.
실시예 1의 경로에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
실시예 2:
Figure pct00141
중간체 a7(0.33 mmol, 100 mg), 탄산세슘(0.66 mmol, 215 mg) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.39 mmol, 59 mg)를 반응 플라스크에 첨가하고, 아세토니트릴에 용해시킨 후, 혼합물을 가열하여 환류하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 흡인 여과하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 A14-2(100 mg, 수율: 83%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 366.
질소 보호 하에, 중간체 A14-2(0.27 mmol, 100 mg) 및 중간체 b2(0.33 mmol, 123 mg)를 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.54 mmol, 75 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.02 mmol, 15 mg)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 A14-1(120 mg, 수율: 77%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 578.
화합물 A14-1(120 mg, 0.17 mmol)을 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 혼합물을 메탄올 5 mL에 다시 용해시키고, 암모니아 3 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 A14(50 mg, 수율: 66%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 448.
실시예 2의 경로에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00142
실시예 3:
Figure pct00143
중간체 a9(0.16 mmol, 85 mg), 탄산세슘(0.47 mmol, 153 mg) 및 N-Boc-하이드록시피페리딘-4-일 메실레이트(0.19 mmol, 52 mg)를 반응 플라스크에 첨가하고, DMF에 용해시킨 후, 혼합물의 온도를 80℃로 올리고, 반응을 12시간 동안 계속했다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 A16-1(70 mg, 수율: 61%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 727.
중간체 A16-1(0.1 mmol, 70 mg)을 디클로로메탄 6 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 유기 용매를 감압 하에 제거했다. 혼합물을 메탄올 10 mL에 다시 용해시키고, 4 N NaOH 수용액 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 A16(15 mg, 수율: 30%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 473.
실시예 3의 경로에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
실시예 4:
Figure pct00147
질소 보호 하에, 중간체 a5(0.21 mmol, 100 mg) 및 중간체 a10(0.4 mmol, 94 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.5 mmol, 848 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.02 mmol, 15 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 B1-1(80 mg, 수율: 68%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 558.
화합물 B1-1(80 mg)을 에탄올 6 mL에 용해시키고, 4 N NaOH 수용액 3 mL를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 B1(정량적 수율)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 404.
실시예 4의 경로에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예 5:
Figure pct00150
-50℃에서, 염화시아누르산(cyanuric chloride)(110 mmol, 1.97 g) 및 DIPEA(210 mmol, 2.76 g)를 디클로로메탄 70 mL에 용해시키고, (R)-2-메틸 모르폴린(110 mmol, 1.08 g)을 서서히 적가했다. 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 1 N HCl 수용액 50 mL를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발로 건조시켜 C1-3(2.5 g, 수율: 92%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 249.
질소 보호 하에, C1-3(0.4 mmol, 100 mg), 중간체 a10(0.4 mmol, 95 mg), 탄산칼륨(1.2 mmol, 166 mg) 및 Pd(PPh3)4(0.04 mmol, 46 mg)를 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열했다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 C1-2(80 mg, 수율: 41%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 323.
질소 보호 하에, C1-2(0.25 mmol, 80 mg), 중간체 b2(0.3 mmol, 112 mg), 탄산칼륨(0.75 mmol, 103 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.025 mmol, 18 mg)를 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 C1-1(90 mg, 수율: 68%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 535.
C1-1(0.17 mmol, 90 mg)을 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 유기 용매를 감압 하에 제거했다. 혼합물을 메탄올 5 mL에 다시 용해시키고, 암모니아 2 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 화합물 C1(37 mg, 수율: 53%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 405.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.52 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (s, 4H), 1.34 (s, 3H).
실시예 6:
Figure pct00151
질소 보호 하에, 중간체 a12(0.19 mmol, 60 mg), 중간체 b7(0.37 mmol, 64 mg), 탄산칼륨(0.57 mmol, 78 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.02 mmol, 14 mg)를 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 화합물 B8(24 mg, 수율: 31%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 415.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.24 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 7:
Figure pct00152
실시예 6의 중간체 a12를 중간체 a11로 대체하고, 경로를 참조하여 표제 화합물 A25를 수득했다(17 mg, 수율: 20%), LC-MS: [M+H]+: 415.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 7.08 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.26 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.52 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 8:
Figure pct00153
질소 보호 하에, 중간체 a11(0.31 mmol, 100 mg), 4-Boc-아미노-페닐보론산(0.34 mmol, 81 mg), 탄산칼륨(0.93 mmol, 129 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.06 mmol, 45 mg)를 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 A26-2(124 mg, 수율: 84%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 479.
중간체 A26-2(0.25 mmol, 124 mg)를 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 A26-1을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 379.
빙욕에서, 중간체 A26-1(0.25 mmol) 및 트리에틸아민(1.4 mmol, 135 mg)을 무수 테트라하이드로푸란 10 mL에 용해시키고, 에틸 이소시아네이트(0.29 mmol, 20 mg)를 적가하고, 혼합물을 교반시키고, 1시간 동안 반응시킨 후, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액 20 mL로 켄칭시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 화합물 A26(40 mg, 수율: 36%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 450.
실시예 9:
Figure pct00154
화합물 A18의 합성을 참조하여 화합물 A27을 동시에 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 458.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 5H), 4.28 (s, 1H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 10:
Figure pct00155
질소 보호 하에, 중간체 a4(0.1 mmol, 48 mg) 및 중간체 c3(0.15 mmol, 69 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 3 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.3 mmol, 41 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.01 mmol, 8 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 물 10 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D1-1(77 mg, 수율: 98%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 781.
화합물 D1-1(35 mg)을 디클로로메탄 2 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 그 다음 혼합물을 물(0.5 mL) 및 메탄올(3 mL)의 혼합물에 용해시키고, 수산화나트륨(0.45 mmol, 18 mg)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D1(6 mg, 2-단계 수율: 26%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 527.
실시예 10의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00156
Figure pct00157
실시예 11: D4
Figure pct00158
화합물 D1-1(0.098 mmol, 77 mg)을 디클로로메탄 3 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 D4-1(66 mg, 정량적 수율)을 수득하였다. LC-MS: [M+H]+: 682.
이전 단계에서 얻은 D4-1을 메탄올 5 mL에 용해시키고, 30% 포름알데히드 수용액(0.2 mmol, 20 μL) 및 NaBH3CN(0.3 mmol, 20 mg)을 첨가하고, 아세트산 1 방울을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D4-2(40 mg, 수율: 97%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 695.
화합물 D4-2(40 mg)를 테트라하이드로푸란(1.5 mL)과 메탄올(2 mL)의 혼합물에 용해시키고, 탄산세슘(0.1 mmol, 33 mg)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D4(16 mg, 수율: 93%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 541.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 4.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (d, J = 15.9 Hz, 5H) [Me, CH2], 2.08 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.90 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 12: D3
Figure pct00159
질소 보호 하에, 중간체 a1(1 mmol, 247 mg) 및 중간체 c3(1.7 mmol, 780 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(3 mmol, 414 mg) 및 Pd(PPh3)4(0.1 mmol, 115 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D3-1을 수득하였다. LC-MS: [M+H]+: 545.
질소 보호 하에, 화합물 D3-1(0.11 mmol, 100 mg) 및 중간체 c5(0.22 mmol, 60 mg)를 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 3 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.33 mmol, 45 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.011 mmol, 8 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D3-2(20 mg, 수율: 28%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 657.
화합물 D3-2(0.036 mmol, 24 mg)를 디클로로메탄 2 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D3(8 mg, 수율: 40%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 557.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 4.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.08 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 13: D5
Figure pct00160
질소 보호 하에, 중간체 a1(1 mmol, 247 mg) 및 중간체 c4(1.6 mmol, 734 mg)를 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(3 mmol, 414 mg) 및 Pd(PPh3)4(0.1 mmol, 115 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 물 10 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D5-1(150 mg, 수율: 28%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 545.
질소 보호 하에, 화합물 D5-1(0.18 mmol, 100 mg) 및 중간체 c2(0.26 mmol, 109 mg)를 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.54 mmol, 74 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.018 mmol, 13 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 물 10 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D5-2(110 mg, 수율: 76%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 805.
화합물 D5-2(0.137 mmol, 110 mg)를 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 그 다음 상기 혼합물을 메탄올 5 mL와 테트라하이드로푸란 5 mL의 혼합물에 다시 용해시키고, 탄산세슘(1.37 mmol, 446 mg)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D5(24 mg, 수율: 32%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 551.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 4.22 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 1.87 (s, 4H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 14: D6
Figure pct00161
질소 보호 하에, 중간체 d1(0.15 mmol, 50 mg) 및 중간체 c3(0.17 mmol, 63 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.29 mmol, 41 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.014 mmol, 11 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 물 10 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D6-1(50 mg, 수율: 52%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 642.
화합물 D6-1(0.078 mmol, 50 mg)을 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D6(14 mg, 수율: 34%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 542.
실시예 14의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00162
실시예 15: D8
Figure pct00163
중간체 d1(0.58 mmol, 200 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 DMAP(0.029 mmol, 3.5 mg)를 디클로로메탄 10 mL에 용해시키고, 트리에틸아민(2.9 mmol, 294 mg) 및 아세트산 무수물(261 mg, 4.4 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 30 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 화합물 D8-1(200 mg, 수율: 81%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 429.
질소 보호 하에, 화합물 D8-1(0.16 mmol, 70 mg) 및 중간체 c3(0.32 mmol, 150 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.32 mmol, 44 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.016 mmol, 12 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 물 10 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D8-2(40 mg, 수율: 37%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 684.
화합물 D8-2(0.058 mmol, 40 mg)를 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D8(11 mg, 수율: 33%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 584.
실시예 15의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00164
Figure pct00165
실시예 16: D10
Figure pct00166
중간체 d2(0.27 mmol, 100 mg) 및 탄산세슘(0.69 mmol, 224 mg)을 DMF 10 mL에 용해시키고, 요오드화메틸(0.33 mmol, 47 mg)을 적가하고, 상기 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D10-1(80 mg, 수율: 82%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 363.
질소 보호 하에, 화합물 D10-1(0.21 mmol, 80 mg) 및 중간체 c3(0.42 mmol, 195 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.42 mmol, 59 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.021 mmol, 16 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 물 10 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D10-2(40 mg, 수율: 30%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 674.
화합물 D10-2(0.06 mmol, 40 mg)를 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D10(10 mg, 수율: 29%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 574.
실시예 16의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00167
실시예 17: D11
Figure pct00168
질소 보호 하에, 중간체 c6(1 mmol, 265 mg) 및 중간체 a3(1 mmol, 398 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 12 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(3 mmol, 414 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.1 mmol, 73 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 가열하고, 30분 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 물 10 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D11-1(100 mg, 수율: 20%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 502.
질소 보호 하에, 화합물 D11-1(0.2 mmol, 100 mg) 및 중간체 c3(0.24 mmol, 110 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.6 mmol, 83 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.02 mmol, 16 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 가열하고, 30분 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 물 10 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D11-2(30 mg, 수율: 20%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 799.
화합물 D11-2(0.05 mmol, 40 mg)를 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 상기 혼합물을 메탄올 3 mL 및 테트라하이드로푸란 3 mL의 혼합물에 다시 용해시키고, 탄산세슘(0.3 mmol, 98 mg)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D11(16 mg, 2-단계 수율: 59%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 545.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.76 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.46 (m, 3H), 3.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 18: D15
Figure pct00169
화합물 D10(0.66 mmol, 380 mg)을 메탄올 10 mL에 용해시키고, 30% 포름알데히드 수용액(1.3 mmol, 140 μL) 및 NaBH3CN(1.95 mmol, 122 mg)을 첨가하고, 아세트산 5 방울을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D15(105 mg, 수율: 28%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 588.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (td, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.10 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.16 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.90 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 19: D16
Figure pct00170
중간체 d2(0.28 mmol, 100 mg) 및 탄산세슘(0.83 mmol, 270 mg)을 DMF 12 mL에 용해시키고, 요오드화메틸(0.28 mmol, 40 mg)을 적가하고, 혼합물을 DMF 12 mL에 용해시키고, 요오드화메틸(0.28 mmol, 40 mg)을 적가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 30 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D16-1(50 mg, 수율: 48%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 377.
질소 보호 하에, 화합물 D16-1(0.14 mmol, 50 mg) 및 중간체 c4(0.22 mmol, 102 mg)를 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.22 mmol, 32 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.011 mmol, 8 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 물 15 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D16-2(80 mg, 수율: 85%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 674.
화합물 D16-2(80 mg)를 디클로로메탄 14 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D16(20 mg, 수율: 30%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 574.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 25.9, 11.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.69 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.00 (q, J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 20: D17
Figure pct00171
질소 보호 하에, 중간체 d4(0.14 mmol, 45 mg) 및 중간체 c3(0.25 mmol, 115 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.3 mmol, 41 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.014 mmol, 11 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D17-1(50 mg, 수율: 58%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 626.
화합물 D17-1(50 mg)을 디클로로메탄 2 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D17(31 mg, 수율: 74%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 626.
실시예 20의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00172
실시예 21: D19
Figure pct00173
질소 보호 하에, 중간체 d5(0.31 mmol, 150 mg) 및 중간체 c3(0.60 mmol, 275 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 15 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.9 mmol, 124 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.03 mmol, 25 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 물 10 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D19-1(66 mg, 수율: 28%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 781.
화합물 D19-1(66 mg)을 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 그 다음 혼합물을 테트라하이드로푸란(3 mL)과 메탄올(3 mL)의 혼합물에 다시 용해시키고, 탄산세슘(0.2 mmol, 65 mg)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D19(20 mg, 2-단계 수율: 46%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 527.
실시예 21의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00174
Figure pct00175
실시예 22: D23
Figure pct00176
중간체 d2(0.28 mmol, 100 mg) 및 탄산세슘(0.69 mmol, 225 mg)을 DMF 10 mL에 용해시키고, 요오도에탄(0.33 mmol, 51 mg)을 적가하고, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 30 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D23-1(95 mg, 수율: 87%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 391.
질소 보호 하에, 화합물 D23-1(0.24 mmol, 95 mg) 및 중간체 c3(0.48 mmol, 223 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.48 mmol, 66 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.024 mmol, 18 mg)를 첨가한 다음, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 가열하고, 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 물 15 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D23-2(100 mg, 수율: 61%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 688.
화합물 D23-2(100 mg)를 디클로로메탄 15 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 3 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D23(36 mg, 수율: 44%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 588.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (td, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.07 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 23: A29
Figure pct00177
질소 보호 하에, 중간체 a4(0.41 mmol, 200 mg) 및 중간체 b10(0.49 mmol, 190 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v, 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(1.24 mmol, 170 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.08 mmol, 60 mg)를 첨가하고, 반응물을 90℃로 가열하고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 A29-1(240 mg, 수율: 69%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 700.
화합물 A29-1(0.286 mmol, 200 mg)을 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물(v/v, 1/1) 8 mL에 용해시키고, 탄산세슘(0.86 mmol, 280 mg)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 A29(수율: 42%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 546.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.26 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 12.9, 3.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 2.1 Hz, 6H).
실시예 23의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
실시예 24: A31
Figure pct00181
중간체 a9(0.78 mmol, 425 mg), 탄산세슘(2.35 mmol, 765 mg) 및 3급-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(0.94 mmol, 249 mg)를 반응 플라스크에 첨가하고, DMF 10 mL에 용해시켰다. 반응물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 상기 반응물에 물 40 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 A31-1(380 mg, 수율: 69%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 713.
중간체 A31-1(380 mg)을 디클로로메탄 6 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 상기 반응물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 조 중간체 A31-2를 수득했고, 이를 바로 다음 단계로 진행시켰다. LC-MS: [M+H]+: 613.
빙욕에서, 조 중간체 A31-2 및 40% 아세트알데히드 수용액 10 방울을 메탄올 5 mL에 용해시키고, 빙초산 4 방울을 적가했다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, NaCNBH3(0.82 mmol, 51 mg)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물에 4 M 염화암모늄 수용액 40 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 A31-3을 수득했다, 2-단계 전체 수율: 73%. LC-MS: [M+H]+: 641.
중간체 A31-3(0.125 mmol, 80 mg)을 메탄올과 THF의 혼합물(v/v, 1/1) 8 mL에 용해시키고, 탄산세슘(0.375 mmol, 122 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 A31(45 mg, 수율: 74%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 487.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.92 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (dd, J = 7.1, 3.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 25: A32
Figure pct00182
중간체 a9(0.27 mmol, 140 mg), 탄산세슘(0.81 mmol, 263 mg) 및 3급-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.32 mmol, 90 mg)를 반응 플라스크에 첨가하고, DMF 8 mL에 용해시켰다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 상기 반응물에 물 40 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 A32-1(수율: 55%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 727.
중간체 A32-1(75 mg)을 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 상기 반응물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 조 중간체 A32-2를 수득했고, 이를 바로 다음 단계로 진행시켰다. LC-MS: [M+H]+: 627.
빙욕에서, 조 중간체 A32-2 및 40% 포름알데히드 수용액 1 mL를 메탄올 3 mL에 용해시키고, 빙초산 2 방울을 적가했다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, NaCNBH3(0.5 mmol, 33 mg)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 계속 교반시킨 후, 반응을 중단시켰다. 상기 반응물에 4 M 염화암모늄 수용액 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 중간체 A32-3을 수득했고, 2-단계 전체 수율: 54%. LC-MS: [M+H]+: 641.
중간체 A32-3(0.05 mmol, 33 mg)을 메탄올과 THF의 혼합물(v/v, 1/1) 4 mL에 용해시키고, 탄산세슘(0.2 mmol, 65 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 A32(22 mg, 수율: 91%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 487.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.22 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.85 (d, J = 30.5 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.30 (s, 3H).
실시예 26: A37
Figure pct00183
중간체 a9(0.38 mmol, 210 mg), 탄산세슘(1.16 mmol, 378 mg) 및 3급-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.46 mmol, 129 mg)를 반응 플라스크에 첨가하고, DMF 8 mL에 용해시킨 후, 혼합물을 90℃로 가열하고, 5시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 상기 반응물에 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 A37-1(수율: 41%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 727.
중간체 A37-1(115 mg)을 디클로로메탄 3 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 유기 용매를 감압 하에 제거했다. 상기 반응물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 조 중간체 A37-2를 수득했고, 이를 바로 다음 단계로 진행시켰다. LC-MS: [M+H]+: 627.
빙욕에서, 조 중간체 A37-2 및 40% 포름알데히드 수용액 1 mL를 메탄올 2 mL에 용해시키고, 빙초산 2 방울을 적가했다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, NaCNBH3(0.72 mmol, 45 mg)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음 반응을 중단시켰다. 상기 반응물에 4 M 염화암모늄 수용액 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 중간체 A37-3을 수득했다, 2-단계 전체 수율: 51%. LC-MS: [M+H]+: 641.
중간체 A37-3(0.08 mmol, 50 mg)을 메탄올과 THF의 혼합물(v/v, 1/1) 4 mL에 용해시키고, 탄산세슘(0.23 mmol, 76 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 A37(9 mg, 수율: 22%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 487.
실시예 27: A38
Figure pct00184
중간체 a9(0.12 mmol, 66 mg), 탄산세슘(0.24 mmol, 79 mg) 및 원료 A38-1(0.24 mmol, 50 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, 아세토니트릴 5 mL에 용해시킨 후, 혼합물을 80℃ 이하로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 상기 반응물에 물 40 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 A38-2(80 mg, 수율: 99%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 655.
중간체 A38-2(0.12 mmol, 80 mg)를 메탄올과 THF의 혼합물(v/v, 1/1) 4 mL에 용해시키고, 탄산세슘(0.24 mmol, 79 mg)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 A38(15 mg, 수율: 25%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 501.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.22 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 3H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.96 (dt, J = 50.5, 23.5 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 28: A41
Figure pct00185
질소 보호 하에, 중간체 a4(0.18 mmol, 85 mg) 및 중간체 b18(0.18 mmol, 50 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.53 mmol, 73 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.02 mmol, 15 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 A41-1(77 mg, 수율: 73%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 604.
화합물 A41-1(0.127 mmol, 77 mg)을 반응 플라스크에서 메탄올과 물의 혼합물(v/v, 5/1) 6 mL에 용해시키고, 모노과황산칼륨(옥손, 0.38 mmol, 233 mg)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시켰다. 물 30 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 조 화합물 A41-2(70 mg)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 636.
조 화합물 A41-2(0.03 mmol, 15 mg)를 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물(v/v, 1/1) 3 mL에 용해시키고, 탄산세슘(0.07 mmol, 23 mg)을 첨가하고, 상기 반응물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시키고, 반응을 중단시켰다. 물 20 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 A41(3 mg, 수율: 27%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 482.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.25 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.28 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 29: D24
Figure pct00186
질소 보호 하에, 중간체 d7(0.92 mmol, 330 mg) 및 중간체 c3(1.8 mmol, 845 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 15 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(1.83 mmol, 254 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.09 mmol, 67 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 물 40 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D24-1(400 mg, 수율: 67%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 656.
화합물 D24-1(0.6 mmol, 400 mg)을 디클로로메탄 6 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 반응을 중단시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 30 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D24(수율: 55%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 556.
실시예 29의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00187
Figure pct00188
실시예 30: D26
Figure pct00189
중간체 a1(2.02 mmol, 500 mg) 및 2-니트로-3-아미노-피리딘(2.4 mmol, 337 mg)을 마이크로파 반응 플라스크에 첨가하고, DMA 8 mL에 용해시켰다. 나트륨 3급-부톡사이드(4 mmol, 384 mg)를 첨가한 후, 마이크로파에서 반응물을 100℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 조 중간체 D26-1을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 351.
이전 단계에서 얻은 중간체 D26-1(조질), 환원된 철 분말(12 mmol, 672 mg) 및 염화암모늄(12 mmol, 642 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, 에탄올 22 mL 및 물 4 mL를 첨가하여 용해시켰다. 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 흡인 여과하고, 물 60 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D26-2(2-단계 수율: 91%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 321.
중간체 D26-2(0.65 mmol, 210 mg), 트리에틸아민(3.3 mmol, 331 mg) 및 카보닐 디이미다졸(3.3 mmol, 530 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, 테트라하이드로푸란 10 mL에 용해시켰다. 반응물을 50℃로 가열하고, 10시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 40 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D26-3(200 mg, 수율: 89%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 347.
중간체 D26-3(0.35 mmol, 120 mg)을 옥시염화인 5 mL에 용해시키고, 혼합물을 100℃ 이하로 가열하고, 10시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 혼합물을 빙욕에 두고, 빙수 20 mL를 서서히 첨가하고, 포화 탄산나트륨 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 약 10으로 조정했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D26-4(70 mg, 수율: 55%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 366.
중간체 D26-4(0.16 mmol, 60 mg)를 테트라하이드로푸란 10 mL에 용해시키고, 메틸아민 용액(1 mL, 2.5 M)을 서서히 첨가하고, 반응물을 70℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D26-5(30 mg, 수율: 53%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 360.
질소 보호 하에, 중간체 D26-5(0.083 mmol, 30 mg) 및 중간체 c3(0.15 mmol, 69 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 3 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.17 mmol, 23 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.008 mmol, 7 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 물 10 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D26-6(50 mg, 수율: 67%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 657.
화합물 D26-6(0.076 mmol, 50 mg)을 디클로로메탄 3 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.0 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D26(14 mg, 수율: 34%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 557.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 26.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 33.0, 11.6 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.21 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 31: D27
Figure pct00190
중간체 c6(1 mmol, 265 mg) 및 2-니트로-4-플루오로-아닐린 d2-1(1 mmol, 171 mg)을 마이크로파 반응 플라스크에 첨가하고, DMA 8 mL에 용해시켰다. 나트륨 3급-부톡사이드(2 mmol, 192 mg)를 첨가한 후, 마이크로파에서 반응물을 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D27-1(150 mg, 수율: 39%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 386.
중간체 D27-1(0.39 mmol, 150 mg), 환원된 철 분말(1.95 mmol, 109 mg) 및 염화암모늄(3.9 mmol, 206 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 에탄올 10 mL 및 물 2 mL에 용해시켰다. 상기 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 흡인 여과하고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 조 중간체 D27-2(70 mg)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 356.
중간체 D27-2(0.2 mmol, 70 mg) 및 브로모니트릴(0.4 mmol, 42 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, 메탄올 4 mL 및 물 1 mL에 용해시켰다. 혼합물을 80℃ 이하로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 40 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D27-3(60 mg, 수율: 79%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 381.
중간체 D27-3(0.47 mmol, 180 mg) 및 탄산세슘(1.42 mmol, 462 mg)을 DMF 6 mL에 용해시키고, 요오드화메틸(0.47 mmol, 0.029 mL)을 적가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 20 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D27-4(150 mg, 수율: 81%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 395.
질소 보호 하에, 화합물 D27-4(0.38 mmol, 150 mg) 및 중간체 c3(0.76 mmol, 348 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(1.14 mmol, 157 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.04 mmol, 28 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 15 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D27-5(112 mg, 수율: 43%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 692.
화합물 D27-5(112 mg)를 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D27(30 mg, 수율: 32%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 592.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.76 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.04 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.61 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 32: D28
Figure pct00191
질소 보호 하에, 중간체 d9(4.0 mmol, 1.4 g) 및 중간체 c3(4.0 mmol, 3.7 g)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 50 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(12 mmol, 1.67 g) 및 Pd(dppf)Cl2(0.4 mmol, 296 mg)를 첨가한 다음, 혼합물을 100℃ 이하로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 80 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D28-1(2.4 g, 수율: 93%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 644.
화합물 D28-1(2.4 g)을 디클로로메탄 30 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 탄산나트륨 수용액 80 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D28(수율: 90%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 544.
실시예 42의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
실시예 33: D29
Figure pct00195
빙욕에서, 중간체 d2(0.55 mmol, 200 mg) 및 브롬화구리(0.82 mmol, 184 mg)를 아세토니트릴 10 mL에 용해시켰다. 3급-부틸 니트라이트(0.83 mmol, 85 mg)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 빙욕에서 5시간 동안 계속해서 교반시킨 후, 반응을 중단시켰다. 혼합물을 여과하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D29-1(30 mg, 수율: 13%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 427.
질소 보호 하에, 중간체 D29-1(0.13 mmol, 56 mg) 및 사이클로프로필아민(1.3 mmol, 74 mg)을 에탄올 5 mL에 용해시킨 다음, 혼합물을 80℃ 이하로 가열하고, 10시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D29-2(35 mg, 수율: 67%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 403.
질소 보호 하에, 중간체 D29-2(0.087 mmol, 35 mg) 및 중간체 c3(0.10 mmol, 48 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.26 mmol, 36 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.01 mmol, 13 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 이하로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D29-3(40 mg, 수율: 66%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 682.
화합물 D29-3(40 mg)을 디클로로메탄 6 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D29(23 mg, 수율: 68%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 582.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.34 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 24.4, 11.8 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.62 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 2H).
실시예 34: D30a+D30b
Figure pct00196
중간체 a1(0.81 mmol, 200 mg) 및 5-플루오로벤즈이미다졸(0.88 mmol, 121 mg)을 1,4-다이옥산 6 mL에 용해시키고, 탄산세슘(1.61 mmol, 525 mg)을 첨가했다. 혼합물을 100℃ 이하로 가열하고, 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D30a-1(70 mg, 수율: 25%) 및 D30b-1(100 mg, 수율: 36%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 348.
질소 보호 하에, 중간체 D30a-1(0.2 mmol, 70 mg) 및 중간체 c3(0.24 mmol, 111 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.6 mmol, 84 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.04 mmol, 29 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 이하로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D30a-2(30 mg, 수율: 24%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 645.
화합물 D30a-2(30 mg)를 디클로로메탄 6 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D30a(20 mg, 수율: 79%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 545.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 12.7, 9.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 D30a의 합성 경로를 참조하여 표제 화합물 D30b를 합성했고, 두 번째 단계에서 중간체 D30a-1를 D30b-1로 대체했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.32 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.33 - 3.35 (m, 1H), 3.08 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 34의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00197
실시예 35: D31
Figure pct00198
질소 보호 하에, 중간체 d2(0.55 mmol, 200 mg) 및 디메틸 설파이드(0.72 mmol, 68 mg)를 디클로로에탄 8 mL에 용해시켰다. 혼합물을 60℃ 이하로 가열한 후, 3급-부틸 니트라이트(0.72 mmol, 74 mg)를 디클로로에탄 1 mL에 용해시키고, 혼합물에 서서히 첨가하고, 5시간 동안 계속 교반시켰다. 반응을 중단시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D31-1(210 mg, 수율: 78%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 394.
질소 보호 하에, 중간체 D31-1(0.25 mmol, 100 mg) 및 중간체 c3(0.31 mmol, 140 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 7/1) 8 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.76 mmol, 105 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.05 mmol, 37 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 이하로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D31-2(30 mg, 수율: 18%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 691.
화합물 D31-2(30 mg)를 디클로로메탄 3 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.0 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D31(11 mg, 수율: 47%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 591. HPLC 순도: 94.73%.
실시예 36: D32
Figure pct00199
중간체 d2-3(2.96 mmol, 1.0 g)을 글리콜산 5 g에 용해시키고, 반응물을 140℃로 가열하고, 4시간 동안 교반시켰다. 반응을 중단시키고, 상기 반응물에 포화 탄산나트륨 수용액 30 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D32-1(80 mg, 수율: 7%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 378.
질소 보호 하에, 중간체 D32-1(0.21 mmol, 80 mg) 및 중간체 c3(0.25 mmol, 232 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 7/1) 8 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.63 mmol, 87 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.04 mmol, 31 mg)를 첨가하고, 혼합물을 90℃ 이하로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D32-2(35 mg, 수율: 25%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 675.
화합물 D32-2(25 mg)를 디클로로메탄 3 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.0 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D32(17 mg, 수율: 57%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 575. HPLC 순도: 99.71%.
실시예 37: D33+D34
Figure pct00200
질소 보호 하에, 중간체 D10-1(0.53 mmol, 200 mg) 및 중간체 c9a/c9b 혼합물(1.06 mmol, 432 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(1.59 mmol, 219 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.05 mmol, 39 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 105℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 D33a-1과 D33b-1의 혼합물(200 mg, 수율: 61%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 621.
D33a-1과 D33b-1의 혼합물(0.32 mmol, 200 mg)을 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.0 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 혼합물을 메탄올 3 mL에 용해시키고, 7 M 암모니아 용액 3 mL를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D33-2(130 mg, 수율: 83%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 491.
중간체 D33-2(0.26 mmol, 130 mg), 3급-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.29 mmol, 81 mg) 및 탄산세슘(0.80 mmol, 259 mg)을 DMF 5 mL에 용해시키고, 혼합물을 80℃ 이하로 가열한 후, 1시간 동안 반응시키고, 상기 반응물에 3급-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.29 mmol, 81 mg)를 다시 첨가하고, 5시간 동안 계속 교반시켰다. 반응을 중단시키고, 물 40 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 D33-3과 D34-1의 혼합물(150 mg, 수율: 86%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 674.
D33-3과 D34-1의 혼합물(0.148 mmol, 100 mg)을 디클로로메탄 3 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.0 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D33(15 mg, 수율: 18%), 및 표제 화합물 D34(60 mg, 수율: 71%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 574.
D33: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.76 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.43 - 3.24 (m, 3H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.85 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
D34: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.11 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 21.6, 10.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.00 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 38: D35
Figure pct00201
질소 보호 하에, 중간체 D10-1(0.39 mmol, 150 mg) 및 중간체 a6(0.48 mmol, 106 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.80 mmol, 110 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.04 mmol, 30 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 105℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D35-1(150 mg, 수율: 86%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 437.
중간체 D35-1(0.34 mmol, 150 mg), 3급-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.52 mmol, 145 mg) 및 탄산세슘(0.68 mmol, 221 mg)을 아세토니트릴 10 mL에 용해시키고, 혼합물을 80℃ 이하로 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 후, 상기 반응물에 3급-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.52 mmol, 145 mg)를 다시 첨가하고, 5시간 동안 계속 교반시켰다. 반응을 중단시키고, 물 40 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D35-2(30 mg, 수율: 15%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 619.
화합물 D35-2(0.048 mmol, 30 mg)를 디클로로메탄 2 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 10 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D35(7 mg, 수율: 28%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 - 8.75 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 14.7, 7.0 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 38.4 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 39: D36
Figure pct00202
질소 보호 하에, 중간체 D10-1(0.27 mmol, 100 mg) 및 중간체 c10(0.35 mmol, 140 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.53 mmol, 73 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.03 mmol, 20 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 110℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D36-1(120 mg, 수율: 72%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 619.
화합물 D36-1(0.19 mmol, 120 mg)을 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D36(74 mg, 수율: 76%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.72 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (td, J = 13.3, 10.5, 6.8 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 40: D37
Figure pct00203
중간체 d1(0.35 mmol, 120 mg) 및 트리에틸아민(1.75 mmol, 177 mg)을 디클로로메탄 8 mL에 용해시키고, 에틸 이소시아네이트(1.75 mmol, 124 mg)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 반응시키고, 반응을 중단시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D37-1(120 mg, 수율: 83%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 416.
질소 보호 하에, 중간체 D37-1(0.22 mmol, 90 mg) 및 중간체 c3(0.66 mmol, 298 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v, 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.44 mmol, 61 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.02 mmol, 16 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 120℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D37-2(100 mg, 수율: 64%)를 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 713.
화합물 D37-2(0.14 mmol, 100 mg)를 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D37(48 mg, 수율: 56%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 613.
실시예 41: D39
Figure pct00204
질소 보호 하에, 중간체 D10-1(0.26 mmol, 100 mg) 및 중간체 c11(0.48 mmol, 226 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v, 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.53 mmol, 73 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.03 mmol, 19 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 110℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, TLC 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D39-1(100 mg, 수율: 56%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 688.
화합물 D39-1(0.14 mmol, 100 mg)을 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D39(17 mg, 수율: 21%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 588.
실시예 41의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00205
실시예 42: D41+D42
Figure pct00206
중간체 D33-2(0.61 mmol, 300 mg), (클로로메틸)(메틸)설판(1.83 mmol, 176 mg) 및 탄산세슘(1.83 mmol, 596 mg)을 DMF 10 mL에 용해시키고, 혼합물을 80℃ 이하로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 물 40 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 D41-1과 D42-1의 혼합물(170 mg, 전체 수율: 51%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 551.
D41-1과 D42-1의 혼합물(0.148 mmol, 100 mg)을 메탄올과 물의 혼합물(v/v, 5/1) 12 mL에 용해시키고, 모노과황산칼륨(옥손, 0.93 mmol, 569 mg)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 포화 티오황산나트륨 용액 30 mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D41(20 mg, 수율: 23%) 및 표제 화합물 D42(40 mg, 수율: 47%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 583.
실시예 42의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00207
Figure pct00208
여기서: D43-2의 합성을 다음과 같았다:
Figure pct00209
질소 보호 하에, 중간체 d7(0.28 mmol, 100 mg) 및 중간체 c9a/c9b 혼합물(0.56 mmol, 227 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v, 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(0.84 mmol, 116 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.03 mmol, 20 mg)를 첨가하고, 마이크로파에서 혼합물을 105℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 D43a-1과 D43b-1의 혼합물(300 mg, 수율: 89%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 603.
D43a-1과 D43b-1의 혼합물(0.5 mmol, 300 mg)을 디클로로메탄 8 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.0 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 혼합물을 메탄올 4 mL에 다시 용해시키고, 7 M 암모니아 용액 3 mL를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D43-2(220 mg, 수율: 93%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 473.
실시예 43: D48
Figure pct00210
질소 보호 하에, 중간체 e1(1.39 mmol, 340 mg) 및 중간체 c3(1.53 mmol, 703 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v: 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산나트륨(4.17 mmol, 442 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.14 mmol, 103 mg)를 첨가하고, 혼합물을 110℃ 이하로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D48-1(450 mg, 수율: 60%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 543.
중간체 D48-1(0.83 mmol, 450 mg) 및 2-니트로-아닐린(0.99 mmol, 138 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, DMA 8 mL에 용해시켰다. 나트륨 3급-부톡사이드(1.66 mmol, 159 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 100℃ 이하로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 조 중간체 D48-2를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 644.
중간체 D48-2(500 mg, 조질), 환원된 철 분말(3.89 mmol, 218 mg) 및 염화암모늄(7.8 mmol, 413 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, 에탄올 30 mL 및 물 5 mL에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 흡인 여과하고, 물 100 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D48-3(260 mg, 2-단계 수율: 52%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 614.
중간체 D48-3(0.42 mmol, 260 mg)을 피리딘 8 mL에 용해시키고, 메틸 이소티오시아네이트(0.5 mmol, 37 mg)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EDCI(0.63 mmol, 120 mg)를 첨가하고, 혼합물을 90℃ 이하로 계속 가열하고, 4시간 동안 계속해서 교반시킨 다음, 반응을 중단시켰다. 상기 반응물에 물 50 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D48-4(130 mg, 수율: 48%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 653.
중간체 D48-4(0.38 mmol, 250 mg)를 디클로로메탄 8 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.0 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D48-5(130 mg, 수율: 62%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 553.
화합물 D48-5를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D48을 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (q, J = 5.7, 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.60 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 1.35 (dd, J = 5.9, 4.8 Hz, 1H).
실시예 44: D49
Figure pct00211
질소 보호 하에, 중간체 D48-1(0.35 mmol, 190 mg) 및 중간체 d9-1(0.52 mmol, 137 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v, 9/1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(1.05 mmol, 145 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.04 mmol, 23 mg)를 첨가하고, 혼합물을 110℃ 이하로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D49-1(200 mg, 수율: 89%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 641.
중간체 D49-1(0.31 mmol, 200 mg)을 디클로로메탄 6 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.0 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피로 분리하여 화합물 D49-2(100 mg, 수율: 60%)를 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 541.
화합물 D49-2를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D49를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.20 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 1.93 (m, 5H), 1.60 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 1H).
실시예 45: D50
Figure pct00212
질소 보호 하에, 중간체 a1(1.0 mmol, 247 mg) 및 중간체 a13(1.0 mmol, 415 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v, 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산나트륨(3 mmol, 318 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.1 mmol, 73 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 이하로 가열하고, 10시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D50-1(124 mg, 수율: 25%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 501.
질소 보호 하에, 중간체 D50-1(0.64 mmol, 320 mg) 및 중간체 c9a와 c9b의 혼합물(1.28 mmol, 520 mg)을 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(v/v, 9/1) 10 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(1.9 mmol, 265 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(0.06 mmol, 47 mg)를 첨가하고, 혼합물을 110℃ 이하로 가열하고, 5시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 D50a-2와 D50b-2의 혼합물(수율: 99%)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+: 745.
D50a-2와 D50b-2의 혼합물(0.71 mmol, 530 mg)을 디클로로메탄 12 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 4.0 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 혼합물을 메탄올 10 mL에 다시 용해시키고, 7 M 암모니아 용액 5 mL를 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D50-3(400 mg, 수율: 91%)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 615.
중간체 D50-3(0.16 mmol, 100 mg) 및 원료 D50-4(0.33 mmol, 71 mg)를 반응 플라스크에 첨가하고, DMF 5 mL에 용해시켰다. 탄산세슘(0.49 mmol, 159 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 D50-5(60 mg, 수율: 47%)를 수득했다, LC-MS: [M+H-tBu]+: 810.
중간체 D50-5(55 mg)를 디클로로메탄 3 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 상기 혼합물을 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물(v/v, 1/1) 3 mL에 다시 용해시키고, 탄산세슘(0.3 mmol, 93 mg)을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 이하로 가열하고, 2시간 동안 교반시킨 다음, 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 정제용 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 D50(11 mg, 수율: 30%; 미량의 이성질체 포함)을 수득했다, LC-MS: [M+H]+: 556. HPLC 순도: 93.2%.
실시예 45의 경로를 참조하여 하기 화합물을 합성했다:
Figure pct00213
실시예 46: ATR 키나제 활성 검정:
p53(Eurofins, 제품 번호: 14-952)에서 유래된 비오틴화된(biotinylated) 단백질을 ATR 키나제로 인산화시켰다. 인산화된 단백질의 양은 이 검정에서 시간 분해 형광(time-resolved fluorescence)에 의해 결정되었다. 인산화된 단백질의 양은 항-p53-포스포-(세린 15)-K-특이적 항체(Cisbio, 제품 번호: 61GSTDLA) 및 d2 표지된 항-GST 항체(Cisbio, 제품 번호 61P08KAE)에 의해 검출되었다. 실험 전에, 다음 작업 용액을 필요에 따라 준비했다: 1Х반응 완충액(20 mM HEPES PH 8.0, 1% 글리세롤, 0.01% Brij-35), 희석 완충액(20 mM HEPES PH 8.0, 1% 글리세롤, 0.01% Brij-35, 5 mM DTT 및 1% BSA), 정지 용액(20 mM HEPES PH 8.0, 1% 글리세롤, 0.01% Brij-35, 250 mM EDTA), 검출 완충액(50 mM HEPES pH 7.0, 150 mM NaCl, 267 mM KF, 0.1% 나트륨 콜레이트, 0.01% 트윈-20, 0.0125% 아지드화나트륨). 상기 사용된 시약은 제조사가 언급된 것을 제외하고는, Sigma 또는 Invitrogen에서 구입한 것이다.
작업은 다음과 같다:
화합물 용액의 4Х 구배 희석액을 1Х 반응 완충액으로 제조하여 상이한 농도의 9개의 화합물 용액을 수득하고, 화합물 용액의 4Х 구배 희석액 2.5 μL를 384-웰 분석 플레이트(784075, Greiner)에 첨가했다. 4Х p53 기질 작업 용액(40 nM)은 1Х 반응 완충액으로 제조되었고, 4Х p53 기질 작업 용액 2.5 μL를 384-웰 분석 플레이트에 첨가했다. 4Х ATR/ATRIP 작업 용액(12.8 ng/μL)을 희석 완충액으로 제조하고, 4Х pATR/ATRIP 작업 용액 2.5 μL를 384-웰 분석 플레이트에 첨가했다. 4ХATP 작업 용액(2 mM)은 탈이온수로 제조되었고, 4Х ATP 작업 용액 2.5 μL를 384-웰 분석 플레이트에 첨가하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션했다. 5 μL 정지 용액을 384 분석 플레이트에 첨가했다. 마지막으로, 시험 혼합물(0.084 ng/μL 항-포스포-p53(ser15)-K 및 5 ng/μL 항-GST-d2) 5 μL를 384웰 분석 플레이트에 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하고, 형광 신호를 ENVISION(Perkinelmer) 기기로 검출했다(여기 파장: 320 nm, 방출 파장: 665 nm 및 615 nm). 각 웰의 억제율은 각 홀(hole)의 형광 강도 값에 의해 계산되었다: ER(방출 비율(Emission Ratio)) = (665 nm에서의 형광 강도/615 nm에서의 형광 강도); 억제율 = (ER 양성-ER 시험 화합물)/(ER 양성-ER 음성) x 100%, 화합물의 IC50 값은 표준 파라미터 피팅 소프트웨어(GraphPad Prism 6.0)에 의해 계산되었다.
실시예의 키나제 억제 활성:
Figure pct00214
Figure pct00215
실시예 47: 시험관내 세포 증식 억제 검정
종양 세포주 TOV21G(난소암) 및 MV4-11(백혈병)에서 시험관내 세포 활성에 대한 화합물의 효과를 검출함으로써, 세포 증식을 억제하는 화합물의 효과를 이 검정에서 연구하였다.
TOV21G 세포 및 MV4-11 세포는 ATCC(American Type Culture Collection)에서 구입했다.
TOV21G 세포를 MCDB105/M199 배지(15% FBS 함유)에서 배양하고, 세포 컨플루언스(cell confluence)가 85% 이상에 도달할 때 시험에 사용하였다. 96-웰 배양 플레이트의 각 웰에 약 1000개의 세포를 접종하고, 24시간 동안 배양하고, 삼중으로 시험하고자 하는 화합물 용액의 농도를 다르게(0 내지 10μM) 처리하였다. 블랭크 웰(배지만 포함) 및 대조군 웰(시딩된 세포는 약물로 처리되지 않음)이 설정되었다. 세포를 120시간 동안 배양하고, Cell Titer-Glo 용액(Promega, #G7573) 40 μL를 각 웰에 첨가하고, 암실에서 20분 동안 진탕하면서 인큐베이션하고, 용액 100 μL를 각 웰에서 96-웰 백색 플레이트(Corning, #3917)로 옮기고, 발광 값은 Biotek Synergy H1 다기능 마이크로플레이트 판독기(multifunctional microplate reader)로 판독했다.
억제율(%) = 100% × (대조군 웰 - 시험 웰) / (대조군 웰 - 블랭크 웰)
증식 시험 결과는 시험 화합물이 연구된 인간 종양 세포에서 효과적임을 보여주었고, 이는 IC50 값(IC50은 최대 효과의 50%에서 억제 농도임)에 의해 반영되었다.
CellTiter-Glo 발광 방법의 세포 활성 시험 결과:
Figure pct00216
Figure pct00217
실시예 48: 화합물의 시험관내 간 마이크로솜 안정성 검정:
간 마이크로솜에서 본 발명의 화합물의 안정성에 대한 실험을 수행하였다. 시험하고자 하는 화합물(최종 농도: 2.0 nM)을 NADPH의 존재 또는 부재 하에 인간/마우스 간 마이크로솜과 함께 공동 인큐베이션하고, 인큐베이션 상청액에서 화합물의 농도를 60분 이내에 검출하였다. 대표적인 화합물의 결과는 다음과 같다:
Figure pct00218
실시예 49: 화합물의 생체 내 약동학 검정:
화합물의 생체 내 약동학을 연구하였다.
실험 방법:
수컷 ICR 마우스(각 그룹에서 3마리)는 10 mg/kg의 용량으로 위관영양법(gavage)에 의해 경구 투여되었다. 투여 전(0시간) 및 투여 후(0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간)에 혈장 샘플을 수집하고, 수집된 샘플을 LC/MS로 분석하고, 데이터를 수집하였다. 수집된 분석 데이터는 Analyst v1.6.2(AB Applied Biosystems Company, USA)에 의해 관련 약동학적 파라미터를 계산하는 데 사용되었다.
대표적인 화합물의 결과는 다음과 같다:
Figure pct00219
상기는 특정 바람직한 구현예와 관련하여 본 발명을 추가로 상세히 설명한 것이고, 본 발명의 특정 구현예는 이 설명으로 제한되지 않는다. 본 개시내용은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 단순 추론 및 대체를 통해 실시될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.

Claims (26)

  1. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 A]
    Figure pct00220

    상기 화학식 A에서,
    X는 CR5 또는 N이고; Y는 CR6 또는 N이며; 이때 X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
    Z는 CR# 또는 N이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R#은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R1 및 R2, R3 및 R4는 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌을 형성하고;
    R5 및 R6은 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Z가 CR#일 때, R# 및 R1은 이들이 부착된 원자들과 함께 C3-5 사이클로알킬 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    환 A는 C6-10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    환 B는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    Ra는 H, 할로겐, -CN, -L-NRR', -L-OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR', -NRC(O)NRR', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -L-S(O)pR*, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-C3-7 사이클로알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되고;
    이때 L은 결합, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고; p=1 또는 2이고;
    R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR', -L'-OR, -L'-C3-7 사이클로알킬 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -O-C1-6 알킬렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는 H, 할로겐, -CN, -L-OR, -L-C1-6 알킬, -L-C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR' 및 -NRC(O)NRR'로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되고;
    R**은 H, 할로겐, -CN, -C(=O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 독립적으로 선택되고;
    R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    m=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00221

    상기 화학식 I에서,
    X는 CH 또는 N이고; Y는 CH 또는 N이며; 이때 X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R1 및 R2, R3 및 R4는 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌을 형성하고;
    환 A는 C6-10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    환 B는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    Ra는 H, 할로겐, -CN, -L-NRR', -L-OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR', -NRC(O)NRR', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -L-S(O)pR*, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-C3-7 사이클로알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며;
    이때 L은 결합, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고; p=1 또는 2이고;
    R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR', -L'-OR, -L'-C3-7 사이클로알킬 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -O-C1-6 알킬렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OC(O)R', -NRC(O)R', -OC(O)NRR' 및 -NRC(O)NRR'로부터 독립적으로 선택되고;
    R**은 H, 할로겐, -CN, -C(=O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 독립적으로 선택되고;
    R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    m=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 C1-6 알킬이고, 대안적으로(R)-C1-6 알킬이고, 보다 대안적으로(R)-메틸인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 하기 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00222
    및
    Figure pct00223
    ;
    보다 대안적으로, 환 A는 하기 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00224
    및
    Figure pct00225
    ;
    보다 대안적으로, 환 A는
    Figure pct00226
    이고;
    이때
    Figure pct00227
    는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, Ra1 내지 Ra11은 제1항의 Ra와 동일한 정의를 갖는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환 B는 바이사이클릭 9원 내지 10원 헤테로아릴이고; 대안적으로, 환 B는 하기 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00228
    및
    Figure pct00229
    , 이때
    Figure pct00230
    는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, Z1 내지 Z12 중 0, 1, 2, 또는 3개는, 화학이 허용하는 한, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이고; Z1 내지 Z12 각각은 선택적으로 산화되어 =O 그룹을 보유하고; 대안적으로, Z1 내지 Z12 중 적어도 하나는, 화학이 허용하는 한, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이고; Z1 내지 Z12는 선택적으로 산화되어 =O 그룹을 보유하고;
    대안적으로, Z1 내지 Z12 중 0, 1, 2, 또는 3개는 N 원자이고; 대안적으로, Z1 내지 Z12 중 적어도 하나는 N 원자이고; 대안적으로, Z1 내지 Z3은 최대 1개의 N 원자를 함유하고; 대안적으로, Z4 내지 Z6은 최대 2개의 N 원자를 함유하고; 대안적으로, Z4는 N 원자이고;
    보다 대안적으로, 환 B는 하기 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00231
    Figure pct00232
    및
    Figure pct00233
    ;
    보다 대안적으로, 환 B는
    Figure pct00234
    및
    Figure pct00235
    로부터 선택되고;
    더 대안적으로, 환 B는
    Figure pct00236
    인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H, 할로겐, -L-NRR', -L-OR, -NRC(O)NRR', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -L-S(O)pR*, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-C3-7 사이클로알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR' 및 -NRC(O)R'로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며, 대안적으로, Rb는 H, 할로겐, -CN, -L-OR, -L-C1-6 알킬, -L-C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -NRR' 및 -NRC(O)R'로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00237

    상기 화학식 II에서, Y, 환 A, 환 B, Rb 및 n은 제1항 내지 제7항에 정의된 바와 같고;
    대안적으로,
    환 A는
    Figure pct00238
    및
    Figure pct00239
    로부터 선택되고;
    Ra1은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 H 또는 메틸이고;
    Ra2는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 메틸 또는 이소프로필이고;
    Ra3은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 H 또는 메틸이고;
    Ra4는 H 및 S(O)pR*로부터 선택되고; 이때 p=1 또는 2이고, R*은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 H 또는 -SO2Me이고;
    Ra9는 H 및 -NRC(O)NRR'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로 H 또는 -NH2C(O)NH2Et이고;
    Ra10은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고; 대안적으로 CF2H 또는 C1-6 알콕시이며;
    Ra11은 H 및 -NRR'로부터 선택되고; 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 H이고;
    환 B는
    Figure pct00240
    및
    Figure pct00241
    로부터 선택되고;
    Rb는 H, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 메틸, 할로겐 또는 메틸아미노이고;
    n=0, 1, 2, 3 또는 4이고; 대안적으로, n=0, 1 또는 2이다.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00242

    상기 화학식 III에서, Y, 환 A, Ra 및 m은 제1항 내지 제7항에 정의된 바와 같고;
    대안적으로,
    환 A는
    Figure pct00243
    이고;
    Ra1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 메틸이며;
    Ra2는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 메틸 또는 이소프로필이며;
    Ra3은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 메틸이다.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00244

    상기 화학식 IV에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    환 A는
    Figure pct00245
    및
    Figure pct00246
    로부터 선택되고;
    Ra1은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 H 또는 메틸이며;
    Ra2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L-NRR', -L-OR, -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -L-S(O)pR*로부터 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며; 이때 L은 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, p=1 또는 2이고, R*은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 선택되고; R**은 H, 할로겐, -OR, -C(O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, Ra2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L-NRR', -L-OR 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 L은 결합 또는 C1-6 알킬렌이고, R 또는 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로 메틸, 이소프로필, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2CH2NMe2, 아제티딘-3-일메틸, 옥세탄-3-일메틸, 피란-4-일, 테트라하이드로피롤릴 또는 피페리디닐이고;
    Ra3은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 H, 메틸, CF3이고;
    Ra4는 C1-6 알킬, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-S(O)pR* 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며; 이때, p=1 또는 2이고, L은 결합, -NR-, -C(O)- 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR', -L'-OR 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; R**은 H, -CN, -NRR', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -S(O)p-C1-6 알킬 및 -S(O)p-C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이때 p=1 또는 2이고;
    대안적으로, Ra4는 -S(O)pR*이고, 이때 p=1 또는 2이고, R*은 C1-6 알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬 및 -L'-NRR'로부터 선택되고, 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; 대안적으로 -SO2N(Me)2, -SO2Me, -SO2iPr 또는 -SO2-피페리딘-4-일이고;
    Ra5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고; 대안적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 메틸, 메톡시, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸이고;
    Ra6은 H이고;
    Ra7은 H이고;
    Ra8은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬이고; 대안적으로 Me이고;
    Ra10은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
    Ra11은 H이고;
    Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', 및 -C(O)R로부터 선택되고; 대안적으로 H, 할로겐, 메톡시 또는 -CH2-아제티딘-3-일이고;
    n=0, 1, 2 또는 3이다.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00247

    상기 화학식 IV에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    환 A는
    Figure pct00248
    및
    Figure pct00249
    로부터 선택되고; 대안적으로
    Figure pct00250
    또는
    Figure pct00251
    이고;
    Ra1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 메틸이고;
    Ra2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L-NRR', -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, 및 -L-S(O)pR*로부터 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며, 이때 L은 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, p=1 또는 2이고, R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; R**은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -S(O)p-C1-6 알킬 및 -S(O)p-C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이때 p=1 또는 2이고;
    대안적으로, Ra2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 대안적으로 메틸, 이소프로필, -CH2CH2CH2NMe2, 피란-4-일, 테트라하이드로피롤릴 또는 피페리디닐이고;
    Ra3은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 메틸 또는 CF3이고;
    Ra4는 C1-6 알킬, -L-S(=O)(=NR)R*, -L-S(O)pR* 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며; 이때 p=1 또는 2이고, L은 결합, -NR-, -C(O)- 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR', -L'-OR 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; R**은 -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -S(O)p-C1-6 알킬 및 -S(O)p-C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이때 p=1 또는 2이고;
    대안적으로, Ra4는 -S(O)pR*이고, 이때 p=1 또는 2이고, R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -L'-NRR'로부터 선택되고, 이때 L'는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 -NH-C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; 대안적으로 -SO2N(Me)2, -SO2Me, -SO2iPr 또는 -SO2-피페리딘-4-일이고;
    Ra5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고; 대안적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되며; 대안적으로 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;
    Ra10은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 -CN으로 선택적으로 치환되며;
    Ra11은 H이고;
    Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', 및 -C(O)R로부터 선택되고; 대안적으로 H, 할로겐, 메톡시 또는 -CH2-아제티딘-3-일이고;
    n=0, 1, 2 또는 3이다.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00252

    상기 화학식 V에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Ra1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    Ra2는 -L-S(O)pR*, -L-S(=O)(=NR)R*, C1-6 알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 R** 그룹으로 선택적으로 치환되며;
    Ra3은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    환 B는
    Figure pct00253
    Figure pct00254
    또는
    Figure pct00255
    이고;
    Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR' 및 -NRC(O)R'로부터 선택되고;
    n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p=1 또는 2이고;
    R*은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    L은 결합, -O-, -S-, -NR-, -C(O)- 또는 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
    R**은 H, 할로겐, -CN, -C(=O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 독립적으로 선택되고;
    R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00256

    상기 화학식 V에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Ra1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 메틸이며;
    Ra2는 C1-6 알킬 및 -L-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 대안적으로 메틸 또는 피페리디닐이며;
    Ra3은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이며;
    환 B는
    Figure pct00257
    Figure pct00258
    및
    Figure pct00259
    로부터 선택되고;
    Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR' 및 -NRC(O)R'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
    n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 대안적으로, n=0, 1 또는 2이다.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00260

    상기 화학식 VI에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Ra4는 R** 그룹으로 선택적으로 치환된 -L-S(O)2R*이고; 이때 L은 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R*은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-NRR' 및 -L'-4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이때 L'는 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, R 및 R'는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; R**은 H, -CN, C(=O)R, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -S(O)p-C1-6 알킬, -S(O)p-C1-6 할로알킬 및 -NRR'로부터 선택되고, 이때 p=1 또는 2이고;
    대안적으로, Ra4는 -S(O)2R*이고, 이때 R*은 C1-6 알킬, -L'-NRR' 및 4원 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; L'는 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고; 대안적으로 -SO2N(Me)2, -SO2Me, -SO2iPr 또는 -SO2-피페리딘-4-일이고;
    Ra5는 메틸, 메톡시, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    환 B는
    Figure pct00261
    Figure pct00262
    및
    Figure pct00263
    로부터 선택되고;
    Rb는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR' 및 -NRC(O)R'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 대안적으로, n=0, 1 또는 2이다.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00264

    상기 화학식 VII에서,
    환 C는 C3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 Ra12로 치환되고(대안적으로 Ra12로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 대안적으로 Ra12로 치환된 N 원자(들)를 함유한 5원 내지 6원 헤테로사이클릴);
    Ra1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시(대안적으로 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시)이고;
    Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸)이고;
    Ra12는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R5는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    Z1은 N 또는 CRb1이고;
    Z2는 N 또는 CRb2이고;
    Z3은 N 또는 CRb3이고;
    Z4는 NRb4 또는 C(Rb4)2이고;
    Z5는 N 또는 CRb5이고;
    Z6은 N 또는 CRb6이고;
    Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb6은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고(대안적으로 H, 할로겐 및 메톡시로부터 선택되고);
    대안적으로,
    Ra1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
    Rb2는 H 또는 할로겐이고(대안적으로 H 또는 F이고);
    Rb3은 대안적으로 H이고;
    대안적으로,
    Ra1 및 Ra3 중 적어도 하나는 C1-6 할로알킬이다.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00265

    상기 화학식 VIII에서,
    환 C는
    Figure pct00266
    이고, 이때 분자의 나머지 부분과의 부착점은 *로 표시된 위치들 중 하나에 있고;
    Ra1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
    Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
    Ra12는 H 또는 C1-6 알킬이고(대안적으로 H 또는 메틸이고);
    R5는 H 또는 할로겐이고(대안적으로 H 또는 F이고);
    환 B는
    Figure pct00267
    및
    Figure pct00268
    로부터 선택되고;
    Rb는 H, 메톡시 또는 할로겐이고(대안적으로 H 또는 할로겐이고);
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    대안적으로,
    Ra1 및 Ra3 중 적어도 하나는 C1-6 할로알킬이다.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 IX의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 IX]
    Figure pct00269

    상기 화학식 IX에서,
    환 C는 C3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 Ra12로 치환되고(대안적으로 Ra12로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 대안적으로 Ra12로 치환된 N 원자(들)를 함유한 5원 내지 6원 헤테로사이클릴);
    Ra1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    Ra12는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R5는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    Z7은 N 또는 CRb7이고;
    Z8은 N 또는 CRb8이고;
    Z9는 N 또는 CRb9이고;
    Z10은 N 또는 CRb10이고;
    Z11은 N 또는 CRb11이고;
    Z12는 N 또는 CRb12이고;
    이때,
    Rb7은 H, -L-OR, -L-C1-6 알킬, -L-C3-7 사이클로알킬, -NRR', -NRC(O)R' 또는 -NRC(O)NRR'이고;
    Rb8, Rb9, Rb10, Rb11 및 Rb12는 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고(대안적으로 H, 할로겐, -CN 및 메톡시로부터 선택되고);
    L은 결합, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  18. 제17항에 있어서, Z7은 N 또는 CRb7이고;
    이때,
    Rb7은 -NRR', -NRC(O)R' 또는 -NRC(O)NRR'로부터 선택되고;
    이때, R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 X의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 X]
    Figure pct00270

    상기 화학식 X에서,
    환 C는
    Figure pct00271
    이고, 이때 분자의 나머지 부분과의 부착점은 *로 표시된 위치들 중 하나에 있고;
    Ra1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
    Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
    Ra12는 H 또는 C1-6 알킬이고(대안적으로 H 또는 메틸이고);
    R5는 H이고;
    Rb7은 -NRR', -SR, -NRC(O)R' 또는 -NRC(O)NRR'로부터 선택되고; 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고(대안적으로, Rb7은 NH2, NHMe, NHEt, NHC(O)Me 또는 NHC(O)Et로부터 선택되고);
    Rb는 H 또는 할로겐이다(대안적으로 H 또는 F이다).
  20. 제1항에 있어서, 화학식 XI의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
    [화학식 XI]
    Figure pct00272

    상기 화학식 XI에서,
    환 C는 C3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 Ra12로 치환되며(대안적으로 Ra12로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 대안적으로 Ra12로 치환된 N 원자(들)를 함유한 5원 내지 6원 헤테로사이클릴);
    Ra1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
    Ra3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이고);
    Ra12는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 H 또는 메틸이고);
    R5는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고(대안적으로 H 또는 F이고);
    환 B는
    Figure pct00273
    또는
    Figure pct00274
    로부터 선택되고;
    Rb는 H, 할로겐, -CN, -L-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -NRR', -NRC(O)R' 및 -NRC(O)NRR'로부터 선택되고, 이때 R 및 R'는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  21. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체; 및
    약제학적으로 허용되는 부형제;를 포함하고,
    대안적으로, 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. ATR 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체의 용도.
  24. 피험자(subject)에서 ATR 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 피험자에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 또는 제22항에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. ATR 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 또는 제22항에 기재된 약제학적 조성물.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ATR 키나제에 의해 매개되는 질병은 증식성 질병(예를 들어 암), 특히 고형 종양(예를 들어 암종 및 육종), 백혈병 및 림프종, 특히 유방암, 결장직장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함), 전립선암 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장관암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병[급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL) 및 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML) 포함], 다발성 골수종 및 림프종을 포함하는 것인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 조성물.
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