CN106714804A - 用于预测dlbcl对用btk抑制剂进行的治疗的响应的生物标志 - Google Patents

用于预测dlbcl对用btk抑制剂进行的治疗的响应的生物标志 Download PDF

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Abstract

本文公开用于使用生物标志或生物标志基因(例如EP300、MLL2、BCL‑2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5、CARD11、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1、HDAC9、CD79B、MYD88和ROS1)或生物标志基因表达水平来将患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的患者分级以进行治疗，以及向所选患者施用TEC抑制剂的方法、***、组合物、阵列和试剂盒。本文也公开用于使用生物标志、生物标志基因或生物标志基因表达水平来在治疗诸如DLBCL或FL的血液恶性肿瘤期间监测患者或使以TEC抑制剂进行的治疗方案最优化的方法、***、组合物、阵列和试剂盒。

Description

用于预测DLBCL对用BTK抑制剂进行的治疗的响应的生物标志
发明背景
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)，作为非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，是一种在除T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号传导酶。Btk在使细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内应答关联的B细胞信号传导途径中起主要作用。
在美国，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最普遍类型的侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)。DLBCL的ABC亚型(ABC-DLBCL)占总DLBCL诊断的大约30％。尽管大多数DLBCL患者显示对初始治疗的响应，但约三分之一的患者患有难治性疾病或在标准疗法之后经历复发。B细胞受体(BCR)信号传导是包括DLBCL的各种B细胞恶性肿瘤中的重要生长和存活途径。
发明概述
在某些实施方案中，本文公开一种用于选择患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体以供用依鲁替尼(ibrutinib)治疗的方法，其包括：(a)确定在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰；以及(b)如果在所述一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中不存在修饰，那么向所述个体施用治疗有效量的依鲁替尼。在某些实施方案中，本文也公开一种监测接受依鲁替尼以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的方法，其包括：(a)确定在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰；以及(b)如果所述个体在所述一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中具有修饰，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性或可能变得对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，本文进一步公开一种使接受依鲁替尼以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体的疗法最优化的方法，其包括：(a)确定在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰；以及(b)基于在所述一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰来改进、中断或继续所述治疗。在一些实施方案中，方法进一步包括确定在两种或更多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰。在一些实施方案中，一种或多种生物标志基因选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1和TSC2。在一些实施方案中，一种或多种生物标志基因选自MLL2、RB1、TSC2及其组合，并且DLBCL是ABC-DLBCL。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、***、缺失、DNA重排、拷贝数改变或其组合。在一些实施方案中，EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11包含各基因中的一个或多个修饰。在一些实施方案中，与EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11基因相关的修饰导致EP300、MLL2、BCL2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11蛋白中的修饰。在一些实施方案中，与BCL-2基因相关的修饰导致BCL-2蛋白中的修饰。在一些实施方案中，BCL-2蛋白包含一个或多个在对应于氨基酸残基4、9、33、47、48、49、60、68、74、113、114、120、122、129、131、165、197、198、200、201、203和206的位置处的修饰。在一些实施方案中，修饰包括A4S、Y9H、G33R、G47A、I48S、F49L、A60T、R68K、T74N、T74S、A113G、E114A、H120Y、T122S、R129H、A131V、E165D、G197R、G197S、A198V、G200S、D201N、S203N和206W。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是复发或难治性DLBCL。在一些实施方案中，方法进一步包括测试从个体获得的含有编码选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因的核酸分子的样品，以及确定选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的所述基因各自是否含有一个或多个修饰。在一些实施方案中，核酸分子是RNA。在一些实施方案中，核酸分子是DNA。在一些实施方案中，DNA是基因组DNA。在一些实施方案中，测试包括扩增编码选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的基因的核酸分子。在一些实施方案中，扩增通过等温扩增或聚合酶链式反应(PCR)来进行。在一些实施方案中，扩增通过PCR来进行。在一些实施方案中，测试包括使核酸与序列特异性核酸探针接触，其中所述序列特异性核酸探针结合编码修饰的选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的基因的核酸，而不结合编码野生型的选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的基因的核酸。在一些实施方案中，测试包括使用序列特异性核酸探针进行PCR扩增。在一些实施方案中，方法进一步包括从个体获得样品。在一些实施方案中，样品含有来自个体的一个或多个肿瘤细胞。在一些实施方案中，样品含有循环肿瘤DNA(ctDNA)。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检样品、血液样品、血清样品、淋巴样品或骨髓抽吸物。在一些实施方案中，样品是在首次施用依鲁替尼之前获得的样品。在一些实施方案中，样品是在首次施用依鲁替尼之后1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月获得的样品。在一些实施方案中，在用依鲁替尼治疗的过程中，获得样品1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用依鲁替尼。在一些实施方案中，口服施用依鲁替尼。在一些实施方案中，方法进一步包括施用额外的治疗剂。在一些实施方案中，额外的治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、氟达拉滨(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、奥法木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、***(dexamethasone)、***(prednisone)、CAL-101、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、喷司他汀(pentostatin)、内皮抑素(endostatin)或其组合。在一些实施方案中，依鲁替尼与额外治疗剂同时、依序或间歇施用。
在某些实施方案中，本文公开一种用于选择患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体来用依鲁替尼治疗的方法，其包括：(a)确定在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰以及在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰；以及(b)如果在CD79B中存在所述芳族残基修饰以及在MYD88中存在所述至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，那么向所述个体施用治疗有效量的依鲁替尼。在某些实施方案中，本文也公开一种监测接受依鲁替尼以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体是否对疗法具有响应性或可能对疗法响应的方法，其包括：(a)确定在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰以及在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰；以及(b)如果所述个体在CD79B中在氨基酸位置196处具有所述芳族残基修饰以及在MYD88中具有所述至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有响应性或可能对用依鲁替尼进行的疗法响应。在一些实施方案中，芳族残基从苯丙氨酸或色氨酸之中加以选择。在某些实施方案中，本文进一步公开一种使接受依鲁替尼以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体的疗法最优化的方法，其包括：(a)确定在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰以及在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰；以及(b)基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在所述芳族残基修饰以及在MYD88中存在或不存在所述至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰来改进、中断或继续所述治疗。在一些实施方案中，存在CD79B和MYD88中的修饰的组合指示个体对用依鲁替尼进行的治疗具有响应性或可能对用依鲁替尼进行的治疗具有响应性。在一些实施方案中，芳族残基是苯丙氨酸或色氨酸。在一些实施方案中，在CD79B中在氨基酸位置196处的修饰是Y196F。在一些实施方案中，在MYD88中在氨基酸位置198处的修饰是S198N。在一些实施方案中，在MYD88中在氨基酸位置265处的修饰是L265P。在一些实施方案中，CD79B和MYD88中的修饰的组合是Y196F和S198N或Y196F和L265P。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)或未分类的DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是复发或难治性DLBCL。在一些实施方案中，方法进一步包括测试从个体获得的含有编码CD79B和MYD88多肽的核酸分子的样品，以及确定所述CD79B和MYD88多肽各自是否含有修饰。在一些实施方案中，核酸分子是RNA或DNA。在一些实施方案中，DNA是基因组DNA。在一些实施方案中，测试包括扩增编码CD79B和MYD88多肽的核酸分子。在一些实施方案中，扩增通过等温扩增或聚合酶链式反应(PCR)来进行。在一些实施方案中，扩增通过PCR来进行。在一些实施方案中，测试包括使核酸与序列特异性核酸探针接触，其中所述序列特异性核酸探针结合编码修饰的CD79B和MYD88多肽的核酸，而不结合编码野生型CD79B和MYD88多肽的核酸。在一些实施方案中，测试包括使用序列特异性核酸探针进行PCR扩增。在一些实施方案中，方法进一步包括从个体获得样品。在一些实施方案中，样品含有来自个体的一个或多个肿瘤细胞。在一些实施方案中，样品含有循环肿瘤DNA(ctDNA)。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检样品、血液样品、血清样品、淋巴样品或骨髓抽吸物。在一些实施方案中，样品是在首次施用依鲁替尼之前获得的样品。在一些实施方案中，样品是在首次施用依鲁替尼之后1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月获得的样品。在一些实施方案中，在用依鲁替尼治疗的过程中，获得样品1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用依鲁替尼。在一些实施方案中，口服施用依鲁替尼。在一些实施方案中，方法进一步包括施用额外治疗剂。在一些实施方案中，额外治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。在一些实施方案中，依鲁替尼与额外治疗剂同时、依序或间歇施用。
在某些实施方案中，本文公开一种用于选择患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体以供用依鲁替尼治疗的方法，其包括：(a)确定在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰；以及(b)如果在ROS1中在氨基酸位置15处不存在所述修饰，那么向所述个体施用治疗有效量的依鲁替尼。在某些实施方案中，本文也公开一种监测接受依鲁替尼以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的方法，其包括：(a)确定在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰；以及(b)如果所述个体在ROS1中在氨基酸位置15处具有所述修饰，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性或可能变得对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性。在某些实施方案中，本文进一步公开一种使接受依鲁替尼以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体的疗法最优化的方法，其包括：(a)确定在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰；以及(b)基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在所述修饰来改进、中断或继续所述治疗。在一些实施方案中，在ROS1中在氨基酸位置15处的修饰是A15G。在一些实施方案中，ROS1中的A15G修饰进一步指示个体已显现或可能显现进行性DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是复发或难治性DLBCL。在一些实施方案中，方法进一步包括测试从个体获得的含有编码ROS1多肽的核酸分子的样品，以及确定所述ROS1多肽是否在氨基酸位置15处含有修饰。在一些实施方案中，核酸分子是RNA或DNA。在一些实施方案中，DNA是基因组DNA。在一些实施方案中，测试包括扩增编码ROS1多肽的核酸分子。在一些实施方案中，扩增通过等温扩增或聚合酶链式反应(PCR)来进行。在一些实施方案中，扩增通过PCR来进行。在一些实施方案中，测试包括使核酸与序列特异性核酸探针接触，其中所述序列特异性核酸探针结合编码修饰的ROS1多肽的核酸，而不结合编码野生型ROS1多肽的核酸。在一些实施方案中，测试包括使用序列特异性核酸探针进行PCR扩增。在一些实施方案中，方法进一步包括从个体获得样品。在一些实施方案中，样品含有来自个体的一个或多个肿瘤细胞。在一些实施方案中，样品含有循环肿瘤DNA(ctDNA)。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检样品、血液样品、血清样品、淋巴样品或骨髓抽吸物。在一些实施方案中，样品是在首次施用依鲁替尼之前获得的样品。在一些实施方案中，样品是在首次施用依鲁替尼之后1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月获得的样品。在一些实施方案中，在用依鲁替尼治疗的过程中，获得样品1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用依鲁替尼。在一些实施方案中，口服施用依鲁替尼。在一些实施方案中，方法进一步包括施用额外治疗剂。在一些实施方案中，额外治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。在一些实施方案中，依鲁替尼与额外治疗剂同时、依序或间歇施用。
在某些实施方案中，本文公开一种评估患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体以进行治疗的方法，其包括：(a)测定至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平；以及(b)如果相对于对照，至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平存在增加，那么向所述个体施用治疗有效量的依鲁替尼。在某些实施方案中，本文也公开一种监测患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体的疾病进展的方法，其包括：(a)测定至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN,1和HDAC9的生物标志基因的表达水平；以及(b)如果相对于对照，所述个体显示至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平增加，那么将所述个体表征为患有稳定DLBCL。在一些实施方案中，相较于对照，至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平增加0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍或更多。在一些实施方案中，对照是患有进行性DLBCL的个体中ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9基因的表达水平。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL是复发或难治性DLBCL。在一些实施方案中，方法进一步包括测试从个体获得的含有编码ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9基因的核酸分子的样品，以及测定所述ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9基因的表达水平。在一些实施方案中，核酸分子是RNA。在一些实施方案中，测试包括使用微阵列检测核酸分子。在一些实施方案中，方法进一步包括扩增核酸分子。在一些实施方案中，扩增通过等温扩增或聚合酶链式反应(PCR)来进行。在一些实施方案中，扩增通过PCR来进行。在一些实施方案中，方法进一步包括从个体获得样品。在一些实施方案中，样品含有来自个体的一个或多个肿瘤细胞。在一些实施方案中，样品含有循环肿瘤DNA(ctDNA)。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检样品、血液样品、血清样品、淋巴样品或骨髓抽吸物。在一些实施方案中，样品是在首次施用依鲁替尼之前获得的样品。在一些实施方案中，样品是在首次施用依鲁替尼之后1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月获得的样品。在一些实施方案中，在用依鲁替尼治疗的过程中，获得样品1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用依鲁替尼。在一些实施方案中，口服施用依鲁替尼。在一些实施方案中，方法进一步包括施用额外治疗剂。在一些实施方案中，额外治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。在一些实施方案中，依鲁替尼与额外治疗剂同时、依序或间歇施用。
在某些实施方案中，本文公开一种用于执行本文公开的方法的试剂盒，其包括一种或多种用于确定样品中在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰的试剂。在一些实施方案中，试剂盒包括结合编码EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5或CARD11的核酸分子的核酸探针或引物。
在某些实施方案中，本文公开一种用于执行本文公开的方法的试剂盒，其包括一种或多种用于确定样品中在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰以及在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰的试剂。在一些实施方案中，试剂盒包括结合编码CD79B或MYD88多肽的核酸分子的核酸探针或引物。
在某些实施方案中，本文公开一种用于执行本文公开的方法的试剂盒，其包括一种或多种用于确定样品中在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰的试剂。在一些实施方案中，试剂盒包括结合编码ROS1多肽的核酸分子的核酸探针或引物。
在某些实施方案中，本文公开一种用于执行本文公开的方法的试剂盒，其包括一种或多种用于测定样品中至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平的试剂。在一些实施方案中，试剂盒包括结合编码ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1或HDAC9的核酸分子的核酸探针或引物。在一些实施方案中，试剂盒包括结合由ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1或HDAC9编码的蛋白质的抗体。
在某些实施方案中，本文公开一种评估患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体以进行治疗的***，其包括：(a)数字处理装置，所述装置包括被配置来运行可执行指令的操作***和电子存储器；(b)储存在所述电子存储器中的数据集，其中所述数据集包含样品中一种或多种生物标志基因的数据，其中所述生物标志基因选自由EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11组成的组；和(c)计算机程序，所述程序包括可由所述数字处理装置执行以产生应用程序的指令，所述应用程序包含：(i)第一软件模块，其被配置来分析所述数据集以确定在一种或多种生物标志基因中存在或不存在修饰；和(ii)第二软件模块，其用以如果在所述一种或多种生物标志基因中不存在修饰，那么将所述个体指定为用依鲁替尼治疗的候选者。在一些实施方案中，一种或多种生物标志基因选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1和TSC2。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、***、缺失、DNA重排、拷贝数改变或其组合。在一些实施方案中，EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11包含各基因中的一个或多个修饰。在一些实施方案中，与EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11基因相关的修饰进一步包括EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11蛋白中的修饰。在一些实施方案中，与BCL-2基因相关的修饰进一步包括BCL-2蛋白中的修饰。在一些实施方案中，BCL-2蛋白在对应于氨基酸残基4、9、33、47、48、49、60、68、74、113、114、120、122、129、131、165、197、198、200、201、203和206的位置处包含修饰。在一些实施方案中，修饰包括A4S、Y9H、G33R、G47A、I48S、F49L、A60T、R68K、T74N、T74S、A113G、E114A、H120Y、T122S、R129H、A131V、E165D、G197R、G197S、A198V、G200S、D201N、S203N和206W。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是复发或难治性DLBCL。在一些实施方案中，方法进一步包括从个体获得的样品，其中所述样品含有编码选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因的核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子是RNA或DNA。在一些实施方案中，DNA是基因组DNA。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检样品、血液样品、血清样品、淋巴样品或骨髓抽吸物。在一些实施方案中，样品含有循环肿瘤DNA(ctDNA)。在一些实施方案中，方法进一步包括被配置来提供生物标志数据的分析装置；其中所述分析装置与数字处理装置耦合。在一些实施方案中，分析装置进行微阵列分析。在一些实施方案中，使数字处理装置连接于计算机网络。在一些实施方案中，第二软件模块进一步产生报告，其中所述第二软件模块由数字处理装置执行。在一些实施方案中，第二软件模块将报告进一步传输至终端用户，其中所述第二软件模块由数字处理装置执行。
在某些实施方案中，本文公开一种核酸杂交阵列，其包含用于评估接受依鲁替尼以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的核酸探针，所述核酸探针基本上由与以下生物标志基因杂交的核酸探针组成，所述生物标志基因选自由EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11组成的组。在一些实施方案中，至少一种核酸探针与选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1和TSC2的生物标志基因杂交。在一些实施方案中，生物标志基因包含一个或多个修饰。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、***、缺失、DNA重排、拷贝数改变或其组合。在一些实施方案中，EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11包含各基因中的一个或多个修饰。在一些实施方案中，阵列的用途包括确定在从个体获得的样品中在一种或多种生物标志基因中存在或不存在修饰；以及如果所述个体在所述一种或多种生物标志基因中具有修饰，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性或可能变得对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检样品、血液样品、血清样品、淋巴样品或骨髓抽吸物。
在某些实施方案中，本文公开一种评估患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体以进行治疗的***，其包括：(a)数字处理装置，所述装置包括被配置来运行可执行指令的操作***和电子存储器；(b)储存在所述电子存储器中的数据集，其中所述数据集包含样品中一种或多种生物标志基因的数据，其中所述生物标志基因选自由ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9组成的组；和(c)计算机程序，所述程序包括可由所述数字处理装置执行以产生应用程序的指令，所述应用程序包含：(i)第三软件模块，其被配置来分析所述数据集以测定一种或多种生物标志基因的表达水平；(ii)第四软件模块，其被配置来将一种或多种生物标志基因的所述表达水平与对照匹配；和(iii)第五软件模块，其用以如果相对于所述对照，所述一种或多种生物标志基因的表达水平存在增加，那么将所述个体指定为用依鲁替尼治疗的候选者。在一些实施方案中，相较于对照，至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平增加0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍或更多。在一些实施方案中，对照是患有进行性DLBCL的个体中ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9基因的表达水平。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL是复发或难治性DLBCL。在一些实施方案中，***进一步包括从个体获得的样品，其中所述样品含有编码选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子是RNA或DNA。在一些实施方案中，DNA是基因组DNA。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检样品、血液样品、血清样品、淋巴样品或骨髓抽吸物。在一些实施方案中，样品含有循环肿瘤DNA(ctDNA)。在一些实施方案中，***进一步包括被配置来提供生物标志数据的分析装置；其中所述分析装置与数字处理装置耦合。在一些实施方案中，分析装置进行微阵列分析。在一些实施方案中，使数字处理装置连接于计算机网络。在一些实施方案中，第五软件模块进一步产生报告，其中所述第五软件模块由数字处理装置执行。在一些实施方案中，第五软件模块将报告进一步传输至终端用户，其中所述第五软件模块由数字处理装置执行。
在某些实施方案中，本文公开一种核酸杂交阵列，其包含用于评估患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体是否患有稳定DLBCL的核酸探针，所述核酸探针基本上由与以下生物标志基因杂交的核酸探针组成，所述生物标志基因选自由ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9组成的组。在一些实施方案中，阵列的用途包括：(a)测定样品中生物标志基因的表达水平；(b)将所述生物标志基因的所述表达水平与对照进行比较；以及(c)如果相对于对照，所述个体显示至少一种生物标志基因的表达水平增加，那么将所述个体表征为患有稳定DLBCL。在一些实施方案中，对照是患有进行性DLBCL的个体中ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9基因的表达水平。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检样品、血液样品、血清样品、淋巴样品或骨髓抽吸物。
在某些实施方案中，本文公开一种选择患有非霍奇金氏淋巴瘤的个体以供用依鲁替尼治疗的方法，其包括：(a)测定生物标志基因BCL-2的表达水平；以及(b)如果相对于对照，所述生物标志基因BCL-2的表达水平不存在增加，那么向所述个体施用治疗有效量的依鲁替尼。在某些实施方案中，本文也公开一种监测患有非霍奇金氏淋巴瘤的个体的疾病进展的方法，其包括：(a)测定生物标志基因BCL-2的表达水平；以及(b)如果相对于对照，所述个体显示所述生物标志基因BCL-2的表达水平增加，那么将所述个体表征为产生对依鲁替尼的不敏感性。在一些实施方案中，相较于对照，生物标志基因BCL-2的表达水平增加0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍或更多。在一些实施方案中，对照是对依鲁替尼并非不敏感的个体中生物标志基因BCL-2的表达水平。在一些实施方案中，对照是尚未用依鲁替尼治疗的个体中生物标志基因BCL-2的表达水平。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、纵隔大B细胞淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL)、肝脾γδT细胞淋巴瘤或前体T成淋巴细胞性淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病或纵隔大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是DLBCL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是FL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性DLBCL。在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性FL。在一些实施方案中，方法进一步包括测试含有编码BCL-2基因的核酸分子的样品。在一些实施方案中，核酸分子是RNA。在一些实施方案中，测试包括使用微阵列检测核酸分子。在一些实施方案中，方法进一步包括扩增核酸分子。在一些实施方案中，扩增通过等温扩增或聚合酶链式反应(PCR)来进行。在一些实施方案中，扩增通过PCR来进行。在一些实施方案中，方法进一步包括从个体获得样品。在一些实施方案中，样品含有来自个体的一个或多个肿瘤细胞。在一些实施方案中，样品含有循环肿瘤DNA(ctDNA)。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检样品、血液样品、血清样品、淋巴样品或骨髓抽吸物。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用依鲁替尼。在一些实施方案中，口服施用依鲁替尼。在一些实施方案中，方法进一步包括施用额外治疗剂。在一些实施方案中，额外治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。在一些实施方案中，依鲁替尼与额外治疗剂同时、依序或间歇施用。
在某些实施方案中，本文公开一种监测患有非霍奇金氏淋巴瘤的个体的疾病进展的方法，其包括：(a)测定生物标志基因BCL-2的突变率；以及(b)如果相对于对照，所述个体显示所述生物标志基因BCL-2的所述突变率增加，那么将所述个体表征为产生对依鲁替尼的不敏感性或可能产生对依鲁替尼的不敏感性。在一些实施方案中，相较于对照，生物标志基因BCL-2的突变率增加0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍或更多。在一些实施方案中，对照是生物标志基因BCL-2，其为野生型BCL-2基因。在一些实施方案中，对照是来自对依鲁替尼并非不敏感的个体的生物标志基因BCL-2。在一些实施方案中，对照是来自尚未用依鲁替尼治疗的个体的生物标志基因BCL-2。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、纵隔大B细胞淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL)、肝脾γδT细胞淋巴瘤或前体T成淋巴细胞性淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病或纵隔大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是DLBCL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是FL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性DLBCL。在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性FL。在一些实施方案中，方法进一步包括测试含有编码BCL-2基因的核酸分子的样品。在一些实施方案中，核酸分子是RNA。在一些实施方案中，测试包括使用微阵列检测核酸分子。在一些实施方案中，方法进一步包括扩增核酸分子。在一些实施方案中，扩增通过等温扩增或聚合酶链式反应(PCR)来进行。在一些实施方案中，扩增通过PCR来进行。在一些实施方案中，方法进一步包括从个体获得样品。在一些实施方案中，样品含有来自个体的一个或多个肿瘤细胞。在一些实施方案中，样品含有循环肿瘤DNA(ctDNA)。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检样品、血液样品、血清样品、淋巴样品或骨髓抽吸物。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用依鲁替尼。在一些实施方案中，口服施用依鲁替尼。在一些实施方案中，方法进一步包括施用额外治疗剂。在一些实施方案中，额外治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。在一些实施方案中，依鲁替尼与额外治疗剂同时、依序或间歇施用。
在某些实施方案中，本文公开一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合。在一些实施方案中，相较于单独施用BTK抑制剂和BCL-2抑制剂，组合提供协同治疗作用。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、纵隔大B细胞淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL)、肝脾γδT细胞淋巴瘤或前体T成淋巴细胞性淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是DLBCL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是FL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是依鲁替尼抗性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BCL-2抑制剂是ABT-199。
在某些实施方案中，本文公开一种治疗依鲁替尼抗性非霍奇金氏淋巴瘤的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的包含依鲁替尼和BCL-2抑制剂的组合。在一些实施方案中，相较于单独施用依鲁替尼和BCL-2抑制剂，组合提供协同治疗作用。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、纵隔大B细胞淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL)、肝脾γδT细胞淋巴瘤或前体T成淋巴细胞性淋巴瘤。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性非霍奇金氏淋巴瘤是依鲁替尼抗性DLBCL。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性非霍奇金氏淋巴瘤是依鲁替尼抗性FL。在一些实施方案中，依鲁替尼抗性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性依鲁替尼抗性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，BCL-2抑制剂是ABT-199。
在某些实施方案中，本文公开治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的包含BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和PI3K抑制剂的组合。在一些实施方案中，相较于施用BTK抑制剂与BCL-2抑制剂或施用BTK抑制剂与PI3K抑制剂，组合提供协同治疗作用。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、纵隔大B细胞淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL)、肝脾γδT细胞淋巴瘤或前体T成淋巴细胞性淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是GCB-DLBCL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是依鲁替尼抗性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BCL-2抑制剂是ABT-199。在一些实施方案中，PI3K抑制剂是IPI-145。在一些实施方案中，组合包含依鲁替尼、ABT-199和IPI-145。
在某些实施方案中，本文公开治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的包含BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和皮质类固醇的组合。在一些实施方案中，相较于施用BTK抑制剂与BCL-2抑制剂或施用BTK抑制剂与皮质类固醇，组合提供协同治疗作用。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、纵隔大B细胞淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL)、肝脾γδT细胞淋巴瘤或前体T成淋巴细胞性淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是GCB-DLBCL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是依鲁替尼抗性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BCL-2抑制剂是ABT-199。在一些实施方案中，皮质类固醇是***。在一些实施方案中，组合包含依鲁替尼、ABT-199和***。
在某些实施方案中，本文公开包含BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和PI3K抑制剂的组合物。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BCL-2抑制剂是ABT-199。在一些实施方案中，PI3K抑制剂是IPI-145。在一些实施方案中，组合物包含依鲁替尼、ABT-199和IPI-145。
在某些实施方案中，本文公开包含BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和皮质类固醇的组合物。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BCL-2抑制剂是ABT-199。在一些实施方案中，皮质类固醇是***。在一些实施方案中，组合包含依鲁替尼、ABT-199和***。
在某些实施方案中，本文公开依鲁替尼用于治疗在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中不存在修饰的个体的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途。在一些实施方案中，个体在两种或更多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中不存在修饰。在一些实施方案中，一种或多种生物标志基因选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1和TSC2。在一些实施方案中，与EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11基因相关的修饰导致BCL2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11蛋白中的修饰。在一些实施方案中，BCL-2蛋白包含一个或多个在对应于氨基酸残基4、9、33、47、48、49、60、68、74、113、114、120、122、129、131、165、197、198、200、201、203和206的位置处的修饰。在一些实施方案中，修饰包括A4S、Y9H、G33R、G47A、I48S、F49L、A60T、R68K、T74N、T74S、A113G、E114A、H120Y、T122S、R129H、A131V、E165D、G197R、G197S、A198V、G200S、D201N、S203N和206W。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是复发或难治性DLBCL。
在某些实施方案中，本文公开依鲁替尼用于治疗在CD79B中具有芳族残基修饰以及在MYD88中具有至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰的个体的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途。在一些实施方案中，在CD79B中在氨基酸位置196处的修饰是Y196F。在一些实施方案中，在MYD88中在氨基酸位置198处的修饰是S198N。在一些实施方案中，在MYD88中在氨基酸位置265处的修饰是L265P。在一些实施方案中，个体具有CD79B和MYD88中的修饰Y196F和S198N或Y196F和L265P的组合。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是复发或难治性DLBCL。
在某些实施方案中，本文公开依鲁替尼用于治疗在ROS1中在氨基酸位置15处不存在修饰的个体的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途。在一些实施方案中，在ROS1中在氨基酸位置15处的修饰是A15G。在一些实施方案中，ROS1中的A15G修饰进一步指示个体已显现或可能显现进行性DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是复发或难治性DLBCL。
附图简述
本发明的各个方面特定地阐述于随附权利要求中。将通过参照阐述其中利用本发明的原理的说明性实施方案的以下详细描述以及附图来获得对本发明的特征和优势的更充分了解，在所述附图中：
图1说明用于基于本文所述的生物标志或生物标志基因的修饰或表达水平来达成患者选择、维持疗法或治疗方案优化的概念示意图。
图2说明待用于处理本文所述的***和方法的示例性计算机服务器的概念示意图。
图3例示根据进行性疾病(PD)、稳定疾病(SD)、部分响应(PR)和完全响应(CR)分级的DLBCL患者的分布。肿瘤活检样品在给药前从51名患者收集。患者选自1106群组1、1106群组2和04753群组。
图4例示DLBCL患者中不阻碍对依鲁替尼治疗的响应的突变。将发生频率显示为患者的数目或患者的百分比。括号中的数字指示1106群组2中具有突变的患者的数目或具有突变的患者的百分比。
图5例示DLBCL患者中影响对依鲁替尼治疗的响应的突变。将发生频率显示为患者的数目或患者的百分比。括号中的数字指示1106群组2中具有突变的患者的数目或具有突变的患者的百分比。
图6说明突变在BCR信号传导中的作用。
图7说明BCR信号传导与通过NF-κB信号传导途径达成的NF-κB基因转录的活化之间的关系。箭号1、2和3说明通向NF-κB信号传导途径的三个主要BCR信号传导弧。
图8说明DLBCL患者11096-091-201中ROS1的信号肽区域中的A15G突变与依鲁替尼治疗后肿瘤复发之间的关系。将响应-进展(resp-prog)(药物难治/复发阶段)肿瘤活检中的A15G的突变频率与给药前阶段和原发-转移(prim-met)(转移)阶段肿瘤活检的所述突变频率进行比较。
图9说明被选择用于使用Affymetrix U133plus 2.0基因阵列芯片进行基因表达谱分析的DLBCL患者在响应组之中的分布。PD代表进行性疾病，SD代表稳定疾病，PR代表部分响应，并且CR代表完全缓解。样品在给药前从这67名患者收集。患者选自1106群组1和2。
图10A和图10B说明对基因表达谱数据之间的非所要变化的移除，所述数据使用Affymetrix U133plus 2.0基因阵列芯片，从1106群组1和2，在修正批次效应之前(图10A)和之后(图10B)获得。
图11例示在1106群组1和2的ABC亚型DLBCL患者之中与无进展存活期(PFS)正性(第1-7行)或负性(第8-9行)相关的基因的表达谱。
图12A-图12D显示DLBCL患者中在表达与PFS之间具有正性相关的基因的实例。图12A和图12B说明完全缓解(CR)患者中的CCND2的表达水平高于患有进行性疾病(PD)的患者；图12C和图12D说明完全缓解(CR)患者中的SELL的表达水平高于患有进行性疾病(PD)的患者。
图13A-图13D显示DLBCL患者中在表达与PFS之间具有负性相关的基因的实例。图13A和图13B说明完全缓解(CR)患者中的FGR的表达水平高于患有进行性疾病(PD)的患者；图13C和图13D说明完全缓解(CR)患者中的IGHA1的表达水平高于患有进行性疾病(PD)的患者。
图14A和图14B显示选自1106群组1、2和04753群组的DLBCL患者中分析物OPN的表达水平(图14A)。PD患者(1106-PD、04753-PD)中的分析物水平高于SD(1106-SD、04753-SD)和CR患者(1106-CR、04753-CR)(图14B)。
图15A和图15B显示选自1106群组1、2和04753群组的DLBCL患者中分析物MMP-7的表达水平(图15A)。PD患者(1106-PD、04753-PD)中的分析物水平高于SD(1106-SD、04753-SD)和CR患者(1106-CR、04753-CR)(图15B)。
图16A和图16B显示选自1106群组1、2和04753群组的DLBCL患者中分析物ALDR的表达水平(图16A)。PD患者(1106-PD、04753-PD)中的分析物水平高于SD(1106-SD、04753-SD)和CR患者(1106-CR、04753-CR)(图16B)。
图17A和图17B显示选自1106群组1、2和04753群组的DLBCL患者中分析物HGF的表达水平(图17A)。PD患者(1106-PD、04753-PD)中的分析物水平高于SD(1106-SD、04753-SD)和CR患者(1106-CR、04753-CR)(图17B)。
图18A-图18C显示依鲁替尼抗性TMD8细胞或野生型TMD8细胞中BCL-2基因表达的比较。依鲁替尼抗性TMD8细胞中的BCL-2基因表达高于野生型TMD8细胞。
图19说明不同亚种类的DLBCL肿瘤样品中的BCL-2基因表达。观察到来自对依鲁替尼具有较好响应的患者的肿瘤样品中的BCL-2基因表达较低。
图20说明不同肿瘤样品中的BCL-2突变率。从具有部分响应(PR)或完全响应(CR)的患者获得的肿瘤样品显示突变率低于从患有进行性疾病(PD)或稳定疾病(SD)的患者获得的肿瘤样品。
图21A-图21C说明DoHH2细胞系中的BCL-2表达。图21A和图21B显示作为非霍奇金氏B细胞系的DoHH2中的BCL-2基因的表达，分别相对于GAPDH和肌动蛋白进行标准化。图21C显示在蛋白质水平上的BCL-2表达。
图22A-图22D显示依鲁替尼和ABT-199的组合对野生型DoHH2增殖的影响。图22A说明依鲁替尼和ABT-199的协同评分热图。图22B显示在ABT-199和依鲁替尼存在下，DoHH2野生型细胞的生长百分比。图22C和22D显示依鲁替尼和ABT-199组合的协同评分。
图23A-图23D显示依鲁替尼和ABT-199的组合对依鲁替尼抗性DoHH2增殖的影响。图23A说明依鲁替尼和ABT-199的协同评分热图。图23B显示在ABT-199和依鲁替尼存在下，DoHH2依鲁替尼抗性细胞的生长百分比。图23C和23D显示依鲁替尼和ABT-199组合的协同评分。
图24A-图24D显示依鲁替尼和ABT-199的组合对依鲁替尼抗性DoHH2增殖的影响。图24A说明依鲁替尼和ABT-199的协同评分热图。图24B显示在ABT-199和依鲁替尼存在下，DoHH2依鲁替尼抗性细胞的第二群体的生长百分比。图24C和24D显示依鲁替尼和ABT-199组合的协同评分。
图25A显示在存在或不存在ABT-199下用依鲁替尼处理的TMD8、HBL1和LY10细胞的细胞生长图。图25B显示TMD8、HTML1和LY10细胞的药物剂量矩阵数据。图25C显示图25B中的数据的等效线图解分析。图25D显示在TMD8、HBL1和LY10细胞的情况下，依鲁替尼和ABT-199在指示浓度下的组合指数(C.I.)。
图26A说明用依鲁替尼、ABT-199或其组合处理的TMD8细胞的粘附。图26B说明用依鲁替尼、ABT-199或其组合处理的HBL1细胞的集落形成。图26C显示用依鲁替尼、ABT-199或其组合处理的TMD8细胞的PI摄取和膜联蛋白-V结合。图26D显示在治疗之后肿瘤尺寸的变化。图26E显示TMD8肿瘤细胞的凋亡细胞群体。
图27A显示在存在或不存在ABT-199下用依鲁替尼处理的GCB-DLBCL细胞(DLCL-2、RL和SU-DHL-4)的细胞生长图。图27B显示在存在或不存在ABT-199下用依鲁替尼处理的FL细胞(DoHH2和WSU-FSCCL)的细胞生长图。图27C显示不同浓度的依鲁替尼与在100nM(DLCL-2、RL和SU-DHL-4)、30nM(DoHH2)和100nm(WSU-FSCCL)下的ABT-199组合的C.I.。
图28A显示在存在或不存在ABT-100下用依鲁替尼处理的LY10(BTK-C481S)的细胞生长。图28B显示LY10(BTK-C481S)的药物剂量矩阵数据。图28C显示对图28B中的数据的等效线图解分析。图28D显示在LY10(BTK-C481S)细胞的情况下，依鲁替尼和ABT-199在指示浓度下的C.I.。图28E显示用依鲁替尼或依鲁替尼和ABT-100的组合处理的HBL1抗性细胞和TMD8抗性细胞的细胞生长。图28F说明用依鲁替尼、ABT-199或其组合处理的TMD8抗性细胞的粘附。图28G显示用依鲁替尼或依鲁替尼和ABT-199的组合处理的DoHH2抗性细胞的细胞生长。图28H显示在DoHH2抗性细胞的情况下，依鲁替尼和ABT-199在指示浓度下的C.I.。
图29A显示在TMD8-WT细胞相对于TMD8抗性细胞的情况下，凋亡相关基因的基因表达谱。图29B显示BAX、BCL-2和MCL-1的基因表达水平。图29C显示用ABT-199处理的TMD8-WT细胞和TMD8抗性细胞的细胞生长。图29D显示DoHH2-WT细胞和DoHH2抗性细胞中的BCL-2基因表达。
图30A显示来自ABC-DLBCL和GCB-DLBCL患者的肿瘤的BCL-2基因表达。图30B显示来自具有较不良响应的ABC-DLBCL患者(PD+SD)的肿瘤的BCL-2基因表达。图30C显示具有低BCL-2和高BCL-2的患者的无进展存活期(PFS)。
图31说明BCR信号传导途径中的关键分子以及靶向药剂。显示的是BCR信号传导途径中参与NF-κB活化的关键分子和靶向这个途径的治疗剂。BCR，B细胞受体；CD79A和CD79B，分化簇CD79A和CD79B；SYK，脾酪氨酸激酶；BTK，布鲁顿酪氨酸激酶；PLCγ2，磷酸脂酶Cγ2；PKCβ，蛋白质激酶Cβ；IKK，IκB激酶；NF-κB，核因子-κB；BCL-2，B细胞淋巴瘤2。
图32A-图32C显示在存在或不存在不同浓度的ABT-199、IPI-145或其组合下用依鲁替尼处理的DLCL-2细胞的细胞生长图。在图32A中，ABT199浓度是10nM，而IPI-145浓度在10、100至1000nM的范围内。在图32B中，ABT199浓度是30nm，而IPI-145浓度在10、100至1000nM的范围内。在图32C中，ABT199浓度是100nm，而IPI145浓度在10、100至1000nM的范围内。
图33A-图33C显示在存在或不存在不同浓度的ABT-199、IPI-145或其组合下用依鲁替尼处理的SUDHL4、SDHL10和DLCL-2细胞的细胞生长图。图33A显示在不同浓度的依鲁替尼、ABT-199(0、10或30nM)和IPI 145(0、10、100或1000nM)下的SUDHL4细胞。图33B显示在不同浓度的依鲁替尼、ABT-199(0、10或30nM)和IPI-145(0、10、100或1000nM)下的SUDHL10细胞。图33C显示在不同浓度的依鲁替尼、ABT-199(0、10或30nM)和IPI 145(0、10、100或1000nM)下的DLCL-2细胞。
图34显示在SUDHL4、SUDHL10和DLCL-2细胞的情况下，依鲁替尼、ABT-199和IPI-145的组合在指示浓度下的C.I.值。
图35A-图35B显示在存在或不存在不同浓度的ABT-199、***或其组合下用依鲁替尼处理的SUDHL4和DLCL-2细胞的细胞生长图。图35A显示在不同浓度的依鲁替尼、ABT-199和***下的SUDL4细胞。图35B显示在不同浓度的依鲁替尼、ABT-199和***下的DLCL-2细胞。
图36A-图36B显示在存在或不存在不同浓度的ABT-199、***或其组合下用依鲁替尼处理的SUDHL6和SUDHL10细胞的细胞生长图。图36A显示在不同浓度的依鲁替尼、ABT-199和***下的SUDL6细胞。图36B显示在不同浓度的依鲁替尼、ABT-199和***下的SUDHL10细胞。
图37显示在存在或不存在不同浓度的ABT-199、***或其组合下用递增浓度的依鲁替尼处理的SUDHL4细胞的细胞生长图。
图38显示在存在或不存在不同浓度的ABT-199、***或其组合下用递增浓度的依鲁替尼处理的DLCL-2细胞的细胞生长图。
图39显示在存在或不存在不同浓度的ABT-199、***或其组合下用递增浓度的依鲁替尼处理的SUDHL6细胞的细胞生长图。
图40显示在存在或不存在不同浓度的ABT-199、***或其组合下用递增浓度的依鲁替尼处理的SUDHL10细胞的细胞生长图。
图41显示在SUDHL4、SUDHL6和DLCL-2细胞的情况下，依鲁替尼、ABT-199和***的组合在指示浓度下的C.I.值。
发明详述
本文提供用于分析一种或多种本文公开的生物标志或生物标志基因的方法、***、组合物、阵列、试剂盒、试剂、计算机软件和报告。在一个方面，本文公开用于基于在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰来将患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的个体分级以供进行治疗的方法。在一些情况下，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在修饰指示个体已产生对用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂进行的疗法的抗性，或可能产生对所述疗法的抗性。在其它情况下，基于在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰来使个体的治疗方案最优化，例如改进、中断或继续治疗。
在另一方面，本文公开用于基于在CD79B中存在或不存在芳族残基修饰以及在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰来选择患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的个体以供进行治疗的方法。在一些情况下，在CD79B中存在芳族残基修饰以及在MYD88中存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰指示个体对用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂进行的疗法具有响应性或可能对所述疗法响应。在其它情况下，基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰以及在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰来使个体的治疗方案最优化，例如改进、中断或继续治疗。
在一些情况下，本文公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰来选择患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的个体以供进行治疗的方法。在一些情况下，在ROS1中在氨基酸位置15处存在修饰指示个体已产生对用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂进行的疗法的抗性或可能产生对所述疗法的抗性。在其它情况下，基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰来使个体的治疗方案最优化，例如改进、中断或继续治疗。
在其它情况下，本文公开基于至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平来将患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的个体分类以供用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些情况下，相对于对照，至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平升高指示个体患有稳定DLBCL。
本文也公开用于使用本文公开的生物标志或生物标志基因来评估患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的个体以供用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的***。在一些情况下，***包括通过分析技术来分析诸如DLBCL样品的血液样品以获得生物标志数据或分析测量结果(图1)。随后通过软件来将生物标志数据或分析测量结果编译成数据集，接着分析所述数据集以确定一种或多种生物标志指示，诸如在生物标志基因中存在或不存在修饰或生物标志的表达水平。结果用于在疗法方案之前或期间将患者分级，监测疗法方案的进展，或使疗法方案最优化。在一些情况下，将结果编译成用于传送至用户的报告形式。
本文进一步公开供与以上公开的方法和***一起使用，使用本文公开的生物标志或生物标志基因的试剂盒和阵列。在一些实施方案中，本文公开的试剂盒包括一种或多种用于确定在样品中在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰的试剂、一种或多种用于确定在样品中在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰以及在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰的试剂、一种或多种用于确定在样品中在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰的试剂、或一种或多种用于测定样品中至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平的试剂。
在一些实施方案中，一种核酸杂交阵列包含用于评估接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗血液恶性肿瘤(例如DLBCL)的个体已产生或可能产生对疗法的抗性的核酸探针，所述核酸探针基本上由与以下生物标志基因杂交的核酸探针组成，所述生物标志基因选自由BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11组成的组。在一些实施方案中，一种核酸杂交阵列包含用于评估患有血液恶性肿瘤(例如DLBCL)的个体是否患有稳定血液恶性肿瘤(例如稳定DLBCL)的核酸探针，所述核酸探针基本上由与以下生物标志基因杂交的核酸探针组成，所述生物标志基因选自由ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9组成的组。
某些术语
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解相同的含义。应当理解，前述一般描述和以下详细描述仅仅是示例性的和解释性的，并且不限制任何要求保护的主题。在本申请中，除非另外明确陈述，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，除非上下文另外明确地规定，否则如说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数个指示物。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括的(included)”的使用不具有限制性。
如本文所用，范围和量可表示为“约”某一特定值或范围。约也包括精确量。因此，“约5μL”意指“约5μL”以及“5μL”。通常，术语“约”包括将预期在实验误差内的量。
本文所用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为对所述主题的限制。
“抗体”和“免疫球蛋白”(Ig)是具有相同结构特征的糖蛋白。所述术语以同义使用。在一些情况下，免疫球蛋白的抗原特异性为已知的。
术语“抗体”在最广泛意义上使用，并且涵盖完全装配的抗体、可结合抗原的抗体片段(例如Fab、F(ab’)2、Fv、单链抗体、微型双功能抗体(diabody)、抗体嵌合体、杂合抗体、双特异性抗体、人源化抗体等)以及包含先前各物的重组肽。
如本文所用的术语“单克隆抗体”和“mAb”是指从大致上均质抗体群体获得的抗体，即构成所述群体的单个抗体是相同的，例外之处是可少量存在的可能天然存在突变。
“天然抗体”和“天然免疫球蛋白”通常是约150,000道尔顿(dalton)，由两个相同轻(L)链和两个相同重(H)链组成的异四聚糖蛋白。各轻链通过一个共价二硫键连接于重链，而在不同免疫球蛋白同种型的重链之间，二硫键数目有变化。各重链和轻链也具有规则间隔的链内二硫桥。各重链在一端具有可变结构域(VH)，继之以许多恒定结构域。各轻链具有在一端的可变结构域(VL)和在它的另一端的恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，而轻链可变结构域与重链的可变结构域对齐。据信特定氨基酸残基形成轻链可变结构域与重链可变结构域之间的界面。
术语“可变”是指以下事实：在抗体之间，可变结构域的某些部分在序列方面广泛不同。可变区赋予抗原结合特异性。然而，可变性并非均匀分布在抗体的整个可变结构域中。在轻链可变结构域与重链可变结构域两者中，它均集中在三个称为互补决定区(CDR)或高变区的区段中。可变结构域的更高度保守部分间隔于框架(FR)区中。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个主要采用β折叠片构型，由三个CDR连接的FR区，所述CDR形成连接β折叠片结构，以及在一些情况下形成β折叠片结构的一部分的环。各链中的CDR通过FR区紧密邻近固持在一起，并且与来自另一链的CDR一起促进形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等(1991)NIH出版号91-3242,第I卷,第647-669页)。恒定结构域不直接涉及抗体与抗原的结合，但展现各种效应物功能，诸如Fc受体(FcR)结合、抗体参与抗体依赖性细胞毒性、引发补体依赖性细胞毒性和肥大细胞脱粒。
当在本文中使用时，术语“高变区”是指抗体的负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(即轻链可变结构域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变结构域中的残基31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版PublicHealth Service,National Institute of Health,Bethesda,Md.)和/或来自“高变环”的那些残基(即轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变结构域中的残基(H1)、53-55(H2)和96-101(13)；Clothia和Lesk,(1987)J.Mol.Biol.,196:901-917)。“框架”或“FR”残基是除如本文所认为的高变区残基以外的那些可变结构域残基。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选是完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab、F(ab’)2和Fv片段；微型双功能抗体；线性抗体(Zapata等(1995)Protein Eng.10:1057-1062)；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同抗原结合片段，称为“Fab”片段，各自具有单一抗原结合位点；以及残余“Fc”片段，其名称反映它能够易于结晶。胃蛋白酶处理会产生具有两个抗原结合位点，并且仍然能够交联抗原的F(ab’)2片段。
“Fv”是含有完全抗原识别和结合位点的最小抗体片段。这个区域由紧密非共价缔合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。就是在这个构型中，各可变结构域的三个CDR相互作用以在VH-VL二聚体的表面上界定抗原结合位点。总之，六个CDR对抗体赋予抗原结合特异性。然而，即使单一可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的CDR的半个Fv)也能够识别和结合抗原，但亲和力低于整个结合位点。
Fab片段也含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab片段与Fab’片段因在重链CH1结构域的羧基末端添加有少许残基而不同，所述残基包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。Fab’-SH是在本文中Fab’的名称，其中恒定结构域的半胱氨酸残基携带游离硫醇基团。通过还原F(ab’)2片段的重链二硫桥来产生Fab’片段。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。
来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”都可基于它们的恒定结构域的氨基酸序列而被指定为称为κ(kappa)和λ(lambda)的两种明确不同类型中的一种。
视免疫球蛋白的重链的恒定结构域的氨基酸序列而定，免疫球蛋白可被指定为不同类别。存在五种主要类别的人免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些类别中的若干可进一步分成子类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于免疫球蛋白的不同类别的重链恒定结构域分别被称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚单位结构和三维构型是熟知的。不同同种型具有不同的效应功能。举例来说，人IgG1和IgG3同种型具有ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)活性。
如本文所用，术语“个体”、“受试者”和“患者”意指任何哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。在一些实施方案中，哺乳动物是非人。所述术语都不要求或限于通过健康护理工作人员(例如医生、注册护士、护士从业者、医师助手、护理员或***工作人员)的监督(例如恒定或间歇)来表征的情况。
血液恶性肿瘤
血液恶性肿瘤是一组影响血液、骨髓和***的不同癌症。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，T细胞恶性肿瘤包括未另外指定的外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是DLBCL。在一些实施方案中，额外B细胞恶性肿瘤包括急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤由B细胞形成。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤由T细胞形成。示例性非霍奇金氏淋巴瘤包括但不限于伯基特淋巴瘤、CLL、SLL、DLBCL、FL、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、纵隔大B细胞淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL)、肝脾γδT细胞淋巴瘤和前体T成淋巴细胞性淋巴瘤。
在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、CLL、SLL、DLBCL、FL、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病或纵隔大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是CLL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是SLL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是DLBCL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是FL。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是伯基特淋巴瘤、CLL、SLL、DLBCL、FL、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病或纵隔大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是复发或难治性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是复发血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是难治性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，难治性血液恶性肿瘤含有对Btk抑制剂的获得性抗性。在一些实施方案中，难治性血液恶性肿瘤含有对Btk抑制剂的获得性不敏感性。在一些实施方案中，Btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，难治性血液恶性肿瘤是Btk抗性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，难治性血液恶性肿瘤是Btk不敏感性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是Btk抗性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是Btk不敏感性血液恶性肿瘤。
在一些实施方案中，复发或难治性血液恶性肿瘤包括DLBCL、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施方案中，复发或难治性血液恶性肿瘤是复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤、CLL、SLL、DLBCL、FL、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、纵隔大B细胞淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL)、肝脾γδT细胞淋巴瘤和前体T成淋巴细胞性淋巴瘤。
在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、CLL、SLL、DLBCL、FL、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病或纵隔大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性DLBCL。在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性CLL。在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性SLL。在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性FL。在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤是复发或难治性套细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是转移的血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移的血液恶性肿瘤含有对Btk抑制剂的获得性抗性。在一些实施方案中，转移的血液恶性肿瘤含有对Btk抑制剂的获得性不敏感性。在一些实施方案中，Btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，转移的血液恶性肿瘤是Btk抗性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移的血液恶性肿瘤是Btk不敏感性血液恶性肿瘤。
在一些实施方案中，转移的血液恶性肿瘤包括DLBCL、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施方案中，转移的血液恶性肿瘤是转移的非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，转移的非霍奇金氏淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤、CLL、SLL、DLBCL、FL、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、纵隔大B细胞淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL)、肝脾γδT细胞淋巴瘤和前体T成淋巴细胞性淋巴瘤。
在一些实施方案中，转移的非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、CLL、SLL、DLBCL、FL、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病或纵隔大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，转移的非霍奇金氏淋巴瘤是转移的DLBCL。在一些实施方案中，转移的非霍奇金氏淋巴瘤是转移的CLL。在一些实施方案中，转移的非霍奇金氏淋巴瘤是转移的SLL。在一些实施方案中，转移的非霍奇金氏淋巴瘤是转移的FL。在一些实施方案中，转移的非霍奇金氏淋巴瘤是转移的伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中，转移的非霍奇金氏淋巴瘤是转移的瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，转移的非霍奇金氏淋巴瘤是转移的套细胞淋巴瘤。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
在美国，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最普遍类型的侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。患有DLBCL的患者的临床过程具有高度异质性。尽管大多数DLBCL患者显示对初始治疗的响应，但约三分之一的患者患有难治性疾病或在标准疗法之后经历复发。DLBCL是一种临床和生物异质性疾病，其可通过若干临床和分子确定性预测模型来说明。在某些情况下，基因表达谱分析(GEP)已用于在DLBCL的情况下剖析分子异质性和预测结果。GEP可区分两种预测亚型，即生发中心B细胞样(GCB)DLBCL和活化B细胞样(ABC)DLBCL，在所述亚型功能性差异之中包括B细胞受体(BCR)信号传导的活性。ABC DLBCL细胞具有它们的存活所高度依赖的长期活性BCR信号传导。
ABC-DLBCL的发病机理中的一个信号传导途径是由核因子(NF)-κB转录复合物介导的途径。NF-κB家族包括5个成员(p50、p52、p65、c-rel和RelB)，其形成同二聚体和异二聚体，并且充当转录因子以介导多种增殖应答、凋亡应答、炎症性应答和免疫应答，而且对正常B细胞发育和存活至关重要。NF-κB由真核细胞广泛用作控制细胞增殖和细胞存活的基因的调控子。因此，许多不同类型的人肿瘤具有错误调控的NF-κB：也就是说，NF-κB具有组成性活性。活性NF-κB开启使细胞保持增殖，以及保护细胞免遭将另外导致它通过凋亡而死亡的条件的基因的表达。
ABC DLBCL对NF-kB的依赖性取决于在IkB激酶上游的包含CARD11、BCL10和MALT1(CBM复合物)的信号传导途径。干扰CBM途径会压制ABC DLBCL细胞中的NF-kB信号传导，并且诱导凋亡。NF-kB途径的组成性活性的分子基础是当前探究的主题，但ABC DLBCL的基因组的一些体细胞改变明确调用这个途径。举例来说，DLBCL中CARD11的卷曲螺旋结构域的体细胞突变致使这个信号传导骨架蛋白能够自发地使与MALT1和BCL10的蛋白质-蛋白质相互作用成核(nucleate)，从而导致IKK活性和NF-kB活化。B细胞受体信号传导途径的组成性活性已牵涉于具有野生型CARD11的ABC DLBCL中的NF-kB的活化中，并且这与B细胞受体亚单位CD79A和CD79B的细胞质尾部内的突变相关联。信号传导衔接物(adapter)MYD88中的致癌性活化突变使NF-kB活化，并且与B细胞受体信号传导协同维持ABC DLBCL细胞的存活。此外，NF-kB途径的负性调控子A20中的失活突变几乎仅仅存在于ABC DLBCL中。
早期和有效治疗DLBCL是影响DLBCL患者的存活的关键因素。选择DLBCL针对其具有抗性的治疗方案会延迟有效癌症治疗的开始，并且可导致癌生长和扩散。这转而可对患者的治疗结果具有负性作用。与对例如BTK抑制剂的抗癌剂的响应性相关的肿瘤特异性特征(诸如表达一种或多种特定基因和/或编码蛋白质)适用作用于在较早阶段鉴定可能对用BTK抑制剂进行的治疗响应或无效的潜在患者的预测生物标志。因此，可选择罹患表达这种生物标志的DLBCL的患者来用BTK抑制剂治疗。此外，生物标志可用于评估对用BTK抑制剂进行的治疗的响应。
本文公开用于使用本文公开的生物标志或生物标志基因来将患有DLBCL的患者分级以进行治疗的方法、***、组合物、阵列和试剂盒。本文也公开用于使用生物标志或生物标志基因来在治疗DLBCL期间监测患者的方法、***、组合物、阵列和试剂盒。本文进一步公开用于使用生物标志或生物标志基因来使以TEC抑制剂进行的治疗方案最优化的方法、***、组合物、阵列和试剂盒。在一些实施方案中，DLBCL是ABC-DLBCL、GCB-DLBCL、双重打击(DH)DLBCL、三重打击(TH)DLBCL或未分类DLBCL。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
滤泡性淋巴瘤
滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的无痛性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，并且在一些情况下，占NHL病例的约20％至约30％。在一些情况下，常见疾病征象包括颈部、腋下、胃部或腹股沟中***肿大，以及疲劳、呼吸短促、盗汗和重量减轻。在一些实施方案中，在FL中观察到BCL-2易位(例如t(14；18)(q32；q21))和BCL-6易位。
本文公开用于使用本文公开的生物标志或生物标志基因来将患有FL的患者分级以进行治疗的方法、***、组合物、阵列和试剂盒。本文也公开用于使用生物标志或生物标志基因来在治疗FL期间监测患者的方法、***、组合物、阵列和试剂盒。本文另外公开用于测量生物标志表达水平或生物标志突变率以作为诊断、评估或监测对TEC抑制剂的不敏感性的产生的手段的方法、***、组合物、阵列和试剂盒。本文也公开用于测量生物标志表达水平或生物标志突变率以作为诊断、评估或监测患者对TEC抑制剂的响应的手段的方法、***、组合物、阵列和试剂盒。本文进一步公开用于使用生物标志或生物标志基因来使以TEC抑制剂进行的治疗方案最优化的方法、***、组合物、阵列和试剂盒。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
CLL/SLL
慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)通常被认为是具有略微不同表现的相同疾病。癌性细胞聚集的位置决定其被称为CLL或SLL。当癌细胞主要存在于***(即淋巴***(主要由见于体内的微小脉管组成的***)的利马豆(lima bean)形结构)中时，其被称为SLL。SLL占所有淋巴瘤的约5％至10％。当大部分癌细胞处于血流和骨髓中时，其被称为CLL。
CLL与SLL两者均为缓慢发展的疾病，但更常见的CLL往往更缓慢发展。以相同方式治疗CLL和SLL。它们通常不被视为可用标准治疗治愈，但根据疾病的阶段和发展速率，大多数患者生存10年以上。偶尔随着时间推移，这些缓慢发展的淋巴瘤可转变成更具侵袭性淋巴瘤类型。
慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是最常见的白血病类型。据估计，在美国有100,760人在CLL的情况下生存或处于从CLL缓解的状态。被新诊断患有CLL的人中大多数(>75％)在50岁以上。当前，CLL治疗聚焦于控制疾病及其症状而非完全治愈。通过化学疗法、放射疗法、生物疗法或骨髓移植来治疗CLL。有时通过手术(脾切除术移除肿大脾)或通过放射疗法(对肿大***“除积(de-bulking)”)来治疗症状。虽然CLL在大多数情况下缓慢进展，但通常认为其不可治愈。某些CLL被归类为高风险。如本文所用，“高风险CLL”意指具有以下至少一个特征的CLL：1)17p13-；2)11q22-；3)未突变的IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+；或4)12号染色体三体性。
通常在患者的临床症状或血细胞计数指示疾病已进展到其可影响患者的生命质量的点的时施用CLL治疗。
小淋巴细胞性白血病(SLL)非常类似于上文所述的CLL，并且也是B细胞的癌症。在SLL中，异常淋巴细胞主要影响***。然而，在CLL中，异常细胞主要影响血液和骨髓。脾在两种病症中均可受影响。SLL占所有非霍奇金淋巴瘤病例的约1/25。其可能在从成人期早期至老年的任何时候出现，但鲜有在50岁以下出现。SLL被视为无痛性淋巴瘤。这意味着疾病进展非常缓慢，并且患者往往于在诊断后存活许多年。然而，大多数患者被诊断有晚期疾病，并且虽然SLL对多种化学疗法药物反应良好，但其通常被视为不可治愈的。虽然一些癌症往往在一种性别或另一性别中更常出现，但由于SLL的病例和死亡数在男性与女性中大致相同。在诊断时的平均年龄是60岁。
虽然SLL是无痛的，但它是持续进行性的。该疾病的常见形式是对放射疗法和/或化学疗法具有高响应率，伴有一段疾病缓解时期。该缓解期后数月或数年是不可避免的复发。再次治疗导致再次响应，但疾病将再次复发。这意味着，虽然SLL的短期预后相当良好，但随时间推移，许多患者显现复发性疾病的致命性并发症。考虑到通常被诊断为患有CLL和SLL的个体的年龄，本领域需要简单有效的疾病治疗，这种治疗的副作用达到最小程度，不会对患者的生命质量构成妨碍。本发明满足了本领域中这种长期存在的需求。
本文公开用于使用本文公开的生物标志或生物标志基因来将患有CLL/SLL的患者分级以进行治疗的方法。本文也公开用于使用生物标志或生物标志基因来在治疗CLL/SLL期间监测患者的方法。本文进一步公开用于使用生物标志或生物标志基因来使以TEC抑制剂进行的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
套细胞淋巴瘤
套细胞淋巴瘤是B细胞淋巴瘤的亚型，其归因于套区内围绕正常生发中心滤泡的CD5阳性抗原-天然前生发中心B细胞。MCL细胞通常由于DNA中的t(11:14)染色体易位而过表达细胞周期蛋白(cyclin)D1。更具体来说，易位发生在t(11；14)(q13；q32)处。仅约5％的淋巴瘤为这种类型。细胞在大小方面是较小至中等的。男性常常受影响。患者的平均年龄处于60多岁早期。当诊断出淋巴瘤时，其通常广泛分布，牵涉***、骨髓，并且极其经常牵涉脾。套细胞淋巴瘤并非极快速生长的淋巴瘤，但也难以治疗。
本文公开用于使用本文公开的生物标志或生物标志基因来将患有套细胞淋巴瘤的患者分级以进行治疗的方法。本文也公开用于使用生物标志或生物标志基因来在治疗套细胞淋巴瘤期间监测患者的方法。本文进一步公开用于使用生物标志或生物标志基因来使以TEC抑制剂进行的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症
瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，也称为淋巴浆细胞性淋巴瘤，是牵涉称为淋巴细胞的白细胞亚型的癌症。其特征在于终末分化的B淋巴细胞的不受控制的克隆增殖。其特征还在于产生称为免疫球蛋白M(IgM)的抗体的淋巴瘤细胞。IgM抗体以较大的量在血液中循环，并且导致血液的液体部分增稠，类似于糖浆。这可导致流向许多器官的血流减小，这可导致视力问题(由于眼睛后部的血管中的循环不畅)和由脑中血流不畅导致的神经问题(诸如头痛、头晕和混乱)。其它症状可包括感觉疲劳和虚弱，以及易出血倾向。未完全了解潜伏病因，但已鉴定了多个风险因素，包括染色体6上的基因座6p21.3。在具有伴有自体抗体的自体免疫疾病的个人史，以及与肝炎、人免疫缺陷病毒和立克次氏体病(rickettsiosis)相关的风险特定升高的人员中，发展WM的风险有2至3倍增加。
本文公开用于使用本文公开的生物标志或生物标志基因来将患有瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的患者分级以进行治疗的方法。本文也公开用于使用生物标志或生物标志基因来在治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症期间监测患者的方法。本文进一步公开用于使用生物标志或生物标志基因来使以TEC抑制剂进行的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
生物标志
在某些实施方案中，本文公开使用本文公开的生物标志或生物标志基因来将患有血液恶性肿瘤的患者分级以进行治疗的方法。本文也公开使用生物标志或生物标志基因来在治疗血液恶性肿瘤期间监测患者的方法。本文进一步公开使用生物标志或生物标志基因来使治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是DLBCL。在一些实施方案中，治疗包括施用TEC抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂、ITK抑制剂、TEC抑制剂、RLK抑制剂或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，基于在生物标志或生物标志基因中存在或不存在修饰或突变，或通过表达水平来评估生物标志或生物标志基因。在一些实施方案中，测定选自CDKN2A、CDKN2B、MYD88、PIK3C2G、CD79B、IRS2、BCL2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的基因中的修饰。在一些实施方案中，测定选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的基因中的修饰。在一些实施方案中，测定选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1和TSC2的基因中的修饰。
在一些实施方案中，基于表达水平来评估生物标志或生物标志基因。在一些情况下，将表达水平与参照水平进行比较。在一些情况下，表达水平是增加的表达水平。在一些情况下，表达水平是降低的表达水平。在一些实施方案中，测定选自CDKN2A、CDKN2B、MYD88、PIK3C2G、CD79B、IRS2、BCL2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的基因的表达水平。在一些实施方案中，测定选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的基因的表达水平。在一些实施方案中，测定选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1和TSC2的基因的表达水平。在一些实施方案中，测定BCL-2的表达水平。
在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于选择患有血液恶性肿瘤的患者或个体来如果在一种或多种所述生物标志基因中不存在修饰，那么用TEC抑制剂治疗。在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于监测接受TEC抑制剂治疗的个体以得出如果所述个体在一种或多种所述生物标志基因中具有修饰，那么其产生或可能产生对疗法的抗性。在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于使接受TEC抑制剂的个体的疗法最优化。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)、双重打击(DH)DLBCL、三重打击(TH)DLBCL或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)或未分类DLBCL。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂、ITK抑制剂、TEC抑制剂、RLK抑制剂或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于选择患有DLBCL的患者或个体来如果在一种或多种所述生物标志基因中不存在修饰，那么用ITK抑制剂治疗。在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于监测接受ITK抑制剂治疗的个体以得出如果所述个体在一种或多种所述生物标志基因中具有修饰，那么其产生或可能产生对疗法的抗性。在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于使接受ITK抑制剂的个体的疗法最优化。
在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于选择患有DLBCL的患者或个体来如果在一种或多种所述生物标志基因中不存在修饰，那么用BTK抑制剂治疗。在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于监测接受BTK抑制剂治疗的个体以得出如果所述个体在一种或多种所述生物标志基因中具有修饰，那么其产生或可能产生对疗法的抗性。在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于使接受BTK抑制剂的个体的疗法最优化。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGIPharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Phar maceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM 71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)、JTE-051(Japan Tobacco Inc)、PRN1008(Principia)、CTP-730(Concert Pharmaceuticals)或GDC-0853(Genentech)。
在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于选择患有DLBCL的患者或个体来如果在一种或多种所述生物标志基因中不存在修饰，那么用依鲁替尼治疗。在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于监测接受依鲁替尼治疗的个体以得出如果所述个体在一种或多种所述生物标志基因中具有修饰，那么其产生或可能产生对疗法的抗性。在一些实施方案中，在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰用于使接受依鲁替尼的个体的疗法最优化。
在一些实施方案中，与CARD11相关的修饰或突变包括在氨基酸位置117、250、248、128、249和232处的突变。在一些实施方案中，修饰是T117P、S250P、N248S、T128M、Q249P、L232LL、L232IL或L232LI。
在一些实施方案中，本文也公开通过确定在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来选择患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的患者来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，本文公开通过以下方式来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的方法：确定在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及存在或不存在一种或多种额外生物标志，以及如果所述个体在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中具有修饰，以及具有所述一种或多种额外生物标志，那么将所述个体表征为具有抗性或可能变得具有抗性。本文也公开基于在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来使治疗方案最优化的方法。
在某一实施方案中，一种或多种额外生物标志包括BTK中的突变或修饰。在一些实施方案中，修饰是BTK中在氨基酸位置481处的突变。在一些实施方案中，突变是BTK中的C481S。在一些实施方案中，BTK中的C481突变伴有BTK中的额外突变。在一些实施方案中，BTK中的额外突变包括在以下氨基酸位置处的取代：L11、K12、S14、K19、F25、K27、R28、R33、Y39、Y40、E41、I61、V64、R82、Q103、V113、S115、T117、Q127、C154、C155、T184、P189、P190、Y223、W251、R288、L295、G302、R307、D308、V319、Y334、L358、Y361、H362、H364、N365、S366、L369、I370M、R372、L408、G414、Y418、I429、K430、E445、G462、Y476、M477、C502、C506、A508、M509、L512、L518、R520、D521、A523、R525、N526、V535、L542、R544、Y551、F559、R562、W563、E567、S578、W581、A582、F583、M587、E589、S592、G594、Y598、A607、G613、Y617、P619、A622、V626、M630、C633、R641、F644、L647、L652、V1065和A1185。在一些实施方案中，额外修饰从以下之中加以选择：L11P、K12R、S14F、K19E、F25S、K27R、R28H、R28C、R28P、T33P、Y3S9、Y40C、Y40N、E41K、I61N、V64F、V64D、R82K、Q103QSFSSVR、V113D、S115F、T117P、Q127H、C154S、C155G、T184P、P189A、Y223F、W251L、R288W、R288Q、L295P、G302E、R307K、R307G、R307T、D308E、V319A、Y334S、L358F、Y361C、H362Q、H364P、N365Y、S366F、L369F、I370M、R372G、L408P、G414R、Y418H、I429N、K430E、E445D、G462D、G462V、Y476D、M477R、C502F、C502W、C506Y、C506R、A508D、M509I、M509V、L512P、L512Q、L518R、R520Q、D521G、D521H、D521N、A523E、R525G、R525P、R525Q、N526K、V535F、L542P、R544G、R544K、Y551F、F559S、R562W、R562P、W563L、E567K、S578Y、W581R、A582V、F583S、M587L、E589D、E589K、E589G、S592P、G594E、Y598C、A607D、G613D、Y617E、P619A、P619S、A622P、V626G、M630I、M630K、M630T、C633Y、R641C、F644L、F644S、L647P、L652P、V1065I和A1185V。
在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括PLCγ2中的突变。在一些实施方案中，PLCγ2中的突变是在氨基酸残基665、707或其组合处的突变。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。
在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括细胞发生异常，诸如del(17p13.1)、del(13q14.3)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突变IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+、12号染色体三体性、t(11；14)(q13；q32)、t(14；19)(q32；q13)、t(2；14)(p13；q32)、del(13q14)、+(12q21)、del(6q21)、ATM del、p53del、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、异常11q23、-5、-7、异常3q、复杂核型、t(14；19)、t(3:14)、t(11；14)、t(2；8)(p11；q24)、t(1；8)(p36；q24)、t(8:9)(q24；p13)、t(9；14)(p13；q32)、t(3:14)(q27；q32)或其组合。
在一些实施方案中，本文也公开通过确定在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来选择患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的患者来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，突变是C481S。在一些实施方案中，本文公开通过以下方式来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的方法：确定在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变，以及如果所述个体在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中具有修饰，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处具有所述突变，那么将所述个体表征为具有抗性或可能变得具有抗性。在一些实施方案中，突变是C481S。本文也公开基于在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来使治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，突变是C481S。
在一些实施方案中，本文也公开通过确定在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来选择患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的患者来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。在一些实施方案中，本文公开通过以下方式来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的方法：确定在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变，以及如果所述个体在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中具有修饰，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处具有所述突变，那么将所述个体表征为具有抗性或可能变得具有抗性。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。本文也公开基于在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来使治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。
在一些实施方案中，本文也公开通过确定在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来选择患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的患者来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，本文公开通过以下方式来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的方法：确定在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常，以及如果所述个体在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中具有修饰，以及具有所述一个或多个细胞发生异常，那么将所述个体表征为具有抗性或可能变得具有抗性。本文也公开基于在一种或多种选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰，以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来使治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括细胞发生异常，诸如del(17p13.1)、del(13q14.3)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突变IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+、12号染色体三体性、t(11；14)(q13；q32)、t(14；19)(q32；q13)、t(2；14)(p13；q32)、del(13q14)、+(12q21)、del(6q21)、ATM del、p53del、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、异常11q23、-5、-7、异常3q、复杂核型、t(14；19)、t(3:14)、t(11；14)、t(2；8)(p11；q24)、t(1；8)(p36；q24)、t(8:9)(q24；p13)、t(9；14)(p13；q32)、t(3:14)(q27；q32)或其组合。
在一些实施方案中，一种或多种生物标志基因中的修饰包括碱基取代、***、缺失、DNA重排、拷贝数改变或其组合。在一些实施方案中，CDKN2A、CDKN2B、MYD88、PIK3C2G、CD79B、IRS2、BCL2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11包含各基因中的一个或多个修饰。在一些实施方案中，BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11包含各基因中的一个或多个修饰。在一些实施方案中，BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1和TSC2包含各基因中的一个或多个修饰。在一些实施方案中，生物标志基因中的修饰也与氨基酸序列中的修饰相关联。在一些实施方案中，生物标志基因中的修饰或突变包括碱基取代、***、缺失、DNA重排、拷贝数改变或其组合。在一些实施方案中，这些修饰导致错义突变、无义突变或剪接位点突变。
在一些实施方案中，本文另外公开通过以下方式来选择患有非霍奇金氏淋巴瘤(例如DLBCL、CLL、SLL、FL)的个体来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法：测定生物标志基因BCL-2的表达水平；以及如果相对于对照，所述生物标志基因BCL-2的表达水平不存在增加，那么向所述个体施用治疗有效量的依鲁替尼。在一些情况下，本文公开通过以下方式来监测患有非霍奇金氏淋巴瘤(例如DLBCL、CLL、SLL、FL)的个体的疾病进展的方法：测定生物标志基因BCL-2的表达水平；以及如果相对于对照，所述个体显示所述生物标志基因BCL-2的表达水平增加，那么将所述个体表征为产生对依鲁替尼的不敏感性。在一些情况下，本文公开通过以下方式来监测患有非霍奇金氏淋巴瘤(例如DLBCL、CLL、SLL、FL)的个体的疾病进展的方法：测定生物标志基因BCL-2的突变率；以及如果相对于对照，所述个体显示所述生物标志基因BCL-2的所述突变率增加，那么将所述个体表征为产生对依鲁替尼的不敏感性或可能产生对依鲁替尼的不敏感性。
在一些情况下，表达水平增加指示对TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)的不敏感性增加。在一些情况下，表达水平增加指示对BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的不敏感性增加。在一些情况下，表达水平增加指示对依鲁替尼的不敏感性增加。在一些实施方案中，BCL-2基因的表达水平增加指示对TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)的不敏感性增加。在一些实施方案中，BCL-2基因的表达水平增加指示对BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的不敏感性增加。在一些实施方案中，BCL-2基因的表达水平增加指示对依鲁替尼的不敏感性增加。
在一些情况下，BCL-2基因的突变率增加指示个体的更糟疾病进展或对例如用TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)进行的治疗的更差响应。在一些情况下，BCL-2基因的突变率增加指示个体的更糟疾病进展或对例如用BTK抑制剂(例如依鲁替尼)进行的治疗的更差响应。在一些情况下，BCL-2基因的突变率增加指示个体的更糟疾病进展或对例如用依鲁替尼进行的治疗的更差响应。在一些实施方案中，突变是如图20中所示的突变。
在一些情况下，BCL-2基因的突变率增加指示响应于例如用TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)进行的治疗，个体患有进行性疾病(PD)或稳定疾病(SD)。在一些情况下，BCL-2基因的突变率增加指示响应于例如用BTK抑制剂(例如依鲁替尼)进行的治疗，个体患有进行性疾病(PD)或稳定疾病(SD)。在一些情况下，BCL-2基因的突变率增加指示响应于例如依鲁替尼治疗，个体患有进行性疾病(PD)或稳定疾病(SD)。在一些实施方案中，突变是如图20中所示的突变。
BCL-2
B细胞淋巴瘤2(BCL-2)是一种调控凋亡的原致癌基因。在正常B细胞中，BCL-2位于染色体18上的位置21.3处(基因识别符：596)。然而，在癌性B细胞中，BCL-2经受与位于染色体14上的免疫球蛋白(IG)重链(IGH)基因的相互易位，为t(14；18)(q32；q21.3)。这个t(14；18)易位随后将BCL-2置于接近重链基因增强子，其诱导BCL-2蛋白的表达水平增加。含有过度表达的BCL-2蛋白的B细胞变得具有凋亡抗性，并且在发生B细胞发育所处的生发中心中增殖。
在一些实施方案中，BCL-2基因的突变或修饰包括碱基取代、***、缺失、DNA重排、拷贝数改变或其组合。在一些实施方案中，BCL-2基因的修饰包括DNA重排，诸如t(14；18)(q32；q21.3)、t(2；18)(p11；q21.3)或t(18；22)(q21.3；q11)。在一些实施方案中，BCL-2基因的突变或修饰包括碱基取代、***或缺失，诸如但不限于以下修饰：在染色体18上，在核酸位置60985385处从胸腺嘧啶成为胞嘧啶、在位置60985526处从鸟嘌呤成为胞嘧啶、在位置60985730处从鸟嘌呤成为腺嘌呤、在位置60985412处从胸腺嘧啶成为胞嘧啶、在位置60985644处从鸟嘌呤成为胞嘧啶、在位置60985803处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶、在位置60985840处从腺嘌呤成为胞嘧啶、在位置60985900处从胞嘧啶成为鸟嘌呤、在位置60985734处从胸腺嘧啶成为腺嘌呤、在位置60985800处从胞嘧啶成为鸟嘌呤、在位置60985803处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶、在位置60985854处从胸腺嘧啶成为鸟嘌呤或其组合。在一些实施方案中，碱基取代、***或缺失导致错义突变、无义突变或剪接位点突变。在一些实施方案中，观察到患有DLBCL的个体中在染色体18上的修饰。在一些实施方案中，观察到患有FL的个体中在染色体18上的修饰。
在一些实施方案中，与BCL-2基因相关的修饰进一步包括BCL-2蛋白中的修饰。在一些实施方案中，BCL-2蛋白中的修饰包括但不限于在对应于氨基酸残基2、3、4、9、11、16、20、25、33、34、45、47、48、49、56、57、59、60、68、74、86、90、108、113、114、118、119、120、122、125、129、131、157、163、165、172、180、197、198、200、201、203和/或206的位置处的修饰。在一些实施方案中，修饰包括A2P、H3P、A4S、Y9H、N11Y、M16L、H20Q、Q25L、G33R、D34H、A45T、G47A、I48S、F49L、T56S、P57L、P59A、A60T、R68K、T74N、T74S、L86V、P90S、Y108H、Y108C、A113G、E114A、Q118H、L119V、H120Y、T122S、T125S、R129H、A131V、M157L、N163S、E165D、N172S、Y180F、Y180D、G197R、G197S、A198V、G200S、D201N、S203N和/或206W。在一些实施方案中，BCL-2蛋白包含在对应于氨基酸残基4、9、33、47、48、49、60、68、74、113、114、120、122、129、131、165、197、198、200、201、203和/或206的位置处的修饰。在一些实施方案中，修饰包括A4S、Y9H、G33R、G47A、I48S、F49L、A60T、R68K、T74N、T74S、A113G、E114A、H120Y、T122S、R129H、A131V、E165D、G197R、G197S、A198V、G200S、D201N、S203N和/或206W。
在一些实施方案中，BCL-2蛋白包含在一个或多个如图20中的序列比对中所示的氨基酸位置处的修饰。
在一些实施方案中，观察到患有DLBCL的个体中这些氨基酸残基的修饰。在一些实施方案中，观察到患有FL的个体中这些氨基酸残基的修饰。
如本文以及整篇所用，术语“原致癌基因”是指当突变或异常表达时，诱导细胞变得具有癌性的细胞基因。
RB1
RB1或视网膜母细胞瘤蛋白是抑制为从G1期转变为S期所必需的基因的转录的肿瘤抑制蛋白。举例来说，RB1通过结合对G1期向S期转变重要的E2启动子结合蛋白-二聚化配偶体(E2F-DP)复合物，由此使E2F-DP复合物失活来使含有受损害DNA的细胞停滞在G1期。此外，Rb-E2F/DP复合物也将HDAC蛋白吸引至染色质，由此进一步抑制DNA合成。
RB1基因位于染色体13上的位置14.2处(基因识别符：5925)。RB1中的突变或修饰在性质上是异质的。在一些实施方案中，存在超过1600个包括碱基取代、***、缺失、拷贝数改变或DNA重排的不同突变。在一些实施方案中，突变或修饰包括在13q14处的缺失。在一些实施方案中，RB1的突变或修饰包括在染色体13上，在核酸位置48934213处从胸腺嘧啶修饰成为胞嘧啶。在一些实施方案中，碱基取代导致错义突变。在一些实施方案中，观察到患有DLBCL的个体中在染色体13上在核酸位置48934213处的修饰。
在一些实施方案中，与RB1基因相关的修饰进一步包括RB1蛋白中的修饰。在一些实施方案中，RB1蛋白中的修饰包括在对应于氨基酸残基223的位置处的修饰。在一些实施方案中，修饰是L223P。在一些实施方案中，观察到患有DLBCL的个体中在氨基酸残基223处的修饰。
LRP1B
低密度脂蛋白相关蛋白1B(LRP1B)属于低密度脂蛋白受体的家族。与脂蛋白受体家族的其它成员类似，LRP1B可与其它膜结合受体(诸如整合素(integrin)和受体酪氨酸激酶)和细胞内信号传导分子缔合。此外，LRP1B通过调控尿激酶血纤维蛋白溶酶原***来调节细胞迁移和侵袭能力。此外，LRP1B通过由胞吞作用清除细胞外配体来调节细胞外微环境。LRP1B的失活导致细胞环境改变，此在一些情况下赋予细胞生长和侵袭能力增加。
LRP1B基因位于染色体2上的位置21.2处(基因识别符：53353)。在一些实施方案中，LRP1B基因的修饰包括碱基取代、***、缺失、DNA重排、拷贝数改变或其组合。在一些实施方案中，LRP1B的修饰包括但不限于以下修饰：在染色体2上，在核酸位置141122343处从腺嘌呤成为胞嘧啶、在核酸位置141819760处从胞嘧啶成为腺嘌呤、在核酸位置142888255处从腺嘌呤成为鸟嘌呤、在核酸位置141299498处从胞嘧啶成为鸟嘌呤、在核酸位置142004875处从胸腺嘧啶成为鸟嘌呤、在核酸位置141122349处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶、在核酸位置141128768处从腺嘌呤成为鸟嘌呤、在核酸位置141202004处从鸟嘌呤成为胸腺嘧啶、在核酸位置141202135处从腺嘌呤成为鸟嘌呤、在核酸位置141232883处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶、在核酸位置141242979处从腺嘌呤成为鸟嘌呤、在核酸位置141643757处从鸟嘌呤成为腺嘌呤、在核酸位置141771142处从胸腺嘧啶成为鸟嘌呤、在核酸位置141986994处从鸟嘌呤成为腺嘌呤或其组合。在一些实施方案中，碱基取代、***或缺失导致错义突变、无义突变或剪接位点突变。在一些实施方案中，观察到患有DLBCL的个体中在染色体2上的修饰。
在一些实施方案中，与LRP1B基因相关的修饰进一步包括LRP1B蛋白中的修饰。在一些实施方案中，LRP1B蛋白中的修饰包括在对应于氨基酸残基15、171、203、366、778、846、1305、1452、2205、2413、2567、3120、3150、3352、3391、3397、3619、3671、3673和/或4436的位置处的修饰。在一些实施方案中，修饰包括L15S、N171T、P203L、D366Y、D778A、K846E、T1305I、A1452P、C2205F、V2413L、C2567S、Y3120H、C3150Y、V3150I、S3352P、C3391R、L3397M、C3619R、G3671E、I3673R和/或Y4436F。在一些实施方案中，观察到患有DLBCL的个体中在这些氨基酸残基处的修饰。
PIM1
PIM1是编码丝氨酸或苏氨酸激酶的原致癌基因。在一些情况下，已关于鼠T细胞淋巴瘤来描述它，但此后已发现它在其它肿瘤细胞中高度表达。PIM1涉及于细胞周期进展、凋亡、转录活化和信号转导途径中。在DLBCL中，已显示PIM1是导致碱基对取代和氨基酸取代的异常高突变的靶标。PIM1基因位于染色体6上的位置21.2处(基因识别符：5292)。
在一些实施方案中，PIM1基因的修饰包括碱基取代、***、缺失、DNA重排、拷贝数改变或其组合。在一些实施方案中，PIM1的修饰包括但不限于以下修饰：在染色体6上，在核酸位置37138962处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶、在核酸位置37138549处从鸟嘌呤成为胸腺嘧啶、在核酸位置37138906处从胸腺嘧啶成为腺嘌呤、在核酸位置37139045处从胞嘧啶成为鸟嘌呤、在核酸位置37139210处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶、在核酸位置37138359处从胸腺嘧啶成为胞嘧啶、在核酸位置37138355处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶、在核酸位置37138400处从胸腺嘧啶成为鸟嘌呤、在核酸位置37139033处从胞嘧啶成为腺嘌呤、在核酸位置37139204处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶、在核酸位置37139210处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶、在核酸位置37138549处从鸟嘌呤成为腺嘌呤或其组合。在一些实施方案中，碱基取代、***或缺失导致错义突变、无义突变或剪接位点突变。在一些实施方案中，观察到患有DLBCL的个体中在染色体6上的修饰。
在一些实施方案中，与PIM1基因相关的修饰进一步包括PIM1蛋白中的修饰。在一些实施方案中，PIM1蛋白中的修饰包括在对应于氨基酸残基2、3、17、24、28、81、82、101、109、125、129、164、172、182和/或184的位置处的修饰。在一些实施方案中，修饰包括K2F、K3S、C17G、K24N、G28-剪接、P81-剪接、N82K、S101F、W109-无义、P125S、P125T、L129V、L164F、N172S、L182F和/或L184F。在一些实施方案中，观察到患有DLBCL的个体中在这些氨基酸残基处的修饰。
TSC2
结节性硬化复合物2(TSC2)是连同由TSC1基因编码的错构瘤蛋白(hamartin)一起调节细胞生长、增殖和蛋白质合成的肿瘤抑制蛋白。TSC2基因位于染色体6上的位置13.3处(基因识别符：7249)。
在一些实施方案中，TSC2基因的修饰包括碱基取代、***、缺失、DNA重排、拷贝数改变或其组合。在一些实施方案中，TSC2的修饰包括但不限于以下修饰：在染色体6上，在核酸位置2127694处从鸟嘌呤成为腺嘌呤、在核酸位置2122880处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶、在核酸位置2121583处从鸟嘌呤成为腺嘌呤、在核酸位置2110779处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶或其组合。在一些实施方案中，碱基取代、***或缺失导致错义突变、无义突变或剪接位点突变。在一些实施方案中，观察到患有DLBCL的个体中在染色体6上的修饰。
在一些实施方案中，与TSC2基因相关的修饰进一步包括TSC2蛋白中的修饰。在一些实施方案中，TSC2蛋白中的修饰包括在对应于氨基酸残基638、751和/或978的位置处的修饰。在一些实施方案中，修饰包括V638M、R751-无义和/或R978H。在一些实施方案中，观察到患有DLBCL的个体中在这些氨基酸残基处的修饰。
CD79B和MYD88中的共同突变
在某些实施方案中，本文公开基于在CD79B和MYD88中存在或不存在共同突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用TEC抑制剂治疗、在疗法期间监测个体、或使治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，存在CD79B和MYD88中的修饰的组合指示个体对用TEC抑制剂进行的治疗具有响应性或可能对用TEC抑制剂进行的治疗具有响应性。在一些实施方案中，修饰包括在CD79B(基因识别符：974；BC002975.1)中在氨基酸位置196处的芳族残基修饰和在MYD88(基因识别符：4615；U84408.1)中至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰。在一些实施方案中，芳族残基是苯丙氨酸或色氨酸。在一些实施方案中，在CD79B中在氨基酸位置196处的修饰是Y196F。在一些实施方案中，在MYD88中在氨基酸位置198处的修饰是S198N。在一些实施方案中，在MYD88中在氨基酸位置265处的修饰是L265P。在一些实施方案中，CD79B和MYD88中的修饰的组合是Y196F和S198N或Y196F和L265P。
在一些实施方案中，观察到CD79B和MYD88中的额外共同突变。在一些实施方案中，CD79B中的额外修饰存在于对应于氨基酸残基149、196和/或192的位置处。在一些实施方案中，额外修饰包括A149P、Y196S、E192D和/或Y196C。在一些实施方案中，MYD88包含在对应于氨基酸残基232、169、172和/或220的位置处的额外修饰。在一些实施方案中，修饰是M232T、G169R、V172F和L220P。在一些实施方案中，CD79B和MYD88中的额外共同突变包括Y196C(CD79B)和L265P(MYD88)、以及E192D(CD79B)、Y196C(CD79B)和L265P(MYD88)。
在一些实施方案中，个体中存在以上公开的额外共同突变也将所述个体指示为对用TEC抑制剂进行的治疗具有响应性或可能对用TEC抑制剂进行的治疗具有响应性。在一些实施方案中，存在额外共同突变以较小可能性将个体指示为对用TEC抑制剂进行的治疗具有响应性或可能对用TEC抑制剂进行的治疗具有响应性。在一些实施方案中，存在额外共同突变不将个体指示为对用TEC抑制剂进行的治疗具有响应性或可能对用TEC抑制剂进行的治疗具有响应性。
在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂、ITK抑制剂、TEC抑制剂、RLK抑制剂或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)、双重打击(DH)DLBCL、三重打击(TH)DLBCL或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)或未分类DLBCL。
在一些实施方案中，在CD79B和MYD88中存在呈Y196F和S198N或Y196F和L265P形式的共同突变将患有DLBCL的个体表征为对用TEC抑制剂进行的治疗具有响应性或可能对用TEC抑制剂进行的治疗具有响应性。在一些实施方案中，在CD79B和MYD88中存在呈Y196F和S198N或Y196F和L265P形式的共同突变将患有DLBCL的个体表征为对用ITK抑制剂进行的治疗具有响应性或可能对用ITK抑制剂进行的治疗具有响应性。在一些实施方案中，在CD79B和MYD88中存在呈Y196F和S198N或Y196F和L265P形式的共同突变将患有DLBCL的个体表征为对用BTK抑制剂进行的治疗具有响应性或可能对用BTK抑制剂进行的治疗具有响应性。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGIPharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi PharmaceuticalCompany Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)、JTE-051(Japan Tobacco Inc)、PRN1008(Principia)、CTP-730(ConcertPharmaceuticals)或GDC-0853(Genentech)。在一些实施方案中，在CD79B和MYD88中存在呈Y196F和S198N或Y196F和L265P形式的共同突变将患有DLBCL的个体表征为对用依鲁替尼进行的治疗具有响应性或可能对用依鲁替尼进行的治疗具有响应性。
在一些实施方案中，本文也公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来选择患有诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，本文也公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否对疗法具有响应性或可能对疗法响应的方法，以及如果所述个体在CD79B中在氨基酸位置196处具有所述芳族残基修饰，在MYD88中具有至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及具有一种或多种额外生物标志，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有响应性或可能对用依鲁替尼进行的疗法响应。在一些实施方案中，本文进一步公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来使疗法最优化的方法。
在某一实施方案中，一种或多种额外生物标志包括BTK中的突变或修饰。在一些实施方案中，修饰是BTK中在氨基酸位置481处的突变。在一些实施方案中，突变是BTK中的C481S。在一些实施方案中，BTK中的C481突变伴有BTK中的额外突变。在一些实施方案中，BTK中的额外突变包括在以下氨基酸位置处的取代：L11、K12、S14、K19、F25、K27、R28、R33、Y39、Y40、E41、I61、V64、R82、Q103、V113、S115、T117、Q127、C154、C155、T184、P189、P190、Y223、W251、R288、L295、G302、R307、D308、V319、Y334、L358、Y361、H362、H364、N365、S366、L369、I370M、R372、L408、G414、Y418、I429、K430、E445、G462、Y476、M477、C502、C506、A508、M509、L512、L518、R520、D521、A523、R525、N526、V535、L542、R544、Y551、F559、R562、W563、E567、S578、W581、A582、F583、M587、E589、S592、G594、Y598、A607、G613、Y617、P619、A622、V626、M630、C633、R641、F644、L647、L652、V1065和A1185。在一些实施方案中，额外修饰从以下之中加以选择：L11P、K12R、S14F、K19E、F25S、K27R、R28H、R28C、R28P、T33P、Y3S9、Y40C、Y40N、E41K、I61N、V64F、V64D、R82K、Q103QSFSSVR、V113D、S115F、T117P、Q127H、C154S、C155G、T184P、P189A、Y223F、W251L、R288W、R288Q、L295P、G302E、R307K、R307G、R307T、D308E、V319A、Y334S、L358F、Y361C、H362Q、H364P、N365Y、S366F、L369F、I370M、R372G、L408P、G414R、Y418H、I429N、K430E、E445D、G462D、G462V、Y476D、M477R、C502F、C502W、C506Y、C506R、A508D、M509I、M509V、L512P、L512Q、L518R、R520Q、D521G、D521H、D521N、A523E、R525G、R525P、R525Q、N526K、V535F、L542P、R544G、R544K、Y551F、F559S、R562W、R562P、W563L、E567K、S578Y、W581R、A582V、F583S、M587L、E589D、E589K、E589G、S592P、G594E、Y598C、A607D、G613D、Y617E、P619A、P619S、A622P、V626G、M630I、M630K、M630T、C633Y、R641C、F644L、F644S、L647P、L652P、V1065I和A1185V。
在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括PLCγ2中的突变。在一些实施方案中，PLCγ2中的突变是在氨基酸残基665、707或其组合处的突变。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。
在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括细胞发生异常，诸如del(17p13.1)、del(13q14.3)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突变IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+、12号染色体三体性、t(11；14)(q13；q32)、t(14；19)(q32；q13)、t(2；14)(p13；q32)、del(13q14)、+(12q21)、del(6q21)、ATM del、p53del、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、异常11q23、-5、-7、异常3q、复杂核型、t(14；19)、t(3:14)、t(11；14)、t(2；8)(p11；q24)、t(1；8)(p36；q24)、t(8:9)(q24；p13)、t(9；14)(p13；q32)、t(3:14)(q27；q32)或其组合。
在一些实施方案中，本文也公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来选择患有诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，突变是C481S。在一些实施方案中，本文也公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否对疗法具有响应性或可能对疗法响应的方法，以及如果所述个体在CD79B中在氨基酸位置196处具有所述芳族残基修饰，在MYD88中具有至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处具有所述突变，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有响应性或可能对用依鲁替尼进行的疗法响应。在一些实施方案中，突变是C481S。在一些实施方案中，本文进一步公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来使疗法最优化的方法。在一些实施方案中，突变是C481S。
在一些实施方案中，本文也公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来选择患有诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。在一些实施方案中，本文也公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否对疗法具有响应性或可能对疗法响应的方法，以及如果所述个体在CD79B中在氨基酸位置196处具有所述芳族残基修饰，在MYD88中具有至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处具有所述突变，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有响应性或可能对用依鲁替尼进行的疗法响应。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。在一些实施方案中，本文进一步公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来使疗法最优化的方法。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。
在一些实施方案中，本文也公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来选择患有诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，本文也公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否对疗法具有响应性或可能对疗法响应的方法，以及如果所述个体在CD79B中在氨基酸位置196处具有所述芳族残基修饰，在MYD88中具有至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及具有一个或多个细胞发生异常，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有响应性或可能对用依鲁替尼进行的疗法响应。在一些实施方案中，本文进一步公开基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰，在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来使疗法最优化的方法。在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括细胞发生异常，诸如del(17p13.1)、del(13q14.3)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突变IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+、12号染色体三体性、t(11；14)(q13；q32)、t(14；19)(q32；q13)、t(2；14)(p13；q32)、del(13q14)、+(12q21)、del(6q21)、ATM del、p53del、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、异常11q23、-5、-7、异常3q、复杂核型、t(14；19)、t(3:14)、t(11；14)、t(2；8)(p11；q24)、t(1；8)(p36；q24)、t(8:9)(q24；p13)、t(9；14)(p13；q32)、t(3:14)(q27；q32)或其组合。
ROS1
在某些实施方案中，本文公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用TEC抑制剂治疗、在疗法期间监测个体、或使治疗方案最优化的方法。ROS1是属于酪氨酸激酶胰岛素受体的无七(sevenless)亚家族的原致癌基因酪氨酸蛋白质激酶。ROS1基因位于染色体6上(基因识别符：6098；1611455A)。ROS1蛋白的成分由富含糖蛋白的细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶组成。ROS1重排涉及一定组库的不同配偶体，从而使诸如FIG、SLC34A2、CD74、SDC4、EZR、KDELR2、CCDC6、TPM3和LRIG3的融合配偶体增加。尽管融合配偶体具有多样性，但ROS1重排通常涉及保留酪氨酸激酶结构域的保守ROS1断裂点。酪氨酸激酶结构域的保留可导致组成性激酶活化，此被提出会驱动致癌性转化。此外，ROS1融合导致SHP-1和SHP2的上调，以及磷酸肌醇-3激酶(PI3K)/AKT/mTOR、JAK/STAT和MAPK/ERK途径的活化，其中这些下游信号促进细胞存活和增殖。
在一些实施方案中，ROS1基因的修饰包括碱基取代、***、缺失、DNA重排、拷贝数改变或其组合。在一些实施方案中，ROS1的修饰包括但不限于以下修饰：在染色体6上，在核酸位置117710558处从鸟嘌呤成为腺嘌呤、在核酸位置117641128处从胞嘧啶成为胸腺嘧啶、在核酸位置117708161处从腺嘌呤成为鸟嘌呤、在核酸位置117746695处从腺嘌呤成为鸟嘌呤或其组合。
在一些实施方案中，与ROS1基因相关的修饰进一步包括ROS1蛋白中的修饰。在一些实施方案中，ROS1蛋白中的修饰包括在对应于氨基酸残基15、572、672和/或1948的位置处的修饰。在一些实施方案中，修饰包括A15G、Q572-无义、A672-剪接和/或R1948H。在一些实施方案中，修饰是A15G。
在一些实施方案中，如果患有血液恶性肿瘤的个体在ROS1中在氨基酸位置15处具有修饰，那么将所述个体表征为对用TEC抑制剂进行的疗法具有抗性或可能变得对用TEC抑制剂进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，ROS1中的A15G修饰进一步指示个体已显现或可能显现进行性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)、双重打击(DH)DLBCL、三重打击(TH)DLBCL或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是进行性DLBCL。在一些实施方案中，如果患有DLBCL的个体在ROS1中在氨基酸位置15处具有修饰，那么将所述个体表征为对用TEC抑制剂进行的疗法具有抗性或可能变得对用TEC抑制剂进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，ROS1中的A15G修饰进一步指示个体已显现或可能显现进行性DLBCL。
在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂、ITK抑制剂、TEC抑制剂、RLK抑制剂或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，如果患有DLBCL的个体在ROS1中在氨基酸位置15处具有修饰，那么将所述个体表征为对用ITK抑制剂进行的疗法具有抗性或可能变得对用ITK抑制剂进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，ROS1中的A15G修饰进一步指示个体已显现或可能显现进行性DLBCL。
在一些实施方案中，如果患有DLBCL的个体在ROS1中在氨基酸位置15处具有修饰，那么将所述个体表征为对用BTK抑制剂进行的疗法具有抗性或可能变得对用BTK抑制剂进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，ROS1中的A15G修饰进一步指示个体已显现或可能显现进行性DLBCL。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)、JTE-051(JapanTobacco Inc)、PRN1008(Principia)、CTP-730(Concert Pharmaceuticals)或GDC-0853(Genentech)。
在一些实施方案中，如果患有DLBCL的个体在ROS1中在氨基酸位置15处具有修饰，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性或可能变得对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，ROS1中的A15G修饰进一步指示个体已显现或可能显现进行性DLBCL。
在一些实施方案中，本文也公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来选择患有诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，本文进一步公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的方法，以及如果所述个体在ROS1中在氨基酸位置15处具有所述修饰以及具有所述一种或多种生物标志，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性或可能变得对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，本文也公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来使疗法最优化的方法。
在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括BTK中的突变或修饰。在一些实施方案中，修饰是BTK中在氨基酸位置481处的突变。在一些实施方案中，突变是BTK中的C481S。在一些实施方案中，BTK中的C481突变伴有BTK中的额外突变。在一些实施方案中，BTK中的额外突变包括在以下氨基酸位置处的取代：L11、K12、S14、K19、F25、K27、R28、R33、Y39、Y40、E41、I61、V64、R82、Q103、V113、S115、T117、Q127、C154、C155、T184、P189、P190、Y223、W251、R288、L295、G302、R307、D308、V319、Y334、L358、Y361、H362、H364、N365、S366、L369、I370M、R372、L408、G414、Y418、I429、K430、E445、G462、Y476、M477、C502、C506、A508、M509、L512、L518、R520、D521、A523、R525、N526、V535、L542、R544、Y551、F559、R562、W563、E567、S578、W581、A582、F583、M587、E589、S592、G594、Y598、A607、G613、Y617、P619、A622、V626、M630、C633、R641、F644、L647、L652、V1065和A1185。在一些实施方案中，额外修饰从以下之中加以选择：L11P、K12R、S14F、K19E、F25S、K27R、R28H、R28C、R28P、T33P、Y3S9、Y40C、Y40N、E41K、I61N、V64F、V64D、R82K、Q103QSFSSVR、V113D、S115F、T117P、Q127H、C154S、C155G、T184P、P189A、Y223F、W251L、R288W、R288Q、L295P、G302E、R307K、R307G、R307T、D308E、V319A、Y334S、L358F、Y361C、H362Q、H364P、N365Y、S366F、L369F、I370M、R372G、L408P、G414R、Y418H、I429N、K430E、E445D、G462D、G462V、Y476D、M477R、C502F、C502W、C506Y、C506R、A508D、M509I、M509V、L512P、L512Q、L518R、R520Q、D521G、D521H、D521N、A523E、R525G、R525P、R525Q、N526K、V535F、L542P、R544G、R544K、Y551F、F559S、R562W、R562P、W563L、E567K、S578Y、W581R、A582V、F583S、M587L、E589D、E589K、E589G、S592P、G594E、Y598C、A607D、G613D、Y617E、P619A、P619S、A622P、V626G、M630I、M630K、M630T、C633Y、R641C、F644L、F644S、L647P、L652P、V1065I和A1185V。
在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括PLCγ2中的突变。在一些实施方案中，PLCγ2中的突变是在氨基酸残基665、707或其组合处的突变。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。
在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括细胞发生异常，诸如del(17p13.1)、del(13q14.3)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突变IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+、12号染色体三体性、t(11；14)(q13；q32)、t(14；19)(q32；q13)、t(2；14)(p13；q32)、del(13q14)、+(12q21)、del(6q21)、ATM del、p53del、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、异常11q23、-5、-7、异常3q、复杂核型、t(14；19)、t(3:14)、t(11；14)、t(2；8)(p11；q24)、t(1；8)(p36；q24)、t(8:9)(q24；p13)、t(9；14)(p13；q32)、t(3:14)(q27；q32)或其组合。
在一些实施方案中，本文也公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来选择患有诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，突变是C481S。在一些实施方案中，本文进一步公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的方法，以及如果所述个体在ROS1中在氨基酸位置15处具有所述修饰以及在BTK中在氨基酸残基位置481处具有所述突变，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性或可能变得对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，突变是C481S。在一些实施方案中，本文也公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来使疗法最优化的方法。在一些实施方案中，突变是C481S。
在一些实施方案中，本文也公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来选择患有诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。在一些实施方案中，本文进一步公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的方法，以及如果所述个体在ROS1中在氨基酸位置15处具有所述修饰以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处具有所述突变，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性或可能变得对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。在一些实施方案中，本文也公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来使疗法最优化的方法。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。
在一些实施方案中，本文也公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来选择患有诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体来用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法。在一些实施方案中，本文进一步公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来监测接受诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂以治疗诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的方法，以及如果所述个体在ROS1中在氨基酸位置15处具有所述修饰以及具有所述细胞发生异常，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性或可能变得对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，本文也公开基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来使疗法最优化的方法。在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括细胞发生异常，诸如del(17p13.1)、del(13q14.3)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突变IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+、12号染色体三体性、t(11；14)(q13；q32)、t(14；19)(q32；q13)、t(2；14)(p13；q32)、del(13q14)、+(12q21)、del(6q21)、ATM del、p53del、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、异常11q23、-5、-7、异常3q、复杂核型、t(14；19)、t(3:14)、t(11；14)、t(2；8)(p11；q24)、t(1；8)(p36；q24)、t(8:9)(q24；p13)、t(9；14)(p13；q32)、t(3:14)(q27；q32)或其组合。
生物标志ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9
在某些实施方案中，本文公开基于至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1、HDAC9、FGR和IGHA1的生物标志基因的表达水平来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用TEC抑制剂治疗，或监测个体的疾病进展的方法。在一些实施方案中，生物标志基因选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9。ACTG2(肠平滑肌肌动蛋白γ2)是细胞运动和细胞骨架维持中涉及的遍在表达的高度保守蛋白质。LOR编码作为角质层(即表皮最外层)的主要蛋白质组分的蛋白质，即兜甲蛋白(loricrin)。在通过B细胞受体进行刺激之后，GAPT(结合GRB2的衔接跨膜蛋白)负性调控B细胞增殖。CCND2(周期素D2)是周期素依赖性激酶的调控子，并且涉及于细胞周期调控中。SELL(选择素L或CD62L)是见于淋巴细胞上的细胞粘附分子，并且涉及于淋巴细胞-内皮细胞相互作用中。GEN1(Gen核酸内切酶同源物1)编码在同源性重组和DNA修复期间拆解(resolve)霍利迪接合体(Holliday junction)的核酸内切酶。HDAC9或组蛋白脱乙酰基酶9是转录调控、细胞周期进展和发育事件中涉及的酶。
在一些实施方案中，如果相对于对照，至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平存在增加，那么向个体施用治疗有效量的TEC抑制剂。在一些实施方案中，如果相对于对照，个体显示至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平增加，那么将所述个体表征为患有稳定血液恶性肿瘤。
在一些实施方案中，相较于对照，至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平增加0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多。在一些实施方案中，相较于对照，至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平增加0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍或更多。
在一些实施方案中，对照是患有进行性血液恶性肿瘤的个体中ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9基因的表达水平。在一些实施方案中，对照是在用TEC抑制剂治疗之前，个体中ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9基因的表达水平。在一些实施方案中，对照是未患有血液恶性肿瘤的个体中ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9基因的表达水平。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)、双重打击(DH)DLBCL、三重打击(TH)DLBCL或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)。
在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂、ITK抑制剂、TEC抑制剂、RLK抑制剂或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，如果相对于对照，至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平存在增加，那么向患有DLBCL的个体施用治疗有效量的ITK抑制剂。在一些实施方案中，如果相对于对照，个体显示至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平增加，那么将所述个体表征为患有稳定DLBCL。
在一些实施方案中，如果相对于对照，至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平存在增加，那么向患有DLBCL的个体施用治疗有效量的BTK抑制剂。在一些实施方案中，如果相对于对照，个体显示至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平增加，那么将所述个体表征为患有稳定DLBCL。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)、JTE-051(JapanTobacco Inc)、PRN1008(Principia)、CTP-730(Concert Phar maceuticals)或GDC-0853(Genentech)。
在一些实施方案中，如果相对于对照，至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平存在增加，那么向患有DLBCL的个体施用治疗有效量的依鲁替尼。在一些实施方案中，如果相对于对照，个体显示至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平增加，那么将所述个体表征为患有稳定DLBCL。
在一些实施方案中，本文也公开通过以下方式来评估患有诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体以供用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗的方法：测定至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因；和一种或多种额外生物标志的表达水平；以及如果至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因；和一种或多种额外生物标志的表达水平存在增加，那么向所述个体施用治疗有效量的诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括CCL3、CCL4、miR155或其组合。
在一些实施方案中，本文进一步公开通过以下方式来监测患有诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的血液恶性肿瘤的个体的疾病进展的方法：测定至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因；和一种或多种额外生物标志的表达水平；以及如果所述个体显示至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因，和一种或多种额外生物标志的表达水平增加，那么将所述个体表征为患有诸如稳定DLBCL的稳定血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括CCL3、CCL4、miR155或其组合。
额外生物标志
在某些实施方案中，本文公开基于至少一种选自骨桥蛋白(osteopontin)、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平来选择患有血液恶性肿瘤的个体以供用TEC抑制剂治疗，或监测个体的疾病进展的方法。骨桥蛋白是主要在骨中表达，但也在包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、T细胞和B细胞的免疫细胞中表达的细胞外结构蛋白质。在一些实施方案中，骨桥蛋白参与生物矿化、骨重塑、凋亡，并且介导细胞活化和细胞因子产生。MMP-7，即基质金属蛋白酶-7，是通过降解包括酪蛋白、1、II、IV和V型明胶、纤维结合蛋白(fibronectin)和蛋白聚糖的大分子来分解细胞外基质的酶。在一些情况下，MMP-7的表达升高会促进癌侵袭和血管生成。醛糖还原酶是NADPH依赖性氧化还原酶，其催化醛和羰基的还原，诸如使毒性脂质醛羟基-反式-2-壬烯醇(HNE)还原成1,4-二羟基壬烯(DHN)，以及使它的谷胱甘肽缀合物GS-HNE还原成GS-DHN。在一些情况下，显示醛糖还原酶涉及于某些癌细胞的由生长因子诱导的增殖中，以及通过AKT/PI3K途径来涉及于细胞周期进展和诸如E2F-1、周期素和cdk的细胞周期相关蛋白质的表达中。肝细胞生长因子(HGF)是旁分泌细胞生长、运动和形态发生因子。HGF通过它与原致癌性c-Met受体相互作用来参与细胞生长调控、运动和形态发生。c-Met由诸如伯基特氏淋巴瘤细胞系的若干淋巴瘤细胞系组成性表达。HGF诱导c-Met磷酸化，此导致整合素介导的与纤维结合蛋白粘附增强，并且促进向成纤维细胞单层中侵袭。
在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在降低，那么向患有血液恶性肿瘤的个体施用治疗有效量的TEC抑制剂。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在升高，那么不向患有血液恶性肿瘤的个体施用治疗有效量的TEC抑制剂。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在降低，那么继续治疗方案。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在升高，那么中断治疗方案。在一些实施方案中，使骨桥蛋白的水平升高进一步与较短总体存活期和无事件存活期相关联。
在一些实施方案中，相较于骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的参照水平，骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的表达水平是0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多。
在一些实施方案中，参照水平是未患有血液恶性肿瘤的个体中骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的表达水平。在一些实施方案中，参照水平是在用TEC抑制剂治疗之前，个体中骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的表达水平。在一些实施方案中，参照水平是患有稳定血液恶性肿瘤的个体中骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的表达水平。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)、双重打击(DH)DLBCL、三重打击(TH)DLBCL或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)。
在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂、ITK抑制剂、TEC抑制剂、RLK抑制剂或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在降低，那么向患有DLBCL的个体施用治疗有效量的ITK抑制剂。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在升高，那么不向患有DLBCL的个体施用治疗有效量的ITK抑制剂。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在降低，那么继续治疗方案。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在升高，那么中断治疗方案。
在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在降低，那么向患有DLBCL的个体施用治疗有效量的BTK抑制剂。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在升高，那么不向患有DLBCL的个体施用治疗有效量的BTK抑制剂。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在降低，那么继续治疗方案。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在升高，那么中断治疗方案。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)、JTE-051(JapanTobacco Inc)、PRN1008(Principia)、CTP-730(Concert Pharmaceuticals)或GDC-0853(Genentech)。
在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在降低，那么向患有DLBCL的个体施用治疗有效量的依鲁替尼。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在升高，那么不向患有DLBCL的个体施用治疗有效量的依鲁替尼。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在降低，那么继续治疗方案。在一些实施方案中，如果相对于参照水平，至少一种选自骨桥蛋白、MMP-7、醛糖还原酶和HGF的生物标志的表达水平存在升高，那么中断治疗方案。
诊断和治疗方法
诊断方法
用于确定诸如EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5、CARD11、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因和诸如CD79B、MYD88和ROS1的生物标志的表达或存在的方法在本领域中是熟知的。通过RT-PCR、Qt-PCR、微阵列、Northern印迹或其它类似技术来测量生物标志的突变或修饰和表达水平。例如通过ELISA、放射免疫测定(RIA)、电化学发光(ECL)、Western印迹、多路化技术或其它类似方法来测量从候选受试者获得的血液样品中生物标志的循环水平。例如通过对表达这些细胞表面标志中的任一个的细胞进行流式细胞术、免疫组织化学分析、Western印迹、免疫沉淀、磁珠选择和定量来测量生物标志的细胞表面表达。
如本文所公开，使用为本领域技术人员所知的任何检测方法来实现在蛋白质或核苷酸水平上确定目标生物标志的存在、修饰或表达。就“确定修饰”来说，此意图确定生物标志基因或生物标志蛋白质内的突变。如本文所用，“修饰”和“突变”可互换使用。在一些情况下，术语“生物标志”是指目标蛋白质。在一些情况下，术语“生物标志”是指目标基因。在一些情况下，术语“生物标志”和“生物标志基因”可互换使用。就“检测表达”或“检测…的水平”来说，此意图确定生物样品中生物标志蛋白质或基因的表达水平或存在。因此，“检测表达”涵盖以下情况：其中生物标志被确定不表达，不以可检测方式表达，以低水平表达，以正常水平表达，或过度表达。
在本文提供的方法的某些方面，分离、检测或测量一个或多个淋巴细胞的亚群。在某些实施方案中，使用免疫表型分析技术来分离、检测或测量一个或多个淋巴细胞的亚群。在其它实施方案中，使用荧光激活的细胞分选(FACS)技术来分离、检测或测量一个或多个淋巴细胞的亚群。
在某些方面，使用例如免疫组织化学技术或基于核酸的技术(诸如原位杂交和RT-PCR)，在蛋白质或核酸水平上检测生物样品中这些各种生物标志和任何临床适用预后标志的修饰、表达或存在。在一个实施方案中，通过用于核酸扩增的手段、用于核酸测序的手段、利用核酸微阵列(DNA和RNA)的手段、或用于使用特异性标记的探针进行原位杂交的手段来对一种或多种生物标志的修饰、表达或存在进行确定。
在一些实施方案中，通过凝胶电泳对一种或多种生物标志的修饰、表达或存在进行确定。在一个实施方案中，通过转移至膜中，以及与特异性探针进行杂交来进行确定。
在其它实施方案中，通过诊断成像技术对一种或多种生物标志的修饰、表达或存在进行确定。
在其它实施方案中，通过可检测固体基底对一种或多种生物标志的修饰、表达或存在进行确定。在一个实施方案中，可检测固体基底是用抗体进行官能化的顺磁性纳米粒子。
在另一方面，本文提供用于在治疗过程之后检测或测量残余淋巴瘤以便指导继续或中断治疗或从一种治疗方案变为另一治疗方案的方法，其包括确定一种或多种来自受试者中一个或多个淋巴细胞亚群的生物标志的表达或存在，其中所述治疗过程是用Btk抑制剂(例如依鲁替尼)治疗。
用于检测测试和对照生物样品内本文所述的生物标志的修饰和表达的方法包括在核酸或蛋白质水平上确定这些标志的量或存在的任何方法。此类方法在本领域中是熟知的，并且包括但不限于western印迹、northern印迹、ELISA、免疫沉淀、免疫荧光、流式细胞术、免疫组织化学分析、核酸杂交技术、核酸逆转录方法和核酸扩增方法。在特定实施方案中，使用例如针对特定生物标志蛋白质的抗体，在蛋白质水平上检测生物标志的表达。这些抗体用于诸如Western印迹、ELISA、多路化技术、免疫沉淀或免疫组织化学技术的各种方法中。在一些实施方案中，通过ELISA来实现对生物标志的检测。在一些实施方案中，通过电化学发光(ECL)来实现对生物标志的检测。
在一些实施方案中，在核酸水平上确定一种或多种本文所述的生物标志的修饰、表达或存在。用于评估表达的基于核酸的技术在本领域中是熟知的，并且包括例如测定生物样品中生物标志mRNA的水平。许多表达检测方法使用分离的RNA。不阻止mRNA的分离来进行选择的任何RNA分离技术用于纯化RNA(参见例如Ausubel等人编(1987-1999)CurrentProtocols in Molecular Biology(John Wiley&Sons,New York)。另外，使用为本领域技术人员所熟知的技术，诸如像美国专利号4,843,155中公开的单步RNA分离方法，易于处理大量组织样品。
因此，在一些实施方案中，使用核酸探针，在核酸水平上测定对生物标志或其它目标蛋白质的检测。术语“核酸探针”是指能够选择性结合明确预定靶标核酸分子(例如核苷酸转录物)的任何分子。探针由本领域技术人员合成，或源于适当的生物制备物。探针被特定设计以例如用放射性标记、荧光标记、酶、化学发光标签、比色标签或以上讨论或本领域中已知的其它标记或标签来标记。用作探针的分子的实例包括但不限于RNA和DNA。
举例来说，分离的mRNA用于杂交或扩增测定中，所述测定包括但不限于Southern或Northern分析、聚合酶链式反应分析和探针阵列。一种用于检测mRNA水平的方法涉及使分离的mRNA与杂交于由所检测的基因编码的mRNA的核酸分子(探针)接触。核酸探针包括例如全长cDNA或其一部分，诸如长度是至少7、15、30、50、100、250或500个核苷酸，并且足以在严格条件下特异性杂交于编码生物标志、本文在以上所述的生物标志的mRNA或基因组DNA的寡核苷酸。mRNA与探针杂交指示生物标志或其它目标靶标蛋白质被表达。
在一个实施方案中，将mRNA固定在固体表面上，并且与探针接触，例如通过使分离的mRNA在琼脂糖凝胶上跑胶，以及将mRNA从凝胶转移至诸如硝酸纤维素的膜中。在一替代性实施方案中，将探针固定在固体表面上，并且使mRNA与探针接触，例如在基因芯片阵列的情况下。熟练技术人员易于改适已知mRNA检测方法以用于检测编码生物标志或其它目标蛋白质的mRNA的水平。
用于测定样品中目标mRNA的水平的替代性方法涉及例如通过RT-PCR(参见例如美国专利号4,683,202)、连接酶链式反应(Barany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:189193)、自动维持序列复制(Guatelli等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:1874-1878)、转录扩增***(Kwoh等(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:1173-1177)、Q-Beta复制酶(Lizardi等(1988)Bio/Technology 6:1197)、滚环复制(美国专利号5,854,033)或任何其它核酸扩增方法进行的核酸扩增过程，随后使用为本领域技术人员所熟知的技术检测扩增的分子。如果核酸分子以极低数目存在，那么这些检测方案尤其适用于检测所述分子。在本发明的特定方面，通过定量荧光产生性RT-PCR(即TaqMan0***)来评估生物标志表达。
使用膜印迹(诸如杂交分析(诸如Northern分析、斑点分析等)中所使用)、或微孔、样品管、凝胶、珠粒或纤维(或包括结合的核酸的任何固体载体)监测目标RNA的修饰或表达水平。参见美国专利号5,770,722、5,874,219、5,744,305、5,677,195和5,445,934，其以引用的方式并入本文。对表达的检测也包括使用含核酸探针的溶液。
在一些实施方案中，微阵列用于确定一种或多种生物标志的表达或存在。由于在不同实验之间的可重现性，所以微阵列特别充分适合于这个目的。DNA微阵列提供一种用于同时测量大量基因的表达水平的方法。各阵列由可重现样式的连接于固体载体的捕集探针组成。使标记的RNA或DNA杂交于阵列上的互补探针，接着通过激光扫描来检测。测定阵列上各探针的杂交强度，并且换算成代表相对基因表达水平的定量值。参见美国专利号6,040,138、5,800,992、6,020,135、6,033,860、6,344,316和美国专利申请20120208706。高密度寡核苷酸阵列特别适用于确定样品中许多RNA的基因表达谱。示例性微阵列芯片包括来自Foundation Medicine,Inc的FoundationOne和FoundationOne Heme；来自Affymetrix的人基因组U133Plus 2.0阵列；以及来自Myraid RBM的人250+v.2.0。
用于使用机械合成方法来合成这些阵列的技术描述于例如美国专利号5,384,261中。在一些实施方案中，在实际上任何形状的表面或甚至许多表面上制造阵列。在一些实施方案中，阵列是平面阵列表面。在一些实施方案中，阵列包括处于珠粒、凝胶、聚合表面、纤维(诸如光纤)、玻璃或任何其它适当基底上的肽或核酸，参见美国专利号5,770,358、5,789,162、5,708,153、6,040,193和5,800,992，其各自据此出于所有目的整体并入本文。在一些实施方案中，以使得允许用全包装置(all-inclusive device)进行诊断或其它操作的方式包装阵列。
涵盖用于特异性鉴定和定量候选受试者的生物样品中的生物标志(例如生物标志、细胞存活或增殖的生物标志、凋亡的生物标志、Btk介导的信号传导途径的生物标志)的任何手段。因此，在一些实施方案中，借助于能够与生物样品中目标生物标志蛋白质或其生物活性变体特异性相互作用的结合蛋白来检测那个生物标志蛋白质的表达水平。在一些实施方案中，使用标记的抗体、其结合部分、或其它结合配偶体。当在本文中使用时，措辞“标记”是指直接或间接缀合于抗体以便产生“标记的”抗体的可检测化合物或组合物。在一些实施方案中，标记本身可检测(例如放射性同位素标记或荧光标记)，或在酶标记的情况下，催化底物化合物或组合物的可检测化学改变。
用于检测生物标志蛋白质的抗体在来源方面是单克隆的或多克隆的，或是合成或重组产生的。使用为本领域技术人员所知的标准蛋白质检测方法测定复合蛋白质的量，例如与特异性结合生物标志蛋白质的结合蛋白(例如抗体)缔合的生物标志蛋白质的量。对免疫测定设计、理论和方案的详细综述见于本领域中的众多教科书中(参见例如Ausubel等人编(1995)Current Protocols in Molecular Biology)(Greene Publishing and Wiley-Interscience,NY))；Coligan等人编(1994)Current Protocols in Immunology(JohnWiley&Sons,Inc.,New York,N.Y.)。
对用于标记抗体的标志的选择将视应用而变化。然而，对标志的选择可易于为本领域技术人员所确定。这些标记的抗体在免疫测定中以及组织学应用中用于检测任何目标生物标志或蛋白质的存在。标记的抗体是多克隆的或单克隆的。此外，用如在本文中其它地方所述的放射性原子、酶、发色或荧光部分、或比色标签标记用于检测目标蛋白质的抗体。对标签化标记的选择也将取决于所需检测限制。酶测定(ELISA)通常允许检测通过酶标签化复合物与酶底物的相互作用所形成的显色产物。充当可检测标记的放射性核素包括例如1-131、1-123、1-125、Y-90、Re-188、Re-186、At-211、Cu-67、Bi-212和Pd-109。充当可检测标记的酶的实例包括但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。发色部分包括但不限于荧光素和若丹明(rhodamine)。通过本领域中已知的方法来使抗体缀合于这些标记。举例来说，借助于诸如二醛、碳二亚胺、二马来酰亚胺等的偶联剂来使酶和发色分子缀合于抗体。或者，通过配体-受体对来发生缀合。适合的配体-受体对的实例是生物素-抗生蛋白或生物素-链霉亲和素、以及抗体-抗原。
在某些实施方案中，通过放射免疫测定或酶联免疫测定(ELISA)、竞争性结合酶联免疫测定、斑点印迹(参见例如Promega Protocols and Applications Guide,PromegaCorporation(1991))、Western印迹(参见例如Sambrook等(1989)Molecular Cloning,ALaboratory Manual,第3卷,第18章(Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Plainview,N.Y.))、诸如高效液相色谱法(HPLC)的色谱法、或本领域中已知的其它测定来确定例如体液样品的生物样品内一种或多种生物标志或其它目标蛋白质的表达或存在。因此，检测测定涉及诸如但不限于免疫印迹、免疫扩散、免疫电泳或免疫沉淀的步骤。
在某些其它实施方案中，本文公开的方法适用于鉴定和治疗为第一线肿瘤治疗性治疗所难治(即对所述治疗具有抗性，或已变得对所述治疗具有抗性)的血液恶性肿瘤，包括本文所列的那些。
样品
在一些实施方案中，用于方法中的样品从血液恶性细胞系的细胞获得。在一些实施方案中，样品从急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险CLL、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险SLL、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病细胞系的细胞获得。在一些实施方案中，样品从DLBCL细胞系的细胞获得。
在一些实施方案中，样品是DLBCL细胞或DLBCL细胞群体。在一些实施方案中，DLBCL细胞系是活化B细胞样(ABC)-DLBCL细胞系。在一些实施方案中，DLBCL细胞系是生发中心B细胞样(GCB)-DLBCL细胞系。在一些实施方案中，DLBCL细胞系是OCI-Ly1、OCI-Ly2、OCI-Ly3、OCI-Ly4、OCI-Ly6、OCI-Ly7、OCI-Ly10、OCI-Ly18、OCI-Ly19、U2932、DB、HBL-1、RIVA、SUDHL2或TMD8。在一些实施方案中，对用BTK抑制剂进行的治疗敏感的DLBCL细胞系是TMD8、HBL-1或OCI-Ly10。在一些实施方案中，对用BTK抑制剂进行的治疗具有抗性的DLBCL细胞系是OCI-Ly3、DB或OCI-Ly19。
在一些实施方案中，用于方法中的样品来自患者的任何组织或流体。样品包括但不限于全血、解离骨髓、骨髓抽吸物、胸膜液、腹膜液、中枢脊髓液、腹腔液、胰液、脑脊髓液、脑液、腹水、心包液、尿、唾液、支气管灌洗物、汗液、泪液、耳流出物、痰、鞘膜积液、***、***流出物、乳液、羊水以及呼吸道、肠道或泌尿生殖道分泌物。在特定实施方案中，样品是血清样品。在特定实施方案中，样品来自作为淋巴***或循环***的一部分或与淋巴***或循环***相关的流体或组织。在一些实施方案中，样品是作为静脉、动脉、外周、组织、脐带血液样品的血液样品。在特定实施方案中，样品是含有一个或多个外周血液单核细胞(PBMC)的血液细胞样品。在一些实施方案中，样品含有一个或多个循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，样品含有一个或多个散播肿瘤细胞(DTC，例如在骨髓抽吸物样品中)。
在一些实施方案中，通过使用熟知和常规临床方法获得样品的任何适合手段来从个体获得样品。用于从个体获得流体样品的程序是熟知的。举例来说，用于抽取和处理全血和淋巴的程序是熟知的，并且可用于获得供在提供的方法中使用的样品。通常，对于收集血液样品，添加抗凝血剂(例如EDTA、或柠檬酸盐和肝素或CPD(柠檬酸盐、磷酸盐、右旋糖)或类似物质)至样品中以防止血液凝结。在一些实施例中，将血液样品收集在含有一定量的EDTA的收集管中以防止血液样品凝结。
在一些实施方案中，以定期间隔进行从个体收集样品，所述定期间隔诸如像一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、数周、四周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、每日、每周、每两月、每季度、每两年或每年。
在一些实施方案中，相对于用TEC抑制剂治疗，在预定时间或以定期间隔进行样品收集。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂、ITK抑制剂、TEC抑制剂、RLK抑制剂或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。
在一些实施方案中，相对于用ITK抑制剂治疗，在预定时间或以定期间隔进行样品收集。举例来说，在用ITK抑制剂治疗之前、期间或之后，或在用ITK抑制剂连续治疗之间，在预定时间或以定期间隔从患者收集样品。在特定实施例中，在施用ITK抑制剂之前，从患者获得样品，接着在已实现用ITK抑制剂治疗之后，再次以定期间隔从患者获得样品。在一些实施方案中，向患者施用ITK抑制剂和一种或多种额外治疗剂。在一些实施方案中，ITK抑制剂是不可逆ITK抑制剂。在一些实施方案中，ITK抑制剂是可逆ITK抑制剂。
在一些实施方案中，相对于用BTK抑制剂治疗，在预定时间或以定期间隔进行样品收集。举例来说，在用BTK抑制剂治疗之前、期间或之后，或在用BTK抑制剂连续治疗之间，在预定时间或以定期间隔从患者收集样品。在特定实施例中，在施用BTK抑制剂之前，从患者获得样品，接着在已实现用BTK抑制剂治疗之后，再次以定期间隔从患者获得样品。在一些实施方案中，向患者施用BTK抑制剂和一种或多种额外治疗剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是不可逆BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是可逆BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/GileadSciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)、JTE-051(JapanTobacco Inc)、PRN1008(Principia)、CTP-730(Concert Pharmaceuticals)或GDC-0853(Genentech)。
在一些实施方案中，相对于用依鲁替尼治疗，在预定时间或以定期间隔进行样品收集。举例来说，在用依鲁替尼治疗之前、期间或之后，或在用依鲁替尼连续治疗之间，在预定时间或以定期间隔从患者收集样品。在特定实施例中，在施用依鲁替尼之前，从患者获得样品，接着在已实现用依鲁替尼治疗之后，再次以定期间隔从患者获得样品。在一些实施方案中，向患者施用依鲁替尼和一种或多种额外治疗剂。
TEC家族激酶抑制剂
BTK是激酶的酪氨酸蛋白质激酶(TEC)家族的成员。在一些实施方案中，TEC家族包含BTK、ITK、TEC、RLK和BMX。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂抑制BTK、ITK、TEC、RLK和BMX的激酶活性。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂是TEC抑制剂。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂是RLK抑制剂。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂是BMK抑制剂。
BTK抑制剂化合物包括依鲁替尼及其药学上可接受的盐
本文所述的BTK抑制剂化合物(即依鲁替尼)对BTK和在酪氨酸激酶的与BTK中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的氨基酸序列位置中具有半胱氨酸残基的激酶具有选择性。BTK抑制剂化合物可与BTK的Cys 481形成共价键(例如通过迈克尔(Michael)反应)。
在一些实施方案中，BTK抑制剂是具有以下结构的式(A)的化合物：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时，是键、任选取代或未取代的烷基、任选取代或未取代的环烷基、任选取代或未取代的烯基、任选取代或未取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时，是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时，是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环；
或L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是 其中，
R6、R7和R8独立地从以下之中加以选择：H、卤素、CN、OH、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
各R9独立地从以下之中加以选择：H、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的低级环烷基；
各R10独立地是H、取代或未取代的低级烷基或取代或未取代的低级环烷基；或
两个R10基团可一起形成5、6、7或8元杂环；或
R10和R11可一起形成5、6、7或8元杂环；或各R11独立地选自H或取代或未取代的烷基；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，L3、X和L4一起形成含氮杂环。在一些实施方案中，含氮杂环是哌啶基团。在一些实施方案中，G是在一些实施方案中，式(A)化合物是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
在一些实施方案中，BTK抑制剂是具有式(A1)的结构的化合物：
其中
A独立地选自N或CR5；
R1是H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂环)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基)，其中L2是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、C(＝O)、-(取代或未取代的C1-C6亚烷基)或-(取代或未取代的C2-C6亚烯基)；
R2和R3独立地选自H、低级烷基和取代的低级烷基；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时，是键、或任选取代的选自亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、烷基亚芳基、烷基亚杂芳基或烷基亚杂环烷基的基团；
X是任选的，并且当存在时，是键、O、-C(＝O)、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(＝O)2NH、-NHS(＝O)2、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、亚杂芳基、亚芳基、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时，是键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、取代或未取代的亚杂环基；
或L3、X和L4一起形成含氮杂环、或任选取代的选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂环烷基的基团；
G是 其中Rb是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基；并且
R7和R8是H；
R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)；
R6和R8是H；
R7是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)；或
R5是H、卤素、-L6-(取代或未取代的C1-C3烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C4烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或–L6-(取代或未取代的芳基)，其中L6是键、O、S、-S(＝O)、S(＝O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)或-C(O)NH；
R9从以下之中加以选择：H、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的低级环烷基；
各R10独立地是H、取代或未取代的低级烷基或取代或未取代的低级环烷基；或
两个R10基团可一起形成5、6、7或8元杂环；或
R10和R11可一起形成5、6、7或8元杂环；或
R11选自H、–S(＝O)2R8、–S(＝O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基；及其药物活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，A独立地选自N。在一些实施方案中，R1是L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基)，其中L2是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2,C(＝O)、-(取代或未取代的C1-C6亚烷基)或-(取代或未取代的C2-C6亚烯基)。在另一实施方案中，R1是L2-(取代或未取代的芳基)，并且L2是键。在另一实施方案中，R1是L2-(取代的芳基)，其中L2是键，并且芳基被L3-(取代或未取代的杂芳基)或L3-(取代或未取代的芳基)取代。在另一实施方案中，L3是键、O、S、NHC(O)、C(O)NH。
在一些实施方案中，L3、X和L4一起形成含氮杂环。在另一实施方案中，L3、X和L4一起形成吡咯烷环或哌啶环。在另一实施方案中，L3、X和L4一起形成哌啶环。在一些实施方案中，G是在一些实施方案中，G是在一些实施方案中，R6、R7和R8是H。
在一些实施方案中，共价Btk抑制剂的实例见于全部以引用的方式整体并入本文的以下专利和专利申请中：美国专利号7,514,444；美国专利号7,960,396；美国专利号8,236,812；美国专利号8,497,277；美国专利号8,563,563；美国专利号8,399,470；美国专利号8,088,781；美国专利号8,501,751；美国专利号8,008,309；美国专利号8,552,010；美国专利号7,732,454；美国专利号7,825,118；美国专利号8,377,946；美国专利号8,501,724；美国专利公布号2011-0039868；美国专利号8,232,280；美国专利号8,158,786；美国专利公布号2011-0281322；美国专利公布号2012-0088912；美国专利公布号2012-0108612；美国专利公布号2012-0115889；美国专利公布号2013-0005745；美国专利公布号2012-0122894；美国专利公布号2012-0135944；美国专利公布号2012-0214826；美国专利公布号2012-0252821；美国专利公布号2012-0252822；美国专利公布号2012-0277254；美国专利公布号2010-0022561；美国专利公布号2010-0324050；美国专利公布号2012-0283276；美国专利公布号2012-0065201；美国专利公布号2012-0178753；美国专利公布号2012-0101113；美国专利公布号2012-0101114；美国专利公布号2012-0165328；美国专利公布号2012-0184013；美国专利公布号2012-0184567；美国专利公布号2012-0202264；美国专利公布号2012-0277225；美国专利公布号2012-0277255；美国专利公布号2012-0296089；美国专利公布号2013-0035334；美国专利公布号2012-0329130；美国专利公布号2013-0018060；美国专利公布号2010-0254905；美国专利申请号60/826,720；美国专利申请号60/828,590；美国专利申请号13/654,173；美国专利申请号13/849,399；美国专利申请号13/890,498；美国专利申请号13/952,531；美国专利申请号14/033,344；美国专利申请号14/073,543；美国专利申请号14/073,594；美国专利申请号14/079,508；美国专利申请号14/080,640；美国专利申请号14/080,649；美国专利申请号14/069,222；PCT申请号PCT/US2008/58528；PCT申请号PCT/US2012/046779；美国专利申请号61/582,199；美国专利申请号13/619,466；PCT申请号PCT/US2012/72043；美国专利申请号61/593,146；美国专利申请号61/637,765；PCT申请号PCT/US2013/23918；美国专利申请号61/781,975；美国专利申请号61/727,031；PCT申请号PCT/US2013/7016；美国专利申请号61/647,956；PCT申请号PCT/US2013/41242；美国专利申请号61/769,103；美国专利申请号61/842,321；和美国专利申请号61/884,888。
“依鲁替尼”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮”或依鲁替尼或任何其它适合名称是指具有以下结构的化合物：
多种药学上可接受的盐由依鲁替尼形成，并且包括：
–通过使依鲁替尼与有机酸反应来形成的酸加成盐，所述有机酸包括脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸、氨基酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；
–通过使依鲁替尼与无机酸反应来形成的酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
关于依鲁替尼的术语“药学上可接受的盐”是指依鲁替尼的盐，其不会导致施用其的哺乳动物产生显著刺激，并且不实质上消除化合物的生物活性和特性。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量数量的溶剂，并且在产物形成或分离的过程中用药学上可接受的溶剂形成，所述溶剂诸如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲乙酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。在一个方面，使用但限于第3类溶剂形成溶剂化物。溶剂的种类在例如International Conference on Harmonization ofTechnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH),“Impurities:Guidelines for Residual Solvents),Q3C(R3),(2005年11月)中有所定义。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。在一些实施方案中，在本文所述的过程期间，方便地制备或形成依鲁替尼或其药学上可接受的盐的溶剂化物。在一些实施方案中，依鲁替尼的溶剂化物为无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化物形式存在。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化物形式存在，并且是无水的。
在其它实施方案中，以多种形式制备依鲁替尼或其药学上可接受的盐，包括但不限于非晶态相、结晶形式、研磨形式和纳米颗粒形式。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是非晶态的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是非晶态的并且无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶的并且无水的。
在一些实施方案中，如美国专利号7,514,444中所概述制备依鲁替尼。
在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)、JTE-051(JapanTobacco Inc)、PRN1008(Principia)、CTP-730(Concert Pharmaceuticals)或GDC-0853(Genentech)。
在一些实施方案中，BTK抑制剂是4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苯甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫烷基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744、HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫基)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
ITK抑制剂
在一些实施方案中，ITK抑制剂共价结合ITK的半胱氨酸442。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2002/0500071中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2005/070420中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2005/079791中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2007/076228中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2007/058832中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2004/016610中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2004/016611中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2004/016600中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2004/016615中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2005/026175中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2006/065946中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2007/027594中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2007/017455中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2008/025820中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2008/025821中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2008/025822中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2011/017219中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2011/090760中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2009/158571中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2009/051822中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的US 20110281850中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2014/082085中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2014/093383中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的US8759358中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2014/105958中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的US2014/0256704中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的US20140315909中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的US20140303161中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2014/145403中所述的Itk抑制剂化合物。
在一些实施方案中，ITK抑制剂具有选自以下的结构：
组合疗法
在一些实施方案中，与用于治疗血液恶性肿瘤的额外治疗剂组合施用TEC抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂、ITK抑制剂、TEC抑制剂、RLK抑制剂或BMX抑制剂。在某些实施方案中，与用于治疗血液恶性肿瘤的额外治疗剂组合施用ITK抑制剂。在某些实施方案中，与用于治疗血液恶性肿瘤的额外治疗剂组合施用BTK抑制剂(例如依鲁替尼)。在一些实施方案中，额外治疗剂是B细胞受体途径抑制剂。在一些实施方案中，B细胞受体途径抑制剂是CD79A抑制剂、CD79B抑制剂、CD19抑制剂、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、PI3K抑制剂、Blnk抑制剂、PLCγ抑制剂、PKCβ抑制剂或其组合。在一些实施方案中，额外治疗剂是抗体、B细胞受体信号传导抑制剂、PI3K抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、放射免疫治疗剂、DNA损害剂、蛋白体抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、蛋白质激酶抑制剂、刺猬因子(hedgehog)抑制剂、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jak1/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、PARP抑制剂或其组合。在一些实施方案中，额外治疗剂是LYN、SYK、JAK、PI3K、PLCγ、MAPK、HDAC、NFKB或MEK的抑制剂。在一些实施方案中，额外治疗剂选自化学治疗剂、生物剂、放射疗法、骨髓移植或手术。
在一些实施方案中，额外治疗剂从化学治疗剂、生物剂、放射疗法、骨髓移植或手术之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括选自以下的药剂：苯达莫司汀(bendamustine)、硼替佐米、来那度胺、艾代拉里斯(idelalisib)(GS-1101)、伏立诺他(vorinostat)、依维莫司、帕比司他(panobinostat)、坦罗莫司、罗米地辛(romidepsin)、伏立诺他、氟达拉滨、环磷酰胺(cyclophosphamide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、喷司他汀(pentostatine)、***、依托泊苷(etopside)、丙卡巴肼(procarbazine)和沙利度胺。
在一些实施方案中，额外治疗剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，将利妥昔单抗作为维持疗法加以进一步施用。
在一些实施方案中，额外治疗剂是苯达莫司汀。在一些实施方案中，与利妥昔单抗组合施用硼替佐米。
在一些实施方案中，额外治疗剂是硼替佐米。在一些实施方案中，与利妥昔单抗组合施用苯达莫司汀。
在一些实施方案中，额外治疗剂是来那度胺。在一些实施方案中，与利妥昔单抗组合施用来那度胺。
在一些实施方案中，额外治疗剂是多药剂治疗方案。在一些实施方案中，额外治疗剂包括HyperCVAD方案(环磷酰胺、长春新碱(vincristine)、多柔比星、***与甲氨蝶呤(methotrexate)和阿糖胞苷(cytarabine)交替)。在一些实施方案中，与利妥昔单抗组合施用HyperCVAD方案。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***)。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括硼替佐米和利妥昔单抗。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括克拉屈滨(cladribine)和利妥昔单抗。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括FCR方案(FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗))。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括FCMR方案(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔单抗)。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括FMR方案(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗)。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括PCR方案(喷司他汀、环磷酰胺、利妥昔单抗)。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括PEPC方案(***、依托泊苷、丙卡巴肼、环磷酰胺)。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括用90Y-替坦替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)或131I-托西莫单抗进行的放射免疫疗法。
在一些实施方案中，额外治疗剂是自体干细胞移植。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：氮芥(Nitrogen Mustard)，诸如像苯达莫司汀、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、松龙苯芥(prednimustine)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)；烷基磺酸酯，如白消安(busulfan)、甘露舒凡(mannosulfan)、曲奥舒凡(treosulfan)；乙烯亚胺，如卡巴醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、三亚胺醌(triaziquone)；亚硝基脲，如卡莫司汀(carmustine)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin)；环氧化物，诸如像依托格鲁(etoglucid)；其它烷化剂，诸如像达卡巴嗪(dacarbazine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、哌泊溴烷(pipobroman)、替莫唑胺(temozolomide)；叶酸类似物，诸如像甲氨蝶呤、培美曲塞(permetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)；嘌呤类似物，诸如像克拉屈滨、氯法拉滨(clofarabine)、氟达拉滨、巯基嘌呤(mercaptopurine)、奈拉滨(nelarabine)、硫鸟嘌呤(tioguanine)；嘧啶类似物，诸如像阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、地西他滨(decitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、替加氟(tegafur)；长春花生物碱，诸如像长春花碱(vinblastine)、长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)；鬼臼毒素(Podophyllotoxin)衍生物，诸如像依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)；秋水仙碱(Colchicine)衍生物，诸如像地美可辛(demecolcine)；紫杉烷(Taxane)，诸如像多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex)；其它植物生物碱和天然产物，诸如像曲贝替定(trabectedin)；放线菌素(Actinomycine)，诸如像更生霉素(dactinomycin)；蒽环霉素(Antracycline)，诸如像阿柔比星(aclarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、佐柔比星(zorubincin)；其它细胞毒性抗生素，诸如像博莱霉素(bleomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、丝裂霉素(mitomycin)、光神霉素(plicamycin)；铂化合物，诸如像卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、赛特铂(satraplatin)；甲基肼，诸如像丙卡巴肼；敏化剂，诸如像氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、乙丙昔罗(efaproxiral)、氨基乙酰丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、替莫泊芬(temoporfin)；蛋白质激酶抑制剂，诸如像达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、依维莫司、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazonanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、坦罗莫司；其它抗赘生剂，诸如像阿利维甲酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amzacrine)、阿那格雷(anagrelide)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、蓓萨罗丁(bexarotene)、硼替佐米、塞来昔布(celecoxib)、地尼白介素(denileukin diftitox)、雌氮芥(estramustine)、羟基脲(hydroxycarbamide)、伊立替康(irinotecan)、洛尼代宁(lonidamine)、马丙考(masoprocol)、米替福新(miltefosein)、米托胍腙(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、奥利默森(oblimersen)、培加帕酶(pegaspargase)、喷司他汀、罗米地辛、腺病毒载体定位码基因(sitimagene ceradenovec)、噻唑呋林(tiazofurine)、拓扑替康(topotecan)、维甲酸(tretinoin)、伏立诺他；***，诸如像二乙基羟基二苯乙烯(diethylstilbenol)、乙炔***(ethinylestradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、聚磷酸***(polyestradiol phosphate)；助孕素(Progestogen)，诸如像孕诺酮(gestonorone)、甲孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)；***释放激素类似物，诸如像布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)；抗***剂，诸如像氟维司群(fulvestrant)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)；抗雄激素剂，诸如像比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、酶抑制剂、胺鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorozole)；其它激素拮抗剂，诸如像阿巴瑞克(abarelix)、地加瑞克(degarelix)；免疫刺激剂，诸如像二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、米法木肽(mifamurtide)、匹多莫德(pidotimod)、普乐沙福(plerixafor)、罗喹美克(roquinimex)、胸腺五肽(thymopentin)；免疫抑制剂，诸如像依维莫司、胍立莫司(gusperimus)、来氟米特(leflunomide)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、西罗莫司(sirolimus)；钙调神经磷酸酶(Calcineurin)抑制剂，诸如像环孢素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)；其它免疫抑制剂，诸如像咪唑硫嘌呤(azathioprine)、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺；和放射性药物，诸如像碘苄胍(iobenguane)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、生长因子等。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：安西司亭(ancestim)、非格司亭(filgrastim)、来格司亭(lenograstim)、莫拉司亭(molgramostim)、培非司亭(pegfilgrastim)、沙莫司亭(sargramostim)；干扰素，诸如像天然干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合α干扰素-1(interferon alfacon-1)、干扰素α-n1、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、聚乙二醇干扰素α-2a(peginterferon alfa-2a)、聚乙二醇干扰素α-2b；白介素，诸如像阿地白介素(aldesleukin)、奥普瑞白介素(oprelvekin)；其它免疫刺激剂，诸如像BCG疫苗、乙酸格拉默(glatiramer acetate)、二盐酸组胺、免疫花青(immunocyanin)、香菇多糖(lentinan)、黑素瘤疫苗、米法木肽、培加酶、匹多莫德、普乐沙福、聚肌胞苷酸(poly I:C)、聚ICLC、罗喹美克(roquinimex)、他索纳明(tasonermin)、胸腺五肽；免疫抑制剂，诸如像阿巴西普(abatacept)、阿贝莫司(abetimus)、阿法赛特(alefacept)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、依库利珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依维莫司、胍立莫司、来氟米特、莫罗单抗-CD3(muromab-CD3)、麦考酚酸、那他珠单抗(natalizumab)、西罗莫司；TNFα抑制剂，诸如像阿达木单抗(adalimumab)、阿非莫单抗(afelimomab)、聚乙二醇赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英利昔单抗(infliximab)；白介素抑制剂，诸如像阿那白滞素(anakinra)、巴利昔单抗(basiliximab)、卡那单抗(canakinumab)、达利珠单抗(daclizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、利纳西普(rilonacept)、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)；钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如像环孢素、他克莫司；其它免疫抑制剂，诸如像咪唑硫嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：阿达木单抗、阿来珠单抗(Alemtuzumab)、巴利昔单抗、贝伐单抗(Bevacizumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、聚乙二醇赛妥珠单抗、达利珠单抗、依库利珠单抗、依法利珠单抗、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、替坦替伊莫单抗、英利昔单抗、莫罗莫那-CD3(Muromonab-CD3)、那他珠单抗、帕尼单抗(Panitumumab)、雷珠单抗(Ranibizumab)、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗(Trastuzumab)等或其组合。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：单克隆抗体，诸如像阿来珠单抗、贝伐单抗、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗、依决洛单抗(edrecolomab)、吉妥珠单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗；免疫抑制剂：依库利珠单抗、依法利珠单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗；TNFα抑制剂，诸如像阿达木单抗、阿非莫单抗、聚乙二醇赛妥珠单抗、戈利木单抗、英利昔单抗；白介素抑制剂：巴利昔单抗、卡那单抗、达利珠单抗、美泊利单抗、托珠单抗、优特克单抗；放射性药物：替坦替伊莫单抗、托西莫单抗；其它单克隆抗体，诸如像阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿来珠单抗、抗CD30单克隆抗体Xmab2513、抗MET单克隆抗体MetMab、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿泊单抗(apomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴利昔单抗、双特异性抗体2B1、兰妥莫单抗(blinatumomab)、维多汀布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、喷地肽卡罗单抗(capromab pendetide)、西妥木单抗(cixutumumab)、克劳西单抗(claudiximab)、可那木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、地诺单抗(denosumab)、依库利珠单抗、依帕珠单抗(epratuzumab)、依帕珠单抗、厄马索单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、夫苏木单抗(fresolimumab)、加利昔单抗(galiximab)、加尼图单抗(ganitumab)、奥佐米星吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、格勒巴木单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗、奥佐米星伊珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、易普利单抗(ipilimumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、林妥珠单抗、鲁卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、单克隆抗体CC49、奈西木单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、瑞玛库里单抗(ramacurimab)、雷珠单抗、希普利珠单抗(siplizumab)、松匹珠单抗(sonepcizumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲美木单抗(tremelimumab)、西莫白介素图考珠单抗(tucotuzumab celmoleukin)、维妥珠单抗(veltuzumab)、维利珠单抗(visilizumab)、伏洛昔单抗(volociximab)、扎鲁木单抗(zalutumumab)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：影响肿瘤微环境，诸如细胞信号传导网络(例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径，来自B细胞受体和IgE受体的信号传导)的药剂。在一些实施方案中，额外治疗剂是PI3K信号传导抑制剂或syc激酶抑制剂。在一个实施方案中，syk抑制剂是R788。在另一实施方案中是PKCγ抑制剂，诸如仅举例来说是恩扎妥林(enzastaurin)。
影响肿瘤微环境的药剂的实例包括PI3K信号传导抑制剂、syc激酶抑制剂、蛋白质激酶抑制剂，诸如像达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司；其它血管生成抑制剂，诸如像GT-111、JI-101、R1530；其它激酶抑制剂，诸如像AC220、AC480、ACE-041、AMG 900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、阿西替尼、AZD1152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、巴非替尼(bafetinib)、BAY 73-4506、BGJ398、BGT226、BI 811283、BI6727、BIBF 1120、BIBW 2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、迪那昔利布(dinaciclib)、乳酸多韦替尼(dovitinib lactate)、E7050、EMD1214063、ENMD-2076、福他替尼二钠(fostamatinib disodium)、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、利尼伐尼(linifanib)、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON01919.Na、OSI-027、OSI-930、Btk抑制剂、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、祖细胞生成素(progenipoietin)、R547、R763、雷莫芦单抗(ramucirumab)、瑞戈非尼(regorafenib)、RO5185426、SAR103168、SCH 727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL147、XL228、XL281RO5126766、XL418、XL765。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：有丝***原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如美罗华(rituxan))。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：阿霉素(Adriamycin)、更生霉素、博莱霉素、长春花碱、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星；盐酸阿考达唑(acodazolehydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素；六甲蜜胺；安波毒素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺鲁米特；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博莱霉素(bleomycinsulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；二***(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪(dacarbazine)；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌氮芥(estramustine)；雌氮芥磷酸钠(estramustinephosphate sodium)；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新(iimofosine)；白介素Il(包括重组白介素II或rlL2)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-la；干扰素γ-l b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康；乙酸兰瑞肽(lanreotideacetate)；来曲唑；乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozolehydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马丙考(masoprocol)；美登素(maytansine)；盐酸二氯甲基二乙胺(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美乌替派(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托克星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；丝裂吉霉素(mitogillin)；丝裂马菌素(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑(nocodazoie)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；亚磺酰吡啶(oxisuran)；培加帕酶(pegaspargase)；佩里霉素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；保释芬(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；光神霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠；波福霉素(porfiromycin)；松龙苯芥(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素(puromycinhydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；洛太米特(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；稀疏霉素(sparsomycin)；盐酸螺旋锗(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链脲霉素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalansodium)；替加氟；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozolehydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春花碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛(vindesine sulfate)；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗辛(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他汀(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；阿米多克斯(amidox)；阿米福汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背侧化形态发生蛋白质-1；针对***癌的抗雄激素剂；抗***剂；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；凋亡基因调节剂；凋亡调控剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉林(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿西他汀1(axinastatin 1)；阿西他汀2；阿西他汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；氮杂酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素(baccatin)III衍生物；巴览醇(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；笨并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基十字孢碱(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿勒新(beta-alethine)；贝他克拉霉素B(betaclamycin B)；桦木酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；比曲特纳A(bistratene A)；比折来新；布里菲特；溴匹立明；布多替钛(budotitane)；丁硫氨酸亚砜亚胺(buthionine sulfoximine)；钙泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁C(calphostin C)；喜树碱(camptothecin)衍生物；金丝雀痘IL-2(canarypox IL-2)；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-***；羧基酰胺基***；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；杀菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；克洛林(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺式卟啉；克拉屈滨；克罗米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；碰撞霉素A(collismycin A)；碰撞霉素B；考布他汀A4(combretastatin A4)；考布他汀类似物；克纳宁(conagenin)；甘蓝海绵素816(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；隐藻素8(cryptophycin 8)；隐藻素A衍生物；库瑞辛A(curacin A)；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；环普拉坦(cycloplatam)；塞培霉素(cypemycin)；十八烷基磷酸阿糖胞苷；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；***；右异环磷酰胺；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；代多克斯(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-迪奥萨霉素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)；二十二醇；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬；屈***酚(dronabinol)；倍癌霉素SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；爱普列特(epristeride)；雌氮芥类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；黄酮吡醇(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟海星酮(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；得克萨卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；亥舒凡(hepsulfam)；调蛋白(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星；碘昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；依莫佛新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridone)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素-诸如像生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇(ipomeanol,4-)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异本格唑(isobengazole)；异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；加普拉洛肽(jasplakinolide)；卡哈拉肽F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；来普他汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮脯利特+***+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利索纳得7(lissoclinamide 7)；乐铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；洛尼代宁(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；罗唑利宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；得克萨卟啉镥(lutetium texaphyrin)；里索菲林(lysofylline)；溶解肽；美坦辛(maitansine)；甘露他汀A(mannostatin A)；马立马司他(marimastat)；马丙考；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶解因子(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；美巴龙(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双链RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；针对人绒毛膜***(human chorionic gonadotrophin)的单克隆抗体；单磷酰基脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫匹丹莫(mopidamol)；多药物抗性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制因子1的疗法；芥类抗癌剂；美卡普罗B(mycaperoxide B)；分支杆菌细胞壁提取物；米利亚普隆(myriaporone)；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替普(nagrestip)；纳洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)；纳帕维(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性内肽酶(neutralendopeptidase)；尼鲁米特(nilutamide)；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；尼多林(nitrullyn)；O6-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥可斯酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥莱辛(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂；奥克斯霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培加帕酶；培得星(peldesine)；戊聚糖多硫酸钠；喷司他汀；喷托唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏子醇(perillyl alcohol)；吩嗪霉素(phenazinomycin)；苯基乙酸盐(phenylacetate)；磷酸酶抑制剂；匹西巴尼(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星；吡曲克辛(piritrexim)；普拉色汀A(placetin A)；普拉色汀B；纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；波福霉素；***；丙基双吖啶酮；***素J2(prostaglandin J2)；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白质激酶C抑制剂；蛋白质激酶C抑制剂、微藻(microalgal)；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素(purpurin)；吡唑并吖啶；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；拉莫司琼(ramosetron)；ras法尼基(farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀(retelliptinedemethylated)；依替膦酸铼RE 186(rhenium Re 186etidronate)；根霉素(rhizoxin)；核酶(ribozyme)；RII维甲酰胺；洛太米特(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁比津酮B1(rubiginone B1)；鲁波克斯(ruboxyl)；沙芬戈；沙因托品(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A(sarcophytol A)；沙莫司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老源性抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西索菲兰(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯基乙酸钠(sodium phenylacetate)；索尔醇(solverol)；促生长因子(somatomedin)结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；斯卡霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素1(spongistatin 1)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞***抑制剂；斯提酰胺(stipiamide)；基质溶解素抑制剂；萨菲诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；苏拉迪塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆碱(swainsonine)；合成糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛碘莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟；碲吡喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；十氧化四氯；四佐胺(tetrazomine)；厚果糖松草碱(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素(thymopoietin)受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；甲状腺刺激激素(thyroid stimulating hormone)；本紫红素乙酯锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯化环戊二烯钛(titanocenebichloride)；拓扑森汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能性干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸(tretinoin)；三乙酰基尿苷；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；瓦立奥林B(variolin B)；红细胞基因疗法载体***；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；瓦尔丁(verdin)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨(vinorelbine)；威科萨汀(vinxaltine)；维塔辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维C(zilascorb)；和净司他汀斯酯(zinostatin stimalamer)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：烷化剂、抗代谢剂、天然产物或激素，例如氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢剂的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、亚乙基亚胺和甲基蜜胺(例如六甲基蜜胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢剂的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：通过由于稳定化的微管而将细胞阻滞在G2-M期而起作用的药剂，例如厄布洛唑(也称为R-55104)、多拉司他汀10(Dolastatin 10)(也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称为E-7010)、阿托瑞亭(Altorhyrtin)(诸如阿托瑞亭A和阿托瑞亭C)、海绵抑制素(Spongistatin)(诸如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁(Cemadotinhydrochloride)(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(Epothilone)(诸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也被称为KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟代埃博霉素)、澳瑞他汀PE(Auristatin PE)(也称为NSC-654663)、索利多丁(Soblidotin)(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(HungarianAcademy of Sciences)、BSF-223651(BASF，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、隐藻素52(Cryptophycin 52)(也称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(Ajinomoto，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、维鲁米德(Vitilevuamide)、微管溶素A(Tubulysin A)、加纳单索(Canadensol)、矢车菊黄素(Centaureidin)(也称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，也称为DDE-261和WHI-261)、H10(KansasState University)、H16(Kansas State University)、Oncocidin A1(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、福佳立得B(Fijianolide B)、劳玛立得(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(细胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-569)、那可丁(Narcosine)(也称为NSC-5366)、那斯卡品(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(细胞骨架/Mt.Sinai School ofMedicine，也称为MF-191)、TMPN(Arizona State University)、二茂钒乙酰丙酮(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、曼萨曲尔(Monsatrol)、伊那斯纳(lnanocine)(也称为NSC-698666)、3-lAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、软珊瑚醇(Eleutherobin)(诸如脱甲基软珊瑚醇、脱乙酰基软珊瑚醇、异软珊瑚醇A和Z-软珊瑚醇)、卡里巴塞得(Caribaeoside)、卡里巴林(Caribaeolin)、大田软海绵素B(Halichondrin B)、D-64131(AstaMedica)、D-68144(Asta Medica)、代佐那米德A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮内酯A(TaccalonolideA)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、代佐他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿斯汀((-)-Phenylahistin)(也称为NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(AstaMedica)、肌基质蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，也称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也称为SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞舒伐他汀(Resverastatin)磷酸钠、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)和SSR-250411(Sanofi)。
药物组合物/制剂
在一些实施方案中，使用一种或多种有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的生理上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)，以常规方式配制药物组合物。适当制剂取决于所选施用途径。任何熟知技术、载体和赋形剂都可在适合时以及如本领域中所了解加以使用。本文所述的药物组合物的概述可例如见于以下中：Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，其以引用的方式整体并入本文。
如本文所用，药物组合物是指本文所述的化合物(诸如像依鲁替尼)与其它化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、混悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有利于将化合物施用给生物体。在实施本文提供的治疗或使用方法时，以药物组合物形式向患有待治疗的疾病、病症或病状的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物。优选地，哺乳动物是人。治疗有效量可视疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能和其它因素而广泛变化。化合物可单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。
在某些实施方案中，组合物也包含一种或多种pH调整剂或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三-羟基甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。所述酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH维持在可接受的范围内所需的量被纳入。
在其它实施方案中，组合物也以使组合物的重量摩尔渗透浓度在可接受的范围内所需的量包括一种或多种盐。所述盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯根、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些；适合盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
如本文所用的术语“药物组合”意指由由不止一种活性成分的混合或组合产生的产物，并且包括活性成分的固定组合与非固定组合两者。术语“固定组合”意指活性成分，例如本文所述的化合物和活性助剂(co-agent)均以单个实体或剂量形式同时施用给患者。术语“非固定组合”意指活性成分，例如本文所述的化合物和活性助剂以单独实体在没有具体的居中的时间限制的情况下同时、并存或相继地施用给患者，其中所述施用在患者体内提供了这两种化合物有效水平。后者也适用于混合疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
可通过多种施用途径来向受试者施用本文所述的药物制剂，所述施用途径包括但不限于口服、胃肠外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、经颊、经表面、经直肠或经皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散液、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体剂型、粉剂、速释制剂、控释制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、缓释制剂、延释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和速释和控释混合制剂。
在一些实施方案中，以常规方式制造包含本文所述的化合物的药物组合物，所述方式诸如仅举例来说，借助于常规混合、溶解、粒化、糖衣片制备、磨细、乳化、囊封、包埋或压制方法。
“消泡剂”减少在加工期间起泡，所述起泡可导致水性分散液凝结，在成品膜剂中具有气泡，或通常损害加工。示例性消泡剂包括硅乳液或脱水山梨糖醇倍半油酸酯。
“抗氧化剂”包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠和生育酚。在某些实施方案中，当需要时，抗氧化剂增强化学稳定性。
在某些实施方案中，本文提供的组合物也包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞物质，诸如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定化二氧化氯；以及季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶鎓。
在一些实施方案中，本文所述的制剂受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和其它一般性稳定剂。所述所述稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mMEDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
“粘合剂”赋予粘着特性，并且包括例如海藻酸及其盐；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；黄蓍胶(tragacanth)、糊精、糖，诸如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)和乳糖；天然胶或合成胶，诸如***胶、黄蓍胶、印度树胶(ghatti gum)、依莎贝果壳粘液(mucilage of isapolhusk)、聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL、XL-10)、落叶松***半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
“载体”或“载体物质”包括任何通常在制药学中使用的赋形剂，并且应基于与本文公开的化合物(诸如依鲁替尼的化合物)的相容性和所需剂型的释放概况性质加以选择。示例性载体物质包括例如粘合剂、混悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。“药学上可相容的载体物质”包括但不限于***胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰基乳酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(LippincottWilliams&Wilkins1999)。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括通过液体介质或粒化方法或共混方法来控制药物的扩散和均质性的材料。在一些实施方案中，这些试剂也促进包衣或蚀解基质的有效性。示例性扩散促进剂/分散剂包括例如亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；在商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，诸如像羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与氧化乙烯和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如Pluronics和其是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic也称为泊洛沙胺其是由依序添加氧化丙烯和氧化乙烯至乙二胺中所产生的四官能性嵌段共聚物(BASFCorporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、树胶，诸如像黄蓍胶和***树胶、瓜尔胶、黄原胶(xanthan)，包括黄原胶(xanthan gum)，糖、纤维素制品，诸如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸盐、壳聚糖及其组合。诸如纤维素或三乙基纤维素的增塑剂也可用作分散剂。特别适用于脂质体分散液和自乳化分散液中的分散剂是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、来自卵的天然磷脂酰胆碱、来自卵的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
一种或多种蚀解促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也可用于本发明组合物中。
术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释目标化合物的化合物。稀释剂也可用于使化合物稳定，因为它们可提供更稳定环境。溶解于缓冲溶液(其也可提供pH控制或维持)中的盐在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在某些实施方案中，稀释剂使组合物的体积增加以有助于压制或产生足以达成均质共混物以进行胶囊填充的体积。此类化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素，诸如磷酸氢钙、磷酸二钙二水合物；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥乳糖；预胶化淀粉、可压缩糖，诸如(Amstar)；甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、基于蔗糖的稀释剂、糖粉；硫酸氢钙单水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂；谷物水解固形物、直链淀粉；粉状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露糖醇、氯化钠；肌醇、膨润土等。
术语“崩解”包括剂型在与胃肠液接触时溶解与分散两者。“崩解剂(Disintegration agent/disintegrant)”促进物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉，诸如National 1551或或羧甲淀粉钠，诸如或纤维素，诸如木制品、甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素；交联淀粉，诸如羧甲淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸系物，诸如海藻酸或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠；粘土，诸如HV(硅酸镁铝)；树胶，诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶；羧甲淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂，柑桔渣；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠与淀粉组合等。
“药物吸收”或“吸收”通常是指药物从药物施用部位跨越屏障向血管或作用部位中移动的过程，例如药物从胃肠道向门静脉或淋巴***中移动。
“肠溶包衣”是在胃中保持大致上完整，但在小肠或结肠中溶解和释放药物的物质。通常，肠溶包衣包含防止在胃的低pH环境中释放，但在通常是6至7的pH的较高pH下离子化，并且因此在小肠或结肠中充分溶解以在其中释放活性剂的聚合物质。
“蚀解促进剂”包括控制特定物质在胃肠液中的蚀解的物质。蚀解促进剂通常为本领域普通技术人员所知。示例性蚀解促进剂包括例如亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽和氨基酸。
“填充剂”包括诸如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等的化合物。
适用于本文所述的制剂中的“调味剂”和/或“甜味剂”包括例如***胶糖浆、安赛蜜(acesulfame K)、阿力甜(alitame)、茴香、苹果、阿斯巴甜(aspartame)、香蕉、巴伐利亚奶油(Bavarian cream)、浆果、黑加仑、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑桔、柑桔潘趣酒(citrus punch)、柑桔奶油、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑桔、赛克拉美(cyclamate)、赛拉美(cylamate)、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、果汁潘趣酒、姜、甘草亭酸盐(glycyrrhetinate)、甘草(欧亚甘草(licorice))糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽酚、甘露糖醇、枫树、药蜀葵(marshmallow)、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC(neohesperidine DC)、纽甜(neotame)、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉、树莓、根汁汽水(root beer)、朗姆酒(rum)、糖精、黄樟素(safrole)、山梨糖醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊(stevia)、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾(acesulfame potassium)、甘露糖醇、非洲竹芋甜素(talin)、木糖醇、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖(tagatose)、红桔(tangerine)、索马甜(thaumatin)、百果糖(tutti fruitti)、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙-奶油、香草-薄荷及其混合物。
“润滑剂”和“助流剂”是防止、降低或抑制物质粘着或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、硬脂富马酸钠、烃，诸如矿物油或氢化植物油，诸如氢化大豆油高级脂肪酸和它们的碱金属和碱土金属盐，诸如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐、硬脂酸、硬脂酸钠，甘油、滑石粉、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇，诸如CarbowaxTM，油酸钠、苯甲酸钠、甘油基二十二烷酸酯、聚乙二醇、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅，诸如SyloidTM、淀粉，诸如玉米淀粉，硅酮油、表面活性剂等。
“可测量血清浓度”或“可测量血浆浓度”描述血清或血浆浓度，通常以在施用之后吸收至血流中的每mL、dL或L血清治疗剂的mg、μg或ng计量。如本文所用，可测量血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml计量。
“药效学”是指决定在作用部位处相对于药物浓度所观察到的生物应答的因素。
“药代动力学”是指决定在作用部位处达到和维持适当药物浓度的因素。
“增塑剂”是用于软化微囊封物质或薄膜包衣以使得它们脆性较小的化合物。合适的增塑剂包括例如聚乙二醇，诸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG800，硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和甘油三乙酸酯。在一些实施方案中，增塑剂也可充当分散剂或湿润剂。
“增溶剂”包括诸如以下的化合物：甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢糠醇聚乙二醇醚、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、丙二醇和二甲基异山梨醇等的化合物。
“稳定剂”包括诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等的化合物。
如本文所用的“稳态”是当在一个给药间隔内施用的药物量等于消除的药物量时，导致平稳或恒定血浆药物暴露。
“混悬剂”包括诸如以下的化合物：聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠；树胶，诸如像黄蓍胶和***树胶、瓜尔胶、黄原胶(xanthan)，包括黄原胶(xanthan gum)；糖；纤维素制品，诸如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；聚山梨醇酯-80；海藻酸钠；聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚维酮等。
“表面活性剂”包括诸如以下的化合物：月桂基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、甘油三乙酸酯、维生素E TPGS、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物(例如(BASF))等。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10(octoxynol10)、辛苯昔醇40。在一些实施方案中，包括表面活性剂以增强物理稳定性或达成其它目的。
“粘度增强剂”包括例如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、***胶、壳聚糖及其组合。
“湿润剂”包括诸如以下的化合物：油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、甘油三乙酸酯、吐温80、维生素E TPGS、铵盐等。
剂型
可配制本文所述的组合物以通过任何常规手段来向受试者施用，所述手段包括但不限于口服、胃肠外(例如静脉内、皮下或肌肉内)、经颊、鼻内、经直肠或经皮施用途径。如本文所用，术语“受试者”用于意指动物，优选是哺乳动物，包括人或非人动物。如本文所用，术语患者和受试者可互换使用。
此外，包含依鲁替尼的本文所述的药物组合物可配制成任何适合剂型，包括但不限于用于由待治疗的患者口服摄取的水性口服分散液、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、混悬液等，固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣片、胶囊、缓释制剂、延释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及速释和控释混合制剂。
用于口服使用的药物制剂可通过如下方式获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述化合物中的一种或多种混合，任选地研磨所得的混合物，以及如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。适合赋形剂包括例如填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如像玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它赋形剂，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在一些实施方案中，添加崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
糖衣丸芯具有适合包衣。出于这个目的，在一些实施方案中，使用浓缩糖溶液，在特定实施方案中，其任选含有***树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶(carbopolgel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。在一些实施方案中，添加染料或颜料至片剂或糖衣片包衣中以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fit capsule)以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选稳定剂的混合物。在一些实施方案中，在软胶囊中，活性化合物被溶解或混悬于适合液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，在一些实施方案中，添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂在剂量方面都应适于所述施用。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型呈以下形式：片剂(包括混悬片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、速崩片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉剂(包括无菌封装粉剂、可分配粉剂或泡腾粉剂)、胶囊(包括软胶囊或硬质胶囊两者，例如由动物源性明胶或植物源性HPMC制得的胶囊、或“分散型胶囊”)、固体分散体、固溶体、生物可蚀解剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、丸粒、颗粒剂或气雾剂。在其它实施方案中，药物制剂呈粉剂形式。在其它实施方案中，药物制剂呈包括但不限于速熔片剂的片剂形式。另外，在一些实施方案中，本文所述的药物制剂以单个胶囊剂型或以多个胶囊剂型施用。在一些实施方案中，以2、或3、或4粒胶囊或片剂施用药物制剂。
在一些实施方案中，通过将依鲁替尼的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成松散共混组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。当提及这些松散共混组合物为均质的时，其意指依鲁替尼的颗粒均匀分散于整个组合物中，以使得组合物可易于细分成等效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，个别单位剂量也包括膜包衣，该膜包衣在口服摄取后或在与稀释剂接触后分解。这些制剂可通过常规的药理学技术制造。
常规的药理学技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干燥或无水制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见例如Lachman等,The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣(wurster coating))、切向涂布、顶喷、制片、挤出等。
本文所述的药物固体剂型可包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如相容载体、粘合剂、填充剂、混悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润燥剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在其它方面，使用标准涂布工艺，诸如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第20版(2000)中所述的那些，在依鲁替尼的制剂的周围提供膜包衣。在另一实施方案中，依鲁替尼的颗粒中的一些或全部未被微胶囊化，并且无包衣。
用于本文所述的固体剂型中的合适载体包括但不限于***胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰基乳酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了使依鲁替尼的化合物尽可能有效地从固体剂型基质释放，通常在制剂中使用崩解剂，尤其是当用粘合剂压制剂型时。崩解剂有助于在水分被吸入剂型时通过溶胀或毛细管作用使剂型基体碎裂。用于本文所述的固体剂型中的合适的崩解剂包括但不限于天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，诸如National 1551或或羧甲淀粉钠，诸如或纤维素，诸如木制品；甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、 Ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素(cross-linkedcarboxymethylcellulose)或交联羧甲基纤维素(cross-linked croscarmellose)；交联淀粉，诸如羧甲淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，诸如海藻酸；或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠；粘土，诸如HV(硅酸镁铝)；树胶，诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羧甲淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂；柑桔渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉组合等。
粘合剂赋予固体口服剂型制剂以粘结性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于形成可被填充至软壳或硬壳胶囊中的填塞物，而对于片剂制剂，它们确保片剂在压制之后保持完整，并且有助于在压制或填充步骤之前保证共混物均匀度。适于用作本文所述的固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素USP Pharmacoat-603)、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖诸如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖，天然或合成树胶，诸如***胶、黄蓍胶、印度树胶(ghattigum)、依莎贝果壳粘液，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL、XL-10和K-12)、落叶松***半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
一般来讲，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。片剂制剂中的粘合剂使用水平随以下选择而变化：直接压制、湿法制粒、碾压、或使用其他赋形剂，诸如填充剂，该填充剂自身可用作适度的粘合剂。本领域中的熟练配制者可确定制剂的粘合剂水平，但在片剂制剂中至多70％的粘合剂使用水平是常见的。
用于本文所述的固体剂型中的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(诸如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌)，蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(诸如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、甘油基二十二烷酸酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
用于本文所述的固体剂型的合适的稀释剂包括但不限于糖类(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。
术语“非水溶性稀释剂”代表常用于配制药物的化合物，诸如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素、以及微纤维素(例如具有约0.45g/cm3的密度，例如Avicel粉状纤维素)以及滑石粉。
用于本文所述的固体剂型中的合适的湿润剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如Polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、甘油三乙酸酯、维生素E TPGS等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物(例如(BASF))等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的混悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量可为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(诸如黄蓍胶和***树胶、瓜尔胶)、黄原胶(xanthan)(包括黄原胶(xanthan gum))、糖类、纤维素制品(诸如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的抗氧化剂包括例如像丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应当了解，用于本文所述的固体剂型中的添加剂之间存在相当多的重叠。因此，上面列出的添加剂应当视为仅仅是示例性的，并非对可包含于本文所述固体剂型的添加剂的类型进行限制。根据所需的特定特性，本领域的技术人员可容易地测定此类添加剂的量。
在其它实施方案中，药物制剂的一个或多个层为塑化的。示例性地，增塑剂通常是高沸点固体或液体。合适的增塑剂的添加量可为涂料组合物的约0.01重量％至约50重量％。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、甘油三乙酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇(stearol)、硬脂酸酯和蓖麻油。
压制片剂为通过压实上述制剂的松散共混物制备的固体剂型。在各个实施方案中，被设计成溶解于口腔中的压制片剂将包含一种或多种调味剂。在其它实施方案中，压制片剂将包括围绕最终压制片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可提供依鲁替尼或第二药剂从制剂的延迟释放。在其它实施方案中，膜包衣有助于患者顺从性(例如包衣或糖包衣)。包括的薄膜包衣通常在片剂重量的约1％至约3％的范围内。在其它实施方案中，压制片剂包含一种或多种赋形剂。
在一些实施方案中，例如通过将上述依鲁替尼或第二药剂的制剂的松散共混物置于胶囊内部来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性混悬液和溶液)置于软质明胶胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊(诸如包含HPMC的胶囊)中。在其它实施方案中，将制剂置于分散型胶囊中，其中这种胶囊可以整粒吞咽或者可以打开这种胶囊并将内容物洒在食物上然后食用。在一些实施方案中，将治疗剂量分成多粒(例如2粒、3粒或4粒)胶囊。在一些实施方案中，以胶囊形式递送完整剂量的制剂。
在各个实施方案中，将依鲁替尼的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压制成整体，诸如片剂，这种片剂的硬度足以提供在口服后基本上在小于约30分钟，小于约35分钟，小于约40分钟，小于约45分钟，小于约50分钟，小于约55分钟，或小于约60分钟内崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
在另一方面，在一些实施方案中，剂型包括微胶囊化制剂。在一些实施方案中，一种或多种其它可相容的材料存在于微胶囊化材料中。示例性材料包括但不限于pH调节剂、溶蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂以及载体材料，诸如粘合剂、混悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、助溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
可用于本文所述的微胶囊化的材料包括与依鲁替尼相容的将任何依鲁替尼的化合物与其它不相容赋形剂充分隔离的材料。可与任何依鲁替尼的化合物相容的材料是在体内延迟任何依鲁替尼的化合物的释放的那些。
可用于延迟包含本文所述的化合物的制剂的释放的示例性的微胶囊化材料包括但不限于羟丙基纤维素醚(HPC)，诸如或Nisso HPC；低取代羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，诸如Seppifilm-LC、Metolose SR、-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，诸如-A、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)及其混合物，诸如E461、-EC、聚乙烯醇(PVA)，诸如Opadry AMB；羟乙基纤维素，诸如羧甲基纤维素(CMC)和羧甲基纤维素的盐，诸如-CMC；聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，诸如Kollicoat甘油单酯(Myverol)；甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；改性食物淀粉；丙烯酸类聚合物和丙烯酸类聚合物与纤维素醚的混合物，诸如EPO、L30D-55、FS 30DL100-55、L100、S 100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE 40D；邻苯二甲酸醋酸纤维素；sepifilm，诸如HPMC和硬脂酸的混合物；环糊精以及这些材料的混合物。
在其它实施方案中，将诸如聚乙二醇(例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸和甘油三乙酸酯的增塑剂掺入到微胶囊化材料中。在其它实施方案中，可用于延迟药物组合物的释放的微胶囊化材料得自USP或国家处方集(National Formulary，NF)。在其它实施方案中，微胶囊化材料是Klucel。在其它实施方案中，微胶囊化材料是methocel。
在一些实施方案中，通过本领域的普通技术人员已知的方法配制任何依鲁替尼的微胶囊化化合物。此类已知方法包括例如喷雾干燥工艺、旋转盘-溶剂工艺、热熔工艺、喷雾冷却方法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液体-气体或固体-气体界面的聚合反应、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除这些方法之外，还可使用若干化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物间不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥和在液体介质中的去溶剂化。此外，在一些实施方案中，使用其它方法，诸如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在一个实施方案中，在配制成上述形式中的一者之前，将任何依鲁替尼的化合物的颗粒微胶囊化。在另一个实施方案中，在通过使用标准涂布工序(诸如Remington’sPharmaceutical Sciences,第20版(2000)中所述的那些)进一步配制之前，将颗粒中的一些或大多数包衣。
在其它实施方案中，用一个或多个层将任何依鲁替尼的化合物的固体剂量制剂增塑(包衣)。示例性地，增塑剂通常为高沸点固体或液体。合适的增塑剂的添加量可为涂布组合物的约0.01重量％至约50重量％。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、甘油三乙酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
在其它实施方案中，将包含具有本文所述的任何依鲁替尼的化合物的制剂的粉末配制成包含一种或多种药物赋形剂和风味剂。在一些实施方案中，例如通过将制剂和任选的药物赋形剂混合以形成松散共混组合物来制备此类粉末。另外的实施方案还包含混悬剂和/或润湿剂。将该松散共混物均匀细分成单位剂量包装或多剂量包装单元。
在其它实施方案中，还根据本公开制备了泡腾粉末。泡腾盐已用于将药物分散于水中以供口服施用。泡腾盐为通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸构成的干混物中的搞好药剂的颗粒或粗粉。当本文所述的组合物的盐加入水时，酸和碱反应以释放二氧化碳气体，从而导致“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠、柠檬酸和/或酒石酸的混合物。导致二氧化碳释放的任何酸碱组合可用于替代碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要成分适于药物应用并且导致约6.0或更高的pH。
在一些实施方案中，本文所述的固体剂型可配制为肠溶包衣的延释口服剂型，即如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶包衣影响胃肠道的小肠中的释放。在一些实施方案中，肠溶包衣剂型是(包衣或未包衣的)压制或模塑或挤塑片剂/模具，包含本身为包衣或未包衣的活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、小球、小珠或粒子。在一些实施方案中，肠溶包衣口服剂型也是(包衣或未包衣的)胶囊，包含本身为包衣或未包衣的固体载体或组合物的小球、小珠或颗粒。
如本文所用，术语“延释”是指递送，以使得可以在肠道中的一些一般可预测位置实现释放，这些位置在如果没有延释变化将实现释放的位置的更远侧。在一些实施方案中，用于延迟释放的方法是包衣。任何包衣应当施加至足够的厚度，使得整个包衣在pH低于约5时不会溶解于胃肠液中，但在pH为约5和更高时会溶解。预期任何表现出pH依赖性溶解度特征的阴离子聚合物可用作本文所述方法和组合物中的肠溶包衣，以实现递送到下胃肠道。在一些实施方案中，本文所述的聚合物为阴离子羧基聚合物。在其他实施方案中，聚合物及其相容混合物以及它们的特性中的一些包括但不限于：
虫胶，也称为纯化虫胶，一种从昆虫的树脂分泌物获得的精制品。这种包衣溶解于pH>7的介质中；
丙烯酸类聚合物。丙烯酸类聚合物的性能(主要是其在生物流体中的溶解度)可根据取代程度和类型而变化。合适的丙烯酸类聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵盐共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)以溶解于有机溶剂中、含水分散体或干粉的形式获得。Eudragit系列RL、NE和RS不溶于胃肠道中但可渗透并且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶解并且在肠内溶解；
纤维素衍生物。适合纤维素衍生物的实例为：乙基纤维素；纤维素的偏乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可根据取代程度和类型而变化。邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)在pH>6时溶解。Aquateric(FMC)为水基***并且为颗粒<1μm的喷雾干燥CAP伪乳胶(psuedolatex)。Aquateric中的其它组分可包括普洛尼克(pluronic)、吐温和乙酰化单甘油酯。其它合适的纤维素衍生物包括：醋酸纤维素偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat、Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)；和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(例如AQOAT(Shin Etsu))。性能可根据取代程度和类型而变化。例如，诸如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级别的HPMCP是合适的。性能可根据取代程度和类型而变化。例如，合适级别的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯包括但不限于在pH为5时溶解的AS-LG(LF)、在pH为5.5时溶解的AS-MG(MF)和在更高pH时溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物以颗粒形式，或以用于含水分散体的细粉末形式提供；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH>5时溶解，并且它对水蒸汽和胃液的渗透性小得多。
在一些实施方案中，包衣可以并且通常包含增塑剂和可能其它包衣赋形剂，诸如本领域熟知的着色剂、滑石粉和/或硬脂酸镁。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex2)、甘油三乙酸酯(triacetin)(三醋酸甘油酯(glyceryl triacetate))、乙酰基柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油单酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。具体地讲，阴离子羧基丙烯酸类聚合物通常将包含10-25重量％的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸酯。采用常规的包衣技术诸如喷涂或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直至达到肠道中所需的局部递送部位。
在一些实施方案中，除增塑剂之外，将着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如巴西棕榈蜡(carnuba wax)或PEG)添加至包衣，从而增溶或分散包衣材料，以及改善包衣性能和带包衣的产品。
在其它实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的包含依鲁替尼的制剂。脉冲剂型能够在受控的滞后时间后的预定时间点或在具***点提供一个或多个速释脉冲。本领域的普通技术人员已知的许多其它类型的控释***适合于与本文所述的制剂一起使用。此类递送***的实例包括例如基于聚合物的***，诸如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质，为脂质的基于非聚合物的***，包括固醇，诸如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂肪，诸如甘油单酯、双甘油酯和三甘油酯；水凝胶释放***；硅橡胶***；基于肽的***；蜡包衣、可生物蚀解的剂型、使用常规粘合剂的压制片剂等。参见例如Liberman等,Pharmaceutical Dosage Forms,第2版,第1卷,第209-214页(1990)；Singh等,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983。
在一些实施方案中，提供了用于口服施用至受试者的药物制剂，该制剂包含本文所述的依鲁替尼的颗粒和至少一种分散剂或混悬剂。在一些实施方案中，制剂为用于混悬液的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时，获得基本上均匀的混悬液。
用于口服施用的液体制剂剂型可为选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散液、乳液、溶液、酏剂、凝胶剂和糖浆的组的水性混悬液。参见例如Singh等,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第754-757页(2002)。此外，在一些实施方案中，液体剂型包括添加剂，诸如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂，(e)粘度增强剂，(f)至少一种甜味剂，和(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散液可进一步包括结晶抑制剂。
本文所述的水性混悬液和分散液可保持如USP药剂师药典(The USPPharmacists’Pharmacopeia)(2005版,第905章)中定义的均质状态至少4小时。应通过关于测定整个组合物的均质性是可靠的取样方法来测定均质性。在一个实施方案中，通过持续少于1分钟的物理搅拌，可将水性混悬液再混悬成均质混悬液。在另一实施方案中，通过持续少于45秒的物理搅拌，可将水性混悬液再混悬成均质混悬液。在另一实施方案中，通过持续少于30秒的物理搅拌，可将水性混悬液再混悬成均质混悬液。在另一实施方案中，搅拌不为维持均质水性分散液所必需。
用于水性混悬液和分散液中的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉，诸如National 1551或或羧甲淀粉钠，诸如或纤维素，诸如木制品、甲基结晶纤维素，例如 PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素；交联淀粉，诸如羧甲淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸系物，诸如海藻酸或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠；粘土，诸如HV(硅酸镁铝)；树胶，诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶；羧甲淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂；柑桔渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉组合；等。
在一些实施方案中，适于本文所述的水性混悬液和分散液的分散剂在本领域中是已知的，并且包括例如亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；在商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，诸如像羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMCK100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如S-630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与氧化乙烯和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics和其是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(例如Tetronic也称为泊洛沙胺，其是由依序添加氧化丙烯和氧化乙烯至乙二胺中所产生的四官能性嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))。在其它实施方案中，分散剂选自不包含一种以下试剂的组：亲水性聚合物；电解质；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMCK15M、HPMC K100M和USP 2910(Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯；非结晶纤维素；硅酸镁铝、三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与氧化乙烯和甲醛的聚合物、泊洛沙姆(例如Pluronics和，其是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(例如Tetronic也称为泊洛沙胺)。
适于本文所述的水性混悬液和分散液的湿润剂在本领域中是已知的，并且包括但不限于鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如可商购获得的诸如像Tween和Tween(ICI Specialty Chemicals))和聚乙二醇(例如Carbowaxs和以及Carbopol(Union Carbide))、油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、甘油三乙酸酯、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲基硅油、磷脂酰胆碱等。
适于本文所述的水性混悬液或分散液的防腐剂包括例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸和其盐、对羟基苯甲酸的其它酯，诸如对羟基苯甲酸丁酯；醇，诸如乙醇或苯甲醇；酚类化合物，诸如苯酚；或季化合物，诸如苯扎氯铵。将如本文所用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度并入剂型中。
适于本文所述的水性混悬液或分散液的粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、***胶、壳聚糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于所选试剂和所需粘度。
适于本文所述的水性混悬液或分散液的甜味剂的实例包括例如***胶糖浆、安赛蜜K、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑加仑、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑桔、柑桔潘趣酒、柑桔奶油、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑桔、赛克拉美、赛拉美、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、果汁潘趣酒、姜、甘草亭酸盐、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽酚、甘露糖醇、枫树、药蜀葵、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉、树莓、根汁汽水、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨糖醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露糖醇、非洲竹芋甜素、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、红桔、索马甜、百果糖、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙-奶油、香草-薄荷及其混合物。在一个实施方案中，水性液体分散液可以在水性分散液的约0.001％至约1.0％体积的范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。在另一实施方案中，水性液体分散液可以在水性分散液的约0.005％至约0.5％体积的范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。在另一实施方案中，水性液体分散液可以在水性分散液的约0.01％至约1.0％体积的范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。
除以上所列的添加剂之外，液体制剂也可包含本领域中通常使用的惰性稀释剂(诸如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油(诸如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、或这些物质的混合物等。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂可为自乳化药物递送***(SEDDS)。乳液是一种不混溶相于另一不混溶相中的分散液，通常呈小滴形式。通常，通过剧烈机械分散来产生乳液。与乳液或微乳液相对比，当添加至过量水中而不进行任何外部机械分散或搅拌时，SEDDS自发地形成乳液。SEDDS的优势是使小滴分布在整个溶液中仅需要温和混合。另外，可就在施用之前添加水或水相，此确保不稳定或疏水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供用于口服和胃肠外递送疏水性活性成分的有效递送***。在一些实施方案中，SEDDS在疏水性活性成分的生物可用度方面提供改进。产生自乳化剂型的方法在本领域中是已知的，并且包括但不限于例如美国专利号5,858,401、6,667,048和6,960,563，其各自以引用的方式明确并入本文。
应当理解，上文列出的用于本文所述的含水分散体或混悬液中的添加剂之间存在重叠，因为给定添加剂通常被本领域的不同从业者不同地归类，或常用于若干不同功能中的任何一者。因此，上面列出的添加剂应当视为仅仅是示例性的，并非对可包含于本文所述制剂的添加剂的类型进行限制。根据所需的特定特性，本领域的技术人员可容易地确定此类添加剂的量。
鼻内制剂
鼻内制剂在本领域中是已知的，并且描述于例如美国专利号4,476,116、5,116,817和6,391,452中，所述专利各自以引用的方式明确并入本文。采用苯甲醇或其它适合防腐剂、氟碳化合物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂，将根据本领域中熟知的这些和其它技术制备的包含依鲁替尼的制剂制备成于盐水中的溶液。参见例如Ansel,H.C.等,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第6版(1995)。优选地，用合适的无毒药学上可接受的成分制备这些组合物和制剂。这些成分为在制备经鼻剂型方面熟练的技术人员所知，并且这些成分中的一些可见于作为本领域中的标准参考书目的Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005中。对合适的载体的选择非常取决于所需经鼻剂型的确切性质，例如溶液、混悬液、软膏剂或凝胶剂。除活性成分之外，经鼻剂型通常也含有大量水。在一些实施方案中，也存在少量其它成分，诸如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。经鼻剂型应与鼻分泌物等张。
在一些实施方案中，对于本文所述的通过吸入进行的施用，药物组合物呈作为气雾剂、雾剂或粉末的形式。本文所述的药物组合物以气雾喷雾剂呈现形式在使用适合推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合气体)下从加压包装或雾化器方便地递送。在一些实施方案中，在加压气雾剂的情况下，通过提供用以递送经计量数量的阀来确定剂量单位。在一些实施方案中，配制用于吸入器或吹入器中的诸如仅举例来说由明胶制得的胶囊和药筒，其含有本文所述的化合物和诸如乳糖或淀粉的适合粉末基质的粉末混合物。
经颊制剂
在一些实施方案中，使用本领域中已知的多种制剂来施用经颊制剂。举例来说，所述制剂包括但不限于美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136，其各自以引用的方式明确并入本文。此外，本文所述的经颊剂型可进一步包括也用于使剂型粘着于颊粘膜的生物可蚀解(可水解)聚合载体。制造经颊剂型以便历经预定时期逐渐蚀解，在所述时期内基本上始终提供递送。如将由本领域技术人员所了解，经颊药物递送避免在口服药物施用的情况下遭遇的劣势，例如吸收缓慢、活性剂被胃肠道中存在的流体降解和/或在肝脏中的首过失活(first-pass inactivation)。关于生物可蚀解(可水解)聚合载体，应了解可使用实际上任何所述载体，只要所需药物释放概况不受损害，并且载体可与依鲁替尼和在经颊剂量单位中存在的任何其它组分相容即可。通常，聚合载体包括粘着于颊粘膜的湿润表面的亲水性(水溶性和水可溶胀性)聚合物。适用于本文中的聚合载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称为“卡波姆”的那些(其可从B.F.Goodrich获得，是一种此类聚合物)。在一些实施方案中，也将其它组分并入本文所述的经颊剂型中，包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。在一些实施方案中，对于经颊或舌下施用，组合物采用以常规方式配制的片剂、糖锭、或凝胶剂的形式。
经皮制剂
在一些实施方案中，使用本领域中已描述的多种装置来施用本文所述的经皮制剂。举例来说，所述装置包括但不限于美国专利号3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144，其各自以引用的方式明确整体并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的经皮剂型并有某些在本领域中是常规的药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文所述的经皮制剂包括至少三种组分：(1)依鲁替尼的化合物的制剂；(2)渗透增强剂；和(3)水性佐剂。此外，经皮制剂可包括额外组分，诸如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，经皮制剂可进一步包括编织或非编织衬底材料以增强吸收以及防止经皮制剂从皮肤脱离。在其它实施方案中，本文所述的经皮制剂可维持饱和或过饱和状态以促进向皮肤中扩散。
在一些实施方案中，适于经皮施用本文所述的化合物的制剂采用经皮递送装置和经皮递送贴片，并且可为溶解和/或分散在聚合物或粘着剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。在一些实施方案中，构建所述贴片以用于连续、脉冲或按需递送药物制剂。更进一步，可借助于离子电渗贴片等来实现经皮递送本文所述的化合物。另外，经皮贴片可提供控制递送依鲁替尼。可通过使用速率控制膜或通过将化合物圈闭在聚合物基质或凝胶内来减缓吸收速率。相反，吸收增强剂可用于增加吸收。吸收增强剂或载体可包括可吸收的药学上可接受溶剂以辅助穿过皮肤。举例来说，经皮装置呈绷带形式，所述绷带包括背衬构件；含有化合物任选地以及载体的储集器；任选地，用以历经延长时期在控制和预定速率下将化合物递送至宿主的皮肤的速率控制屏障；以及用以使装置固定于皮肤的部件。
可注射制剂
在一些实施方案中，包含依鲁替尼的化合物，适于肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液以及用于复水成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、其适合混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯，诸如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)，在分散液的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂加以维持。在一些实施方案中，适于皮下注射的制剂也含有诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂的添加剂。防止微生物的生长可通过各种抗细菌和抗真菌剂(诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保。在一些实施方案中，也合乎需要的是包括等张剂，诸如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的试剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来导致可注射药物形式的吸收延长。
在一些实施方案中，对于静脉内注射，在水溶液中，优选在生理上可相容的缓冲液(诸如汉克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液)中配制本文所述的化合物。对于经粘膜施用，适合于待渗透的屏障的渗透剂用于制剂中。所述渗透剂通常在本领域中是已知的。在一些实施方案中，对于其它胃肠外注射，适当的制剂包括水性或非水性溶液，优选使用生理上可相容的缓冲剂或赋形剂。此类赋形剂通常在本领域中是已知的。
在一些实施方案中，胃肠外注射涉及弹丸注射(bolus injection)或连续输注。在一些实施方案中，注射用制剂以单位剂型呈现，例如于安瓿中或在添加防腐剂的情况下于多次剂量容器中。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物呈作为于油性或水性媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳液的适于胃肠外注射的形式，并且含有配制剂，诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于胃肠外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，在一些实施方案中，将活性化合物的混悬液制备成适当油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。在一些实施方案中，水性注射混悬液含有增加混悬液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，在一些实施方案中，混悬液也含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，在一些实施方案中，活性成分呈用于在使用之前用适合媒介物(例如无菌无热原水)复水的粉末形式。
其它制剂
在某些实施方案中，采用药物化合物的递送***，诸如像脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物也可包括从以下之中加以选择的粘膜粘着性聚合物：例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波菲(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，局部施用本文所述的化合物，并且可将其配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液、混悬液、洗剂、凝胶剂、糊剂、含药棒、香膏剂、乳膏剂或软膏剂。此类药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成含有常规栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)以及合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等)的经直肠组合物，诸如灌肠剂、经直肠凝胶剂、经直肠泡沫剂、经直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或滞留灌肠剂。在栓剂形式的组合物中，首先熔融的是低熔点蜡，诸如但不限于任选与可可脂组合的脂肪酸甘油酯的混合物。
给药和治疗方案
在一些实施方案中，施用的TEC抑制剂的量是10mg/天直至并包括1000mg/天。在一些实施方案中，施用的TEC抑制剂的量是约40mg/天至70mg/天。在一些实施方案中，每天施用的TEC抑制剂的量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。
在一些实施方案中，施用的ITK抑制剂的量是10mg/天直至并包括1000mg/天。在一些实施方案中，施用的ITK抑制剂的量是约40mg/天至70mg/天。在一些实施方案中，每天施用的ITK抑制剂的量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。
在一些实施方案中，施用的BTK抑制剂的量是10mg/天直至并包括1000mg/天。在一些实施方案中，施用的BTK抑制剂的量是约40mg/天至70mg/天。在一些实施方案中，每天施用的BTK抑制剂的量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。
在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是10mg/天直至并包括1000mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约40mg/天至70mg/天。在一些实施方案中，每天施用的依鲁替尼的量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约40mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约50mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约60mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约70mg/天。
在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，每天一次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，依鲁替尼作为维持疗法加以施用。
在一些实施方案中，施用本文公开的组合物以进行防治性、治疗性或维持治疗。在一些实施方案中，针对治疗性应用施用本文公开的组合物。在一些实施方案中，针对治疗性应用施用本文公开的组合物。在一些实施方案中，本文公开的组合物作为例如处于缓解的患者的维持疗法进行施用。
在一些实施方案中，在其中患者的状态改善的情况下，根据医生的决策，连续施用化合物；或者，被施用药物的剂量可以临时减小或临时中断特定时间长度(即“药物假期”)。药物假期的长度可在2天与1年之间变化，仅举例来说包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在一些实施方案中，在药物假期期间的剂量减小为10％-100％，仅举例来说包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者的病症出现改善，即如果需要的话施用维持剂量。随后，施用剂量或频率或两者可随症状变化而减小至保持改善的疾病、病状或病症的水平。然而，患者可能需要在任何症状复发时长期间歇治疗。
将对应于此类量的给定药剂的量将根据诸如以下的因素变化：诸如特定化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如重量)，但根据病例周围的特定环境，包括例如被施用的具体试剂、施用途径以及被治疗的受试者或宿主，可以本领域已知的方式常规地测定。然而一般来讲，用于成人治疗的剂量将通常在0.02-5000mg/天或从约1-1500mg/天的范围内。在一些实施方案中，所需剂量便利地存在于单剂量中或作为同时(或在较短时间段内)或以适当的间隔(例如，每天2、3、4或更多次子剂量)施用的分剂量。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物为适用于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分成包含适当量的一种或多种化合物的单位剂量。在一些实施方案中，单位剂量为包含离散量的制剂的包装形式。非限制性实例为封装片剂或胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。水性混悬液组合物可封装于单剂量不可重新闭合容器中。或者，可使用多剂量可再闭合容器，在所述情况下在组合物中通常包含防腐剂。仅举例来说，在一些实施方案中，用于胃肠外注射的制剂以单位剂型(包括但不限于安瓿)或以添加了防腐剂的多剂量容器提供。
上述范围仅仅是建议性的，因为关于个别治疗方案有的变量数较大，并且从这些推荐值的相当大的偏移并不罕见。在一些实施方案中，此类剂量根据多个变量改变，所述多个变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用方式、个体受试者的要求、被治疗疾病或病症的严重程度以及从业者的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效可通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定，包括但不限于测定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且其可以表示为LD50和ED50之间的比率。表现出高治疗指数的化合物是优选的。由细胞培养物测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。此类化合物的剂量优选地在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。在一些实施方案中，剂量根据所用剂型和所用的施用途径在该范围内变化。
维持疗法
本文提供用于患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的受试者的维持疗法的方法。在一些实施方案中，本文公开在治疗期间监测患者，以及使患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的患者的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，如果个体在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中具有修饰，那么将个体表征为已产生对用TEC抑制剂进行的疗法的抗性或可能产生对用TEC抑制剂进行的疗法的抗性。在一些实施方案中，基于在接受疗法的个体中在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰来改进治疗方案。在一些实施方案中，如果个体在CD79B中在氨基酸位置196处具有芳族残基修饰以及在MYD88中具有至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰，那么将个体表征为对用TEC抑制剂进行的疗法具有响应性或可能对用TEC抑制剂进行的疗法具有响应性。在一些实施方案中，基于在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰以及在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰来改进治疗方案。在一些实施方案中，如果个体在ROS1中在氨基酸位置15处具有修饰，那么将个体表征为对用TEC抑制剂进行的疗法具有抗性或可能变得对用TEC抑制剂进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，基于在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰来改进治疗方案。在一些实施方案中，如果相对于对照，个体显示至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平增加，那么将个体表征为患有稳定血液恶性肿瘤。
在一些实施方案中，用于维持疗法的方法包括用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗DLBCL持续6个月或更久的时期，诸如像6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更久。在一些实施方案中，用于维持疗法的方法包括用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的TEC抑制剂治疗诸如DLBCL的血液恶性肿瘤持续6个月或更久的时期，诸如像6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更久。
在一些实施方案中，每个月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月、每7个月、每8个月、每9个月、每10个月、每11个月或每年监测受试者以确定本文公开的生物标志的修饰或表达水平。
在一些实施方案中，维持疗法包括以多个循环来施用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂。在一些实施方案中，施用循环是1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在一些实施方案中，施用循环包括历经所述循环施用单一治疗剂量的诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂。在一些实施方案中，施用循环包括历经所述循环两种或更多种不同剂量的诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂。在一些实施方案中，历经连续循环，诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂的剂量不同。在一些实施方案中，历经连续循环，诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂的剂量增加。在一些实施方案中，历经连续循环，诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂的剂量相同。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，维持疗法包括以多个循环来施用依鲁替尼。在一些实施方案中，施用循环是1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在一些实施方案中，施用循环包括历经所述循环施用单一治疗剂量的依鲁替尼。在一些实施方案中，施用循环包括历经所述循环施用两种或更多种不同剂量的依鲁替尼。在一些实施方案中，历经连续循环，依鲁替尼的剂量不同。在一些实施方案中，历经连续循环，依鲁替尼的剂量增加。在一些实施方案中，历经连续循环，依鲁替尼的剂量相同。
在一些实施方案中，维持疗法包括施用每日剂量的诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂。在一些实施方案中，诸如ITK抑制剂的TEC抑制剂的每日剂量或施用的每日剂量处于或约每天10mg至每天2000mg，诸如像每天约50mg至每天约1500mg，诸如像每天约100mg至每天约1000mg，诸如像每天约250mg至每天约850mg，诸如像每天约300mg至每天约600mg。在一特定实施方案中，诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂的维持剂量是每天约840mg。在一特定实施方案中，诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂的维持剂量是每天约560mg。在一特定实施方案中，诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂的维持剂量是每天约420mg。在一特定实施方案中，诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂的维持剂量是每天约140mg。
在一些实施方案中，维持疗法包括施用每日剂量的依鲁替尼。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的每日剂量处于或约每天约10mg至每天约2000mg，诸如像每天约50mg至每天约1500mg，诸如像每天约100mg至每天约1000mg，诸如像每天约250mg至每天约850mg，诸如像每天约300mg至每天约600mg。在一特定实施方案中，依鲁替尼的维持剂量是每天约840mg。在一特定实施方案中，依鲁替尼的维持剂量是每天约560mg。在一特定实施方案中，依鲁替尼的维持剂量是每天约420mg。在一特定实施方案中，依鲁替尼的维持剂量是每天约140mg。
在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次或更频繁施用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂。在一特定实施方案中，每天一次施用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂。
在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次或更频繁施用依鲁替尼。在一特定实施方案中，每天一次施用依鲁替尼。
在一些实施方案中，随时间逐步增加诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂的剂量。在一些实施方案中，历经预定时期，使诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂的剂量从处于或约1.25mg/kg/天逐步增加至处于或约12.5mg/kg/天。在一些实施方案中，预定时期是历经1个月、历经2个月、历经3个月、历经4个月、历经5个月、历经6个月、历经7个月、历经8个月、历经9个月、历经10个月、历经11个月、历经12个月、历经18个月、历经24个月或更久。
在一些实施方案中，随时间逐步增加依鲁替尼的剂量。在一些实施方案中，历经预定时期，使依鲁替尼的剂量从处于或约1.25mg/kg/天逐步增加至处于或约12.5mg/kg/天。在一些实施方案中，预定时期是历经1个月、历经2个月、历经3个月、历经4个月、历经5个月、历经6个月、历经7个月、历经8个月、历经9个月、历经10个月、历经11个月、历经12个月、历经18个月、历经24个月或更久。
在一些实施方案中，施用循环包括与额外治疗剂组合施用诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂。在一些实施方案中，与诸如ITK抑制剂或BTK抑制剂的TEC抑制剂同时、依序或间歇施用额外治疗剂。在一些实施方案中，额外治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，额外治疗剂是用于治疗白血病、淋巴瘤或骨髓瘤的抗癌剂。在本文中其它地方提供用于与BTK抑制剂组合施用的示例性抗癌剂。在一特定实施方案中，抗癌剂是抗CD 20抗体(例如美罗华)。在一特定实施方案中，抗癌剂是苯达莫司汀。在一些实施方案中，额外抗癌剂是可逆Btk抑制剂。
在一些实施方案中，施用循环包括与额外治疗剂组合施用依鲁替尼。在一些实施方案中，与依鲁替尼同时、依序或间歇施用额外治疗剂。在一些实施方案中，额外治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，额外治疗剂是用于治疗白血病、淋巴瘤或骨髓瘤的抗癌剂。在本文中其它地方提供用于与依鲁替尼组合施用的示例性抗癌剂。在一特定实施方案中，抗癌剂是抗CD 20抗体(例如美罗华)。在一特定实施方案中，抗癌剂是苯达莫司汀。在一些实施方案中，额外抗癌剂是可逆Btk抑制剂。
组合物、试剂盒和阵列
在某些实施方案中，本文公开供与一种或多种本文所述的方法一起使用的组合物、试剂盒和核酸杂交阵列。在一些实施方案中，本文公开的试剂盒包括一种或多种用于确定在样品中在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰的试剂、一种或多种用于确定在样品中在CD79B中在氨基酸位置196处存在或不存在芳族残基修饰以及在MYD88中存在或不存在至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰的试剂、一种或多种用于确定在样品中在ROS1中在氨基酸位置15处存在或不存在修饰的试剂、或一种或多种用于测定样品中至少一种选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9的生物标志基因的表达水平的试剂。
在一些实施方案中，核酸杂交阵列包含用于评估接受依鲁替尼以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体已产生或可能产生对疗法的抗性的核酸探针，所述核酸探针基本上由与以下生物标志基因杂交的核酸探针组成，所述生物标志基因选自由EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11组成的组。在一些实施方案中，核酸杂交阵列包含用于评估患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体是否患有稳定DLBCL的核酸探针，所述核酸探针基本上由与以下生物标志基因杂交的核酸探针组成，所述生物标志基因选自由ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9组成的组。
在一些情况下，组合物包含本文所述的任何组分、反应混合物和/或中间体以及其任何组合。举例来说，本公开提供供与本文提供的方法一起使用的检测试剂。在一些实施方案中，提供任何适合的检测试剂，包括引物、探针、酶、抗体，如在本文中其它地方所述。
在一些情况下，试剂盒和核酸杂交阵列包括托架、包装或容器，其被划分成容纳一个或多个容器，诸如小瓶、管等，每个容器包括将用于本文所述的方法中的一个独立部件。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。
在一些情况下，本文提供的试剂盒和核酸杂交阵列含有封装材料。药物封装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、包、容器、瓶和适用于所选的制剂和预期的施用和治疗方式的任何封装材料。
举例来说，容器包括依鲁替尼，任选呈组合物形式或与如本文公开的额外治疗剂组合。所述试剂盒任选包括与其在本文所述的方法中应用相关的识别描述或标签或说明。
试剂盒通常包括列举内含物和/或使用说明书的标签，以及具有使用说明书的包装说明书。通常还将包括一套说明书。
在一个实施方案中，标签在容器上或与容器相连。在一个实施方案中，当形成标签的字母、数字或其他字符附接、模塑或蚀刻到容器本身时，标签在容器上；当标签存在于同样保持容器的接收器或托架中，例如作为包装说明书时，标签与容器相连。在一个实施方案中，标签用于指示内容物将用于特定治疗应用。标签也指示使用内容物的指示，诸如在本文所述方法中。
在某些实施方案中，药物组合物存在于包装或分配装置中，所述包装或分配装置包含一个或多个包含本文提供的化合物的单位剂型。包装例如包含金属箔或塑料箔，诸如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配装置附有施用说明。在一个实施方案中，包装或分配器也附有管理药物的生产、使用和销售的政府机构规定的形式的与容器相连的告知书，该告知书反映了由政府机构批准的人用或兽用药物形式。此类告知书例如为由美国食品药品监督管理局批准的用于处方药的标签或已批准的产品说明书。在一个实施方案中，也制备了在相容的药物载体中配制的、包含本文提供的化合物的组合物，其被置于适当的容器中，并且标记用于治疗指示的病症。
数字处理装置
在某些实施方案中，本文公开评估患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体以供进行治疗的***，其包括：(a)数字处理装置，所述装置包括被配置来运行可执行指令的操作***和电子存储器；(b)储存在所述电子存储器中的数据集，其中所述数据集包含样品中一种或多种生物标志基因的数据，其中所述生物标志基因选自由EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11组成的组；和(c)计算机程序，所述程序包括可由所述数字处理装置执行以产生应用程序的指令，所述应用程序包含：(i)第一软件模块，其被配置来分析所述数据集以确定在一种或多种生物标志基因中存在或不存在修饰；和(ii)第二软件模块，其用以如果在所述一种或多种生物标志基因中不存在修饰，那么将所述个体指定为用依鲁替尼治疗的候选者。
在某些实施方案中，本文也公开评估患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体以进行治疗的***，其包括：(a)数字处理装置，所述装置包括被配置来运行可执行指令的操作***和电子存储器；(b)储存在所述电子存储器中的数据集，其中所述数据集包含样品中一种或多种生物标志基因的数据，其中所述生物标志基因选自由ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1和HDAC9组成的组；和(c)计算机程序，所述程序包括可由所述数字处理装置执行以产生应用程序的指令，所述应用程序包含：(i)第三软件模块，其被配置来分析所述数据集以测定一种或多种生物标志基因的表达水平；(ii)第四软件模块，其被配置来将一种或多种生物标志基因的所述表达水平与对照相比；和(iii)第五软件模块，其用以如果相对于所述对照，所述一种或多种生物标志基因的表达水平存在增加，那么将所述个体指定为用依鲁替尼治疗的候选者。
在一些实施方案中，本文所述的***和方法包括数字处理装置或其用途。在其它实施方案中，数字处理装置包括一个或多个执行所述装置的功能的硬件中央处理单元(CPU)。在其它实施方案中，数字处理装置进一步包括被配置来运行可执行指令的操作***。在一些实施方案中，任选使数字处理装置连接于计算机网络。在其它实施方案中，任选使数字处理装置连接于因特网(Internet)以使它访问万维网(World Wide Web)。在其它实施方案中，任选使数字处理装置连接于云计算基础设施。在其它实施方案中，任选使数字处理装置连接于内联网。在其它实施方案中，任选使数字处理装置连接于数据储存装置。
根据本文描述，非限制性地举例来说，适合的数字处理装置包括服务器计算机、台式计算机、膝上型计算机、笔记本计算机、小型笔记本计算机、上网本(netbook)计算机、上网平板计算机、机顶计算机(set-top computer)、媒体串流装置、手持式计算机、因特网设备、移动智能手机、平板计算机、个人数字助理、视频游戏控制台和媒介。本领域技术人员将认识到许多智能手机适于在本文所述的***中使用。本领域技术人员也将认识到具有任选计算机网络连接性的选择电视、视频播放器和数字音乐播放器适于在本文所述的***中使用。适合的平板计算机包括具有为本领域技术人员所知的小册(booklet)、石板(slate)和可转换构型的那些。
在一些实施方案中，数字处理装置包括被配置来运行可执行指令的操作***。操作***是例如包括程序和数据的软件，其管理装置的硬件，并且为执行应用程序提供服务。本领域技术人员将认识到,非限制性地举例来说，适合的服务器操作***包括FreeBSD、OpenBSD、Linux、Mac OS X Windows和本领域技术人员将认识到,非限制性地举例来说，适合的个人计算机操作***包括Mac OS和UNIX样操作***，诸如在一些实施方案中，通过云计算来提供操作***。本领域技术人员也将认识到，非限制性地举例来说，适合的移动智能手机操作***包括OS、Research InBlackBerry WindowsOS、WindowsOS、和本领域技术人员也将认识到，非限制性地举例来说，适合的媒体串流装置操作***包括AppleGoogleGoogleAmazon和 本领域技术人员也将认识到，非限制性地举例来说，适合的视频游戏控制台操作***包括 XboxMicrosoft Xbox One、 和
在一些实施方案中，装置包括储存和/或存储装置。储存和/或存储装置是一种或多种用于暂时或永久储存数据或程序的物理设备。在一些实施方案中，装置是易失性存储器，并且需要电力来维持储存信息。在一些实施方案中，装置是非易失性存储器，并且在不对数字处理装置供电时保留储存信息。在其它实施方案中，非易失性存储器包括闪速存储器。在一些实施方案中，非易失性存储器包括动态随机存取存储器(DRAM)。在一些实施方案中，非易失性存储器包括铁电随机存取存储器(FRAM)。在一些实施方案中，非易失性存储器包括相变随机存取存储器(PRAM)。在其它实施方案中，装置是储存装置，非限制性地举例来说，包括CD-ROM、DVD、闪速存储装置、磁盘驱动器、磁带驱动器、光盘驱动器和基于云计算的储存器。在其它实施方案中，储存和/或存储装置是装置(诸如本文公开的那些)的组合。
在一些实施方案中，数字处理装置包括用以向用户发送视觉信息的显示器。在一些实施方案中，显示器是阴极射线管(CRT)。在一些实施方案中，显示器是液晶显示器(LCD)。在其它实施方案中，显示器是薄膜晶体管液晶显示器(TFT-LCD)。在一些实施方案中，显示器是有机发光二极管(OLED)显示器。在各种其它实施方案中，OLED显示器是无源矩阵OLED(PMOLED)或有源矩阵OLED(AMOLED)显示器。在一些实施方案中，显示器是等离子体显示器。在其它实施方案中，显示器是视频投影机。在其它实施方案中，显示器是装置(诸如本文公开的那些)的组合。
在一些实施方案中，数字处理装置包括用以接收来自用户的信息的输入装置。在一些实施方案中，输入装置是键盘。在一些实施方案中，输入装置是定点装置，非限制性地举例来说，包括鼠标、跟踪球、跟踪板、操纵杆、游戏控制器或触笔。在一些实施方案中，输入装置是触摸屏或多点触摸屏。在其它实施方案中，输入装置是用以捕集声音或其它声波输入的麦克风。在其它实施方案中，输入装置是摄像机或用以捕集运动或视觉输入的其它传感器。在其它实施方案中，输入装置是KinectTM、Leap MotionTM等。在其它实施方案中，输入装置是装置(诸如本文公开的那些)的组合。
非短暂计算机可读储存介质
在一些实施方案中，本文公开的***和方法包括一种或多种编码有程序的非短暂计算机可读储存介质，所述程序包括可由任选联网数字处理装置的操作***执行的指令。在其它实施方案中，计算机可读储存介质是数字处理装置的有形组件。在其它实施方案中，计算机可读储存介质任选可从数字处理装置移除。在一些实施方案中，非限制性地举例来说，计算机可读储存介质包括CD-ROM、DVD、闪速存储装置、固态存储器、磁盘驱动器、磁带驱动器、光盘驱动器、云计算***和服务等。在一些情况下，将程序和指令永久、大致上永久、半永久或非短暂地编码在介质上。
计算机程序
在一些实施方案中，本文公开的***和方法包括至少一种计算机程序或其用途。计算机程序包括可在数字处理装置的CPU中执行，被编写以进行指定任务的一系列指令。在一些实施方案中，计算机可读指令以进行特定任务或执行特定抽象数据类型的程序模块形式执行，所述程序模块诸如函数、对象、应用编程接口(API)、数据结构等。鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将认识到在某些实施方案中，计算机程序以各种形式的各种语言编写。
在一些实施方案中，如在各种环境中所需，使计算机可读指令的功能性组合或分布。在一些实施方案中，计算机程序包含一个指令序列。在一些实施方案中，计算机程序包含多个指令序列。在一些实施方案中，计算机程序从一个位置提供。在其它实施方案中，计算机程序从多个位置提供。在各个实施方案中，计算机程序包括一个或多个软件模块。在各个实施方案中，计算机程序部分地或完全地包括一种或多种网络应用程序、一种或多种移动应用程序、一种或多种独立应用程序、一种或多种网络浏览器插件、扩展程序、外接程序(add-in)或附加程序(add-on)或其组合。
网络应用程序
在一些实施方案中，计算机程序包括网络应用程序。鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将认识到在各个实施方案中，网络应用程序利用一种或多种软件框架和一种或多种数据库***。在一些实施方案中，网络应用程序创建在诸如.NET或Rubyon Rail(RoR)的软件框架上。在一些实施方案中，网络应用程序利用一种或多种数据库***，非限制性地举例来说，包括关系、非关系、面向对象、关联和XML数据库***。在其它实施方案中，非限制性地举例来说，适合的关系数据库***包括SQL Server、mySQLTM和本领域技术人员也将认识到在各个实施方案中，网络应用程序以一种或多种形式的一种或多种语言编写。在一些实施方案中，网络应用程序以一种或多种标记语言、呈现定义语言、客户端脚本语言、服务器端编码语言、数据库查询语言或其组合编写。在一些实施方案中，网络应用程序在一定程度上以标记语言，诸如超文本标记语言(HTML)、可扩展超文本标记语言(XHTML)或可扩展标记语言(XML)编写。在一些实施方案中，网络应用程序在一定程度上以呈现定义语言，诸如层叠样式表(CSS)编写。在一些实施方案中，网络应用程序在一定程度上以客户端脚本语言，诸如异步Java脚本和XML(AJAX)、动作脚本、Java脚本或编写。在一些实施方案中，网络应用程序在一定程度上以服务器端编码语言，诸如动态服务器页面(ASP)、Perl、JavaTM、Java服务器页面(JSP)、超文本预处理器(PHP)、PythonTM、Ruby、Tcl、Smalltalk、或Groovy编写。在一些实施方案中，网络应用程序在一定程度上以数据库查询语言，诸如结构化查询语言(SQL)编写。在一些实施方案中，网络应用程序整合企业服务器产品，诸如Lotus在一些实施方案中，网络应用程序包括媒体播放器元件。在各个其它实施方案中，媒体播放器元件利用许多适合多媒体技术中的一种或多种，非限制性地举例来说，包括HTML 5、 JavaTM和
移动应用程序
在一些实施方案中，计算机程序包括向移动数字处理装置提供的移动应用程序。在一些实施方案中，在制造移动数字处理装置时向它提供移动应用程序。在其它实施方案中，通过本文所述的计算机网络向移动数字处理装置提供移动应用程序。
鉴于本文提供的公开内容，通过为本领域技术人员所知的技术，使用为本领域所知的硬件、语言和开发环境来创建移动应用程序。本领域技术人员将认识到移动应用程序以若干种语言编写。非限制性地举例来说，适合的编程语言包括C、C++、C#、Objective-C、JavaTM、Java脚本、Pascal、Object Pascal、PythonTM、Ruby、VB.NET、WML和XHTML/HTML伴有或不伴有CSS、或其组合。
适合的移动应用程序开发环境可从若干来源获得。非限制性地举例来说，可商购获得的开发环境包括AirplaySDK、alcheMo、Celsius、Bedrock、FlashLite、.NET精简框架、Rhomobile和WorkLight移动平台。其它开发环境可无成本获得，非限制性地举例来说，包括Lazarus、MobiFlex、MoSync和Phonegap。此外，移动装置制造商销售软件开发套组，非限制性地举例来说，包括iPhone和iPad(iOS)SDK、AndroidTM SDK、SDK、BREW SDK、OS SDK、Symbian SDK、webOS SDK和移动SDK。
本领域技术人员将认识到用于销售移动应用程序的若干商业论坛是可用的，非限制性地举例来说，包括应用程序商店、AndroidTM市场、应用程序世界、针对Palm装置的应用程序商店、针对webOS的应用程序目录、移动市场、针对装置的Ovi商店、应用程序和DSi商店。
独立应用程序
在一些实施方案中，计算机程序包括独立应用程序，其是作为独立计算机过程，而非现有过程的附加程序，例如而非作为插件运行的程序。本领域技术人员将认识到常常编译独立应用程序。编译器是将以编程语言编写的源代码转换成二进制目标代码(诸如汇编语言或机器代码)的计算机程序。非限制性地举例来说，适合的编译编程语言包括C、C++、对象C、COBOL、Delphi、Eiffel、JavaTM、Lisp、PythonTM、Visual Basic和VB.NET或其组合。常常至少部分进行编译以创建可执行程序。在一些实施方案中，计算机程序包括一种或多种可执行编译应用程序。
网络浏览器插件
在一些实施方案中，计算机程序包括网络浏览器插件。在计算的情况下，插件是一种或多种向较大软件应用程序添加特定功能性的软件组件。软件应用程序的制造者支持插件以使得第三方开发者能够创建使应用程序扩展的能力，支持易于添加新特征，以及降低应用程序的大小。当支持时，插件使得能够定制软件应用程序的功能性。举例来说，插件通常在网络浏览器中用于播放视频，产生交互性，扫描病毒，以及显示特定文件类型。本领域技术人员将熟悉若干网络浏览器插件，包括播放器、 和在一些实施方案中，工具栏包含一种或多种网络浏览器扩展程序、外接程序或附加程序。在一些实施方案中，工具栏包含一种或多种浏览器栏、工具条或桌面条。
鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将认识到使得能够以各种编程语言开发插件的若干插件框架是可用的，非限制性地举例来说，包括C++、Delphi、JavaTM、PHP、PythonTM和VB.NET或其组合。
网络浏览器(也称为因特网浏览器)是被设计供与网络连接的数字处理装置一起使用，用于检索、呈现和遍历万维网上的信息资源的软件应用程序。非限制性地举例来说，适合的网络浏览器包括InternetChrome、Opera和KDE Konqueror。在一些实施方案中，网络浏览器是移动网络浏览器。移动网络浏览器(也称为微型浏览器、小型浏览器和无线浏览器)被设计来在移动数字处理装置上使用，非限制性地举例来说，所述装置包括手持式计算机、平板计算机、上网本计算机、小型笔记本计算机、智能手机、音乐播放器、个人数字助理(PDA)和手持式视频游戏***。非限制性地举例来说，适合的移动网络浏览器包括浏览器、RIM浏览器、Blazer、浏览器、移动移动Internet Basic Web、浏览器、Opera移动和PSPTM浏览器。
软件模块
在一些实施方案中，本文公开的***和方法包括软件、服务器和/或数据库模块或其用途。鉴于本文提供的公开内容，通过为本领域技术人员所知的技术，使用为本领域所知的机器、软件和语言来创建软件模块。以众多方式执行本文公开的软件模块。在各个实施方案中，软件模块包含文件、一段代码、编程对象、编程结构或其组合。在其它各个实施方案中，软件模块包含多个文件、多段代码、多个编程对象、多个编程结构或其组合。在各个实施方案中，非限制性地举例来说，一个或多个软件模块构成网络应用程序、移动应用程序和独立应用程序。在一些实施方案中，软件模块在一个计算机程序或应用程序中。在其它实施方案中，软件模块在超过一个计算机程序或应用程序中。在一些实施方案中，使软件模块托管于一个机器上。在其它实施方案中，使软件模块托管于超过一个机器上。在其它实施方案中，使软件模块托管于云计算平台上。在一些实施方案中，使软件模块托管于在一个位置处的一个或多个机器上。在其它实施方案中，使软件模块托管于在超过一个位置处的一个或多个机器上。
数据库
在一些实施方案中，本文公开的方法和***包括一种或多种数据库或其用途。鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将认识到许多数据库适于储存和检索在本文中其它地方描述的分析信息。在各个实施方案中，非限制性地举例来说，适合的数据库包括关系数据库、非关系数据库、面向对象数据库、对象数据库、实体-关系模型数据库、关联数据库和XML数据库。在一些实施方案中，数据库基于因特网。在其它实施方案中，数据库基于网络。在其它实施方案中，数据库基于云计算。在其它实施方案中，数据库基于一种或多种本地计算机储存装置。
服务
在某些实施方案中，本文公开作为服务进行操作的方法和***。在一些实施方案中，服务提供者获得客户希望分析的DLBCL样品。在一些实施方案中，服务提供者接着编码待通过任何本文所述的方法来分析的各DLBCL样品，进行分析，并且向客户提供报告。在一些实施方案中，客户也进行分析，并且向服务提供者提供结果以进行解码。在一些实施方案中，服务提供者接着向客户提供解码结果。在一些实施方案中，客户也编码DLBCL样品，分析样品，并且通过与本地(在客户的位置处)或远程(例如在可通过网络访问的服务器上)安装的软件互动来解码结果。在一些实施方案中，软件产生报告并将所述报告传输至客户。示例性客户包括临床实验室、医院等。在一些实施方案中，客户或团体是需要或希望使用本发明的方法、***、组合物和试剂盒的任何适合的客户或团体。
服务器
在一些实施方案中，在服务器或计算机服务器上处理本文提供的方法(图2)。在一些实施方案中，服务器401包括中央处理单元(CPU，也是“处理器”)405，其是单核处理器、多核处理器或用于并行处理的多个处理器。在一些实施方案中，用作控制组件的一部分的处理器是微处理器。在一些实施方案中，服务器401也包括存储器410(例如随机存取存储器、只读存储器、闪速存储器)；电子储存单元415(例如硬盘)；用于与一个或多个其它***通信的通信接口420(例如网络适配器)；和***装置425，其包括高速缓冲存储器、其它存储器、数据储存器和/或电子显示适配器。存储器410、储存单元415、接口420和***装置425通过诸如主板的通信总线(实线)与处理器405通信。在一些实施方案中，储存单元415是用于储存数据的数据储存单元。借助于通信接口420，使服务器401可操作地耦合于计算机网络(“网络”)430。在一些实施方案中，借助于额外硬件，处理器也可操作地耦合于网络。在一些实施方案中，网络430是因特网、内联网和/或外联网、与因特网通信的内联网和/或外联网、电信或数据网络。在一些实施方案中，借助于服务器401，网络430执行对等网络，其使得耦合于服务器401的装置能够充当客户或服务器。在一些实施方案中，服务器能够通过经网络430传送的电子信号来传输和接收计算机可读指令(例如装置/***操作方案或参数)或数据(例如传感器测量结果、由检测代谢物获得的原始数据、对由检测代谢物获得的原始数据的分析、对由检测代谢物获得的原始数据的解释等)。此外，在一些实施方案中，网络例如用于跨越国际边界传输或接收数据。
在一些实施方案中，服务器401与一种或多种输出装置435(诸如显示器或打印机)，和/或与一种或多种输入装置440(诸如像键盘、鼠标或操纵杆)通信。在一些实施方案中，显示器是触摸屏显示器，在所述情况下，它充当显示装置与输入装置两者。在一些实施方案中，存在不同和/或额外输入装置，诸如发声器、扬声器或麦克风。在一些实施方案中，服务器使用多种操作***中的任一种，诸如像若干版本的或或或中的任一个。
在一些实施方案中，储存单元415储存与操作本文所述的装置、***或方法相关的文件或数据。
在一些实施方案中，服务器通过网络430与一种或多种远程计算机***通信。在一些实施方案中，一种或多种远程计算机***包括例如个人计算机、膝上型计算机、平板计算机、电话、智能手机或个人数字助理。
在一些实施方案中，控制组件包括单一服务器401。在其它情况下，***包括通过内联网、外联网和/或因特网来彼此通信的多个服务器。
在一些实施方案中，服务器401适合于储存本文所述的装置操作参数、方案、方法和其它潜在相关的信息。在一些实施方案中，将所述信息储存在储存单元415或服务器401上，并且通过网络来传输所述数据。
实施例
这些实施例仅出于说明目的而提供，并且不限制本文提供的权利要求的范围。
实施例1：用于基因组突变分析、基因表达谱和分析物表达分析的患者群组
分析3个DLBCL患者群组。它们是1106群组1和2以及04753。
实施例2：突变对DLBCL的影响
分析总计51名患者的DNA突变，其中12名来自04753群组，31名来自1106群组1，并且8名来自1106群组2。也基于疾病进展来将患者分组，28名是PD(疾病进展)，10名是SD(稳定疾病)，7名是PR(部分响应)，并且6名是CR(完全缓解)(图3)。在任何依鲁替尼给药之前，从所有患者收集肿瘤活检。将从所有患者的肿瘤活检获得的组织切片进行***固定和多聚甲醛包埋(FFPE)。从FFPE组织切片提取DNA，并且与含有374个癌症相关基因和23个通常在癌症中重排的其它基因的FoundationOne T5、T6和Heme组套(panel)(FoundationMedicine,Inc.,Cambridge,MA)杂交。
基于分析的突变或修饰是否与接受依鲁替尼的患者中的抗性或可能指示所述抗性关联来将它们分成两组。不影响CR或PR组的生物标志包括CDKN2A/B、MYD88、PIK3C2G、CD79B和IRS2(图4)。影响对依鲁替尼的响应的生物标志包括BCL2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFR、SF11A、SMAD4、PAX5和CARD11(图5)。这些突变在PD患者群体内是普遍的。
1名来自1106群组2的CR患者(ABC亚型DLBCL)在MYD88和CD79B中具有共同突变。两种基因均涉及于最终调控NF-κB基因转录的通过NF-κB信号传导途径达成的活化或抑制的信号传导途径中(图6和7)。CD79B和MYD88中的这个共同突变是Y196F和S198N或Y196F和L265P。
实施例3：ROS1突变A15G
来自1106群组的单名患者11096-091-201患有皮肤型DLBCL。所述患者对依鲁替尼治疗响应，但接着复发。在以下3个不同阶段收集肿瘤活检：给药前阶段，即在用依鲁替尼进行任何治疗之前(活检样品来自手臂)，转移阶段(活检样品来自腿部)和药物难治/复发阶段(活检样品来自手臂)。将从肿瘤活检获得的组织切片进行***固定和多聚甲醛包埋(FFPE)。从FFPE组织切片提取DNA，经历由含有374个癌症相关基因和23个通常在癌症中重排的其它基因的FoundationOne组套(Foundation Medicine,Inc.,Cambridge,MA)进行的杂交捕集，并且在高度和均一覆盖范围的情况下测序。当相较于在给药前阶段期间从患者的手臂收集以及在转移阶段期间从患者的腿部收集的活检中的突变频率时，在药物难治/复发阶段期间从患者的手臂收集的活检样品中，ROS1的信号肽区域中的单一突变A15G具有较高突变频率(图8)。
实施例4：基因表达谱对DLBCL患者的无进展存活期(PFS)的影响
分析在任何依鲁替尼给药之前从60名属于1106群组1的患者和7名属于1106群组2的患者收集的肿瘤样品的表达谱。基于疾病进展来将1106群组1患者分组，40名是PD(疾病进展)，7名是SD(稳定疾病)，8名是PR(部分响应)，并且5名是CR(完全缓解)。也基于疾病进展来将1106群组2患者分组，6名是PD(疾病进展)，并且1名是CR(完全缓解)。患者分级显示于图9中。从给药前肿瘤样品提取RNA，并且相对于Affymetrix U133Plus 2.0基因阵列芯片进行杂交，所述芯片分析超过47,000种转录物的相对表达水平。产生每名患者的一个由Affymetrix U133Plus 2.0基因阵列分析获得的CEL文件。通过使用产生log(底是2)表达值的稳健多芯片平均(RMA)方案处理CEL文件来计算标准化表达水平。接着通过使用可在R程序库中获得的“Survival”和“simPH”程序包来使RMA估计的表达值与无进展存活期(PFS)相关联。存活期数据用于计算各基因的Cox比例风险系数。所述系数是PFS的定量量度。群组2的基因表达谱分析数据初始显示批次效应，其随后通过移除批次效应来修正以移除1106群组1与群组2之间的非所要变化(图10A和10B)。当使用机器学***比PD患者中高3-7倍(图9)。CR患者中的CCND2(图12A-B)和SELL(图12C-D)的表达水平比PD患者中高约4倍。存在与PFS负性相关的2个其它基因FGR和IGHA1。CR患者中的FGR(图13A-B)和IGHA1(图13C-D)的表达水平比PD患者中低2-4倍。
实施例5：依鲁替尼治疗对1106群组2DLBCL患者中的蛋白质表达水平的影响
使用Myriad RBM Human DiscoveryMAP250+v2.0免疫测定平台(Myriad RBM,Inc.,Austin,TX)，测定来自8名来自1106群组2的患者的血清样品的分析物的表达谱。此外，使用HANS-IHC算法，确定8名患者都不患有生发中心B亚型DBLCL。也基于疾病进展来将患者分组，6名是PD(疾病进展)，1名是SD(稳定疾病)，并且1名是完全缓解(CR)。在任何依鲁替尼给药之前(给药前)收集PD患者的血清样品，但在给药前和给药后均收集SD患者和CR患者的血清样品。尽管Human DiscoveryMAP250+v2.0被配备来测定240种分析物，但从分析排除59种分析物，作为它们的浓度低于定量下限(LLOQ)。通过取分析物水平与定量下限之间的比率的log(底是2)来使原始分析物水平标准化。接着使180种分析物的标准化水平经受单因素(OneWay)分析。观察到来自8名测试患者的180种分析物的表达水平可被分组成16种不同样式。在6名PD患者中水平升高的分析物是骨桥蛋白(OPN)(图14A)、基质金属蛋白酶7(MMP-7)(图15A)、醛糖还原酶(ALDR)(图16A)和肝细胞生长因子(HGF)(图17A)。PD患者(1106-PD)中的OPN(图14B)、MMP-7(图15B)、ALDR(图16B)和HGF(图17B)的水平高于SD(1106-SD)和CR患者(1106-CR)。
实施例6：依鲁替尼治疗对04753群组DLBCL患者中的蛋白质表达水平的影响
使用Myriad RBM Human DiscoveryMAP250+v2.0免疫测定平台(Myriad RBM,Inc.,Austin,TX)，测定来自13名来自04753群组的患者的血清样品的分析物的表达谱。在依鲁替尼给药后8天获得血清样品。基于患者对依鲁替尼治疗的响应来将他们分组。各组是进行性疾病(04753-PD)、稳定疾病(047530-SD)、部分响应(04753-PR)和完全缓解(04753-CR)。通过取分析物水平与定量下限之间的比率的log(底是2)来使原始分析物水平标准化。接着使分析物的标准化水平经受单因素分析。在04753-PD患者中水平升高的分析物是骨桥蛋白(OPN)(图14A)、基质金属蛋白酶7(MMP-7)(图15A)、醛糖还原酶(ALDR)(图16A)和肝细胞生长因子(HGF)(图17A)。PD患者(04753-PD)中的OPN(图14B)、MMP-7(图15B)、ALDR(图16B)和HGF(图17B)的水平高于SD(04753-SD)和CR患者(04753-CR)。
实施例7：BCL-2基因表达
在TMD8细胞的情况下的基因表达分析
使用GeneChip人转录物组阵列2.0分析野生型TMD8细胞和依鲁替尼抗性TMD8细胞的基因表达。转录物组分析控制台(Transcriptome Analysis Console)v2.0用于产生说明一列凋亡相关基因的热图。
通过qPCR来测量BAX、BCL-2和MCL-1的基因表达。相对于GAPDH参照基因使表达数据标准化。所有数据都呈现为相对于野生型TMD8样品的倍数变化。
用指示浓度(图18C)的ABT-199处理野生型TMD8细胞和依鲁替尼抗性TMD8细胞3天，并且使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定来确定药物对细胞生长的影响。
图18A-图18C显示依鲁替尼抗性TMD8细胞或野生型TMD8细胞中BCL-2基因表达的比较。依鲁替尼抗性TMD8细胞中的BCL-2基因表达高于野生型TMD8细胞。
对来自DLBCL亚型的肿瘤样品的BCL-2基因表达分析
使用稳健多阵列平均(RMA)算法使Affymetrix HG-U133Plus 2数据标准化。这个标准化方法基于Wright,G.等PNAS 2003；100(17):9991-6的分类算法。在国立癌症研究所(National Cancer Institute)分析DLBCL的亚型。对于ABC-DLBCL亚型分析，仅有基因表达谱分析(GEP)识别为ABC-DLBCL的样品被单独使用和标准化。使用秩积统计(rank productstatistic)(RankProd R程序包)对依鲁替尼ABC-DLBCL响应者(CR+PR)与非响应者(SD+PD)之间基因差异性表达进行测试。对于ABC-DLBCL相对于GCB-DLBCL比较图和热图，所有亚型都被一起标准化。以线性标度将数据绘图。
图19说明不同亚种类的DLBCL肿瘤样品中的BCL-2基因表达。观察到来自对依鲁替尼具有较好响应的患者的肿瘤样品中的BCL-2基因表达较低。
对来自具有不同依鲁替尼响应的患者的肿瘤样品的BCL-2基因表达分析
图20顶部图说明在来自对依鲁替尼具有不同响应的患者的肿瘤样品中鉴定的BCL-2突变频率。
图20底部图说明BCL2蛋白质序列(Uniprot登记号P10415)与对应于晶体结构4MAN_A的序列之间的序列比对。使用ClustalW进行序列比对，并且用Seaview显现(通过缺省Seaview方案来对各物理性质的氨基酸进行颜色编码，所述方案记载在http://pageperso.lif.univ-mrs.fr/～michel.vancaneghem/optionBio2/documents/seaview.help处)。这个PDB条目是BCL2与抑制剂4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺的共晶体结构。
BCL2编码区中的突变产生在比对上指示(mut)，并且根据野生型表示(wt)的氨基酸取代。另外，在比对上用由数字指示的结构域注释BCL2的结构域。抑制剂与蛋白质之间的接触用X标记。通过使用2014-2版Schrodinger套件，在300K下在水中对复合物进行12ns分子动力学模拟，接着在Schrodinger’s Maestro内分析所得轨迹数据来定位接触。将接触定义为蛋白质残基与抑制剂之间的物理相互作用。所述相互作用可为H键合、π-π堆积、疏水性相互作用和静电相互作用。应注意这是对复合物的实际晶体结构进行建模的结果。
实施例8：BCL-2抑制剂和依鲁替尼在DoHH2细胞的情况下的组合作用
图21说明DoHH2细胞系中的BCL-2表达。图21A和图21B显示作为非霍奇金氏B细胞系的DoHH2中的BCL-2基因表达，分别相对于GAPDH和肌动蛋白进行标准化。图21C显示在蛋白质水平上的BCL-2表达。相较于野生型DoHH2细胞，在依鲁替尼抗性DoHH2细胞中，BCL-2以较高水平表达。
图22A-图22D显示依鲁替尼和ABT-199的组合对野生型DoHH2增殖的影响。图22A说明依鲁替尼和ABT-199的协同评分热图。图22B显示在ABT-199和依鲁替尼存在下，DoHH2野生型细胞的生长百分比。在一些情况下，EC50是2.079nM。图22C和22D显示依鲁替尼和ABT-199组合的协同评分。
图23A-图23D显示依鲁替尼和ABT-199的组合对依鲁替尼抗性DoHH2增殖的影响。图23A说明依鲁替尼和ABT-199的协同评分热图。在一些情况下，EC50是329.7nM。图23B显示在ABT-199和依鲁替尼存在下，DoHH2依鲁替尼抗性细胞的生长百分比。图23C和23D显示依鲁替尼和ABT-199组合的协同评分。
图24A-图24D显示依鲁替尼和ABT-199的组合对依鲁替尼抗性DoHH2增殖的影响。图24A说明依鲁替尼和ABT-199的协同评分热图。图24B显示在ABT-199和依鲁替尼存在下，DoHH2依鲁替尼抗性细胞的第二群体的生长百分比。在一些情况下，EC50是210.7nM。图24C和24D显示依鲁替尼和ABT-199组合的协同评分。
实施例9：ABC-DLBCL、GCB-DLBCL和FL体外和体内研究
方法
细胞培养和药物
使ABC-DLBCL(TMD8、HBL1和LY10)、GCB-DLBCL(DLCL-2、RL和SU-DHL-4)和FL(DoHH2和WSU-FSCCL)细胞系在37℃下在5％CO2存在下生长至对数期。在具有10％FBS(AtlantaBiologicals)、1mM丙酮酸钠(Life Technologies)和1％青霉素/链霉素(LifeTechnologies)的RPMI 1640培养基(Life Technologies)中培养TMD8和HBL1细胞。在具有20％肝素化正常人血浆(Equitech-Bio)、55mM 2-巯基乙醇(Life Technologies)和1％青霉素/链霉素的IMDM培养基(Life Technologies)中培养LY10细胞。在具有10％FBS(Atlanta Biologicals)和1％青霉素/链霉素(Life Technologies)的RPMI 1640培养基(Life Technologies)中培养DLCL-2、RL、SU-DHL-4、DoHH2和WSU-FSCCL细胞。通过在体外使亲本细胞系与逐渐递增浓度的依鲁替尼一起培养延长时期来产生HBL1、TMD8和DoHH2抗性细胞。通过将突变BTK(C481S)引入LY10细胞系中来产生LY10(BTK-C481S)。
细胞活力测定
根据制造商说明书进行发光细胞活力测定。简要来说，在单一药物或药物组合存在下，将细胞以8,000-25,000个细胞/孔接种在96孔板中，持续3或5天。通过定量存在的ATP来测定培养物中活细胞的数目，所述ATP与检测的发光信号成比例。用CalcuSyn(Biosoft)计算作为药物互动性量度的组合指数(C.I.)。通过Chalice Analyzer(Horizon CombinatoRx)来计算协同评分和等效线图解。
粘附测定
在用含有10μg/ml纤维结合蛋白或4％BSA的PBS在4℃下涂布过夜的96孔板中一式三份进行粘附测定。将用指示的药物预处理过夜的细胞(5×104)接种至各孔中，并且使其在37℃下在粘附培养基(含有1％BSA的RPMI-1640)中粘附30分钟。在用预升温的粘附培养基洗涤4次之后，通过温和振荡来在100μl CellTiter-Glo试剂中溶解粘附细胞，并且根据制造商方案在光度计上测量发光信号。
RT-PCR测定
Fast Cells-to-CT TM试剂盒(Life Technologies)用于提取总RNA，并且根据制造商说明书使RNA逆转录成cDNA。由RT反应获得的4μl cDNA用于在QuantStudioTM7Flex实时PCR***(Life Technologies)上建立Taqman Q-RT-PCR。用于这个研究的 基因表达测定物包括BCL-2(Hs00608023_m1)、BAX(Hs00180269_m1)、MCL-1(Hs01050896_m1)、GAPDH(Hs02758991_g1)和ACTB(Hs01060665_g1)。
异种移植物研究
所有动物研究都根据机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Careand Use Committee,IACUC)关于动物福利核准的方案完成。用在含有基质胶(Corning)的混悬液中的1×107个TMD8细胞皮下接种CB17SCID小鼠(Charles River Laboratories)。当肿瘤达到约100mm3时(在肿瘤接种之后16天)，随机分配小鼠，并且通过口服管饲(oralgavage)来每日一次用依鲁替尼(12mg/kg)、ABT-199(40mg/kg)或组合治疗，其中每组10只小鼠。一周两次测量肿瘤体积，并且以肿瘤体积＝(长度×宽度2)×0.4加以计算。
凋亡测定
ApoDETECTTM膜联蛋白V-FITC试剂盒(Life Technologies)用于根据制造商说明书检测凋亡细胞群体。简要来说，将细胞用冰冷PBS洗涤，并且以5×105个细胞/毫升的浓度再混悬于1×结合缓冲液中。将膜联蛋白V-FITC(10μl)添加至190μl细胞混悬液中，并且在室温下孵育10分钟。在用1×结合缓冲液洗涤之后，将细胞再混悬于190μl具有10μl 20μg/ml碘化丙锭的结合缓冲液中，并且通过流式细胞术来分析。
集落形成测定
将HBL1细胞(每孔1000细胞)混悬于具有媒介物、依鲁替尼、ABT-199或组合的含有0.9％甲基纤维素(MethocultTM H4100，Stem Cell Technology)的培养基中，并且将0.3ml混合物接种在24孔培养板的各孔中。在第7天对集落计数。
微阵列数据分析和统计
人转录物组阵列2.0(HTA 2.0，Affymetrix)用于分析TMD8亲本和依鲁替尼抗性细胞系的基因表达。使用转录物组分析控制台v2.0(Affymetrix)产生凋亡相关基因表达的热图。
使用人基因组U133Plus 2.0阵列(Affymetrix)分析来自2期PCYC-1106试验(NCT01325701)的FFPE试样的基因表达，并且使用稳健多阵列平均(RMA)算法使数据标准化。基于分类算法来鉴定DLBCL的亚型。对于局限于ABC-DLBCL亚型的分析，仅有基因表达谱分析(GEP)识别为ABC-DLBCL的样品被单独使用和标准化。使用秩积统计(RankProdR程序包)对依鲁替尼ABC-DLBCL响应者(CR+PR)与非响应者(SD+PD)之间基因差异性表达进行测试。对于ABC-DLBCL相对于GCB-DLBCL比较图和热图，所有亚型都被一起标准化。以线性标度将数据绘图。
结果
在ABC-DLBCL细胞的情况下，依鲁替尼和ABT-199协同抑制细胞生长(图25A-图25D)。(图25A)用指示浓度的依鲁替尼与ABT-199(10、30、100nM)或媒介物组合处理TMD8、HBL1和LY10细胞5天，并且通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定来确定药物对细胞生长的影响。(图25B)TMD8、HBL1和LY10细胞的药物剂量矩阵数据。数字指示相对于媒介物对照处理的细胞，用相应化合物组合处理的细胞的生长抑制百分比。使用颜色标度将数据显现在矩阵上。(图25C)图25B中的数据的等效线图解分析和协同评分指示依鲁替尼和ABT-199的组合具有协同作用。(图25D)在TMD8、HBL1和LY10细胞的情况下，依鲁替尼和ABT-199在指示浓度下的C.I.。
依鲁替尼和ABT-199的组合抑制细胞粘附和集落形成，增加凋亡细胞群体，并且抑制肿瘤生长(图26A-图26C)。(图26A)用媒介物、依鲁替尼(0.1μM)、ABT-199(1μM)或组合将TMD8细胞预处理过夜，随后接种至各板中以进行粘附测定。用BSA涂布的各孔充当阴性对照。从在所有治疗组的情况下获得的发光信号中减去在阴性对照的情况下获得的发光信号。所有数据都呈现为相对于媒介物处理的样品的发光信号倍数变化。各图代表对3个孔的定量，表示为平均值±SD。(图26B)将HBL1细胞接种在具有媒介物、依鲁替尼(10nM)、ABT-199(50nM)或组合的0.9％MethoCult(1000个细胞/孔)中，并且在7天之后对集落形成评分。各图代表对3个孔的定量，表示为平均值±SD。(图26C)用依鲁替尼(100nM)、ABT-199(1μM)或组合处理TMD8细胞1天，并且分析膜联蛋白-V结合以及PI摄取。指示膜联蛋白V阳性细胞、PI阳性细胞、或膜联蛋白V与PI两者双重阳性细胞的百分比。(图26D)将TMD8肿瘤细胞植入CB17SCID小鼠中，并且当肿瘤达到100mm3时，每日口服施用指示的药物。一周两次测量肿瘤。(图26E)通过流式细胞术来分析来自用指示的药物治疗的CB17SCID小鼠的TMD8肿瘤细胞的凋亡细胞群体(膜联蛋白V阳性和PI阴性)。
在GCB-DLBCL和FL细胞的情况下，依鲁替尼和ABT-199协同抑制细胞生长(图27A-27C)。(图27A)用指示浓度的依鲁替尼与ABT-199(10、30、100nM)或媒介物组合处理GCB-DLBCL细胞(DLCL-2、RL和SU-DHL-4)3天，并且通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定来确定药物对细胞生长的影响。(图27B)用指示浓度的依鲁替尼与ABT-199或媒介物组合处理FL细胞(DoHH2和WSU-FSCCL)3天，并且通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定来确定药物对细胞生长的影响。(图27C)在GCB-DLBCL和FL细胞的情况下，依鲁替尼和ABT-199组合的C.I.。显示的是不同浓度的依鲁替尼与在100nM(DLCL-2、RL和SU-DHL-4)、30nM(DoHH2)和100nM(WSU-FSCCL)下的ABT-199组合的C.I.。
在依鲁替尼抗性ABC-DLBCL细胞的情况下，依鲁替尼和ABT-199协同抑制细胞生长(图28A-图28H)。(图28A)用指示浓度的依鲁替尼与ABT-199(10、30、100nM)或媒介物组合处理LY10(BTK-C481S)细胞5天，并且通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定来确定药物对细胞生长的影响。(图28B)LY10(BTK-C481S)细胞的药物剂量矩阵数据。(图28C)图28B中的数据的等效线图解分析和协同评分。(图28D)在LY10(BTK-C481S)细胞的情况下，依鲁替尼和ABT-199在指示浓度下的C.I.。(图28E)用指示浓度的依鲁替尼与ABT-199(10nM)或媒介物组合处理HBL1抗性细胞和TMD8抗性细胞3天，并且通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定来测定药物对细胞生长的影响。(图28F)用媒介物、依鲁替尼(0.1μM)、ABT-199(1μM)或组合将TMD8抗性细胞预处理过夜，随后接种至各板中以进行粘附测定。所有数据都呈现为相对于媒介物处理的样品的发光信号倍数变化。各图代表对3个孔的定量，表示为平均值±SD。(图28G)用指示浓度的依鲁替尼与ABT-199(1、3、10nM)或媒介物组合处理DoHH2抗性细胞3天，并且通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定来测定药物对细胞生长的影响。(图28H)在DoHH2抗性细胞的情况下，依鲁替尼和ABT-199在指示浓度下的C.I.。
TMD8抗性细胞具有更高BCL-2基因表达，并且对ABT-199更敏感(图29A-图29D)。(图29A)在TMD8-WT细胞相对于TMD8抗性细胞的情况下，凋亡相关基因的基因表达谱的热图呈现。(图29B)TMD8抗性细胞中的BCL-2基因表达增加。通过RT-QPCR测定来测定BAX、BCL-2和MCL-1的基因表达水平，并且GAPDH和ACTB用作参照基因。所有数据都呈现为相对于TMD8-WT样品的倍数变化。(图29C)相较于TMD8-WT细胞，TMD8抗性细胞对ABT-199更敏感。用ABT-199处理细胞3天，并且通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定来确定药物对细胞生长的影响。(图29D)DoHH2抗性细胞中的BCL-2基因表达增加。通过RT-QPCR测定来测定BCL-2的基因表达水平，并且GAPDH用作参照基因。数据呈现为相对于DoHH2-WT样品的倍数变化。
观察到来自对依鲁替尼具有较不良响应的患者的肿瘤中的BCL-2基因表达较高(图30A-图30C)。(图30A)观察到来自ABC-DLBCL患者和GCB-DLBCL患者的肿瘤中的差异性BCL-2基因表达。(图30B)检测到来自具有较不良响应的ABC-DLBCL患者(PD+SD)的肿瘤中的BCL-2基因表达较高。分析BCL-2基因表达水平，并且基于秩的统计(RankProd)用于确定显著性(p<0.001)。(图30C)具有低BCL-2(黑色)和高BCL-2(红色)基因表达的患者的无进展存活期的卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)存活曲线。具有较高BCL-2基因表达的ABC-DLBCL患者比具有较低BCL-2基因表达者具有显著更差的存活期(p<0.05，对数秩检验)。
实施例10：Btk抑制剂、Bcl-2抑制剂和PI3K抑制剂的组合作用
在单独Btk抑制剂依鲁替尼；依鲁替尼与Bcl-2抑制剂ABT-199一起；依鲁替尼与PI3K抑制剂IPI-145一起；或依鲁替尼与ABT-199和IPI-145一起存在下培养GCB-DLBCL细胞系(SUDHL4、SUDHL5、SUDHL6、SUDHL10、WSU-NHL、DLCL-2和RL)，并且确定药物对细胞生长的影响。在SUDHL4细胞系、SUDHL10细胞系和DLCL-2细胞系的情况下鉴定出依鲁替尼/ABT-199/IPI-145组合的协同作用。图32A-32C显示在指示浓度下的单独依鲁替尼；依鲁替尼和ABT-199；依鲁替尼和IPI-145；或依鲁替尼与ABT-199和IPI-145一起存在下生长的DLCL-2细胞的细胞生长图。图33A-33C显示在指示浓度下的单独依鲁替尼；依鲁替尼和ABT-199；依鲁替尼和IPI-145；或依鲁替尼与ABT-199和IPI-145一起存在下生长的SUDHL4、SUDHL10和DLCL-2细胞的细胞生长图。计算依鲁替尼、ABT-199和IPI-145的组合在SUDHL4、SUDHL10和DLCL-2细胞的情况下所述组合的C.I.值，并且所述C.I.值指示对这三种细胞系具有协同作用(图34，显示的数字是平均C.I.值)。
实施例11：Btk抑制剂、Bcl-2抑制剂和皮质类固醇的组合作用
在单独Btk抑制剂依鲁替尼；依鲁替尼与Bcl-2抑制剂ABT-199一起；依鲁替尼与皮质类固醇***一起；或依鲁替尼与ABT-199和***一起存在下培养GCB-DLBCL细胞系(SUDHL4、SUDHL6、SUDHL10和DLCL-2)，并且测定药物对细胞生长的影响。在SUDHL4细胞系、SUDHL6细胞系和DLCL-2细胞系的情况下鉴定出依鲁替尼/ABT-199/***组合的协同作用。图35A和35B显示在指示浓度下的单独依鲁替尼；依鲁替尼和ABT-199；依鲁替尼和***；或依鲁替尼与ABT-199和***存在下生长的SUDHL4细胞和DLCL-2细胞的细胞生长图。图36A和36B显示在指示浓度下的单独依鲁替尼；依鲁替尼和ABT-199；依鲁替尼和***；或依鲁替尼与ABT-199和***一起存在下生长的SUDHL6和SUDHL10细胞的细胞生长图。图37-40分别显示在指示浓度下的单独依鲁替尼；依鲁替尼和ABT-199；依鲁替尼和***；或依鲁替尼与ABT-199和***一起存在下生长的SUDHL4细胞、DLCL-2细胞、SUDHL6和SUDHL10细胞的细胞生长图。计算依鲁替尼、ABT-199和***的组合在SUDHL4、SUDHL6和DLCL-2细胞的情况下所述组合的C.I.值，并且所述C.I.值指示对这三种细胞系具有协同作用(图41，显示的数字是平均C.I.值)。
实施例12：用依鲁替尼治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的靶向基因的突变影响
通过靶向深度测序，探究317个靶向基因的基线突变对用依鲁替尼治疗的51名DLBCL患者的临床响应的影响。基于这个突变影响分析，鉴定出用于预测DLBCL患者对依鲁替尼的响应的潜在生物标志。特定来说，鉴定出跨越所有DLBCL亚型(ABC、非GCB、GCB)以及独特地在某一亚型内的指示不良(或良好)临床响应的各组基因突变样式。
方法：复审来自在PCYC-04753(NCT00849654)或PCYC-1106(NCT01325701)中招募的患者的各DLBCL样品的H&E染色载片以确保足够有核细胞结构和肿瘤含量。从FFPE DLBCL肿瘤活检的未染色切片提取DNA和RNA。遵循经验证的基于NGS的方案，使用FoundationOneTMHeme组套进行测序以探询405个基因的完整编码DNA序列以及重排中涉及的31个基因的所选内含子，和265个通常重排的基因的RNA序列以更好鉴定基因融合。一亚组样品使用较早版本的FoundationOneTM组套，其中仅提取DNA并对其测序。处理序列数据，并且分析碱基取代、***、缺失、拷贝数改变和所选基因融合。计算317个基因的突变影响指数，并且绘图以达成总体基因突变样式识别。在其中有足够样本量可用于确定突变影响的统计显著性的情况下进行卡方(Chi-square)关联检验。探究并比较通过基因表达谱分析(GEP)和汉斯IHC(Hans’IHC)达成的DLBCL亚型分类。对于GEP，我们利用OmicSoft ArrayStudio的分类模块来构建线性判别分析(LDA)模型/分类器和神经网络，以5折交叉验证程序进行模型选择。LDA是最佳表现性模型，并且被选择用于最终GEP分类。因为仅29(出自51)名患者具有中心实验室汉斯IHC分类信息，所以比较基于汉斯分类和GEP分类的突变影响结果的趋势。
结果：由来自用依鲁替尼单药疗法治疗的DLBCL患者的基线肿瘤活检产生单基因或多基因突变影响指数(MII)。在肿瘤活检的GEP分类或汉斯IHC分类之间，MII通常是一致的。鉴定出被鉴定为与对依鲁替尼的不良临床响应(SD或PD)相关的新型基线基因突变，诸如调控转录(例如在所有DLBCL亚型组合组中在EP300中的突变[p＝0.034]、在ABC-DLBCL中在RB1中的突变[p＝0.031])、表观遗传修饰(例如在ABC-DLBCL中在MLL2中的突变[p＝0.053])、程序化细胞死亡(在所有DLBCL亚型中在BCL2中的突变[p＝0.096])、和PI3K-AKT-mTOR途径(例如在ABC-DLBCL中在TSC2中的突变[p＝0.031])中涉及的那些。被鉴定为指示良好临床响应的突变包括在ABC-DLBCL中在CD79B中的突变[p＝0.072]和在MYD88中的突变[p＝0.024]。在ABC-DLBCL患者中共同存在MYD88和CD79B突变(双重突变体)显示与良好临床响应的较强烈关联[p＝0.004]。这个探究揭示潜伏在DLBCL亚型下的独特突变样式，并且强调需要个性化用药方法来治疗这些患者。
本文所述的实施例和实施方案仅出于说明目的，并且向本领域技术人员所提议的各种修改或变化将包括在本申请的精神和权限以及随附权利要求的范围内。

Claims (20)

1.依鲁替尼用于治疗个体的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途，所述个体在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中不存在修饰。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述个体在两种或更多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中不存在修饰。
3.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述一种或多种生物标志基因选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1和TSC2。
4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中与所述EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11基因相关的所述修饰导致EP300、MLL2、BCL2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11蛋白中的修饰。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述BCL-2蛋白包含一个或多个在对应于氨基酸残基4、9、33、47、48、49、60、68、74、113、114、120、122、129、131、165、197、198、200、201、203和206的位置处的修饰。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述修饰包括A4S、Y9H、G33R、G47A、I48S、F49L、A60T、R68K、T74N、T74S、A113G、E114A、H120Y、T122S、R129H、A131V、E165D、G197R、G197S、A198V、G200S、D201N、S203N和206W。
7.如权利要求1-6中任一项所述的用途，其中DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)或未分类DLBCL。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述DLBCL是复发或难治性DLBCL。
9.依鲁替尼用于治疗个体的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途，所述个体在CD79B中具有芳族残基修饰以及在MYD88中具有至少一个在氨基酸位置198或265处的修饰。
10.如权利要求9所述的用途，其中在CD79B中在氨基酸位置196处的所述修饰是Y196F。
11.如权利要求9所述的用途，其中在MYD88中在氨基酸位置198处的所述修饰是S198N。
12.如权利要求9所述的用途，其中在MYD88中在氨基酸位置265处的所述修饰是L265P。
13.如权利要求9所述的用途，其中所述个体具有CD79B和MYD88中的修饰Y196F和S198N或Y196F和L265P的组合。
14.如权利要求9-13中任一项所述的用途，其中所述DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)或未分类DLBCL。
15.如权利要求9-14中任一项所述的用途，其中所述DLBCL是复发或难治性DLBCL。
16.依鲁替尼用于治疗个体的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途，所述个体在ROS1中在氨基酸位置15处不存在修饰。
17.如权利要求16所述的用途，其中在ROS1中在氨基酸位置15处的所述修饰是A15G。
18.如权利要求17所述的用途，其中ROS1中的所述A15G修饰进一步指示所述个体已显现或可能显现进行性DLBCL。
19.如权利要求16-18中任一项所述的用途，其中DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)或未分类DLBCL。
20.如权利要求16-19中任一项所述的用途，其中所述DLBCL是复发或难治性DLBCL。
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