CN107074822B - 作为t型钙通道阻断剂的***化合物 - Google Patents

作为t型钙通道阻断剂的***化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107074822B
CN107074822B CN201580049589.7A CN201580049589A CN107074822B CN 107074822 B CN107074822 B CN 107074822B CN 201580049589 A CN201580049589 A CN 201580049589A CN 107074822 B CN107074822 B CN 107074822B
Authority
CN
China
Prior art keywords
triazol
acetamide
benzyl
phenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580049589.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107074822A (zh
Inventor
奥利维尔·贝泽恩康
约翰·加特费尔德
比比安·海德曼
罗曼·西格里斯特
西蒙·斯塔姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Original Assignee
Educia Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Educia Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Educia Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN107074822A publication Critical patent/CN107074822A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107074822B publication Critical patent/CN107074822B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，
Figure DDA0001246039480000011
其中，X、Y、R1、R2、(R4)n和(R5)m如说明书中所定义，以及这些化合物的药学上可接受的盐。这些化合物用作钙T通道阻断剂。

Description

作为T型钙通道阻断剂的***化合物
技术领域
本发明涉及新型***化合物，并涉及它们作为T型钙通道阻断剂在治疗或预防涉及钙T通道的各种疾病或病症中的用途，涉及含有这些衍生物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
细胞内钙浓度控制重要的生命过程，如信号转导通路、激素和神经递质释放、肌肉收缩、基因表达和细胞***。跨越细胞膜的钙流入的控制部分地由称为电压门控钙通道(VOC)的跨膜蛋白家族调节。它们由跨越膜的电位差的变化激活，并且基于生物物理学和药理学因素进一步分类为不同亚型：Cav1.x(L型为长时程)，Cav2.x(N型，P/Q型和R型；N为神经元，P为Purkinje细胞，Q(P后)和R为剩余或抗性)和Cav3.x(T型为瞬时)。L型、N型、P型和Q型通道在(高电压激活的)较高的正电位下激活，并显示不同的动力学和电压依赖性质。T型类(或“低电压激活”)的特征在于快速失活(瞬时)和小电导(微小)，并且由于不同的主要成孔α1亚基而由三个成员组成：Cav3.1(α1G)，Cav3.2(α1H)和Cav3.3(α11)。
几乎所有的“可兴奋”细胞，例如中枢神经***(CNS)的神经元，周围神经细胞和肌肉细胞，包括骨骼肌、心肌、静脉和动脉平滑肌的肌肉细胞，具有电压依赖性钙通道。因此，钙T通道与各种人类疾病和病症相关，例如特别是癫痫、疼痛、神经性疼痛、睡眠障碍、睡眠紊乱、精神***症、原发性震颤、帕金森病、神经变性疾病、抑郁症、焦虑、精神病、孤独症、药物成瘾、高血压、心律失常、心脏传导阻滞、癌症、糖尿病、不育和性功能障碍(Bourinet,E.；Alloui,A.；Monteil,A.；Barrere,C.；Couette,B.；Poirot,O.；Pages,A.；McRory,J.；Snutch,T.P.；Eschalier,A.；Nargeot,J.,EMBO J2005,24(2),315-324；Flatters,S.J.L.,Drugs Fut.2005,30(6),573-580；Giordanetto,F.；Knerr,L.；Wallberg,A.,Expert OpinTherPat 2011,21(1),85-101；Huguenard,J.R.；Prince,D.A.,J Neurosci 1994,14(9),5485-502；Lory,P.；Mezghrani,A.,IDrugs 2010,13(7),467-71；McGivern,J.G.,DrugDiscov Today 2006,11(5-6),245-53；Uslaner,J.M.；Vardigan,J.D.；Drott,J.M.；Uebele,V.N.；Renger,J.J.；Lee,A.；Li,Z.；Le,A.D.；Hutson,P.H.,Biol Psychiatry2010,68(8),712-8；Wildburger,N.C.；Lin-Ye,A.；Baird,M.A.；Lei,D.；Bao,J.,MolNeurodegener 2009,4,44)。
在脑中，T型钙通道对于调节中枢和外周神经***中的神经元兴奋性和簇状爆发放电是必需的(Lambert,R.C.；Bessaih,T.；Crunelli,V.；Leresche,N.,PflugersArch2014,466(3),415-23.)。它们与在脑中发生异常振荡活动的疾病或病症以及其中具有存在活动(特别是通过丘脑)的异常偶联的疾病或病症相关。它们特别与越来越多的神经障碍(如癫痫病症和神经性疼痛)有关。
T型钙通道在正常生理条件下(例如在睡眠节律期间)起调节神经元触发模式的作用(Anderson,M.P.；Mochizuki,T.；Xie,J.；Fischler,W.；Manger,J.P.；Talley,E.M.；Scammell,T.E.；Tonegawa,S.,ProcNatlAcadSci USA 2005,102(5),1743-8；Destexhe,A.；Contreras,D.；Sejnowski,T.J.；Steriade,M.,J Neurophysiol 1994,72(2),803-18；Lee,J.；Kim,D.；Shin,H.S.,Proc NatlAcad Sci U S A 2004,101(52),18195-9；Steriade,M.,Trends Neurosci 2005,28(6),317-24.)。然而，T型钙通道也涉及诸如癫痫、孤独症、高血压、心房颤动、先天性心力衰竭、疼痛、精神病和癌症的病理生理状况(综述参见Iftinca,M.C.,JMedLife 2011,4(2),126-38)。
T型钙通道是人类和动物中特发性全身性发作型癫痫发展的关键因素(Cheong,E.；Shin,H.S.,Pflugers Arch 2014,466(4),719-34；Khosravani,H.；Zamponi,G.W.,Physiol Rev 2006,86(3),941-66；Zamponi,G.W.；Lory,P.；Perez-Reyes,E.,PflugersArch 2010,460(2),395-403)。在动物中，Cav3.1钙通道的敲除保护小鼠免于失神癫痫发作(Kim,D.；Song,I.；Keum,S.；Lee,T.；Jeong,M.J.；Kim,S.S.；McEnery,M.W.；Shin,H.S.,Neuron 2001,31(1),35-45；Song,I.；Kim,D.；Choi,S.；Sun,M.；Kim,Y.；Shin,H.S.,JNeurosci2004,24(22),5249-57)。在失神癫痫的大鼠模型(GAERS或WAG/Rij)中，已经报道Cav3.2基因的功能突变的增加(Powell,K.L.；Cain,S.M.；Ng,C.；Sirdesai,S.；David,L.S.；Kyi,M.；Garcia,E.；Tyson,J.R.；Reid,C.A.；Bahlo,M.；Foote,S.J.；Snutch,T.P.；O'Brien,T.J.,JNeurosci 2009,29(2),371-80)，以及与正常大鼠品系相比升高的Cav3.1和Cav3.2mRNA水平和增大的T型钙流的幅度(Broicher,T.；Kanyshkova,T.；Meuth,P.；Pape,H.C.；Budde,T.,Mol Cell Neurosci 2008,39(3),384-99；Talley,E.M.；Solorzano,G.；Depaulis,A.；Perez-Reyes,E.；Bayliss,D.A.,Brain Res Mol Brain Res 2000,75(1),159-65；Tsakiridou,E.；Bertollini,L.；de Curtis,M.；Avanzini,G.；Pape,H.C.,JNeurosci1995,15(4),3110-7；Powell,K.L.；Cain,S.M.；Ng,C.；Sirdesai,S.；David,L.S.；Kyi,M.；Garcia,E.；Tyson,J.R.；Reid,C.A.；Bahlo,M.；Foote,S.J.；Snutch,T.P.；O'Brien,T.J.,JNeurosci 2009,29(2),371-80)。在人类中，在患有儿童失神性和其他形式的特发性全身性癫痫患者的Cav3.2通道中已经描述了许多的突变(Heron,S.E.；Khosravani,H.；Varela,D.；Bladen,C.；Williams,T.C.；Newman,M.R.；Scheffer,I.E.；Berkovic,S.F.；Mulley,J.C.；Zamponi,G.W.,Ann Neurol 2007,62(6),560-8；Khosravani,H.；Zamponi,G.W.,Physiol Rev2006,86(3),941-66；Zamponi,G.W.；Lory,P.；Perez-Reyes,E.,Pflugers Arch2010,460(2),395-403)。预测这些突变导致作用随着钙流的增加而增加，或者可以触发兴奋性和抑制性神经元元件之间的平衡的改变。作为直接的结果，其可导致表现出这种反跳簇状爆发放电的神经元中的增加的尖峰行为，从而有助于癫痫样放电的产生。
在另一种类型的癫痫(即颞叶癫痫)中，已经在匹罗卡品(pilocarpine)啮齿动物模型中显示，在癫痫持续状态之后T型钙电流被上调，并且表明该通道在神经元触发模式的长期改变中的作用(对簇状爆发放电是常规的)和对SE后癫痫病状的发展和表达的潜在贡献(Yaari,Y.；Yue,C.；Su,H.,J Physiol 2007,580(2),435-50；Becker,A.J.；Pitsch,J.；Sochivko,D.；Opitz,T.；Staniek,M.；Chen,C.C.；Campbell,K.P.；Schoch,S.；Yaari,Y.；Beck,H.,J Neurosci 2008,28(49),13341-53；Graef,J.D.；Nordskog,B.K.；Wiggins,W.F.；Godwin,D.W.,JNeurosci 2009,29(14),4430-41；Su,H.；Sochivko,D.；Becker,A.；Chen,J.；Jiang,Y.；Yaari,Y.；Beck,H.,JNeurosci 2002,22(9),3645-55)。
T型钙通道的增大的活性已经与神经病性和炎性疼痛状态相关(综述参见Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Br J Pharmacol 2011,163(3),484-95)。当伤害感受器处于增加的反应性状态时，它们经常对正常的感觉刺激反应，如同疼痛(异常性疼痛)，和对轻度疼痛的刺激反应，如同它们是急性疼痛(痛觉过敏)。这些改变的疼痛反应的电生理学应答包括响应于超阈值刺激和自发性激发的较低的激活阈值，增加的发作频率(Coderre,T.J.；Katz,J.；Vaccarino,A.L.；Melzack,R.,Pain 1993,52(3),259-85；Bhave,G.；Gereau,R.W.t.,JNeurobiol 2004,61(1),88-106)。在动物和人中，T型钙通道在伤害感受器、脊髓背角和丘脑神经元中丰富表达(Talley,E.M.；Cribbs,L.L.；Lee,J.H.；Daud,A.；Perez-Reyes,E.；Bayliss,D.A.,JNeurosci 1999,19(6),1895-911)，并且增加的T型通道活性已经与神经病性和炎性疼痛状态相关联(Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurosci 2007,27(12),3305-16；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Channels(Austin)2007,1(4),238-45；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Joksovic,P.M.；Lee,W.；Nelson,M.T.；Naik,A.K.；Su,P.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,JNeurophysiol2008,99(6),3151-6)。T通道可以在表达T通道的背根神经节(DRG)细胞中发挥降低作用电位发放的阈值的作用(Nelson,M.T.；Todorovic,S.M.；Perez-Reyes,E.,Curr Pharm Des 2006,12(18),2189-97；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurosci 2007,27(12),3305-16)。T型钙通道将发挥外周疼痛信号放大器的作用。这些通道在DRG神经元中的功能的药理学和分子下调支持T-通道促成与外周轴索损伤相关的慢性疼痛的概念(Bourinet,E.；Alloui,A.；Monteil,A.；Barrere,C.；Couette,B.；Poirot,O.；Pages,A.；McRory,J.；Snutch,T.P.；Eschalier,A.；Nargeot,J.,EMBO J2005,24(2),315-24；Wen,X.J.；Li,Z.J.；Chen,Z.X.；Fang,Z.Y.；Yang,C.X.；Li,H.；Zeng,Y.M.,Acta Pharmacol Sin 2006,27(12),1547-52)(or for review,see Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,Cell Calcium 2006,40(2),197-203)。
此外，在糖尿病性神经病变期间T型钙通道活性被上调(Hall,K.E.；Sima,A.A.；Wiley,J.W.,J Physiol 1995,486(2),313-22；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,JNeurosci 2007,27(12),3305-16)。体内DRG Cav3.2电流的选择性敲减有效地逆转了大鼠中STZ诱导的糖尿病性神经病变中的机械和热痛觉过敏(Messinger,R.B.；Naik,A.K.；Jagodic,M.M.；Nelson,M.T.；Lee,W.Y.；Choe,W.J.；Orestes,P.；Latham,J.R.；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Pain 2009,145(1-2),184-95)。此外，在伤害性DRG细胞中，在DRG组织匀浆中Cav3.2T-通道mRNA的显著上调和Cav3.2T-电流的伴随上调已经在另一个疼痛性糖尿病神经病变模型，瘦素缺乏ob/ob小鼠中报道(Latham,J.R.；Pathirathna,S.；Jagodic,M.M.；Choe,W.J.；Levin,M.E.；Nelson,M.T.；Lee,W.Y.；Krishnan,K.；Covey,D.F.；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Diabetes 2009,58(11),2656-65)。在人类中，来自患有神经源性疼痛的患者的内侧丘脑的细胞外记录显示了LTS介导的簇状爆发放电的异常，其可以至少促成持续性疼痛(Jeanmonod,D.；Magnin,M.；Morel,A.,Brain 1996,119(2),363-75)。
已经表明，CNS中的T型钙(Ca)通道与重复的簇状爆发放电或神经元振荡密切相关(Llinas,R.；Yarom,Y.,JPhysiol 1986,376,163-82；Gutnick,M.J.；Yarom,Y.,J NeurosciMethods 1989,28(1-2),93-9；Iftinca,M.C.；Zamponi,G.W.,Trends Pharmacol Sci2009,30(1),32-40)。震颤是一种常见的不自主运动，并且与各种神经疾病或病理状况如原发性震颤(ET)和帕金森病(PD)及其相关疾病相关。由于震颤相关的神经元活动可能与CNS中的重复或振荡活动密切相关，因此控制T型Ca通道可能具有治疗效果。这种假设得到了在涉及基于哈马灵诱导的震颤(在啮齿动物中ET的药理学模型)的病理生理机制的区域中T型钙通道的表达的神经解剖学和功能性表达的支持(Llinas,R.；Yarom,Y.,JPhysiol 1986,376,163-82；Cavelier,P.；Lohof,A.M.；Lonchamp,E.；Beekenkamp,H.；Mariani,J.；Bossu,J.L.,Neuroreport2008,19(3),299-303)。此外，涉及选择性敲减Cav3.1基因的动物数据或缺失Cav3.1基因的小鼠显示Cav3.1通道在ET中发挥特定作用(Park,Y.G.；Park,H.Y.；Lee,C.J.；Choi,S.；Jo,S.；Choi,H.；Kim,Y.H.；Shin,H.S.；Llinas,R.R.；Kim,D.,ProcNatlAcadSci USA 2010,107(23),10731-6)。另一方面，T型钙通道的其他同种型(Cav3.2和Cav 3.3)在这种病理学中的作用是未知的，但不能排除(Miwa,H.；Kondo,T.,Cerebellum2011,10(3),563-9)。
在帕金森病(PD)患者中，底丘脑核的深部脑刺激已被证明是对帕金森氏症状的有效治疗，表明该区域在PD的发病机理中的关键作用：在患者中，以及在PD的动物模型中，该区域似乎具有随着簇状爆发放电模式的增加而异常的电位发放模式。并且这种簇状爆发放电模式已经显示涉及T型Ca2+通道(综述参见Yang,Y.C.；Tai,C.H.；Pan,M.K.；Kuo,C.C.,Pflugers Arch2014,466(4),747-55)。
发明内容
本发明的化合物是有效的钙T通道阻滞剂，因此用于预防或治疗涉及钙T通道的疾病或病症。
1)本发明的第一方面涉及新颖的式(I)化合物，
Figure BDA0001246039470000061
其中
X表示环碳原子或环氮原子；
●R1表示
Figure BDA0001246039470000062
(C2-6)烷基[特别地，异丙基、叔丁基或异丁基]；
Figure BDA0001246039470000063
经氰基或(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)单取代的(C2-4)烷基；[特别地，这种基团是1-甲氧基-乙基、或1-氰基-1-甲基-乙基]；
Figure BDA0001246039470000064
(C1-4)氟烷基[特别是三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure BDA0001246039470000071
(C1-3)氟烷氧基[特别是2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure BDA0001246039470000072
五氟-硫烷基；
Figure BDA0001246039470000073
(C3-6)环烷基-L1-，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的；或被氟、(C1-3)烷基(特别是甲基)、(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)单取代；或被氟双取代，或被两个氟取代基和(C1-3)烷基(特别是甲基)取代基三取代；和
■连接基L1表示直接键、(C1-2)亚烷基、氧或(C1-2)亚烷基-氧基(其通过所述氧原子连接到分子的其余部分)；
[特别地，这种基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、氧杂环丁烷-3-基、3-氟-氧杂环丁烷-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、1-羟基-环丙基或3-羟基-氧杂环丁烷-3-基；或它是环丙基-甲基；或它是环丙基-氧基、氧杂环丁烷-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基；或它是氧杂环丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
独立地任选地被(C1-3)烷基(特别是甲基)单取代的5元杂芳基或6元杂芳基；
-NR11R12，其中
■R11和R12独立地表示氢、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、被氟单取代或二取代的(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基[特别地，这种基团-NR11R12是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(环丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；
■或R11和R12，其与它们所连接的氮原子一起形成任选被氟单取代或二取代的4至6元环；2-氧代-吡咯烷基团；或吗啉基基团[特别地，这样的基团-NR11R12是氮杂环丁烷基、3-氟-氮杂环丁烷基、3,3-二氟-氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基]；
并且(R4)n表示一个或两个独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基)、(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)、(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)、卤素(特别是氟)和氰基的任选取代基(即n表示整数0、1或2)[特别地，(R4)n不存在(即，n＝0)；或(R4)n表示一个卤素或甲基取代基]；
●或R1与(R4)n一起形成与苯基/吡啶环稠合的非芳族5元或6元环；其中所述5元或6元环任选地含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子；其中所述稠合的5元或6元非芳族环独立地任选地进一步被氧代基单取代；或被二取代、三取代或四取代，所述二取代、三取代或四取代的取代基中的一个取代基是氧代基且其余取代基是(C1-3)烷基(特别是甲基)；[特别地，这种与所述苯基/吡啶环稠合的非芳族5元或6元环与苯基/吡啶环一起形成基团，所述基团选自2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基，3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基，4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基，3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基，3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基，1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基，2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基，2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基]；
●或R1与(R4)n一起形成与苯基/吡啶环稠合的芳族5元或6元环；其中所述5元或6元环任选地含有一个或两个氮原子，其中所稠合的5元或6元芳环独立地任选地进一步被单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其是(C1-3)烷基，特别地，甲基、丙基、异丙基、丁基)，(C3-6)环烷基(特别地，环丙基、环丁基)，(C1)氟烷基(特别是三氟甲基)，或氰基[特别地，与苯基/吡啶环稠合的这种5元或6元环与苯基/吡啶环一起形成基团，所述基团选自1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-丙基-1H-吲唑-5-基、1-异丙基-1H-吲唑-5-基、1-丁基-1H-吲唑-5-基、3-丁基-1H-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；
Y表示环碳原子或环氮原子；以及
R2表示(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基)；(C3-6)环烷基(特别是环丙基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基、异丙氧基)；(C3-6)环烷基-氧基(特别是环丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(特别是2-甲氧基-乙氧基)；卤素；氰基；或-NR21R22，其中R21和R22独立地表示氢或(C1-3)烷基，或者R21和R22与它们连接的氮原子一起形成任选地被氟单取代或二取代的4元至6元环，或吗啉基基团；
以及
(R5)m表示一个或两个任选的取代基(即m表示整数0、1或2)，其独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、异丁基)；(C3-6)环烷基(特别是环丙基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、异丙氧基)；卤素；氰基；(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)；和(C1-3)氟烷氧基(特别是三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[特别是(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m表示一个卤素取代基；优选(R5)m不存在]。
式(I)化合物可以含有一个或多个立体中心或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以作为立体异构体的混合物存在或优选作为纯的立体异构体存在。可以以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
此外，在一些情况下，本发明的化合物可以以互变异构形式存在。任何这样的互变异构形式都包括在内。例如，众所周知，在苯并咪唑部分在具有自由价的环氮上未取代的情况下，这种苯并咪唑部分表示互变异构形式。因此，苯并咪唑部分的其它取代基可以连接在桥头原子邻位的位置(即连接在位置4和/或7)和/或连接在桥头原子的间位的位置(即连接在位置5和/或6)。应当理解，两个邻位位置和两个间位位置分别被认为是等效的。例如，基团4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基应理解为表示与7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基和4-甲基-3H-苯并咪唑-2-基和7-甲基-3H-苯并咪唑-2-基相同的基团。
本发明还包括根据实施方式1)至18)的同位素标记的，特别是2H(氘)标记的式(I)化合物，所述化合物与式(I)化合物相同，不同之处在于一个或多个原子各自被具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子替代。同位素标记的，特别是2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范围内。用较重同位素2H(氘)替代氢可以导致较高的代谢稳定性，从而导致例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，或可以导致减少的细胞色素P450酶的抑制，从而导致例如改进的安全性能。在本发明的一个实施方式中，式(I)化合物不是同位素标记的，或它们仅用一个或多个氘原子标记。在一个子实施方式中，式(I)化合物根本不是同位素标记的。同位素标记的式(I)化合物可以类似于下文所述的方法制备，但使用合适的试剂或起始原料的合适的同位素变体。
在本专利申请中，可变连接的键可用于取代基或基团(例如(R4)n和(R5)m)。在这种情况下，它是指任何这样的取代基或基团可以连接到所述可变连接的键绘制入的环***的任何碳原子上，条件是所述碳原子是未取代的。
在本专利申请中，绘制为虚线的键显示所绘的基团的连接点。例如，下面绘出的基团
Figure BDA0001246039470000101
是2H-***-2,4-二基。
当复数形式用于化合物、盐、药物组合物、疾病等时，这也意指单一化合物、盐、药物组合物、疾病等。
根据实施方式1)至19)的式(I)化合物的任何提及应理解为还指这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，视合适和有利而定。
术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物的所需生物活性并表现出最小的不期望的毒理学作用的盐。这样的盐包括无机或有机的酸和/或碱加成盐，这取决于主题化合物中碱性基团和/或酸性基团的存在。参考文献参见例如“Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”，P.HeinrichStahl,Camille G.Wermuth(Ed.),Wiley-VCH,2008；和“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”，Johan Wouters和LucQuéré(Eds.)，RSC Publishing,2012。
本文提供的定义旨在一致地应用于实施方式1)至18)中任一个所定义的式(I)化合物，并且在整个说明书和权利要求书中根据实际情形作出必要的修正，除非另有明确阐述的定义提供较宽或较窄的定义。应当理解，术语的定义或优选定义独立于本文所定义的任何或所有其它术语的任何定义或优选定义(并且与其组合)定义并且可以取代相应术语。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，特别是氟。
术语“氰基”是指基团-CN。
单独或组合使用的术语“烷基”是指含有一至六个(特别是一至四个)碳原子的饱和直链或支链烃基基团。术语“(Cx-y)烷基”(x和y各自为整数)是指如上定义的含有x至y个碳原子的烷基基团。在(C1-y)烷基基团(或通常为(Cx-y)烷基基团)与另一个取代基组合使用的情况下，该术语是指所述取代基通过(C1-y)烷基基团(或相应为(Cx-y)烷基)与分子的其余部分连接。在一些情况下，这种基团也称为(C1-y)亚烷基。例如，(C1-6)烷基基团含有1至6个碳原子。(C1-6)烷基基团的实例是(C1-4)烷基基团、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基，以及正戊基和异戊基。优选的是甲基、乙基、正丙基和异丙基。最优选的是甲基。对于取代基R1，(C2-6)烷基的优选实例是异丙基、叔丁基和异丁基；特别是叔丁基。
用于R1的被氰基或(C1-3)烷氧基单取代的(C2-4)烷基基团的实例是1-甲氧基-乙基和1-氰基-1-甲基-乙基。
术语“烷氧基”是指式烷基-O-的基团，其中术语烷基具有先前给出的含义。术语“(Cx-y)烷氧基”(x和y是整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷氧基。烷氧基基团的实例是(C1-4)烷氧基基团、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的是甲氧基。
术语“氟代烷基”是指含有1至3个碳原子的如上定义的烷基，其中一个或多个(并且可能全部)氢原子已经被氟取代。术语“(Cx-y)氟烷基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如前所定义的氟烷基。例如(C1-3)氟烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已被氟取代。优选的实例是三氟甲基。(C2-3)氟烷基的实例包括2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基。在(C1-4)氟烷基基团的具体情况下，氟烷基基团含有1至4个碳原子，其中1至9个氢原子已被氟取代。如用于R1的(C1-4)氟烷基基团的示例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基；特别是三氟甲基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
术语“氟代烷氧基”是指含有1至3个碳原子的如前所定义的烷氧基，其中一个或多个(也可能全部)氢原子已被氟取代。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如前所定义的氟烷氧基基团。例如(C1-3)氟烷氧基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已被氟取代。优选的实例是三氟甲氧基、二氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。用于R1的氟烷氧基基团的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基；特别地，2,2,2-三氟乙氧基。
术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和单环或双环碳环。术语“(Cx-y)环烷基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如前所定义的环烷基。例如，(C3-6)环烷基是指含有3-6个碳原子的饱和单环碳环。环烷基基团的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的是环丙基。
术语“(C3-6)环烷基，其中所述环烷基可以任选地含有环氧原子”是指如前所定义的单环环烷基基团。此外，所述环烷基的一个环碳原子可以被氧原子替代。对于取代基R1，这样的基团的实例尤其是环丙基、环丁基和另外的氧杂环丁烷-3-基。所述基团是未经取代的或如所明确定义的经取代的。
术语“(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基”是指明确定义的(C3-6)环烷基基团，所述基团通过如上定义的(C1-3)亚烷基基团连接到分子的其余部分。对于取代基R1，(C3-6)环烷基-(C1-2)烷基的(C1-2)亚烷基基团部分特别是亚甲基基团。
术语“(C3-6)环烷基-氧基”是指明确定义的通过氧原子与分子的其余部分连接的(C3-6)环烷基基团。
术语“(C3-6)环烷基-(C1-2)亚烷基-氧基”是指明确定义的(C3-6)环烷基基团，其通过-(CH2)1-2-O-基团与分子的其余部分连接。对于取代基R1，(C3-6)环烷基-(C1-2)亚烷基-氧基的-(C1-2)亚烷基-氧基部分特别是-CH2-O-基团。
术语“(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基”是指如前所定义的(C1-3)烷氧基-基团，其通过如前所定义的(C2-3)烷氧基基团连接到分子的其余部分。实例是2-甲氧基-乙氧基。
术语“(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基”是指如前所定义的(C1-3)烷氧基-基团，其通过如前所定义的(C2-3)亚烷基基团连接到分子的其余部分。实例是2-甲氧基-乙基。
单独或组合使用的术语“芳基”是指苯基或萘基，优选苯基。同样，亚芳基基团是如前所定义的芳基，其具有两个连接到分子的相应其余部分上的连接点。上述芳基/亚芳基是未经取代的或如所明确定义的经取代的。
单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有1至最多4个各自独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元至10元单环或双环芳族环。这样的杂芳基基团的实例是5元杂芳基，例如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基；6元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；和双环杂芳基，例如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基和咪唑并噻唑基。上述杂芳基基团是未经取代的或如所明确定义的经取代的。
在两个取代基形成任选地含有一个或两个氮原子的芳族5元或6元环(该环稠合到苯基/吡啶环)的情况下，这样形成的双环杂芳基环的实例是吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基和喹啉基；特别是吡唑并[3,4-b]吡啶基、吲哚基和吲唑基。上述基团不在环的苯基/吡啶部分上携带其它取代基，而所述芳族5元-或6元环可以是未经取代的或如所明确定义的经取代的。
在两个取代基形成任选地含有一个或两个杂原子的非芳族5元或6元环(该环与苯基/吡啶环稠合)的情况下，这样形成的双环部分芳香族环的实例是2,3-二氢-苯并噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-吲哚基和2,3-二氢-苯并呋喃基；特别是2,3-二氢-1H-吲哚基。上述基团不在环的苯基/吡啶部分上携带其它取代基，而所述非芳族5元或6元环可以是未经取代的或如明确定义的经取代的。
用于R1的-NR11R12基团的实例特别是二取代的氨基，其中一个取代基是甲基或乙基，另一个是(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、被氟单取代和二取代的(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基。实例是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(环丙基甲基)-甲基-氨基和(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基；优选的实例是二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基和(环丙基甲基)-甲基-氨基。其中R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4元至6环的用于R1的-NR11R12基团的实例特别是四元和五元环，氮杂环丁烷基、3-氟-氮杂环丁烷基、3,3-二氟-氮杂环丁烷基、吡咯烷基(优选)、3-氟-吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基(优选)。
本发明的其它实施方式在下文中呈现：
2)第二实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其中
X表示环碳原子。
3)第二实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其中
X表示环氮原子。
4)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一个的化合物，其中
●R1表示
Figure BDA0001246039470000141
(C2-6)烷基[特别是异丙基、叔丁基或异丁基]；
经氰基或(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)单取代的(C2-4)烷基；[特别是该基团是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；
Figure BDA0001246039470000151
(C1-4)氟烷基[特别是三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure BDA0001246039470000152
(C1-3)氟烷氧基[特别是2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure BDA0001246039470000153
五氟-硫烷基；
Figure BDA0001246039470000154
(C3-6)环烷基-L1-，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的，或用氟、(C1-3)烷基(特别是甲基)、(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)、羟基、氰基或(C1-3)氟代烷基(特别是三氟甲基)单取代，或被氟二取代，或被两个氟取代基和(C1-3)烷基(特别是甲基)取代基三取代；以及
■所述连接基L1表示直接键、(C1-2)亚烷基、氧或(C1-2)亚烷基-氧基(其通过所述氧原子连接到所述分子的其余部分)；
[特别是这种基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、氧杂环丁烷-3-基、3-氟-氧杂环丁烷-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、3,3-二氟-环丁基，1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、1-羟基-环丙基或3-羟基-氧杂环丁烷-3-基，或它是环丙基-甲基；或它是环丙基-氧基、氧杂环丁烷-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基；或它是氧杂环丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基，或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
Figure BDA0001246039470000155
-NR11R12，其中
■R11和R12独立地表示氢、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、被氟单取代或二取代的(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基[特别是这种基团-NR11R12是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基、(环丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；
■或R11和R12与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环，两者独立地任选被氟单取代或二取代；[特别是这种基团-NR11R12是氮杂环丁烷基、3-氟-氮杂环丁烷基、3,3-二氟-氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(R4)n表示一个任选取代基(即n表示整数0或1)，所述取代基选自(C1-4)烷基(特别是甲基)、(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)、(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(特别是三氟甲氧基)、卤素(特别是氟)和氰基[特别地，(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n表示一个卤素或甲基取代基]；
●或R1与(R4)n一起形成非芳族5元或6元环，所述非芳族5元或6元环与苯基/吡啶环稠合以形成双环环系；其中所述双环环系选自2,3-二氢-苯并噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-吲哚基和2,3-二氢-苯并呋喃基；其中所述双环环系的所述非芳族5元或6元环部分独立地任选地进一步被氧代基单取代；或被二取代、三取代或四取代，所述二取代、三取代或四取代的取代基中的一个取代基是氧代基且其余取代基是(C1-3)烷基(特别是甲基)[特别地，这种双环环系是3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基或1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]；
●或R1与(R4)n一起形成芳族5元或6元环，所述芳族5元或6元环与苯基/吡啶环稠合以形成双环芳族环系，该双环芳族环系选自吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基和喹啉基(特别是吲哚基或吲唑基)；其中所述芳族双环环系的所述稠合的5元或6元芳族环部分独立地任选地进一步被单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(特别是甲基、丙基、异丙基、丁基)，(C3-6)环烷基(特别是环丙基、环丁基)，(C1)氟烷基(特别是三氟甲基)或氰基[特别是这种芳族双环环系的芳族部分是选自1-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-丙基-1H-吲唑-5-基、1-异丙基-1H-吲唑-5-基、1-丁基-1H-吲唑-5-基、3-丁基-1H-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基的基团]。
5)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一项的化合物，其中
●R1表示
Figure BDA0001246039470000161
(C2-6)烷基[特别是异丙基或叔丁基]；
Figure BDA0001246039470000171
用氰基或(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)单取代的(C2-4)烷基；[特别是该基团是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；
(C1-4)氟烷基[特别是三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
(C1-3)氟烷氧基[特别是2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure BDA0001246039470000174
五氟-硫烷基；
Figure BDA0001246039470000175
(C3-6)环烷基-L1-，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的，或用氟、(C1-3)烷基(尤其是甲基)、(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)单取代，或被氟二取代，或被两个氟取代基和(C1-3)烷基(特别是甲基)取代基三取代；以及
■连接基L1表示直接键、(C1-2)亚烷基、氧或(C1-2)亚烷基-氧基(其通过氧原子连接到分子的其余部分)；
[特别是这种基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、氧杂环丁烷-3-基、3-氟-氧杂环丁烷-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基或1-氰基-环丙基；或它是环丙基-氧基、氧杂环丁烷-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基；或它是氧杂环丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
Figure BDA0001246039470000176
-NR11R12，其中
■R11和R12独立地表示(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、被氟单或二取代的(C3-6)环烷基、或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基[特别是这种基团-NR11R12是二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基或(环丙基甲基)-甲基-氨基]；
■或R11和R12与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环，两者独立地任选被氟单取代或二取代；[特别是这种基团-NR11R12是氮杂环丁烷基、3-氟-氮杂环丁烷基、3,3-二氟-氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(R4)n表示一个任选的取代基(即n表示整数0或1)，其选自(C1-4)烷基(特别是甲基)、(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)、(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(特别是三氟甲氧基)、卤素(特别是氟)和氰基[尤其是(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n表示一个卤素或甲基取代基]；
●或R1与(R4)n一起形成芳族5元或6元环，所述芳族5元或6元环与苯基/吡啶环稠合以形成芳族双环环系，所述芳族双环环系选自吡唑并[3,4-b]吡啶基、吲哚基和吲唑基(特别是吲哚基或吲唑基)；其中所述芳族双环环系的所述稠合的5元或6元芳环部分独立地任选地进一步被单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(特别是甲基、丙基、异丙基、丁基)，(C3-6)环烷基(特别是环丙基)，或(C1)氟烷基(特别是三氟甲基)，[特别是这种所述芳族双环环系的芳族部分是选自1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-丙基-1H-吲唑-5-基、1-异丙基-1H-吲唑-5-基、1-丁基-1H-吲唑-5-基、3-丁基-1H-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基的基团]。
6)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一项的化合物，其中
●R1表示
Figure BDA0001246039470000181
(C2-6)烷基[特别是异丙基或叔丁基]；
(C1-4)氟烷基[特别是三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure BDA0001246039470000183
(C1-3)氟烷氧基[特别是2,2,2-三氟乙氧基]；
(C3-6)环烷基-L1-，其中
■所述(C3-6)环烷基基团任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的，或用氟、(C1-3)烷基(特别是甲基)、(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)、氰基或(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)单取代的，或用氟二取代，或被两个氟取代基和(C1-3)烷基(特别是甲基)取代基三取代；以及
■连接基L1表示直接键、(C1-2)亚烷基、氧或(C1-2)亚烷基-氧基(其通过氧原子连接到分子的其余部分)；
[特别是这种基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、氧杂环丁烷-3-基、3-氟-氧杂环丁烷-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基或1-氰基-环丙基；或它是环丙基-氧基、氧杂环丁烷-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基；或它是氧杂环丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基，或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
Figure BDA0001246039470000191
-NR11R12，其中
■R11和R12独立地表示(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基[特别是这种基团-NR11R12是二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基或(环丙基甲基)-甲基-氨基]；
■或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环(特别是吡咯烷基环)，两者独立地任选被氟单取代或二取代；[特别是这种基团-NR11R12是氮杂环丁烷基、3-氟-氮杂环丁烷基、3,3-二氟-氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(R4)n表示一个任选的取代基(即n表示整数0或1)，其选自(C1-4)烷基(特别是甲基)、(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)、(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(特别是三氟甲氧基)、卤素(特别是氟)和氰基[尤其是(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n表示一个卤素或甲基取代基]。
7)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一项的化合物，其中
●R1表示
Figure BDA0001246039470000192
(C2-6)烷基[特别是异丙基或叔丁基]；
(C1-4)氟烷基[特别是三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure BDA0001246039470000194
(C1-3)氟烷氧基[特别是2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure BDA0001246039470000195
(C3-6)环烷基，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的，或用氟、(C1-3)烷基(特别是甲基)、(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)、氰基或(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)单取代，或用氟二取代；[特别是环丙基、氧杂环丁烷-3-基、3-氟-氧杂环丁烷-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基或1-氰基-环丙基]；
Figure BDA0001246039470000201
(C3-6)环烷基-氧基-，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的，或被氟单取代或二取代；[特别是环丙基-氧基、氧杂环丁烷-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基氧基]；
Figure BDA0001246039470000202
(C3-6)环烷基-(C1-2)亚烷基-氧基-，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的，或用氟或(C1-3)烷基(特别是甲基)单取代，或用氟二取代，或用两个氟取代基和(C1-3)烷基(特别是甲基)取代基三取代；[特别是氧杂环丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
-NR11R12，其中
■R11和R12与它们连接的氮原子一起形成任选地用氟二取代的吡咯烷基环[特别是吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(R4)n表示一个任选的取代基(即n表示整数0或1)，其选自(C1-4)烷基(特别是甲基)、(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)、(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(特别是三氟甲氧基)、卤素(特别是氟)和氰基[尤其是(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n表示一个卤素或甲基取代基]；
●或R1与(R4)n一起形成芳族5元或6元环，所述芳族5元或6元环与苯基/吡啶环稠合以形成选自吡唑并[3,4-b]吡啶基、吲哚基和吲唑基(特别是吲哚基或吲唑基)的芳族双环环系；其中所述芳族双环环系的所述稠合的5元或6元芳环部分独立地任选地进一步被单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(特别是甲基、丙基、异丙基、丁基)，(C3-6)环烷基(特别是环丙基)或(C1)氟烷基(特别是三氟甲基)，[特别是所述芳族双环环系的芳族部分是选自1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-丙基-1H-吲唑-5-基、1-异丙基-1H-吲唑-5-基、1-丁基-1H-吲唑-5-基、3-丁基-1H-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基的基团]。
8)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一个的化合物，其中R1表示
Figure BDA0001246039470000211
(C2-6)烷基[特别是异丙基或叔丁基]；
(C1-4)氟烷基[特别是三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure BDA0001246039470000213
(C1-3)氟烷氧基[特别是2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure BDA0001246039470000214
(C3-6)环烷基，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的，或用氟、(C1-3)烷基(特别是甲基)、(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)、氰基或(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)单取代，或用氟二取代；[特别是环丙基、氧杂环丁烷-3-基、3-氟-氧杂环丁烷-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基或1-氰基-环丙基]；
Figure BDA0001246039470000215
(C3-6)环烷基-氧基-，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的，或用氟单取代或二取代；[特别是环丙基-氧基、氧杂环丁烷-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基]；
Figure BDA0001246039470000216
(C3-6)环烷基-(C1-2)亚烷基-氧基-，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的，或用氟或(C1-3)烷基(特别是甲基)单取代，或用氟二取代的，或用两个氟取代基和(C1-3)烷基(特别是甲基)取代基三取代；[特别是氧杂环丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
Figure BDA0001246039470000221
-NR11R12，其中
■R11和R12与它们连接的氮原子一起形成任选用氟二取代的吡咯烷基环[特别是吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(R4)n表示一个任选的取代基(即n表示整数0或1)，其选自(C1-4)烷基(特别是甲基)、(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)、(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)、卤素(特别是氟)和氰基[尤其是(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n表示一个卤素或甲基取代基]。
9)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一个的化合物，其中R1表示
Figure BDA0001246039470000222
(C2-6)烷基[特别是异丙基或叔丁基，优选叔丁基]；
Figure BDA0001246039470000223
(C1-4)氟烷基[特别是三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，优选2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure BDA0001246039470000224
(C1-3)氟烷氧基[特别是2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure BDA0001246039470000225
(C3-6)环烷基，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是用氟或(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)单取代的，或用氟二取代的；[特别是3-氟-氧杂环丁烷-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、或2-三氟甲基-环丙基；尤其是3-氟-氧杂环丁烷-3-基、3,3-二氟-环丁基、或1-三氟甲基-环丙基，优选1-三氟甲基-环丙基]；或
Figure BDA0001246039470000226
(C3-6)环烷基-氧基-其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代或被氟二取代的；[特别是环丙基-氧基、氧杂环丁烷-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基，尤其是3,3-二氟-环丁基氧基]；
并且(R4)n表示一个任选的取代基(即n表示整数0或1)，其选自(C1-4)烷基(特别是甲基)或卤素(特别是氟)[尤其是(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n表示一个卤素或甲基取代基]。
10)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一个的化合物，其中
●R1与(R4)n一起形成非芳族5元或6元环，所述非芳族5元或6元环与苯基/吡啶环稠合以形成双环环系；其中所述双环环系选自2,3-二氢-苯并噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-吲哚基和2,3-二氢-苯并呋喃基；其中所述双环环系的所述非芳族5元或6元环部分独立地任选地进一步被氧代基单取代；或独立地任选地进一步被二取代，三取代或四取代，其中一个取代基是氧代且其余取代基是(C1-3)烷基(特别是甲基)；[特别地，这种双环环系是选自2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基的基团]；
●或(特别地)R1与(R4)n一起形成芳族5元或6元环，所述芳族5元或6元环与苯基/吡啶环稠合以形成选自吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基和喹啉基的芳族双环环系；其中所述芳族双环环系的所稠合的5元或6元芳环部分独立地任选地进一步被单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(特别是甲基、丙基、异丙基、丁基)，(C3-6)环烷基(特别是环丙基、环丁基)，(C1)氟烷基(特别是三氟甲基)，或氰基[特别是所述芳族双环环系是均用甲基单取代的吲哚基或吲唑基；特别是这种芳族双环环系是选自1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、2-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-丙基-1H-吲唑-5-基、1-异丙基-1H-吲唑-5-基、1-丁基-1H-吲唑-5-基、3-丁基-1H-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基的基团]。
另一个实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一个的化合物，其中所述片段
Figure BDA0001246039470000241
表示4-异丙基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-(1-甲氧基-乙基)-苯基、4-(环丙基-氧基)-苯基、4-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(环丁基-氧基)-苯基、4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(1-氰基-环丙基)-苯基、4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯基、4-(五氟-硫烷基)-苯基、3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(氧杂环丁烷-3-基-甲氧基)-苯基、4-(2-三氟甲基-环丙基)-苯基、4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基、4-((3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基)-苯基、4-((3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基)-苯基、4-(3,3-二氟-环丁基-氧基)-苯基、4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基、4-((3,3-二氟-环丁基)-甲氧基)-苯基、4-((3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基)-苯基、2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-(环丙基(甲基)氨基)-吡啶-5-基、2-(二乙基氨基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-((环丙基甲基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-丙基-1H-吲唑-5-基、1-异丙基-1H-吲唑-5-基、1-丁基-1H-吲唑-5-基、3-丁基-1H-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基。
12)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至11)中任一项的化合物，其中
●Y表示环碳原子或环氮原子；
●R2表示(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基)；(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(特别是2-甲氧基-乙氧基)；卤素(特别是氟)；或氰基；以及
●(R5)m表示一个或两个任选的取代基(即m表示整数0、1或2)，其独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)；卤素(特别是氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)；和(C1-3)氟烷氧基(特别是三氟甲氧基)；[特别是(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m表示一个卤素(特别是氟)取代基；优选(R5)m不存在]。
13)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至11)中任一项的化合物，其中
●Y表示环氮原子；以及
R2表示(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)；(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基)；卤素(特别是氟)；或氰基；和
(R5)m表示一个或两个任选的取代基(即m表示整数0、1或2)，其独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)；卤素(特别是氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)；和(C1-3)氟烷氧基(特别是三氟甲氧基)；[特别是(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m表示一个卤素(特别是氟)；优选(R5)m不存在]；或
●Y表示环碳原子；以及
Figure BDA0001246039470000251
R2表示(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基)；(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(特别是2-甲氧基-乙氧基)；卤素(特别是氟)；或氰基；和
Figure BDA0001246039470000252
(R5)m表示一个或两个任选的取代基(即m表示整数0、1或2)，其独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)；卤素(特别是氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)；和(C1-3)氟烷氧基(特别是三氟甲氧基)；[特别是(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m表示一个卤素(特别是氟)取代基；优选(R5)m不存在]。
14)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至11)中任一项的化合物，其中
●Y表示环氮原子；以及
Figure BDA0001246039470000261
R2表示氰基；和
Figure BDA0001246039470000262
(R5)m不存在(即n＝0)；或
●Y表示环碳原子；以及
Figure BDA0001246039470000263
R2表示(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基)；(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(特别是2-甲氧基-乙氧基)；卤素(特别是氟)；或氰基；和
Figure BDA0001246039470000264
(R5)m表示一个或两个任选的取代基(即m表示整数0、1或2)，其独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)；卤素；和氰基；[特别是(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m表示一个卤素取代基；优选(R5)m不存在]。
15)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至11)中任一项的化合物，其中所述片段
Figure BDA0001246039470000265
表示4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氟-3-氰基-苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟-4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、4-氰基-3-氟-苯基、4-氰基-3-甲基-苯基、3-氰基-4-甲基-苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基；3,4-二氟-5-甲氧基-苯基、3-氰基-4-甲氧基-苯基、4-氰基-3-甲氧基-苯基、4-氰基-3-氟-5-甲氧基-苯基、4-氰基苯基、4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-氟-4-二氟甲氧基-苯基；3-氟-4-三氟甲氧基-苯基；或5-氰基-吡啶-2-基。
16)另一个实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其中
●X表示环碳原子或环氮原子；和R1表示
Figure BDA0001246039470000266
(C2-6)烷基[特别是异丙基或叔丁基]；
Figure BDA0001246039470000271
经氰基或(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)单取代的(C2-4)烷基；[特别是这种基团是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；
Figure BDA0001246039470000272
(C1-4)氟烷基[特别是三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure BDA0001246039470000273
(C1-3)氟烷氧基[特别是2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure BDA0001246039470000274
五氟-硫烷基；
Figure BDA0001246039470000275
(C3-6)环烷基-L1-，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的；或用氟、(C1-3)烷基(特别是甲基)、(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)、氰基或(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)单取代；或用氟二取代，或用两个氟取代基和(C1-3)烷基(特别是甲基)取代基三取代；和
■连接基L1表示直接键、氧或(C1-2)亚烷基-氧基(其通过氧原子连接到分子的其余部分)；
[特别地，这种基团(C3-6)环烷基-L1-是氧杂环丁烷-3-基、3-氟-氧杂环丁烷-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基或1-氰基-环丙基；或它是环丙基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基氧基；或它是氧杂环丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
Figure BDA0001246039470000276
-NR11R12，其中
■R11和R12独立地表示(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基[特别是这种基团-NR11R12是二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基或(环丙基甲基)-甲基-氨基]；
■或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被氟单取代或二取代的4至6元环[特别地，这种基团-NR11R12是吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(R4)n表示选自(C1-4)烷基(特别是甲基)和卤素(特别是氟)的任选的取代基(即n表示整数0或1)[特别是(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n表示一个卤素或甲基取代基]；
●或者X表示环碳原子；并且R1与(R4)n一起形成与苯基环稠合的非芳族5元环；其中所述5元环含有一个氮原子；其中所稠合的非芳族5元环独立地是二取代、三取代或四取代的，其中一个取代基是氧代，其余取代基是(C1-3)烷基(特别是甲基)；[特别是与苯基环稠合的这种非芳族5元环与苯基环一起形成选自3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、或1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基的基团]；
●或者X表示环碳原子或环氮原子；并且R1与(R4)n一起形成与苯基/吡啶环稠合的芳族5元环；其中所述5元环含有一个或两个氮原子，其中所述稠合5元芳环独立地任选地进一步被单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、(C3-6)环烷基(特别是环丙基)或(C1)氟烷基(特别是三氟甲基)[特别是与苯基/吡啶环稠合的芳香族5元环与苯基/吡啶环一起形成选自1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-甲基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-丙基-1H-吲唑-5-基、1-异丙基-1H-吲唑-5-基、1-丁基-1H-吲唑-5-基、3-丁基-1H-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基的基团]；
Y表示环碳原子或环氮原子；以及
R2表示(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)；(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基或三氟甲氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(特别是2-甲氧基-乙氧基)；卤素(特别是氟)；或氰基；以及
(R5)m表示一个或两个任选的取代基(即m表示整数0、1或2)，其独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)；卤素(特别是氟)；或氰基；[特别是(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m表示一个卤素取代基；优选(R5)m不存在]。
17)另一个实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其中
●X表示环碳原子或环氮原子；并且R1表示
Figure BDA0001246039470000281
(C2-6)烷基[特别是异丙基或叔丁基]；
Figure BDA0001246039470000282
经氰基或(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)单取代的(C2-4)烷基；[特别是这种基团是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；
(C1-3)氟烷氧基[特别是2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure BDA0001246039470000292
(C3-6)环烷基-L1-，其中
■所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述(C3-6)环烷基是未取代的；或用氟、(C1-3)烷基(特别是甲基)、(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)、氰基或(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)单取代；或用氟二取代；以及
■连接基L1表示直接键、氧或亚甲氧基(其通过氧原子连接到分子的其余部分)；
[特别地，这种基团(C3-6)环烷基-L1-是氧杂环丁烷-3-基、3-氟-氧杂环丁烷-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基或1-氰基-环丙基；或它是环丙基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基；或它是氧杂环丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基或(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基]；
Figure BDA0001246039470000293
-NR11R12，其中
■R11和R12独立地表示(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基[特别是这种基团-NR11R12是二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基或(环丙基甲基)-甲基-氨基]；
■或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选用氟单取代或二取代的4至6元环[特别地，这种基团-NR11R12是吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
和(R4)n表示选自(C1-4)烷基(特别是甲基)和卤素(特别是氟)的任选的取代基(即n表示整数0或1)[特别地，(R4)n不存在(即n＝0)或(R4)n表示一个卤素或甲基取代基]；
●或者X表示环碳原子；并且R1与(R4)n一起形成与苯基环稠合的芳族5元环；其中所述5元环含有一个或两个氮原子，其中所稠合的5元芳环独立地任选地进一步被单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、丙基，异丙基、丁基)，(C3-6)环烷基(特别是环丙基)或(C1)氟烷基(特别是三氟甲基)[特别是与苯基环稠合的芳香族5元环与苯基环一起形成选自1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-丙基-1H-吲唑-5-基、1-异丙基-1H-吲唑-5-基、1-丁基-1H-吲唑-5-基、3-丁基-1H-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基的基团]；
Y表示环碳原子或环氮原子；以及
R2表示(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)；(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基或三氟甲氧基)；卤素(特别是氟)；或氰基；以及
(R5)m表示独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)；卤素(特别是氟)；或氰基的一个或两个任选的取代基(即m表示整数0、1或2)；[特别是(R5)m不存在(即m＝0)或(R5)m表示一个卤素取代基；优选(R5)m不存在]。
因此，本发明涉及实施方式1)中所定义的式(I)化合物或进一步受实施方式2)至15)中任一项的特征限制的此类化合物，考虑它们各自的依赖性；其药学上可接受的盐；以及这些化合物作为药物的用途，特别是用于治疗其中涉及钙T通道的疾病或病症，如下文所述。为了避免任何疑问，尤其是涉及式(I)化合物的以下实施方式因此是可能的，并且是意图的并且因此以个别形式具体公开：
1,2+1,3+1,4+1,4+2+1,4+3+1,5+1,5+2+1,5+3+1,6+1,6+2+1,6+3+1,7+1,7+2+1,7+3+1,8+1,8+2+1,8+3+1,9+1,9+2+1,9+3+1,10+1,10+2+1,10+3+1,11+1,11+2+1,11+3+1,12+1,12+2+1,12+3+1,12+4+1,12+4+2+1,12+4+3+1,12+5+1,12+5+2+1,12+5+3+1,12+6+1,12+6+2+1,12+6+3+1,12+7+1,12+7+2+1,12+7+3+1,12+8+1,12+8+2+1,12+8+3+1,12+9+1,12+9+2+1,12+9+3+1,12+10+1,12+10+2+1,12+10+3+1,12+11+1,12+11+2+1,12+11+3+1,13+1,13+2+1,13+3+1,13+4+1,13+4+2+1,13+4+3+1,13+5+1,13+5+2+1,13+5+3+1,13+6+1,13+6+2+1,13+6+3+1,13+7+1,13+7+2+1,13+7+3+1,13+8+1,13+8+2+1,13+8+3+1,13+9+1,13+9+2+1,13+9+3+1,13+10+1,13+10+2+1,13+10+3+1,13+11+1,13+11+2+1,13+11+3+1,14+1,14+2+1,14+3+1,14+4+1,14+4+2+1,14+4+3+1,14+5+1,14+5+2+1,14+5+3+1,14+6+1,14+6+2+1,14+6+3+1,14+7+1,14+7+2+1,14+7+3+1,14+8+1,14+8+2+1,14+8+3+1,14+9+1,14+9+2+1,14+9+3+1,14+10+1,14+10+2+1,14+10+3+1,14+11+1,14+11+2+1,14+11+3+1,15+1,15+2+1,15+3+1,15+4+1,15+4+2+1,15+4+3+1,15+5+1,15+5+2+1,15+5+3+1,15+6+1,15+6+2+1,15+6+3+1,15+7+1,15+7+2+1,15+7+3+1,15+8+1,15+8+2+1,15+8+3+1,15+9+1,15+9+2+1,15+9+3+1,15+10+1,15+10+2+1,15+10+3+1,15+11+1,15+11+2+1,15+11+3+1,16+1,17+1；
在上面的列表中，数字是指根据其上文提供的编号的实施方式，而“+”指示与另一实施方式的依赖性。不同的个体化实施方式由逗号分隔。换句话说，“15+11+2+1”例如是指实施方式15)从属于实施方式11)，从属于实施方式2)，从属于实施方式1)，即实施方式“15+11+2+1”对应于根据进一步受实施方式2)、11)和15)的所有特征限制的实施方式1)的式(I)化合物。
19)另一实施方式涉及式(I)化合物，其选自：
N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
2-(4-环丁氧基-苯基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-环丙氧基-苯基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基(甲基)氨基)-吡啶-3-基]-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-氧杂环丁烷-3-基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1-丁基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(3-丁基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-丙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(3,4-二甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3,4-二甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-2H-[1,2,3]***-4-基}-乙酰胺；
N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-2H-[1,2,3]***-4-基}-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-二氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-丙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氰基-3-氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3-氰基-4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[4-(1-氰基-环丙基)-苯基]-N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-(2-(4-氰基-3-氟苄基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-(4-(五氟硫烷基)苯基)乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氰基-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺；和
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-((1S*，2S*)-2-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺。
根据实施方式1)至19)的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以用作药物，例如以用于肠内给药(特别是口服)或肠胃外给药(包括局部应用或吸入)的药物组合物的形式。
药物组合物的制备可以以本领域技术人员熟悉的方式进行(参见例如Remington，The Science andPractice ofPharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由LippincottWilliams&Wilkins出版])，通过将所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，任选与其它有治疗价值的物质组合，与合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料一起，以及必要时与常用的药物佐剂一起形成盖仑制剂形式。
本发明还涉及用于预防或治疗本文提及的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用药学活性量的如实施方式1)至19)中任一项所定义的式(I)化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，给药量为每天1mg至1000mg之间，特别是每天5mg至500mg之间，更特别是每天25mg至400mg之间，特别是每天50mg至200mg之间。
每当词“之间”用于描述数值范围时，应当理解，指示范围的端点明确地包括在该范围中。例如：如果温度范围被描述为在40℃和80℃之间，这意味着端点40℃和80℃包括在范围内；或者如果变量被定义为在1和4之间的整数，则这意味着该变量是整数1、2、3或4。
除非在温度方面使用，否则置于数值“X”之前的术语“约”(或者术语“大约”)在本申请中是指从X减去X的10％延伸到X加上X的10％的间隔，并且优选地是从X减去X的5％延伸到X加上X的5％的间隔。在温度的特定情况下，放置在温度“Y”之前的术语“约”在本申请中是指从温度Y减去10℃延伸到Y加上10℃的间隔，并且优选地是从Y减去5℃延伸到Y加上5℃的间隔。
为了避免任何疑问，如果化合物被描述为可用于预防或治疗某些疾病，则这样的化合物同样适合用于制备用于预防或治疗所述疾病的药物。
如实施方式1)至19)中任一项所定义的式(I)化合物可用于预防或治疗涉及钙T通道的疾病或病症。
涉及钙T通道的这种疾病或病症可以被定义为特别包括：
●癫痫(特别是失神癫痫、儿童失神癫痫和其他形式的特发性全身性癫痫，颞叶癫痫)；
●睡眠障碍和睡眠紊乱；
●疼痛(特别是炎性疼痛，神经性疼痛，外周性疼痛，与外周性轴索损伤相关的慢性疼痛)；
●神经疾病和病症(特别是原发性震颤，帕金森病，精神***症，抑郁症，焦虑，精神病，神经变性疾病，孤独症，药物成瘾)；
●心血管疾病和病症(特别是高血压，心律失常，心房颤动，先天性心力衰竭，心脏阻塞)；
●癌症；
●糖尿病和糖尿病性神经病；和
●不育和性功能障碍。
值得注意的是，涉及钙T通道的这种疾病或病症是指癫痫、神经病症和疼痛。优选地，这样的疾病或病症是指癫痫和疼痛。
术语“癫痫”描述复发性无症状发作，其中术语“发作”是指过度和/或超同步电神经元活动。不同类型的“癫痫”例如公开于[Berg等人，Epilepsia.2010；51(4)：676-685]，其通过引用并入本文。本文所用的术语“癫痫”优选指失神癫痫、儿童失神癫痫和其他形式的特发性全身性癫痫，颞叶癫痫。
术语“疼痛”优选指炎性疼痛、神经性疼痛、外周性疼痛和与外周轴索损伤相关的慢性疼痛。
术语“神经疾病和病症”优选是指原发性震颤、帕金森氏病、精神***症、抑郁症、焦虑、精神病、神经变性疾病、孤独症、药物成瘾。
术语“心血管疾病和病症”优选指高血压、心律不齐、心房颤动、先天性心力衰竭、心脏传导阻滞。
实施方式1)至19)中所定义的式(I)化合物还可用于降低神经元细胞中钙浓度的方法，并且其中所述钙的减少通过阻断存在于这种神经元细胞中的钙T通道来实现；所述方法包括施用实施方式1)至19)中所定义的式(I)化合物。
实施方式1)至19)中所定义的式(I)化合物还可用于减少神经元细胞中的簇状爆发放电的方法，并且其中所述簇状爆发放电的减少通过阻断钙T通道实现；所述方法包括施用实施方式1)至19)中所定义的式(I)化合物。
具体实施方式
式(I)化合物的制备：
式(I)化合物可以通过下面给出的方法，通过下面实验部分给出的方法或通过类似方法制备。最佳反应条件可以随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。在下面的方案中，通式基团X，Y、R1、R2、(R4)n和(R5)m如式(I)化合物所定义。在一些情况下，通式基团R1、R2、(R4)n和(R5)m可与方案中所示的组件不相容，因此将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用是本领域公知的(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。为了本讨论的目的，将假定这种保护基团按需要在恰当的位置。在某些情况下，最终产物可进一步修改，例如通过操纵取代基以得到新的最终产物。这些操纵可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。所获得的化合物也可以以本身已知的方式转化成盐，特别是药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以通过作为最终步骤的酰胺偶联制备(方案1)。通常，相应的羧酸(IV)可以通常用草酰氯活化为相应的酰氯。替代地，可使用偶联试剂(通常为HATU或HBTU)将羧酸(IV)直接偶联到胺(III)上。在某些情况下，可以形成两种偶联产物，并通过制备型HPLC分离。
方案1
Figure BDA0001246039470000501
所需的初级氨基***(III)可以由相应的硝基***(V)通过烷基化(类型(VI)的化合物)和还原步骤制备。对于还原步骤，优选使用锌或铁。
方案2
Figure BDA0001246039470000511
类型(III)的氨基***也可以通过Curtius重排制备(方案3)。可以将来自***-3-羧酸(VIII)的合适的酯烷基化为化合物(IX)。皂化产生羧酸(X)，并且随后的Curtius重排产生氨基吡唑(III)。
方案3
Figure BDA0001246039470000512
方案2(V→VI)和3(VIII→IX)中所述的烷基化步骤所需的相应苄基氯、苄基溴或苄基甲磺酸酯可根据标准文献程序或如下文实施例中所述制备。
制备III型化合物的第三种可能性是从4,5-二溴-2H-1,2,3-***开始(方案4)。N-烷基化得到类型(XI)的化合物。用例如iPrMgCl选择性还原溴化物(P.Wipf等人，Org.Lett.2010,12(20)，4632-4635)得到类型(XII)的化合物，并且Ullman胺化得到类型(III)的化合物。
方案4
Figure BDA0001246039470000521
类型(IV)的羧酸可以根据已知的方法制备。特别地，Negishi偶联(方案5)或类型(XIII)的(杂)芳基溴和(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)之间的类似的碳-碳偶联导致类型(XIV)的酯：水解，通常在酸性条件下，得到类型(IV)的酸。类型(XIII)的溴化物是可商购的，或者可以根据已知的方法(参见实验部分)制备。
方案5
Figure BDA0001246039470000522
替代地，可以通过Wolff重排将类型(XV)的苯甲酸转化为类型(IV)的酸(方案6)。类型(XV)的酸可以被还原成类型(XVI)的醇。然后可以将该醇活化为类型(XVII)的化合物，其中LG表示离去基团，例如氯化物、溴化物、甲苯磺酸盐的甲磺酸盐，并且同系化为(XVIII)型的腈：然后水解产生类型的酸(IV)。
方案6
Figure BDA0001246039470000531
每当需要时，取代基R1、R2、R4和/或R5可以作为起始材料中的前体存在，并且可以在本文提供的合成途径中通过另外的常规转化进行转化。
每当式(I)化合物以对映体混合物的形式获得时，可以使用本领域技术人员已知的方法分离对映体：例如，通过非对映体盐的形成和分离或通过HPLC在手性固定相，如Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱，或Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱或DaicelChiralPak IA(10μm)，IC(5μm)或AD-H(5μm)柱。手性HPLC的典型条件是洗脱液A(EtOH，在存在或不存在如三乙胺或二乙胺之类的胺的情况下)和洗脱液B(庚烷)的等度混合物，流速为0.8至150mL/min。
实验部分
以下实施例说明本发明，但不完全限制其范围。
缩写：(如本文和上面的描述中所使用的)
Ac 乙酰基
aq. 水溶液
Bn 苄基
Bu 丁基
CAS 化学文摘***
comb. 组合
conc. 浓缩
dba 二亚苄基丙酮
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMEM 达尔伯克氏改良伊格尔培养基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPF 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDTA 乙二胺四乙酸
eq. 当量
Et 乙基
Et2O 二***
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FC 快速色谱
h 小时
HATU 1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓
3-氧化物六氟磷酸盐(CAS 148893-10-1)
HBTU O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟磷酸盐
(CAS 94790-37-1)
HPLC 高效液相色谱
iBu 异丁基
iPr 异丙基
LC 液相色谱
Me 甲基
MeOH 甲醇
mesyl 甲磺酰基
MH+ 质子化分子的质量
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振
org. 有机
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Ph 苯基
Q-Phos 1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁
(CAS 312959-24-3)
rt 室温
sat. 饱和
sol. 溶液
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
tBu 叔丁基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
tR 保留时间
X-Phos 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
(CAS 564483-18-7)
实施例的制备
一般程序
用于吡啶的N-烷基化的一般程序9。将2,5-二溴吡啶、胺和DBU在DMSO中的混合物在80℃下搅拌，直到反应完成。胺和DBU可能必须几次加入。使混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。通过FC纯化粗产物，得到所需产物。
LC-MS的分析条件
除非另有通知，否则以下条件用于分析LC-MS数据：
条件1:Ascentis Express C182.7μm 2.1×30mm，5％CH3CN/95％H2O与0.05％NH4OH→95％CH3CN经过2.0min，1.4mL/min。
条件2:Waters Atlantis T3柱，C18,5μm，4.6×30mm，5％CH3CN/95％H2O与0.04％TFA→100％CH3CN经过1.0min，4.5mL/min。
条件3:Zorbax SB-Aq柱，3.5μm，4.6×50mm，5％CH3CN/95％H2O与0.04％TFA→100％CH3CN经过1.0min，4.5mL/min。
条件4:Waters XBridge C18，2.5μm，4.6×30mm，5％CH3CN/95％H2O与0.04％TFA→100％CH3CN经过1.0min，4.5mL/min。
条件5:来自Waters的Column AcquityUPLC CSH C181.7μm 2.1×50mm在AcquityUPLC柱管理器中在60℃下恒温。洗脱液：A1:H2O+0.05％HCOOH；B1：CH3CN+0.045％HCOOH.方法：梯度：2％B 98％B经过2.0min。流速:1.0mL/min.
制备型HPLC
反应混合物通常可以通过制备型HPLC分离。本领域技术人员将找到用于每次分离的合适条件。
自动FC
经典的快速色谱法通常被自动化***所取代。这不改变分离过程本身。本领域技术人员将能够通过自动化过程替换经典的FC过程，反之亦然。可以使用典型的自动化***，例如它们由Büchi，Isco(Combiflash)或Biotage提供。
制备
4-氰基-3,5-二氟苄基甲磺酸酯。将2,6-二氟-4-(羟甲基)苄腈(WO2003101423，1.20g，7.10mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物冷却至0℃。加入TEA(1.48mL，10.6mmol)和甲磺酰氯(0.61mL，7.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，加入NaHCO3饱和水溶液。分离各相，用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用盐水(1×)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到粗制标题产物。
4-(羟甲基)-2-甲基苄腈。向4-溴-3-甲基苄醇(1047mg，5mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入Zn(CN)2(330mg，2.75mmol)、Pd2(dba)3(100mg，0.109mmol)、DPPF(75mg，0.135mmol)和聚(甲基氢硅氧烷)(0.11mL)。将所得混合物在微波中在150℃下搅拌40分钟。使用相同的条件和量重复该反应两次。将合并的3个反应混合物用硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc冲洗。将滤液真空浓缩。残余物通过自动FC(Flash Master，EtOAc/庚烷0：100→60:40)纯化，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.62min，条件3。
4-氰基-3-甲基苄基甲磺酸酯。在0℃，将TEA(2.55mL，18.3mmol)和甲磺酰氯(1.04mL，13.4mmol)加入到4-(羟甲基)-2-甲基苄腈(1900mg，12.2mmol)在CH2Cl2(31.5mL)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时。通过加入NaHCO3饱和水溶液淬灭混合物，并且混合物用CH2Cl2(3×)萃取。组合有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗标题产物。
2-氟-5-(羟甲基)苄腈。向3-溴-4-氟苄醇(0.609mL，5.00mmol)在DMA(10mL)中溶液中加入Zn(CN)2(323mg，2.75mmol)、Pd2(dba)3(100mg，0.109mmol)、DPPF(77.3mg，0.135mmol)和聚(甲基氢硅氧烷)(0.11mL)。将所得混合物在微波中在150℃下搅拌40分钟。使用相同的条件和量重复该反应两次。将合并的3个反应混合物经硅藻土过滤，将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液真空浓缩。通过FC(Combiflash，柱40g，流速40mL/min，EtOAc/庚烷5:95→60:40)纯化粗产物，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.59分钟，条件3。
3-氰基-4-氟苄基甲磺酸酯。在0℃下，将TEA(3.13mL，22.5mmol)和甲磺酰氯(1.28mL，16.5mmol)加入到2-氟-5-(羟甲基)苄腈(2.27g，15.0mmol)在CH2Cl2(39.3mL)中溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟。混合物通过加入NaHCO3饱和水溶液淬灭，并用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗标题产物。
(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)甲醇。将3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛(5.00g，26.3mmol)在MeOH(70.0mL)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaBH4(1.49g，39.4mmol)。加入后，将混合物搅拌3天，同时温热至室温。加入水(10mL)。将混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机层萃取液经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗标题产物。LC-MS：tR＝0.69分钟，条件3。
4-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-2-氟苯。在0℃下向(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)甲醇(2.00g，10.4mmol)在THF(80mL)的溶液中加入PPh3(3.00g，11.5mmol)和CBr4(4.32g，13.0mmol)。将混合物搅拌过夜，同时温热至室温。将混合物过滤，并将滤液在EtOAc和NH4Cl饱和水溶液之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。粗产物通过自动FC(Büchi，硅胶，EtOAc/庚烷1:99→85:15)纯化，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.89分钟，条件3。
(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇。在0℃下将NaBH4(1.36g，36.0mmol)分批加入3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(5.00g，24.0mmol)在MeOH(80mL)中的溶液中。将混合物搅拌3小时，同时温热至室温。小心地加入水，并在减压下部分除去溶剂。残余物用CH2Cl2(2×)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到粗标题产物。LC-MS：tR＝0.77分钟，条件3。
4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯。在0℃下向(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(4.50g，21.4mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入PPh3(6.18g，23.6mmol)和CBr4(8.88g，26.8mmol)。将混合物搅拌4小时，同时温热至室温。将混合物过滤，并将滤液在EtOAc和NH4Cl饱和水溶液之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。粗产物通过自动FC(Büchi，硅胶，EtOAc/庚烷1:99→85:15)纯化，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.94分钟，条件3。
5-(羟甲基)-2-甲基苄腈。向(3-溴-4-甲基苯基)甲醇(3.02g，15.0mmol)在DMA(30mL)的溶液中加入Zn(CN)2(989mg，8.25mmol)，Pd2(dba)3(300mg，0.328mmol)、DPPF(225mg，0.406mmol)和聚(甲基氢硅氧烷)(0.33mL)。将所得混合物在150℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩。残余物通过自动FC(FlashMaster，100g硅胶，45mL/min，EtOAc/庚烷0:100→60:40)纯化，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.62分钟，条件3。
3-氰基-4-甲基苄基甲磺酸酯。在0℃下，将TEA(2.1mL，15.1mmol)和甲磺酰氯(0.858mL，11.1mmol)加入到5-(羟甲基)-2-甲基苄腈(1.48g，10.1mmol)在CH2Cl2(26mL)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌90分钟。混合物通过加入NaHCO3饱和水溶液淬灭，并用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗标题产物。
3-氰基-4-甲氧基苄基甲磺酸酯。在0℃下，将TEA(1.81mL，13.0mmol)和甲磺酰氯(0.741mL，9.55mmol)加入到5-(羟甲基)-2-甲氧基苄腈(1.50g，8.68mmol)在THF(22mL)的溶液中。将混合物搅拌过夜，同时温热至室温。将混合物冷却至0℃，再次加入TEA(1.81mL，13.0mmol)和甲磺酰氯(0.741mL，9.55mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。将混合物加热至40℃，并在该温度下搅拌过夜。混合物通过加入NaHCO3饱和水溶液淬灭，并用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗标题产物。
(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)甲醇。在室温下将硼烷-THF复合物(1M在THF中，53.2mL，53.2mmol)滴加到3,4-二氟-5-甲氧基苯甲酸(5.00g，26.6mmol)在THF(136mL)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(180mL)稀释，并加入盐水(25mL)。分离各层，将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗标题产物。LC-MS：tR＝0.66分钟，条件3。
3,4-二氟-5-甲氧基苄基甲磺酸酯。在0℃下，将TEA(5.16mL，37mmol)和甲磺酰氯(2.11mL，27.2mmol)加入到(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)甲醇(4.37g，24.7mmol)在CH2Cl2(64mL)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物再次冷却至0℃，加入TEA(5.16mL，37mmol)，然后加入甲磺酰氯(2.11mL，27.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌90分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物通过加入NaHCO3饱和水溶液淬灭，并用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过自动FC(100g硅胶，流速：45mL/min，EtOAc/庚烷0:100→30:70)纯化，得到粗制标题产物。
4-(羟甲基)-2-甲氧基苄腈。向2-溴-5-羟甲基-苯甲醚(0.74mL，5mmol，1eq)在DMA(10mL)中的溶液加入Zn(CN)2(330mg，2.75mmol)、Pd2(dba)3(100mg，0.109mmol)、DPPF(75mg，0.135mmol)和聚(甲基氢硅氧烷)(0.11mL)，将所得混合物在微波炉中在150℃下搅拌40分钟，使用相同的条件和量重复该反应两次。反应混合物经硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液真空浓缩。残余物通过自动FC(Combiflash，24g硅胶，流速：35mL/min，EtOAc/庚烷0:100→50:50)纯化)，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.60分钟，条件3。
4-氰基-3-甲氧基苄基甲基磺酸酯。在0℃下，将TEA(3.07mL，22.1mmol)和甲磺酰氯(1.26mL，16.2mmol)加入到4-(羟甲基)-2-甲氧基苄腈(2.40g，14.7mmol)在CH2Cl2(40mL)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟。混合物通过加入NaHCO3饱和水溶液淬灭，并用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗标题产物。
由4,5-二溴-2H-1,2,3-***制备氨基***的一般程序。在室温下将K2CO3(2当量)加入到4,5-二溴-2H-1,2,3-***(1当量)在DMF(0.1M-0.5M)的溶液中。缓慢加入所需的苄基溴、苄基氯或苄基甲磺酸酯(1当量)，搅拌混合物直至反应完成(1小时-过夜)。在减压下部分除去溶剂，并将残余物在水和EtOAc之间分配。水溶液层用EtOAc(4×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到粗2-苄基-4,5-二溴-2H-1,2,3-***。产物任选地通过自动FC(硅胶，EtOAc/庚烷的溶剂混合物)纯化。
将2-苄基-4,5-二溴-2H-1,2,3-***(1当量)在THF(0.20-0.25M)中的溶液冷却至-5℃至-25℃(有时为-78℃)。加入iPrMgBr(2M在THF中，2.1当量)，并使反应升温至-10℃至室温。在起始材料消失(0.33小时-6小时)后，加入NH4Cl饱和水溶液。将混合物用Et2O稀释，并分离各相。水溶液层用Et2O(2×)洗涤。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过自动FC(硅胶，EtOAc/庚烷溶剂混合物)纯化粗产物，得到所需的2-苄基-4-溴-2H-1,2,3-***。
将2-苄基-4-溴-2H-1,2,3-***(1当量)和Cu(0.08当量)在25％NH4OH(10当量)水溶液中的混合物在90-110℃下搅拌，直到反应完成(18小时-6天)。使混合物冷却至室温，并加入EtOAc。分离各相，并用EtOAc(2×)萃取水溶液层。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到粗制的所需2-苄基-2H-1,2,3-***-4-胺。
按照该程序，制备了下列化合物：
Figure BDA0001246039470000611
由4-硝基-2H-1,2,3-***制备氨基***的一般程序。将4-硝基-1,2,3-***(9.6％，在DMF中，1当量)溶液在DMF中稀释至约0.25M。加入DIPEA(2当量)。45分钟后，加入所需的苄基溴、苄基氯或甲磺酸苄酯(1.1当量)。将混合物在50℃下搅拌，直到反应完成(24小时)。使混合物冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。残余物通过自动FC(硅胶，EtOAc/庚烷)纯化，得到所需的2-苄基-4-硝基-2H-1,2,3-***衍生物。
将起始的2-苄基-4-硝基-2H-1,2,3-***衍生物(1当量)、Fe(粉末，325目，3当量)和NH4Cl(5当量)的混合物在水和EtOH(0.2M)的1:2混合物中温热至80℃，并在该温度下搅拌，直到反应完成(1小时)。使混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并在减压下部分除去溶剂。将残余物在CH2Cl2和水之间分配。水溶液层用CH2Cl2(4×)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到所需的2-苄基-2H-1,2,3-***-4-胺衍生物。
按照该程序，制备了下列化合物：
Figure BDA0001246039470000621
由2H-1,2,3-***-4-羧酸甲酯或2H-1,2,3-***-4-羧酸乙酯制备氨基***的一般程序。将2H-1,2,3-***-4-羧酸甲酯(1当量)在DMF中的溶液(0.1-0.2M)冷却至0℃。加入NaH(55％在油中的悬浮液，约1.15当量)，并将混合物在0℃下搅拌15-45分钟。加入所需的苄基溴、苄基氯或甲磺酸苄酯(1.1当量)。将混合物搅拌直至起始原料消耗(6-24小时)，同时温热至室温。如果需要，可将混合物加热至60℃。将混合物在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配。水溶液层用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水(1×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过自动FC(硅胶，EtOAc/庚烷)或反相HPLC(CH3CN/水)纯化残余物，得到所需的2-苄基-2H-1,2,3-***-4-羧酸甲酯或2-苄基-2H-1,2,3-***-4-羧酸乙酯衍生物。
将1M LiOH(4-5当量)加入到所需2-苄基-2H-1,2,3-***-4-羧酸甲酯或乙酯衍生物(1当量)在THF和MeOH(0.05M)的5:1混合物中的溶液。在消耗起始材料后，在室温下搅拌混合物(1小时-过夜)。在减压下部分除去溶剂，并将残余物用2M HCl水溶液酸化至pH 4。使用CH2Cl2的连续萃取得到有机层，有机层用MgSO4干燥，过滤。在减压下除去溶剂，得到所需的2-苄基-2H-1,2,3-***-4-羧酸衍生物。也可以使用替代的皂化条件，例如水溶液NaOH/EtOH+THF。
在室温下将TEA(2当量)和(PhO)2P(O)N3(1.2当量)加入到所需2-苄基-2H-1,2,3-***-4-羧酸衍生物(1当量)在甲苯(0.05-0.1M)中的溶液。将混合物在搅拌下加热至80℃，加入Me3Si(CH2)2OH(1.5当量)。将混合物在90-100℃下搅拌，直到起始原料消耗(2-4小时)。使混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。通过自动FC(硅胶，EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到所需的2-(三甲基甲硅烷基)乙基(2-苄基-2H-1,2,3-***-4-基)氨基甲酸酯衍生物。
在0℃下将TBAF(1.5当量)缓慢加入到所需2-(三甲基甲硅烷基)乙基(2-苄基-2H-1,2,3-***-4-基)氨基甲酸酯衍生物(1当量)在THF(0.25-0.5M)中的溶液中。将混合物搅拌直至起始原料消耗(1h-24h)，同时温热至室温。将混合物在EtOAc和10％Na2CO3水溶液之间分配。有机层用10％Na2CO3水溶液洗涤(4×)，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到所需的2-苄基-2H-1,2,3-***-4-胺。
按照该程序，制备了下列化合物：
Figure BDA0001246039470000631
Figure BDA0001246039470000641
1)从4-氰基-3,5-二氟苄基甲磺酸酯，在皂化期间用MeOH置换氟。
2)条件：向所述酯(2460mg，10.1mmol)在THF(50mL)的溶液中加入1M HCl(150mL)水溶液。溶液在75℃加热28小时。将混合物在减压下部分蒸发。将残余物用2M HCl水溶液稀释，并用CH2Cl2(6×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗制的所需产物。
2-(4-环丁氧基苯基)乙酸甲酯。将溴环丁烷(500mg，3.70mmol)和K2CO3(1.25g，9.03mmol)加入到4-羟基苯基乙酸甲酯(500mg，3.01mmol)在DMF(5mL)的溶液中。将混合物在100℃下搅拌4小时，并使其冷却至室温。在减压下部分除去溶剂，并通过自动FC(硅胶，EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.89min，条件3。
2-(4-(乙烯氧基)苯基)乙酸甲酯。在100℃下将4-羟基苯基乙酸甲酯(1.66g，10mmol)、乙酸乙烯酯(1.84mL，20.0mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(133mg，0.20mmol)和Na2CO3(636mg，6.00mmol)在甲苯(10mL)中的混合物搅拌2.5小时。随后，加入水，并用EtOAc萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且在减压下浓缩。通过自动FC(Biotage，50g硅胶，EtOAc/庚烷1:9→4:6，50mL/min)纯化，得到标题化合物。LC-MS：tR＝0.83分钟(条件3)。
2-(4-环丙氧基苯基)乙酸甲酯。在-5℃下，将Et2Zn(1.0M的在己烷中的溶液，4.8mL，4.8mmol)加入到2-(4-(乙烯氧基)苯基)乙酸甲酯(384mg，2.00mmol)和CH2Cll(0.525mL，7.20mmol)在CH2Cl2(15.2mL)中的溶液中。将混合物在-5℃至0℃之间搅拌4小时，并用NH4Cl饱和水溶液淬灭。混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过自动FC(Biotage，25g硅胶，EtOAc/庚烷1:19→4:6，25mL/min)纯化粗产物，得到标题化合物。LC-MS：tR＝0.84min(条件3)。
5-溴-N-环丙基-N-甲基吡啶-2-胺。根据一般过程9，从在DMSO(30mL)中的2,5-二溴吡啶(1.00g，4.22mmol)，N-环丙基甲胺盐酸盐(486mg，4.52mmol)和DBU(1.35mL，9.03mmol)制备。在24小时后再次加入相同量的N-环丙基甲胺盐酸盐和DBU，并且在7天后反应完成。通过自动FC(Büchi，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85，20g硅胶，流速13mL/min)纯化粗产物，得到标题产物。
5-溴-N-(环丙基甲基)-N-甲基吡啶-2-胺。在80℃下将2,5-二溴吡啶(2.00g，8.44mmol)，(环丙基甲基)甲胺盐酸盐(1.10，9.03mmol)和DBU(2.70mL，18.1mmol)在DMSO(30mL)中的混合物搅拌2天。使混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。粗产物通过自动FC(Büchi，20g硅胶，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)纯化，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.59分钟，MH+＝240.96(条件3)。
(外消旋)-1-溴-4-(1-甲氧基乙基)苯。在0℃下将NaH(55％，在油中，197mg，约4.51mmol)加入到(外消旋)-1-(4-溴苯基)乙醇(605mg，3.01mmol)在THF(10mL)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，加入Mel(0.94mL，15mmol)。使混合物升温至室温，并搅拌4小时。加入少量水，并在减压下除去溶剂。将残余物用CH2Cl2稀释，并用MgSO4干燥。将混合物过滤，并在减压下除去溶剂。残余物通过自动FC(Büchi，EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92，20g硅胶，流速18mL/min)纯化，得到标题产物。
5-溴-N,N-二乙基吡啶-2-胺。在80℃下将2,5-二溴吡啶(1.00g，4.22mmol)、二乙胺(0.469mL，4.52mmol)和DBU(0.674mL，4.52mmol)在DMSO(30mL)中的混合物搅拌2周，每两天加入二乙胺(0.469mL，4.52mmol)和DBU(0.674mL，4.52mmol)。使混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。粗产物通过自动FC(Büchi，20g硅胶，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85→20:80)纯化，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.53分钟，MH+＝231.00(条件3)。
5-溴-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶。在80℃下将2,5-二溴吡啶(1.00g，4.22mmol)，3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(1.33g，9.04mmol)和DBU(2.70mL，18.1mmol)在DMSO(30mL)中的混合物搅拌72小时。使混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。粗产物通过自动FC(Büchi，20g硅胶，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)纯化，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.78分钟，MH+＝264.91(条件3)。
5-溴-2-(吡咯烷-1-基)吡啶。将2,5-二溴吡啶(2.00g，8.44mmol)，吡咯烷(0.698mL，8.44mmol)和DBU(1.35mL，9.03mmol)在DMSO(30mL)中的混合物在80℃下搅拌4天。使混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。粗产物通过自动FC(Büchi，20g硅胶，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)纯化，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.48分钟，MH+＝229.01(条件3)。
3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧杂环丁烷。将3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇(WO2008156726,150mg，0.65mmol)溶于DMF(2.00mL)中。将混合物冷却至0℃，加入NaH(29mg，0.72mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并加入Mel(0.05mL，0.79mmol)。将混合物在室温下搅拌3天。加入水。混合物用***萃取。合并的有机层萃取液用MgSO4干燥，过滤，减压下减压除去溶剂。通过自动FC(Combiflash，柱24g，流速35mL/min，EtOAc/庚烷0:100→10:90→30:70)纯化粗产物，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.80分钟，MH+＝205.30(条件3)。
氧杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯。将对甲苯磺酰氯(370mg，1.94mmol)溶于吡啶(1.62mL，20mmol)中。加入3-氧杂环丁烷甲醇(150mg，1.62mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时。溶液用EtOAc稀释，用0.1M HCl水溶液和NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过自动FC(Combiflash，EtOAc/庚烷0:100→50:50)纯化粗产物，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.75分钟，MH+＝243.12(条件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氧杂环丁烷。将4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯(300mg，1.24mmol)，4-溴苯酚(236mg，1.36mmol)，KI(88mg，0.43mmol)和K2CO3(342mg，2.48mmol)的DMF 1.8mL)的混合物在130℃下搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。有机层用水(3×)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过FC(Combiflash，12g硅胶，EtOAc/庚烷0：10030:70)纯化粗产物，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.82分钟(条件3)。
(3,3-二氟环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯。将对甲苯磺酰氯(281mg，1.47mmol)溶于吡啶(1.23mL)中。添加(3,3-二氟环丁基)甲醇(150mg，1.23mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。溶液用EtOAc稀释，用0.1M HCl水溶液和NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到粗标题产物。LC-MS：tR＝0.90分钟(条件3)。
1-溴-4-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)苯。在130℃下将4-甲基苯磺酸(3,3-二氟环丁基)甲酯(227mg，0.822mmol)、4-溴苯酚(156mg，0.904mmol)、KI(59mg，0.35mmol)和K2CO3(227mg，1.64mmol)在DMF(1.2mL)中的混合物搅拌2.5小时。使混合物冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。有机层用水(3×)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过FC(Combiflash，12g硅胶，EtOAc/庚烷0：100→30:70)纯化粗产物，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.97分钟(条件3)。
(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯。在室温下将对甲苯磺酰氯(2.17g，11.4mmol)溶于CH2Cl2(9.5mL)。加入吡啶(1.53mL，19mmol)，然后加入3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(0.977mL，9.5mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时。溶液用CH2Cl2稀释并用0.1MHCl水溶液和NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过自动FC(Combiflash，EtOAc/庚烷0：100→60:40)纯化粗产物，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.80分钟，MH+＝257.17(条件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷。在130℃下将4-甲基苯磺酸(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酯(500mg，1.95mmol)、4-溴苯酚(371mg，2.15mmol)、KI(139mg，0.839mmol)和K2CO3(539mg，3.9mmol)在DMF(2.8mL)中的混合物搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。有机层将水(3×)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过FC(Combiflash，12g柱，EtOAc/庚烷0:100,30:70)纯化粗产物，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.87分钟(条件3)。
1-溴-4-(3,3-二氟环丁氧基)苯。将PPh3(267mg，1.02mmol)溶于无水甲苯(2mL)中并冷却至0℃。滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.165mL，1.02mmol)，并将浅黄色溶液在0℃下搅拌10分钟。加入3,3-二氟环丁醇(100mg，0.925mmol)在甲苯(0.8mL)中的溶液。在室温下再搅拌10分钟后，加入4-溴苯酚(160mg，0.925mmol)，并将溶液在100℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。通过自动FC(Combiflash，40g硅胶，EtOAc/庚烷0：100→5:95)纯化粗产物，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.94分钟(条件3)。
5-溴-3-氟-2-(吡咯烷-1-基)吡啶。向5-溴-2,3-二氟吡啶(680mg，3.51mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.307mL，3.68mmol)，然后加入DBU(1.10mL，7.36mmol)。将混合物加热至80℃，并在该温度下搅拌一天。使混合物冷却至室温。将混合物用NaHCO3饱和水溶液(200mL)和EtOAc(200mL)稀释。分离各层，水溶液层用EtOAc(1×100mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(2×200mL)和盐水(1×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到粗制标题产物。LC-MS：tR＝0.85分钟，MH+＝245.09(条件3)。
(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯。将对甲苯磺酰氯(216mg，1.13mmol)溶于CH2Cl2(0.95mL)中。加入吡啶(0.152mL，1.89mmol)和(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲醇(WO 2011084402,100mg，0.943mmol)。将溶液在室温下搅拌6小时。溶液用CH2Cl2稀释，并用0.1M HCl水溶液以及NaHCO3饱和水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到粗标题产物。LC-MS：tR＝0.80分钟，MH+＝261.13(条件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氟氧杂环丁烷。在130℃下将4-甲基苯磺酸(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲酯(138mg，0.530mmol)、4-溴苯酚(101mg，0.583mmol)、KI(38mg，0.23mmol)和K2CO3(147mg，1.06mmol)在DMF(0.75mL)中的混合物搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。有机层用水(3×)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过FC(Combiflash，12g硅胶，EtOAc/庚烷0:100→30:70)纯化粗产物，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.84分钟(条件3)。
4-甲基苯磺酸(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲酯。将对甲苯磺酰氯(252mg，1.32mmol)溶于吡啶(1.1mL)中。加入(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)甲醇(150mg，1.10mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。溶液用EtOAc稀释，用0.1M HCl水溶液以及NaHCO3饱和水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到粗标题产物。LC-MS：tR＝0.93分钟，MH+＝243.12(条件3)。
1-溴-4-((3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基)苯。在130℃下将(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯(232mg，0.799mmol)、4-溴苯酚(152mg，0.879mmol)、KI(57mg，0.34mmol)和K2CO3(221mg，1.60mmol)在DMF(1.2mL)中的混合物搅拌2.5小时。使混合物冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。有机层用水(3×)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过FC(Combiflash，12g硅胶，EtOAc/庚烷0:100→30:70)纯化粗产物，得到标题产物。LC-MS：tR＝1.01分钟(条件3)。
2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸甲酯。向冰冷却的4-羟基-3-甲基苯基乙酸甲酯(0.33mL，2mmol)和Cs2CO3(1.30g，4.00mmol)在DMF(5.3mL)中的溶液中滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.46mL，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌3天，同时温热至室温。将混合物在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离各层。水溶液层用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机层用水(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到粗制标题产物。LC-MS：tR＝0.90分钟(条件3)。
2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸。向2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸甲酯(710mg，2.59mmol)在THF(8.2mL)和MeOH(2mL)中的溶液加入1MNaOH(2.8mL)。将溶液在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物用水稀释并用EtOAc(1×)洗涤。水溶液相用1M HCl水溶液酸化。混合物用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到粗标题产物。LC-MS：tR＝0.80分钟(条件3)。
4-溴甲基)-2,6-二氟苄腈。将2,6-二氟-4-(羟甲基)苄腈(WO2003101423，2.97g，17.6mmol)溶于THF(80mL)中。加入PPh3(5.07g，19.3mmol)，并将混合物冷却至0℃。分批加入CBr4(7.28g，22.0mmol)。将混合物搅拌20小时，同时温热至室温。将混合物过滤，并将滤液在EtOAc和NH4Cl饱和水溶液之间分配。有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。残余物通过自动FC(Büchi，50g硅胶，流速26mL/min，EtOAc/庚烷1:99→3:97→8:92→15:85)纯化，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.85分钟(条件3)。
2,6-二氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈。根据一般程序4，从K2CO3(2.13g，15.4mmol)、4-溴甲基-2,6-二氟苄腈(716mg，3.09mmol)、5-硝基-1H-吡唑(349mg，3.09mmol)和Bu4NBr(114mg，0.309mmol)在丙酮(7mL)中的溶液制备。1小时后反应完成。通过自动FC(Büchi，EtOAc/庚烷1:99→10:90→20:80→50:50→80:20，24g硅胶，流速35mL/min)纯化粗产物，得到标题产物。LC-MS：tR＝0.81分钟，MH+＝242.22(条件3)。
4-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2,6-二氟苄腈。根据一般程序5，从Fe(粉末，358mg，6.42mmol)、2,6-二氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(565mg，2.14mmol)和NH4Cl(572mg，10.7mmol)在EtOH和水的2:1混合物(21mL)中制备。在85℃下45分钟后反应完成。这产生粗标题化合物。LC-MS：tR＝0.60分钟，MH+＝276.16(条件3)。
制备芳基乙酸衍生物的一般程序。在室温至90℃之间将溴化芳基/溴化杂芳基(1当量)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)(0.5M在Et2O中，1.2当量)、Pd2(dba)3(0.05当量)和Q-Phos或X-Phos(0.1当量)在二氧六环或THF(0.5M)中的溶液搅拌，直到起始原料消耗(0.33-48小时)。使混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。色谱纯化得到芳基乙酸叔丁酯。
在0℃下制备芳基乙酸叔丁酯在酸(HCl/二氧六环或HCOOH)与任选的CH2Cl2中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌，任选加热至室温，直到起始原料消耗。在减压下除去溶剂，得到粗制期望的芳基乙酸衍生物。
按照该程序，制备了以下实施例
Figure BDA0001246039470000711
Figure BDA0001246039470000721
Figure BDA0001246039470000731
2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸。将2-(1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁酯(53mg，0.22mmol)和NaOH(11mg，0.26mmol)在MeOH(4mL)中的混合物加热至55℃，并在该温度下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将残余物用CH2Cl2稀释，并加入1MHCl至pH 2-3。分离各相，将有机层用MgSO4干燥，并过滤。在减压下除去溶剂，得到粗制标题化合物。LC-MS：tR＝0.69分钟(条件3)。
2-(4-环丁氧基苯基)乙酸。在室温下将2-(4-环丁氧基苯基)乙酸甲酯(440mg，2.00mmol)和2.5M NaOH水溶液(3mL)在MeOH(6mL)中的溶液搅拌1小时。在减压下部分除去溶剂，并用CH2Cl2覆盖残余物。加入1M HCl水溶液以达到pH＝3，并且在
Figure BDA0001246039470000742
中分离各相。有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到粗标题产物。
2-(4-环丙氧基苯基)乙酸。在0℃下将2-(4-环丙氧基苯基)乙酸甲酯(364mg，1.76mmol)和LiOH·H2O(111mg，2.65mmol)在THF/MeOH/H2O(3:1:1)(10mL)中的溶液搅拌3小时。将混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 3，并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。在减压下除去溶剂，得到粗标题化合物。
2-(1H-吲哚-5-基)乙酸。将2-(1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁酯(50mg，0.22mmol)和NaOH(11mg，0.26mmol)在MeOH(4mL)中的混合物加热至55℃，并在该温度温度下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将残余物用CH2Cl2稀释，加入1M HCl水溶液至pH 2-3。分离各相，将有机层用MgSO4干燥，并过滤。在减压下除去溶剂，得到粗标题化合物。
酰胺偶联的一般程序。除非另有说明，否则将所需羧酸(1当量)，所需胺(1当量)、N-甲基吗啉或DIPEA(5当量)和HATU或HBTU(1当量)在DMF中的混合物(0.1-0.2M)搅拌，直到反应完成(1小时-过夜)。在减压下除去溶剂。任选地实现水溶液后处理(碱性和/或酸性)。残余物通过自动FC或通过HPLC纯化，得到所需产物。替代地，可以通过结晶分离产物。
按照该程序，制备了以下实施例：
Figure BDA0001246039470000741
Figure BDA0001246039470000751
Figure BDA0001246039470000761
Figure BDA0001246039470000771
Figure BDA0001246039470000781
Figure BDA0001246039470000791
Figure BDA0001246039470000801
Figure BDA0001246039470000811
Figure BDA0001246039470000821
Figure BDA0001246039470000831
Figure BDA0001246039470000841
Figure BDA0001246039470000851
Figure BDA0001246039470000861
(1)CH3CN-加合物；(2)NH3-加合物
体外方法-通过FLIPR测定法测量钙通道通量。
使用钙指示剂染料Fluo-4-AM(Molecular Devices)和FLIPR技术(FluorometricImaging PlateReader，Molecular Devices)测定重组表达电压依赖性T型钙通道亚基α-1G(Cav3.2)或电压依赖性L型钙通道亚基α-1C(Cav1.2)的HEK293细胞的钙流量(Xie X，VanDeusen AL，Vitko I，Babu DA，Davies LA，Huynh N，Cheng H，Yang N，Barrett PQ，Perez-Reyes E.Validation ofhigh throughput screening assays against three subtypesof Ca(v)3T-type channels using molecular andpharmacologic approaches.Assayand Drug Development Technologies 2007，5(2)，191-203)。将重组表达Cav3.2的HEK293细胞保持在补充有10％胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素(Life Technologies)、100μg/ml链霉素(Life Technologies)和1mg/ml G418(Life Technologies)的DMEM生长培养基中。将重组表达Cav1.2的HEK293细胞维持在补充有10％FBS、0.1mg/mL G418(LifeTechnologies)、0.1mg/ml潮霉素(Life Technologies)和40μg/ml吉欧霉素(zeocin)(LifeTechnologies)的DMEM生长培养基中。
用PBS洗涤细胞一次，然后在0.25％胰蛋白酶/EDTA(Life Technologies)中分散(dissociated)，并以30,000个细胞/孔的密度接种到聚-D-赖氨酸包被的384孔黑色透明底板(BD Biosciences)中。将接种的板在37℃下温育过夜。
在进行测定之前，立即除去培养基，并将细胞在37℃下用含有HBSS 1×(137mMNaCl；5.4mM KCl；0.25mM Na2HPO4；1.3mM CaCl2；0.4mM MgSO4；0.5mM MgCl2；0.4mM KH2PO4，pH 7.4)，0.375g/L NaHCO3，20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes)，补充有3μM Fluo-4-AM和0.15％Pluronic(Life Technologies)的上样缓冲液处理1小时。然后将细胞用测定缓冲液(HBSS 1×；0.375g/L NaHCO3；20mM Hepes；1％FBS；pH 7.4)洗涤三次，并使其在50μl洗涤缓冲液中静置30分钟。
将试验化合物的储备溶液制备成在DMSO中10mM的浓度。对于Cav3.2测定，在TEAC缓冲液(100mM四乙基氯化铵；20mM Hepes；2.5mM CaCl2；5mM KCl；1mM MgCl2；1％FBS；pH7.2)中制备化合物的系列稀释液，针对Cav1.2测定在测定缓冲液中制备系列稀释液。将测试化合物加入细胞中以得到10μM至0.05nM的3倍稀释范围。将化合物与细胞温育3分钟，通过加入CaCl2至终浓度为10mM(Cav3.2测定)或通过加入KCl至终浓度为20mM(Cav1.2测定)来刺激Ca2+进入。记录每个孔的荧光动力学的增加，并且使用非线性回归S形浓度-响应曲线分析与内部软件，使用每个化合物浓度的荧光轨迹下的面积来产生抑制曲线。计算IC50值，其表示在载体而不是测试化合物存在的情况下获得的信号的50％抑制所需的化合物浓度。类似地，已经针对Cav3.1-和Cav3.3-通道测量了所有示例性化合物的拮抗活性(IC50值)。所有示例性化合物的拮抗活性(IC50值)相对于Cav3.1在1.7至970nM的范围内；并且相对于Cav3.3在1.1至620nM的范围内。
在下表中，给出了对于Cav3.2-通道产生的IC50值。
Figure BDA0001246039470000871
Figure BDA0001246039470000881
Figure BDA0001246039470000901

Claims (14)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0002196929710000011
其中
X表示环碳原子或环氮原子；
R1表示C2-6烷基；用氰基或C1-3烷氧基单取代的C2-4烷基；C1-4氟烷基；C1-3氟烷氧基；五氟-硫烷基；C3-6环烷基-L1-，其中所述C3-6环烷基任选地含有一个环氧原子，其中所述C3-6环烷基是未取代的，或被氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氰基或C1-3氟烷基单取代，或被氟双取代，或被两个氟取代基和C1-3烷基取代基三取代，以及其中连接基L1表示直接键、C1-2亚烷基、氧或C1-2亚烷基-氧基；独立地任选地被C1-3烷基单取代的5元或6元杂芳基；-NR11R12，其中R11和R12独立地表示氢、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6环烷基、被氟单取代或二取代的C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基，C1-3烷氧基-C2-3烷基；或其中R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被氟单取代或二取代的4至6元环，2-氧代-吡咯烷基基团或吗啉基基团；并且(R4)n表示独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、卤素、和氰基的一个或两个可选取代基；
或R1与(R4)n一起形成与该苯基/吡啶环稠合的非芳族5元或6元环；其中所述5元或6元环任选地含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子；其中所述稠合的5元或6元非芳族环独立地任选地进一步被氧代基单取代，或被二取代、三取代或四取代，所述二取代、三取代或四取代的取代基中的一个取代基是氧代基且其余取代基是C1-3烷基；
或R1与(R4)n一起形成与该苯基/吡啶环稠合的芳族5元或6元环；其中所述5元或6元环任选地含有一个或两个氮原子，其中所述稠合的5元或6元芳环独立地任选地进一步被单取代或二取代，其中取代基独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1氟烷基或氰基；
Y表示环碳原子或环氮原子；以及
R2表示C1-4烷基；C3-6环烷基；C1-4烷氧基；C3-6环烷基-氧基；C1-3氟烷基；C1-3氟烷氧基；C1-3烷氧基-C2-3烷氧基；卤素；氰基；或-NR21R22，其中R21和R22独立地表示氢或C1-3烷基，或者R21和R22与它们连接的氮原子一起形成任选地被氟单取代或二取代的4元至6元环，或吗啉基基团；
以及
(R5)m表示一个或两个任选的取代基，其独立地选自C1-4烷基；C3-6环烷基；C1-4烷氧基；卤素；氰基；C1-3氟烷基；和C1-3氟烷氧基；
或这种化合物的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X表示环碳原子；
或这种化合物的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1表示C2-6烷基；经氰基或C1-3烷氧基单取代的C2-4烷基；C1-4氟烷基；C1-3氟烷氧基；五氟-硫烷基；C3-6环烷基-L1-，其中所述C3-6环烷基任选地含有一个环氧原子，其中所述C3-6环烷基是未取代的，或被氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氰基或C1-3氟代烷基单取代，或被氟二取代，或被两个氟取代基和C1-3烷基取代基三取代，以及其中所述连接基L1表示直接键、C1-2亚烷基、氧或C1-2亚烷基-氧基；-NR11R12，其中R11和R12独立地表示氢、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6环烷基、被氟单取代或二取代的C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基，或其中R11和R12与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环，其两者独立地任选地被氟单取代或二取代；并且(R4)n表示选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、卤素和氰基的一个任选取代基；
或R1与(R4)n一起形成与该苯基/吡啶环稠合的非芳族5元或6元环以形成双环环系；其中所述双环环系选自2,3-二氢-苯并噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-吲哚基和2,3-二氢-苯并呋喃基；其中所述双环环系的所述非芳族5元或6元环部分独立地任选地进一步被氧代基单取代，或被二取代、三取代或四取代，所述二取代、三取代或四取代的取代基中的一个取代基是氧代基且其余取代基是C1-3烷基；
或R1与(R4)n一起形成与该苯基/吡啶环稠合的芳族5元或6元环以形成双环芳族环系，该双环芳族环系选自吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基和喹啉基；其中所述芳族双环环系的所述稠合的5元或6元芳族环部分独立地任选地进一步被单取代或二取代，其中取代基独立地选自C1-3烷基、C3-6环烷基、C1氟烷基或氰基；
或这种化合物的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1表示C2-6烷基；C1-4氟烷基；C1-3氟烷氧基；C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地含有一个环氧原子，其中所述C3-6环烷基是用氟或C1-3氟烷基单取代，或用氟二取代；或C3-6环烷基-氧基-，其中所述C3-6环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述C3-6环烷基是未取代的，或被氟二取代；
并且(R4)n表示选自C1-4烷基或卤素的一个任选的取代基；
或这种化合物的盐。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1表示C2-6烷基；C1-4氟烷基；C1-3氟烷氧基；C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地含有一个环氧原子，其中所述C3-6环烷基是用氟或C1-3氟烷基单取代，或用氟二取代；或C3-6环烷基-氧基-，其中所述C3-6环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述C3-6环烷基是未取代的，或被氟二取代；
并且(R4)n表示选自C1-4烷基或卤素的一个任选的取代基；
或这种化合物的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述片段
表示4-异丙基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-(1-甲氧基-乙基)-苯基、4-(环丙基-氧基)-苯基、4-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(环丁基-氧基)-苯基、4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(1-氰基-环丙基)-苯基、4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯基、4-(五氟-硫烷基)-苯基、3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(氧杂环丁烷-3-基-甲氧基)-苯基、4-(2-三氟甲基-环丙基)-苯基、4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基、4-((3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基)-苯基、4-((3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基)-苯基、4-(3,3-二氟-环丁基-氧基)-苯基、4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基、4-((3,3-二氟-环丁基)-甲氧基)-苯基、4-((3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基)-苯基、2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-(环丙基(甲基)氨基)-吡啶-5-基、2-(二乙基氨基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-((环丙基甲基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-丙基-1H-吲唑-5-基、1-异丙基-1H-吲唑-5-基、1-丁基-1H-吲唑-5-基、3-丁基-1H-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基；
或这种化合物的盐。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中所述片段
表示4-异丙基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-(1-甲氧基-乙基)-苯基、4-(环丙基-氧基)-苯基、4-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(环丁基-氧基)-苯基、4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(1-氰基-环丙基)-苯基、4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯基、4-(五氟-硫烷基)-苯基、3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基、4-(氧杂环丁烷-3-基-甲氧基)-苯基、4-(2-三氟甲基-环丙基)-苯基、4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基、4-((3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基)-苯基、4-((3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基)-苯基、4-(3,3-二氟-环丁基-氧基)-苯基、4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基、4-((3,3-二氟-环丁基)-甲氧基)-苯基、4-((3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基)-苯基、2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-(环丙基(甲基)氨基)-吡啶-5-基、2-(二乙基氨基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-((环丙基甲基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-丙基-1H-吲唑-5-基、1-异丙基-1H-吲唑-5-基、1-丁基-1H-吲唑-5-基、3-丁基-1H-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1H-吲唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基；
或这种化合物的盐。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
Y表示环碳原子或环氮原子；
R2表示C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-3氟烷基；C1-3氟烷氧基；C1-3烷氧基-C2-3烷氧基；卤素；或氰基；以及
(R5)m表示独立地选自C1-4烷基；C1-4烷氧基；卤素；氰基；C1-3氟烷基；和C1-3氟烷氧基的一个或两个任选的取代基；
或这种化合物的盐。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
Y表示环氮原子；和R2表示氰基；和(R5)m不存在；或
Y表示环碳原子；和R2表示C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-3氟烷氧基，C1-3烷氧基-C2-3烷氧基，卤素，或氰基；和(R5)m表示独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，和氰基的一个或两个任选的取代基；
或这种化合物的盐。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述片段
Figure FDA0002196929710000061
表示4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氟-3-氰基-苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟-4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、4-氰基-3-氟-苯基、4-氰基-3-甲基-苯基、3-氰基-4-甲基-苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基；3,4-二氟-5-甲氧基-苯基、3-氰基-4-甲氧基-苯基、4-氰基-3-甲氧基-苯基、4-氰基-3-氟-5-甲氧基-苯基、4-氰基苯基、4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-氟-4-二氟甲氧基-苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、或5-氰基-吡啶-2-基；
或这种化合物的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
2-(4-环丁氧基-苯基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-环丙氧基-苯基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基(甲基)氨基)-吡啶-3-基]-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-氧杂环丁烷-3-基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1-丁基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(3-丁基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-丙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(3,4-二甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3,4-二甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-2H-[1,2,3]***-4-基}-乙酰胺；
N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-2H-[1,2,3]***-4-基}-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-二氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[2-(4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-丙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氰基-3-氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3-氰基-4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
2-[4-(1-氰基-环丙基)-苯基]-N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-(2-(4-氰基-3-氟苄基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-(4-(五氟硫烷基)苯基)乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(4-氰基-3-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-甲基-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺；和
N-[2-(4-氰基-3-氟-苄基)-2H-[1,2,3]***-4-基]-2-[4-((1S*，2S*)-2-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
或这种化合物的盐。
12.一种药物组合物，其含有作为活性成分的根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种治疗惰性赋形剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：癫痫；睡眠障碍；睡眠紊乱；疼痛；神经疾病；心血管疾病；癌症；糖尿病；糖尿病性神经病；不育；和性功能障碍。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于通过阻断钙T通道减少神经元细胞中的簇状爆发放电来治疗或预防疾病的药物中的用途。
CN201580049589.7A 2014-09-15 2015-09-14 作为t型钙通道阻断剂的***化合物 Active CN107074822B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2014069592 2014-09-15
EPPCT/EP2014/069592 2014-09-15
PCT/EP2015/070934 WO2016041892A1 (en) 2014-09-15 2015-09-14 Triazole compounds as t-type calcium channel blockers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107074822A CN107074822A (zh) 2017-08-18
CN107074822B true CN107074822B (zh) 2020-01-03

Family

ID=54106361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580049589.7A Active CN107074822B (zh) 2014-09-15 2015-09-14 作为t型钙通道阻断剂的***化合物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10246426B2 (zh)
EP (1) EP3194374B1 (zh)
JP (1) JP6500092B2 (zh)
KR (1) KR102424750B1 (zh)
CN (1) CN107074822B (zh)
AU (1) AU2015317022B2 (zh)
CA (1) CA2956816C (zh)
CL (1) CL2017000616A1 (zh)
EA (1) EA032873B1 (zh)
ES (1) ES2693052T3 (zh)
IL (1) IL251042A0 (zh)
MX (1) MX367519B (zh)
PH (1) PH12017500447A1 (zh)
PL (1) PL3194374T3 (zh)
SG (1) SG11201701998XA (zh)
WO (1) WO2016041892A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3152199T3 (en) 2014-06-03 2018-11-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd PYRAZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS T-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
CA3046846A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising a t-type calcium channel blocker
TWI808960B (zh) 2017-02-06 2023-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 用於合成1-芳基-1-三氟甲基環丙烷之新穎方法
CN110831932A (zh) 2017-07-05 2020-02-21 爱杜西亚药品有限公司 晶体形式的n-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺
CN114340670A (zh) 2019-07-11 2022-04-12 普拉克西斯精密药物股份有限公司 T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法
WO2023240205A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Deuterated compounds

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69526790T2 (de) 1994-06-24 2003-03-06 Euro Celtique Sa Verbindungen zur hemmung von phosphodiesrerase iv
WO1998028269A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
WO2002053101A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
CA2465207C (en) 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
ES2295441T3 (es) 2001-12-18 2008-04-16 MERCK & CO., INC. Moduladores de pirazol heteroaril sustituido de receptor 5 metabotropico de glutamato.
CA2469821C (en) 2001-12-18 2009-10-20 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
SE0201658D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
EP1613614A2 (en) 2003-04-03 2006-01-11 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US7268151B2 (en) 2003-04-04 2007-09-11 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
GB0328796D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Biofocus Plc Compounds which interact with the G-protein coupled receptor family
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0508463D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2634147A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
MX2008013238A (es) 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
EP2046755A2 (en) 2006-07-24 2009-04-15 F. Hoffmann-Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
US7902248B2 (en) 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
WO2008085888A1 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor and modulators thereof for the treatment of gaba-related neurological disorders including sleep-related disorders
AU2008266883B2 (en) 2007-06-20 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
DE102007047738A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate
CN101827832B (zh) 2007-10-08 2014-05-07 阿德维纳斯治疗私人有限公司 作为葡糖激酶活化剂的乙酰胺衍生物、其制备方法及医药应用
US8637513B2 (en) 2007-10-24 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists
CA2702126A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
CA2703471A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazinyl amide t-type calcium channel antagonists
AU2009231258A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Biomarin Iga Limited Compounds for treating muscular dystrophy
EP2367824B1 (en) 2008-12-23 2016-03-23 AbbVie Inc. Anti-viral derivatives of pyrimidine
WO2010073011A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Betagenon Ab Compounds useful as medicaments
EP2421834A1 (en) * 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
JP5685203B2 (ja) * 2009-05-29 2015-03-18 ラクオリア創薬株式会社 カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体
WO2011022315A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazinyl phenyl amide t-type calcium channel antagonists
WO2011053542A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
CA2782885A1 (en) 2009-12-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
EP2530078A1 (en) 2010-01-27 2012-12-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazole derivative
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
KR20120063283A (ko) 2010-12-07 2012-06-15 제일약품주식회사 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AR096393A1 (es) 2013-05-23 2015-12-30 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos pesticidas
KR101685993B1 (ko) 2014-05-15 2016-12-13 한국과학기술연구원 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
DK3152199T3 (en) * 2014-06-03 2018-11-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd PYRAZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS T-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
PT3250563T (pt) 2015-01-30 2022-02-09 Neurocrine Biosciences Inc Triazois substituídos e métodos relacionados aos mesmos

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
T-type calcium channels inhibitors: a patent review;Fabrizio Giordanetto，et al.，;《Expert Opinion On Therapeutic Patents》;20110101;第21卷(第1期);85-101 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201790613A8 (ru) 2018-10-31
IL251042A0 (en) 2017-04-30
JP2017532309A (ja) 2017-11-02
ES2693052T3 (es) 2018-12-07
US10246426B2 (en) 2019-04-02
CL2017000616A1 (es) 2017-11-24
CN107074822A (zh) 2017-08-18
WO2016041892A1 (en) 2016-03-24
US20180230109A1 (en) 2018-08-16
MX2017003362A (es) 2017-06-28
BR112017005179A2 (pt) 2017-12-05
BR112017005179A8 (pt) 2017-12-26
CA2956816A1 (en) 2016-03-24
KR102424750B1 (ko) 2022-07-22
AU2015317022B2 (en) 2020-01-16
EA201790613A1 (ru) 2017-12-29
SG11201701998XA (en) 2017-04-27
EP3194374B1 (en) 2018-08-01
MX367519B (es) 2019-08-26
JP6500092B2 (ja) 2019-04-10
PH12017500447A1 (en) 2017-07-31
PL3194374T3 (pl) 2019-01-31
EA032873B1 (ru) 2019-07-31
AU2015317022A1 (en) 2017-04-27
KR20170052686A (ko) 2017-05-12
EP3194374A1 (en) 2017-07-26
CA2956816C (en) 2023-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107074822B (zh) 作为t型钙通道阻断剂的***化合物
US10065929B2 (en) Pyrazole compounds and their use as T-type calcium channel blockers
WO2010114726A1 (en) Aminobenzotriazole derivatives
KR101685993B1 (ko) 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2023516102A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物
KR20160142887A (ko) 폴리시클릭 hERG 활성화제
BR112017005179B1 (pt) Compostos triazol como bloqueadores dos canais de cálcio tipo t, uso dos mesmos, e, composição farmacêutica
EP4140985A1 (en) 2-heteroarylaminoquinazolinone derivative
CA3211188A1 (en) Novel potassium channel inhibitors
BR112016028315B1 (pt) Compostos de pirazol, composição farmacêutica, e, uso de um composto como bloqueador do canal de cálcio do tipo t

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20171017

Address after: Swiss A Skei Weil

Applicant after: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: Swiss A Skei Weil

Applicant before: Actelion Pharmaceuticals Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant